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다민 진
6 years ago
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1 임상연구에서표본수산정 가톨릭중앙의료원임상연구지원센터 가톨릭의대예방의학교실 임현우 성균관의대

4) 표본수를계산하는데필요한요인 ( 유의수준, power, clinical difference.

2 연구계획서심사에서표본수산정의기술이잘못된경우 1) 표본수계산공식없이임의로연구대상수의결정? 2) 관찰연구, 서술적연구.. 임으로 sample size 계산은필요없다고언급하는경우??... 3) 표본수산출공식이있으나적용이잘못된경우? 4) 표본수를계산하는데필요한요인 ( 유의수준, power, clinical difference..) 에대한내용의언급이없는경우? 5) 표본수를계산하는데필요한요인이있으나, 그근거의제시가없는경우 6) 계산을잘못하여오류? 7) 표본의선정기준?

3 임상시험시에적합한표본수를결정하기위해무엇을먼저고려해야하는가? - 그룹의수? - 연구에관여하는센터수? - 1 차유효성평가변수 : primary variable? - 1 차유효성평가변수의형태? - drop rate? - compliance rate? - control/treatment 의 sample size 의비 - 유의수준, power 의설정 : 기존의예비연구 / 참고문헌을통한 review / 경험적전문가의소견 : clinical difference 의설정이가능한가???

4 변수의형태 - 양적 / 질적, 연속 / 이산, 명목 / 순위 / 구간 / 비율 clinical difference 의설정 예 ) VAS : 20mm 정도의차이 연구기간과관련하여 primary variable surrogate variables? 연구대상수는시험군, 대조군항상같아야하는가? : power problem??

5 표본수를조금이라도줄이고싶으면 - 1 차유효성평가변수 : 연속형변수이용함 - 측정을정밀하게하여표준편차를최대한줄임 - 보다빈번히발생하는변수를 1 차유효성평가변수로

6 자신의가설을하나적어보세요

7 Clinical question 에따라 Incidence Prevalence Etiology Diagnostic accuracy Therapy Prognosis Screening Harm Prevention

Clinical question 에따른 Study design Clinical question types Incidence Prevalence Etiology Diagnostic accuracy Therapy Prognosis Screening Harm Prevention Study design Cohort

8 Clinical question 에따른 Study design Clinical question types Incidence Prevalence Etiology Diagnostic accuracy Therapy Prognosis Screening Harm Prevention Study design Cohort studies C/S studies Cohort studies, case-control studies RCTs(rare), case series RCTs RCTs(rare), Cohort studies RCTs, Case-control studies RCTs, Cohort studies, Case-control studies RCTs

9 자신의가설은어떤 STUDY DESIGN 을이용해야할까요?

10 환자 - 대조군연구 연구목적 : A 요인이 B 질병에위험요인으로작용하는지를알아보기위한환자 - 대조군연구를수행하고자한다.

11 환자대조군연구에서의표본수산정 OR=2 인요인을발견하고자할때 요인이 normal population 에서 10% 존재 (p2=0.1) p1=0.182 Power 80%, 유의수준 0.05, two sided K=(Zα + Zβ) 2 =7.9 N=280 환자군 =280, 대조군 =280

12 용어 : 제 1 종오류 (α ) 와제 2 종오류 (β) Hypothesis testing outcomes The Null Hypothesis Is True Reality The Null Hypothesis Is True Accurate 1-α The Alternative Hypothesis is True Type II Error β Research The Alternative Hypothesis Is True Type I Error α Accurate 1-β

14 예후연구예제 : Statistical Power 가설 : 대장암의진행및예후에 PAR-2(Proteinase activated receptor-2) 가연관되어있을것으로생각되며, PAR-2 가발현되는대장암환자는예후가나쁠것이다. Primary outcome : Survival rate 결과 : Par-2 expression overall survival RR 1.044(( ) PAR-2 양성군과음성군간에생존율의통계적차이가없다. 파워계산 RR = Risk Ratio (measure of prognostic impact ) W= Prevalence Rate for Patients with abnormal tumor values Z 1-α/2 = Normal Deviate for Significance Level Z 1-β = Normal Deviate for Statistical Power RR=2, W=41.7% (78/187), 알파 0.05, 베타 0.2 No. of Failures=80 RR=1.5, W=41.7% (78/187), 알파 0.05, 베타 0.2 No. of Failures=238 RR = 2.0, w=41.7%(78/187), No. of Failures=70 명 ( 전체 187 명중대장암으로사망한환자수 ), Statistical Power=0.75

15 연구방법 (2006 년 ) # of article Percent 동물실험연구 1 5.3% 기술연구 1 5.3% 환자대조군연구 % 단면연구 % 코호트연구 1 5.3% 유의임상연구 1 5.3% 전후연구 % 임상적일화 1 5.4% 총 % Etiologic related study Diagnostic related study Therapeutic related study Prognostic related study # of article Percent 임상사연구 % PK 연구 1 5.3% 원인연구 % 진단연구 % 치료연구 1 5.3% 예후연구 % 총 % 유전자연구 : 10 건 /19 건

16 연구방법 (2006 년 ) Etiologic study Diagnostic study Therapeutic study Prognostic study # of article Percent 임상사연구 % PK 연구 1 5.3% 원인연구 % 진단연구 % 치료연구 1 5.3% 예후연구 % 총 % 유전자연구 : 10 건 /19 건

18 유전연관성연구 연구목적 : 유전적다형성이 B 질환과연관성이있는지를알아보기위한환자대조군연구를수행하려고한다.

19 유전자연관성연구에서표본수추정 유의수준 : 5% 통계적파워 : 80% 유전모델 (dominant vs recessive) 유전자빈도 (allele frequency) 질병에대한상대적위험도 (RR) 질병의유병률

20 유전자연관성연구에서의표본수

21 USC QUANTO program 예제 ) The prevalence of the disease in the population (Kp) is 10%. The proportion of subjects in the population with the Null/Null genotype is estimated to be 40%. Assuming Hardy-Weinberg equilibrium, the prevalence of the Null allele in the population is then qa = 40.0= The inheritance model is recessive, since only the homozygous carrier is assumed to at increased risk. The relative risk for Null/Null carriers, compared to normals, is 2.0 (Rg). Desired power is 80%, at a significance level of 0.05 with a 2- sided alternate hypothesis. A matched case-control design will be used.

23 USC QUANTO program

24 코호트연구 연구목적 : 경구피임제복용이유방암의발생율을높이는지알아보기위한코호트연구를계획하고있다. 표본수는?

25 코호트연구에서의표본수산정 경구피임제사용자에서유방암의증가를검증하고자함. 경구피임제복용하지않는여성에서 10 년누적발생률 : 0.01(1%) 알파 : 0.05, two-sided, power: 90%, 예상되는 risk: 0.02 표본수 : 3,098

26 표본수공식 차이성평가시험 (inequality trial) 우위성평가시험 (superiority trail) 비열등성평가시험 (non-inferiority trial) 동등성시험 (equivalence trail) Z α/2 + Z β Z α + Z β Z α + Z β Z α + Z β/2 용어 : 임상적동등성한계

용어설명 : 임상적동등성한계 [δ] Clinically meaningful difference 특히동등성시험, 비열등성시험에서중요 No gold rule for determination of δin clinical trials 비열등성한계는과거 placebo control trail 의결과에근거해서결정해라.

27 용어설명 : 임상적동등성한계 [δ] Clinically meaningful difference 특히동등성시험, 비열등성시험에서중요 No gold rule for determination of δin clinical trials 비열등성한계는과거 placebo control trail 의결과에근거해서결정해라.(ICH E10) 예제 비율인경우 : Response rate for the active control 80-90% δ=15% (FDA anti-infective drug guideline) 생동성 : the margin of δ=log(1.25) for mean difference on logtransformed data 비척도인경우 : Absolute change, percent change, or effect size 로규정 이전자료가없는경우 Effect size (0.25~0.5) = δ

(1988) hesitantly defined effect sizes as "small, d = 0.

28 용어설명 : Effect size Effect size is a measure of the strength of the relationship between two variables Cohen (1988) hesitantly defined effect sizes as "small, d = 0.2," "medium, d = 0.5," and "large, d = 0.8", Hedges adjusted g, Glass s

29 Zα & Zβ

30 무작위화임상시험에서의설계 및 Sample size

31 Basic design of Randomized trial 대조군 : - the best therapy currently available and in use - no treatment group: (X)

32 문제 연구목적 : 남녀의혈압의차이가있는가?

33 예제 1) 표본수산정 남녀의혈압의차이가있는가? 임상적으로의미있는차이는얼마인가? 모집단의표준편차는? 가정 임상적으로의미있는차이 : 5 모집단의표준편차 : 20 표본수 : 한군당 251명 두군 502명

34 문제 연구목적 : 새로운폐암치료제가개발되었다. 새로운치료제의폐암치료율이현저히개선된것을증명하고자한다.

35 예제 2) 표본수산정 기존치료법 10 명중에 3 명성공 새로운치료법 10 명중에 6 명성공 p 값 : 기존치료법 100 명중에 30 명성공 새로운치료법 100 명중에 60 명성공 p 값 : < 질문 ) 기존치료법 30%, 새로운치료법 60% 를증명할수있는표본수는?

36 표본수산정 연구시작전결정되어야한다. 표본수가많으면 : 자원및시간의낭비 표본수가적으면 : 결론을얻지못한다. 둘다비윤리적이다. 처음에표본수가많게추정하고, 자료중간분석을통해조기종결여부를결정

38 G*power

40 예제 가설 : 제 2 형당뇨환자에대한건강보조식품인 AAA 약제의안전성및유효성을알아보기위한임상시험을계획하고있다.

(area under the curve of glucose) 차이 Outcome 의결정 : 유효성측정변수는? 시점 대상자는? * outcome?

41 표본수산정을위해필요한정보 가설 : 제 2 형당뇨환자에대한건강보조식품인 AAA 약제의안전성및유효성을알아보기위한임상시험을계획하고있다. 표본수산정을위한가정 2 형당뇨병환자및내당능환자에서 6 개월간보조적요법으로 AAA 제품을투여한경우위약군에비해경구당부하검사 (OGTT) 에서 AUCg (area under the curve of glucose) 차이 Outcome 의결정 : 유효성측정변수는? 시점 대상자는? * outcome??? Glucose Insulin 당화혈색소 경구당부하검사 (OGTT) 에서 AUCg (area under the curve of glucose) OGTT 에서 AUCi

42 Vuksan 등 (2000) 의기존문헌 OGTT 검사상 AUC 의변화량에대한평균표준편차는 105 min mmol/l 이었고, ****** 의효과에의한차이는 80 min mmol/l 이었음. 표본수산정을위한가정 α = 0.05, β = 0.2, AUC 면적의변화량에대한표준편차를 105min mmol/l 변화량의의미있는차이 : 80 min mmol/l 로가정

44 표본수추정 표본수산정시 α, 유의수준 (P value) 통계적검정력 (power, 1-β) 각군자료의변이의크기를나타내는분산 : 결과변수의분산혹은결과변수의추정된 response rate 임상적으로의미있는반응의차이 단측검정인지양측검정인지 N = ( Z α +Z ß ) 2 * 2 * 2 d 2 N = ( Z α +Z ß ) 2 * 2 * p(1-p) d 2

45 표본수공식 표본수공식 Test for inequality Test for Superiority Test for Non-Inferiority Test for Equivalence 고려사항 Comparing Means vs Comparing Proportions One sample vs Two samples Parallel design vs Cross over design Dose response study ANOVA with repeated measures Time to event data Non-parametrics

46 강의의범위 A. 한그룹 : 양적인경우 (mean, S.D) / 질적인경우 (proportion, rate) B. 두그룹 : 양적인경우 (mean, S.D) / 질적인경우 (proportion, rate) C. 동등성 / 비열등성 / 우위성인경우 D. 생존분석의경우

47 한집단에서의연구 - 양적자료 -

48 다음연구내용에대한표본수는? 예제 : C 제약회사의 A 약은혈중콜레스테롤농도를얼마나낮추는지알아보고자한다.

49 예제 : 한집단, 양적자료 연구목적 : 예제 : C 제약회사의 A 약은혈중콜레스테롤농도를얼마나낮추는지알아보고자한다. 연구자가수집하거나가정해야될자료 outcome: 혈중콜레스테롤 ( 비척도 ) 추정오차의범위 : 3mg% 혈중콜레스테롤농도에대한표준편차 : 8 mg%

50 예제 : 한집단, 양적자료 예제 1: C 제약회사의 A 약은혈중콜레스테롤농도를얼마나낮추는지알아보고자한다. 추정오차가 3mg% 이내로설정하고자하며, 기존의예비연구에의하면, 혈중콜레스테롤농도에대한표준편차가 8mg% 로보고되어있다.

51 한집단에서의연구 - 질적자료 -

52 다음연구내용에대한표본수는? 예제 4: A 약제로 Chemotherapy 를하였을때종양반응율이얼마나되는지조사하고자한다.

53 예제 : 한집단, 질적자료 연구목적 : A 약제로 Chemotherapy 를하였을때종양반응율이얼마나되는지조사하고자한다. 연구자가수집하거나가정해야될자료 outcome: 종양반응율 ( 질적자료 ) 문헌에근거한종양반응율 : 25% 허용하고자하는 95% 신뢰구간의폭 95% 신뢰구간의폭이 6% 이내로 3% 의오차를허용

54 예제 : 한집단, 질적자료 예제 4: A 약제로 chemotherapy 을하였을경우종양종괴율이얼마나되는지조사하고자한다. 95% 의신뢰구간의폭이 6% 이내로 3% 의오차를허용하고자한다. 기존의문헌보고로는이약제에대한종양종괴율이 25% 정도라고한다

55 두집단에서의연구 - 양적자료 -

56 다음연구내용에대한표본수는? 예제 : 두개의패취제의효과가차이가있음을밝히고자한다.

57 예제 : 두집단, 양적자료 연구목적 : 두개의패취제의효과가차이가있음을밝히고자한다. 연구자가수집하거나가정해야될자료 outcome: VAS ( 양적자료 ) 두패취제의 VAS 차이 : 20 mm 패취제에의한 VAS 변화의표준편차 30 mmhg

58 예제 : 두집단, 양적자료 예제 6: 두개의패취체의 VAS 비교두패취제의 VAS 차이가 20mm 정도임을보이고자한다. 기존문헌보고로표준편차는 30mm 임을알수있다.

59 두집단에서의연구 - 질적자료 -

60 다음연구내용에대한표본수는? 예제 : 신약의부작용발생율을기존약제의부작용발생율과비교하고자한다.

61 예제 : 두집단, 질적자료 연구목적 : 두개약제에서부작용발생율을비교하고자한다. 연구자가수집하거나가정해야될자료 outcome: 부작용발생율 ( 질적자료 ) 신약의부작용발생율 : 25% 기존약의부작용발생율 : 30 %

62 예제 : 두집단, 질적자료 예제신약의부작용발생률은 25% 이며, 기존약의부작용발생률 30% 임을밝히고자임상연구를실시하고자한다.

63 PASS 이용

64 비열등성 - 양적자료 -

65 다음연구내용에대한표본수는? 예제 : 새로개발한당뇨 A 약이기존당뇨약에비하여비열등함을증명하고자한다.

66 예제 : 두집단, 양적자료, 비열등성 연구목적 : 새로개발한당뇨 A 약이기존당뇨약에비하여비열등함을증명하고자한다 연구자가수집하거나가정해야될자료 얼마나치료할것인가? 52 주 Outcome 은? HbA1C 임상시험의비열등성한계값 : 0.3 % 기대되는치료군간차이 0.0% 표준편차 : 1.1%

67 예제 : 두집단, 양적자료, 비열등성

68 PASS 이용

69 비열등성 - 질적자료 -

70 다음연구내용에대한표본수는? 예제 : 소화성궤양출혈에서경구용프로톤펌프억제제가주사용프로톤펌프억제제와비교하여비열등함을증명하고자한다.

71 예제 : 두집단, 질적자료, 비열등성 연구목적 : 소화성궤양출혈에서경구용프로톤펌프억제제가주사용프로톤펌프억제제와비교하여비열등함을증명하고자한다. 연구자가수집하거나가정해야될자료 Outcome 은? 재출혈방지율 주사용제제의재출혈방지효과 : 95% 경구용제제의재출혈방지효과 : 85% 비열등마진 : 10%

72 예제 : 두집단, 질적자료, 비열등성

73 생존분석

74 생존분석 - 생존시간, 특정질병의재발까지걸리는시간의비교 - 두집단의위험비 (ratio of hazards) 에관심 - 특정사건이측정된수? - 위험비 : 는두집단의위험값 (hazard)

75 다음연구내용에대한표본수는? PASS 를이용한생존분석연구표본수산정 예제 : 항암제 N 복합투여가 A 복합투여보다생존율을향상시킬것이다.

76 예제 : 두집단, 생존자료 연구목적 : 항암제 N 복합투여가 A 복합투여보다생존율을향상시킬것이다 연구자가수집하거나가정해야될자료 Outcome 은? Median survival A 복합투여시 median survival 4.1 개월 N 복합투여시기대되는 median survival 5.6 개월 등록기간 : 24 개월 등록 pattern: uniform 추적기간 : 6 개월

77 예제 : 두집단, 생존자료 / PASS 이용

78 PASS 결과

79 감사합니다

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<B0A3C3DFB0E828C0DBBEF7292E687770> 초청연자특강 대구가톨릭의대의학통계학교실 Meta analysis ( 메타분석 ) 예1) The effect of interferon on development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection?? -:> 1998.1 ~2007.12.31 / RCT(2),