Environmental Health and Toxicology

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수현 야
6 years ago
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1 Korean Supplementary Text An analysis of a humidifier disinfectant case from a toxicological perspective 독성학적관점에서살펴본가습기살균제사건 Kawangsik Park College of Pharmacy, Dongduk Women's University, Seoul, Korea 초록 Polyhexamethylene guanidine (PHMG) 에노출된사망자및환자에대한분석결과 PHMG 는폐섬유화등폐질환을일으키는것으로알려졌으며노출된환자의주요호소증상도폐질환에집중되어나타나는것으로알려져있다. 현재까지의알려진환자의호소증상만으로는이물질이주로폐에만독성을발현하는물질로생각될수있다. 그러나아직이에대한본격적인연구가진행된바는없으며따라서, 폐독성이외의타장기에의한독성발현여부를판단할수있는독성학적기법에대해보다심도있는논의가필요하다. 이를위해우선 PHMG 대한독성동태학적시험이수행되어야한다. 그러나폴리머의특성상투여된 PHMG 를생체내에서용이하게분석해낼기술이아직확립되어있지않으며이에대한방사선 / 비상사선지표사용등관련된기반연구가필수적으로선행되어야한다. 아울러노출지표 / 영향지표에대한연구도수행되어야하며임상적으로적용할수있는방안에대한연구중심으로수행되어야한다. 사람을대상으로하는경우, 살균제노출이후이미오랜시간이경과한현시점에서독성학적기법활용에는많은한계점이있을수있으므로피해자에대한보다포괄적구제방안을도출해낼필요가있다. Keywords: Humidifier disinfectant, polyhexamethylene guanidine, systemic toxicity 서론 2016 년봄철대한민국의최대이슈는가습기살균제사망사고에대한인과관계규명과제조및유통회사의법적책임에대한논란일것이다. 가습기살균제의주요성분으로는 polyhexamethylene guanidine (PHMG), oligo-[2-(2-ethoxy)ethoxyethyl) guanidine (PGH), methylchloroisothiazolinone (CMIT) 와 methylisothiazolinone (MIT) 등이알려져있으며그가운데서도가장많은사망자를유발한물질로서 PHMG 가거론되고있다. 가습기살균제피해자를확인하기위한설문조사에따르면조사대상 22% 가가습기살균제를사용한적이있고그가운데 21% 가부작용을호소한바있다고한다. 이를근거로보사보고서는최소한 200 만명의잠재적희생자가존재할것이라추정하고있다 (1). 아울러환자의호소증상을미세기관지말단부위및폐세포에만맞출것이아니라상기도를포함한전체호흡기계질환즉천식, 비염등을포함하여조사할것을주장하는논문도출판된바있다 (2). 따라서, 가습기살균제에의한피해가호흡기계에서만한정되어나타나는지에대한몇가지생각을독성학적관점에서정리해보고자한다. 1

2 PHMG 의노출경로에따른생체내분포와독성발현 2006 년 8 월부터 2007 년 5 월사이러시아 44 개지역에서불법제조또는유통된술 ( 보드카 ) 을음용한후건강장애를호소하여 12,500 명의환자가입원하였으며이가운데 9.4% (1,175 명에해당 ) 가사망한사건이보고되었다 (3). 이때마신보드카는병원에서소독을목적으로제조한고농도의에탄올제제를희석하여마신것으로알려졌는데, 그들이마신보드카에는소량의프탈레이트 (DEP) 와살균제로서 PHMG 가함유된것으로밝혀졌다. 입원환자대부분은황달등간질환을앓고있었으며연구자는환자의혈액등을분석한결과사망원인이 PHMG 에의한담즙울체성간염 ( 염증, 섬유화발생 ) 때문이라고주장하였다. 불법으로제조한보드카를마신기간등이수개월정도일것을감안할때이는 PHMG 가호흡노출에의한것뿐만아니라경구적으로노출된경우에도독성을일으킬수있음을보여주는결과로생각된다. 한편, 급성경구독성시험결과 PHMG 의반수치사량은 600 mg/kg 정도로나타나사망에이르게하는용량으로서는비교적높은편으로나타났다 (4). 급성경구독성값만을놓고보면이물질은비교적독성이낮은물질이며우리나라환경부유독물기준에도해당되지않는다. 그러나동일논문에의하면 90 일경구반복투여독성시험에서는 0.06 mg/kg 의매우낮은용량에서도신장독성및간독성의징후를보이는것으로나타났다. 이러한보고들은 PHMG 등은노출경로에따라폐이외의다양한장기에서독성을발현할수있음을보여주는증거로판단된다. 우리나라의유해성심사가급성독성보다는만성독성결과값으로판정하는시스템을보다서둘러강화시켰다면생활화학용품에함유된화학물질에의한피해를예방할수도있지않았을까생각해본다. 가습기살균제의경우간, 신장, 신경계등전신독성이발현될수있는지에대한여부는호흡기로노출된 PHMG 가폐혈관을통해얼마나전신으로흡수되었는가에따라결정될수있을것으로본다. 가습기살균제의경우노출경로가흡입이므로 PHMG 는폐부위에우선노출되었을것이며기관지및폐세포에흡착되어서흡착된세포에강한독성을발현할것으로생각된다. PHMG 는화학적으로폴리머이므로폐포를통해폐혈관으로흡수되는것이모노머 ( 단량체 ) 또는저분자에비해어려움이있을것으로생각된다. 독성물질의생체이용율 (bioavailability) 관점에서보자면, PHMG 가폐혈관으로흡수되어각조직에도달하지않는한 PHMG 가폐이외의장기에독성을일으킬수있다고는생각되지않는다. 그러나 PHMG 등이일정농도이상으로지속적으로노출되었을경우를가정하면폐를통과하여몸전체의주요장기에도달하였을가능성이높고이경우에는간, 신장, 신경, 생식기관등에독성이발현될가능성이높다고판단된다. 이를규명하기위해서는가습기살균제물질에대한독성동태학적시험자료의생산이필요하다. 물론독성동태를평가하기위해서는우선폴리머형태인 PHMG, 에대한생체조직중에서의검출및분석기술의개발이우선확보되어야가능한일이다. 그다음가습기살균제원료성분이폐를통과하여타장기에도달하여독성을나타낼수있는지를평가하여야한다. 아울러정맥주사등을통해생체이용율을최대한높여간, 신장, 중추신경등타장기에일정농도를도달하게한후폐이외의장기에서도독성을 2

3 발현하는지여부를평가하는시도가있어야한다. 이러한시험결과는간질환등폐질환이외의질환을호소하는환자에대한인과관계의근거자료로활용될수있을것으로기대된다. 가능하다면 PHMG 등이폐섬유화등을유발한다는독성기전연구결과를바탕으로 (5) 폐이외의장기에서도동일한결과가나타나는지확인할필요가있다. 즉, 생체이용율을고려하여다양한노출경로를바탕으로 PHMG 에대한반복투여시험을수행하여야하며조직분포등독성동태학적자료가수반되어야한다. 가습기살균제피해자의판정기준에적용될수있는독성학적기법환경부는 2013 년 7 월부터 2013 년 11 월동안제 1 차가습기살균제피해자신고접수를시행한이후현재 4 차에걸쳐피해인구조사를실시하고있으며 2016 년들어시작된검찰의조사등으로인해피해신고자의수는급격히증가할것으로생각된다. 환경부는전문가위원회를구성하고피해신고자에대한인과관계및피해등급을판정하고있는데그결과에대해서는이해당사자간에여전히논란이일고있다. 그중에서도피해자의임상증상또는질환의원인이가습기살균제노출에의한것이라는점이우선증명되어야하는데현실적으로이부분이가장어려운부분이라할수있다. 이를해결하기위한방법으로서판정기준에생체지표 (biomarker) 를활용하는방안이가장적절하다고할수있다. 그러나살균제노출시점이이미 5 년이상경과하였고, 미약한피해증상의경우이미회복되어더이상의피해증상을발견할수없는가능성도있다. 이러한점은바이오마커를활용하려는독성학적기법에어려움을주게된다. 아직독성동태또는생체지표에대한연구가시작된바없으므로섣부른판단을하기에는곤란하지만가습기살균제가수용성이높은물질이라는점을감안하면지용성이높은물질과는달리생체내에고농도로축적되기어려울것으로판단된다. 따라서, 현재환자의혈액이나, 뇨또는생체조직에서 PHMG 또는관련된노출지표가검출될가능성은극히낮다고생각된다. 따라서, 노출지표 (exposure biomarker) 를이용한인과관계규명은쉽지않을것으로예상된다. PHMG 등이폐섬유화등을유발한다는독성기전연구가발표된바있으므로 (5) 폐섬유화를유발하는 cytokine 등의분자생물학적영향지표 (effective biomarker) 를활용하는방안을고려할수도있겠다. 하지만, 환자의혈액또는생체조직을분리하여영향지표를확인해야하는샘플링상의어려움이있고더구나그영향지표가수년이지난현재까지유의적으로존재할지에대해서도의문이다. 또한폐섬유화와관련된영향지표가 PHMG 등가습기살균제에의한특이적인지표인지에대한설명을하기에도미흡한점이많을것으로판단된다. 위와같이생체지표를통한인과관계규명및등급판정에는많은어려움이있을것으로예상된다. 그럼에도불구하고현재로서는예상하지못한민감하고특이적인노출지표또는영향지표가발굴된다면이를인과관계규명및등급판정에적용할수도있을것이다. 가습기살균제피해자에대한구제방안및판단근거 3

4 폐질환이외의다수의잠재적피해자에대해인과관계를완전히규명한후피해구제를한다면시기적으로너무늦을수있다. 따라서, 피해구제신청자에대해폐질환이외의임상증상에대해인과관계증명이필요한분야의우선순위를먼저결정하는것이바람직하다. 가습기살균제에의한피해를주장하는피해구제신청자의주호소증상을구분하되, 폐질환의경우이미국내여러학자들에의해그인과관계가밝혀졌으므로신속히피해구제를실시하는것이옳은일이다. 더이상의독성학적지견이필요하지않기떄문이다. 피해질환의정도가비교적경증에해당하고기존의독성학및역학적자료가어느정도확보되어인과관계가높을것으로판단되는질환의경우포괄적구제의관점에서피해를인정하고그피해보상을신속히지원하는것이국민의건강권을보호할국가의책무를보다효율적으로이행하는것이라생각한다. 마지막으로폐질환이외의질환으로서다수의환자가발생하였고그상태가중증인경우이면서또한그인과관계를추론할만한자료가부족한피해자의경우에대해서는독성기전연구등을집중적으로수행함으로써인과관계를추정할자료를생산하여야한다. 이때독성기전연구분야는환자의임상증상과연계되는동물모델을사용하고적절한노출시나리오등을고려한시험계획을수립하여실시하는것이바람직할것이다. 결론생활속위해우려제품에대한안전관리방안가습기살균제외에도국내유통되는살생물제특히흡입노출이쉬운분사용제품에함유된살생물제의전수조사가필요하다. 최근에탈취제의원료물질로사용되는 ammonium chloride 류의경우마우스실험결과폐섬유화를일으킬수있다는점이보고된바있으며 Didecyldimethylammonium chloride 의경우폐섬유화를유발하는각종염증지표들이상승되는것이확인된바있다 (6,7,8) 따라서, 살균제, 소독제, 방부제, 보존제, 해충방제, 방오제등생활제품에함유되어인체에직접노출될수있는원료물질에대한국내유통현황을전수조사하여그사용용도, 주성분및함량등의유해가능성에대한실체를파악할필요가있다. 함유된화학물질에대해개별적으로유해성자료조사를실시하고독성자료가없는분야에대해서는인체노출경로를고려한독성시험을실시하여야한다. 또한제품의함량기준에대한재검토를실시하여야하며안전성의기준이노출경로에맞게적절하게설정된기준인지도파악하여야한다. 그결과위해의우려가있을경우보다엄격한기준을설정하여야한다. 이경우현재수많은생활화학제품중위해성이의심스럽거나유해성자료가충분하지않은제품들은시장으로부터자연적으로퇴출될수있을것이다. 다품목소량 의살생물제가난립하는우리나라의시장을구조변화시켜살생물제의품목수를줄이는정책이필요하며그대신안전성이명확히확보된제품만을시장에유통시키는방향으로나아가야할것이다. 화학물질의유해성및위해성을평가하는전문인력을획기적으로늘리는정책적결단이필요하다. 유럽이나미국의화학물질관리시스템이정착되기위해서는우리나라전문인력의 10 배이상의인력이업무에매진하고있어서가능한일이다. 우리나라의전문인력및유해성시험의인프라도유럽이나미국과유사한수준으로증강되지않는한안전한화학물질정책은실효성이없을것으로판단된다. 4

5 이번사건을교훈삼아독성자료의생산, 독성기전연구등국내주요화학물질에대한선제적연구기반을강화시켜야하며 GLP 시험외에도독성기전, 독성동태등사고발생시그인과관계를규명할수있는독성학적연구기반을강화시켜야한다. 피해발생시소요되는피해구제금액등사회적비용을생각해볼때그연구에소요되는규모는절대과도한것이아닐것이다. Conflict of Interest The author has no conflicts of interest References 1. Asian Citizen s Center for Environment and Health. Population survey of humidifier disinfectant use [cited 2016 Feb 25]. Available from: 2. Choi Y, Paek D. Humidifier disinfectants, unfinished stories. Environ Health Toxicol ; 28;e Ostapenko YN, Brusin KM, Zobnin YV, Shchupak AY, Vishnevetskiy MK, Sentsov VG, Novikova OV, Alekseenko SA, Lebed'ko OA, Puchkov YB. Acute cholestatic liver injury caused by polyhexamethyleneguanidine hydrochloride admixed to ethyl alcohol. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(6); Asiedu-Gyekye IJ, Mahmood SA, Awortwe C, Nyarko AK. A preliminary safety evaluation of polyhexamethylene guanidine hydrochloride. Int J Toxicol. 2014;33(6); Kim HR, Lee K, Park CW, Song JA, Shin da Y, Park YJ, Chung KH. Polyhexamethylene guanidine phosphate aerosol particles induce pulmonary inflammatory and fibrotic responses. Arch Toxicol. 2016;90(3); Kwon do Y, Kim HM, Kim E, Lim YM, Kim P, Choi K, Kwon JT. Acute pulmonary toxicity and inflammation induced by combined exposure to didecyldimethylammonium chloride and ethylene glycol in rats. J Toxicol Sci. 2016;41(1); Ohnuma-Koyama A, Yoshida T, Tajima-Horiuchi H, Takahashi N, Yamaguchi S, Ohtsuka R, Takeuchi-Kashimoto Y, Kuwahara M, Takeda M, Nakashima N, Harada T. Didecyldimethylammonium chloride induces pulmonary fibrosis in association with TGF-β signaling in mice. Exp Toxicol Pathol. 2013;65(7-8); Ohnuma A, Yoshida T, Tajima H, Fukuyama T, Hayashi K, Yamaguchi S, Ohtsuka R, Sasaki J, Fukumori J, Tomita M, Kojima S, Takahashi N, Takeuchi Y, Kuwahara M, Takeda M, Kosaka T, Nakashima N, Harada T. Didecyldimethylammonium chloride induces pulmonary inflammation and fibrosis in mice. Exp Toxicol Pathol. 2010;62(6):

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