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1 약물역학위해관리학회지 2013;6: ORIGINAL ARTICLE 노인우울증환자에서선택적세로토닌재흡수억제제의처방지속성 서울대학교의과대학예방의학교실 1, 서울대학교의과대학 / 서울대학교병원의학연구협력센터 2, 한국의약품안전관리원 3 김예지 1 ㆍ이중엽 2 ㆍ최남경 2 ㆍ정선영 3 ㆍ성종미 3 ㆍ신주영 3 ㆍ박병주 1,3 A Retrospective Analysis for Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Among the Elderly Depressive Patients Ye-Jee Kim, Msc 1, Joongyub Lee, MD, PhD 2, Nam-Kyong Choi, PhD 2, Sun-Young Jung, PhD 3, Jong-Mi Seong, PhD 3, Ju-Young Shin, MPH, PhD 3 and Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD 1,3 1 Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, 2 Medical Research Collaborating Center, Seoul National University College of Medicine/Seoul National University Hospital, 3 Korean Institute for Drug Safety and Risk Management, Seoul, Korea Objective: The aim of this study was to estimate the persistence of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) use and to identify factors associated with 30-day persistence of SSRI use for the elderly depressive patients. Methods: Health insurance claims records were obtained from the Korea Health Insurance Review and Assessment Service database between January 1, 2005 and June 30, We identified elderly patients aged 65 to 99 years with depression, who were initiated with SSRIs between July 1 and December 31, The SSRIs included citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and sertraline. Persistence was evaluated using the duration of SSRI use which was determined as the number of days from prescription initiation to discontinuation. Time interval between each prescription less than a half of previous prescription duration was considered persistent use. Time to discontinuation of SSRI was analyzed using Kaplan-Meier method. Factors associated with 30-days persistence of SSRI were compared by chi-squared tests, and logistic regression was utilized. Results: This study included 7,464 elderly patients for analysis. The proportions of patients remained on SSRI treatment for 30 and 180 days after index date were 49.2%, 20.3%, respectively. Hypertension (adjusted odds ratio 1.21, 95% confidence interval ), ischemic stroke (1.24, ), arthritis (1.15, ) and osteoporosis (1.16, ) were significantly related to the persistent use of antidepressant. Primary care clinic (0.71, ), and rural area (0.75, ) were related to higher risk of non-persistency. Conclusion: Persistence of SSRIs was low among the elderly. Strategies to improve the persistence were needed. (JPERM 2013;6:93-103) Key Words: Antidepressant; Selective serotonin reuptake inhibitor; Persistence; Elderly; Depression; Adherence 접수 : 2013 년 7 월 5 일, 승인 : 2013 년 7 월 19 일연락처 : 박병주, , 서울시종로구대학로 103 서울대학교의과대학예방의학교실 Tel: (02) , Fax: (02) bjpark@snu.ac.kr Correspondence to: Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, 103 Daehakno, Chongro-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: bjpark@snu.ac.kr

2 94 약물역학위해관리학회지제 6 권제 2 호, 2013 서론최근수행된전화인터뷰에기반한역학조사에서우리나라우울증유병률은 3.6% 로 20년전보다크게증가하였으나, 우울증으로인한의료이용율은낮았고, 적절한치료를받는주요우울장애 (major depressive disorder; MDD) 환자는소수에불과하였다. 1) 기대수명연장및출산율감소로상대적비중이급격히증가하고있는노인인구에서 2) 우울증은가장흔한정신질환이다. 3) MDD는노인에서이환과사망을늘리며의료이용을증가시킴이알려진의학적, 사회적, 경제적으로중요한건강문제이다. 4) 일반노인인구집단에서 MDD의추정유병률은국외에서 1-2% 임이알려져있는데, 5) 우리나라지역사회에서수행된연구에서노인우울증유병률은 % 수준으로보고된바있어국외와비교하여높은수준이다. 6,7) 경구항우울제는 MDD의가장효과적인치료방법으로서이중선택적세로토닌재흡수억제제 (selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) 는노인우울증환자에서일차치료약제로서사용이권장된다. 8) 그런데 SSRI는효과가나타나기까지최소 4주의투약지속이필요하며, 항우울효과가최대로발현되기까지는최대 16주이상의치료가필요할수있고, 재발방지를위하여장기간치료가필요하다. 9-11) 따라서 SSRI를의사가권고한대로환자가장기간지속하는것은우울증치료에있어서중요하다. 하지만장기간약물요법이필요한만성질환환자에서치료를지속하는정도는절반에미치지못하며, 이는환자의삶의질저하, 질환악화로인한입원및응급실내원율을높이고, 결과적으로사망률, 이환율및치료관련비용증가를초래하는요인으로알려져있다. 12) 항우울제치료의지속이우울증의재발을방지하여주는효과가있음이국내연구에서도확인되어있기때문에, 13) 항우울제처방지속성를평가하는것은우울증치료와관리에있어서중요한부분이라할수있다. 순응도에대한연구는일반적으로처방약물을대상으로하며, 투약순응도 (medication adherence, treatment adherence) 에대한표준화된정의로는환자가의사가권고한사항을준수하는정도인순응도 (adherence), 치료시작부터중단까지누적된기간인지속성 (persistence), 조제일수와관찰기간의비인투약점유비 (medication possession ratio, MPR) 등이제안된바있다. 14) 하지만, 국외의연구에서 SSRI의투약순응도가낮을가능성을시사하는결과들이있었다. Katon 등은보험자료를이용하여우울증환자에서처방된항우울제가조제되는정도를조사하여처방된삼환계항우울제 (tricyclic antidepressant; TCA) 를처방받은환자의 20% 만이 6개월이내에조제받는것을보고하였다. 한편, TCA 이후에나온비교적새로운항 우울제의경우 34% 에서조제로이어짐을확인하였다. 15) 이는항우울제투약순응도가약제별로차이가있을가능성을시사하였으며, SSRI가 TCA에비하여투약순응도가높을가능성을시사하였다. 하지만, MPR 75% 로투약순응을정의하고, 2002년부터 2004년까지심평원자료를이용하여우리나라우울증환자의항우울제투약순응도를평가한연구에서는 TCA가 31.1% 로가장높았으며 SSRI의경우 30.3% 로국외의연구결과와차이가있었다. 16) 또한이연구에서 180일지속도는 14.8% 로이전의국외연구들에비하여매우낮은수치를보고하였는데, 기존국외연구들과다른순응도지표를활용하여비교성에있어서한계가있었다. 노인우울증환자에서가장효과적임이알려져있는일차치료약제인 SSRI투약순응도를평가하는연구는우리나라노인우울증치료의양상과질을확인하고국외와그비교를수행하기위하여필요하다. 이에본연구는우리나라노인우울증환자에서 SSRI의지속도를평가하고, 약효발현을통한치료성공의최소지속기간인 30일지속도에연관되어있는인자를파악하기위하여수행되었다. 대상및방법건강보험심사평가원요양급여비용청구자료 ( 이하, 심평원자료 ) 를이용하여후향적코호트연구를수행하였다. 1. 연구자료원및연구윤리 2005년 1월부터 2006년 6월까지기간동안 65세이상환자전체의심평원자료를이용하였다. 심평원자료는환자의연령, 성별, 진료일시, 입원외래여부, 의료기관의종류, 그리고진단과처방정보를포함하고있었다. 진단정보는국제질병분류기호 10차개정판 (International Classification of Disease Tenth Revision, ICD-10) 에따라코드화되었으며, 처방정보는처방약의일반명, 용량, 처방시작일, 처방기간및일일처방횟수를포함하였다. 본연구는서울대학교병원-서울의대의학연구윤리심의위원회에서승인되었다. 2. 연구대상자의선정연구대상은 2005년 7월 1일부터 2005년 12월 31일까지 6 개월기간중 SSRI사용을시작한 65세이상 99세이하의우울증환자를연구대상으로하였다. 데이터베이스상에서관찰시작이전 6개월이상의기간을확인하기위하여 2005년 1월 1일부터 6월 30일사이에우울증으로인한청구가있는환자는연구대상에서배제하였으며, 연구대상으로선정되면최소 6개월에서최대 1년까지처방내역을추적관찰하였다 ( 그림 1). 우울증은 1회이상의입원또는 2회이상의외래청구가우울증진단명 (ICD-10, F32, F33, F341, F412) 하

3 김예지 외. Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 95 Figure 1. Schematic description of the study period. SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Figure 2. Selection of the study participants from the Health Insurance Review and Assessment Service database. ICD-10, International Classificath tion of Disease, 10 Revision. SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. 에 이루어진 경우로 정의하였다. 연구에 포함된 SSRI는 apine, risperidone, ziprasidone, zotepin)을 처방받은 환자는 배 ATC 분류코드(Anatomical Therapeutic Chemical classification 제하였다. code)로 N06AB에 해당하는 약물 중 시탈로프람(citalopram), 의 항우울제가 처방되는 것으로 정의하였는데, 복합요법은 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(pa- 단일요법에 반응하지 않는 환자들에게 권해지기 때문에 이 17) 항우울제 복합요법은 한 처방전에서 2개 이상 roxetine) 그리고 서트랄린(sertraline)이었다. 에스시탈로프람 들 환자를 연구대상에서 배제하였다. 총 7,464명의 환자가 (escitalopram)의 경우 2005년 11월에 보험적용이 되어서 연 분석에 포함되었고, 최종연구대상으로 포함된 환자들은 6개 구자료에서 거의 사용자를 찾을 수 없었기 때문에 연구대상 월간 추적하여 투약지속성을 평가하였다(그림 2). 에서 제외하였다. 한 환자에서 SSRI가 처음 처방된 날짜를 추적개시일로 정하였다. 정신질환을 동반한 우울증에는 항 3. 처방지속도의 평가 우울제와 항정신병약이 함께 처방되는 등 치료요법에 차이 처방지속도는 환자별로 처음 관찰된 처방 에피소드의 총 가 있어 연구기간 동안 한 번 이상 정신질환으로 진단된 경 처방지속기간(total number of days from prescription initiation 우(기질성 기분[정동]장애(F06.3), 조현병(F20, F21, F23.2), to discontinuation)을 파악하여 평가하였다. SSRI처방정보에 분열정동성 장애(F25), 조병 에피소드(F30), 양극성 정동장애 서 처방시작일과 총투약일수정보를 확인하였고, 처방종료 (F31), 순환성 기분장애(F34.0), 상세불명의 기분[정동]장애 일(처방시작일 총투약일수 1)을 산출하였다. 대규모자료 (F39)) 또는 항정신병약(amisulpiride, aripiprazole, bromperidol, 를 이용한 투약순응도 연구에서 처방종료일과 이어지는 처 chlorpromazine, clozapine, aloperidol, levomepromazine, molin- 방시작일 사이의 시간 간격(refill gap)이 지속된 처방으로 인 done, nemonapride, olanzapine, perphenazine, pimozide, queti- 정되는 범위(permissible gap) 내에 있는지, 벗어나는 범위

4 96 약물역학위해관리학회지제 6 권제 2 호, 2013 Figure 3. Episode construction methods for identifying prescription duration applying the concept of permissible gap. (excessive gap) 에있는지평가하여따라지속성여부를판단하였다. 본연구에서는처방약물에대한환자의순응이 50% 달성되는것을기준으로하여처방사이의간격이이전처방의처방일수의절반보다짧으면처방에피소드가지속되는것으로정의하였으며, 길거나같으면이전의처방에피소드가중단되고, 이후첫처방일에새로운처방에피소드가시작되는것으로정의하였다 ( 그림 3). 18,19) 같은 SSRI에서용량의변경, SSRI종류의변경은처방에피소드의종료로간주하지않았다. 처방지속도의지표로서 SSRI처방 180일지속율 (%) 을제시하였다. 9) 4. 기저특성및공변량정보의수집인구학적변수로는연령과성별을포함하였고, 연령은 5 세단위로범주화 (65-69, 70-74, 75-79, 80-84, 85+) 하였다. 처방시작일에 SSRI성분명, SSRI를주로처방받은의료기관의종별, 지역별정보를확인하였다. 연구대상이 2곳이상의의료기관에서 SSRI를처방받은경우빈번히방문한기관및상위구분에속하도록분류하였다. 추적개시일이전 6개월동안진단명과처방자료를이용하여교란인자를파악하였다. 찰슨동반질환지수 20) 를이용하여이환정도를파악하였고, 다음질환에대하여 1회의입원진단또는 2회이상의외래진단청구가있으면동반질환으로간주하였다 : 고혈압 (I10-13, I15), 허혈성심질환 (I20-25), 허혈성뇌졸중 (I63), 이상지질혈증 (E780), 당뇨병 (E10-14), 알츠하이머치매 (F00, G30), 관절염 (M15-19), 골다공증 (M80-81), 만성폐쇄성폐질환 (J40-44), 소화성궤양 (K25-28). 의료이용에대한정보는추적개시일 6 개월이전진단명에관련없이입원력또는응급실이용력이있는지확인하였다. 5. 통계분석처방지속도와연관된요인을파악하기위하여환자들을 SSRI처방개시후 30일이내에처방을중단하는경우 ( 이하, 30일비지속군 ) 와 31일이상유지하는경우 ( 이하, 30일지속군 ) 로분류하고, 처음관찰된처방지속기간분포를제시하였다. 두군의특징을 t-검정과카이제곱검정을이용하여파악하였으며, 다중로지스틱회귀분석을통해 30일지속도에연관되어있는요인을파악하였다. SSRI의처방지속기간을처방에피소드별로구하고 Kaplan-Meier 방법을이용하여첫번째관찰된에피소드의처방시작에서중단까지의기간을분석하였다. 약물처방의 30일지속도의분석에있어서지속된처방으로인정되는범위을이전처방기간의절반으로하였는데, 7일, 15일, 그리고 30일로하였을때의평균지속일을구하였다. 통계적가설검정은양측검정으로수행되었고, p<0.01인경우유의한것으로판단하였다. 모든분석은 SAS software (release 9.2; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) 를이용하여수행되었다. 결과전체처방에피소드에서 SSRI의처방지속기간중앙값은

5 김예지외. Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 97 Figure 4. Survival curve for persistence of selective serotonin reuptake inhibitors in elderly depressive patients. SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. 30.0일이었고, 평균은 86.2일이었다 ( 그림 4). SSRI의 30일지속환자는 50% 였으나, 180일지속환자는 20.3% 에불과하였다. 연구대상자를 30일지속여부에따라구분하였고, 두군의특성을비교하였다 ( 표 1). 30일비지속군에서평균지속기간은 12.9 (±8.2) 일이었으며, 30일지속군은 (±103.2) 일이었다. 첫 30일지속군과비지속군에서여성은각각 69.5%, 70.8% 로두군에차이는없었고 (p=0.215), 평균연령도 72.3 (±5.7) 세, 74.4 (±5.8) 세로두군에차이가없었다 (p=0.226). 지속군에서가장많이쓰인 SSRI는파록세틴 (29.6%) 이었고, 비지속군에서가장많이쓰인 SSRI는플루옥세틴 (33.4%) 이었다 (p<0.001). 지속군은 SSRI 처방을대도시의료기관에서받았으며 (p<0.001), 삼차의료기관에서처방받은경우가더많았다 (p<0.001). 찰슨동반질환지수는지속군에서평균 3.7 (±2.3), 비지속군에서평균 3.6 (±2.4) 으로두군에서유의한차이가없었다 (p=0.015). 대부분의만성질환들은 30일지속군에서더많은경향이있었는데, 고혈압 (p<0.001), 허혈성뇌졸중 (p <0.001), 당뇨병 (p<0.001) 그리고치매 (p<0.001) 는그차이가통계적으로유의하였고, 허혈성심질환 (p=0.337), 이상지질혈증 (p=0.143), 관절염 (p=0.031), 골다공증 (p=0.078), 그리고소화성궤양 (p=0.219) 의경우통계적으로유의하지않았다. 만성폐쇄성폐질환은 30일비지속군에서더많았으나그차이가통계적으로유의하지않았다 (p=0.691). 30일지속군에서입원진료는유의하게적었으며 (p<0.001), 응급실방문은유의하게많았다 (p<0.001). 30일지속도에영향을미치는요인을로짓회귀분석을통 하여분석한결과환자의연령, 성별은 30일지속도와유의한상관을보이지않았다 ( 표 2). 플루옥세틴에비하여파록세틴은 1.18배 30일지속도가유의하게높았으며 (95% CI: ), 서트랄린은 1.27배 (95% CI: ), 그리고시탈로프람은 1.28배 (95% CI: ) 높았다. 플루복사민은 30일지속도가플루옥세틴에비하여 1.21배높은경향은있었으나통계적으로유의하지는않았다 (95% CI: ). SSRI 처방을대도시의료기관에서받은경우와비하여시골지역의료기관은 30일지속도를 0.75배 (95% CI: ) 낮추었으며, 삼차의료기관에비하여이차의료기관은 0.76배 (95% CI: ), 일차의료기관은 0.71배 (95% CI: ) 30일지속도가낮았다. 고혈압의이환은 30일지속도를 1.21배유의하게상승시켰으며 (95% CI: ), 허혈성뇌졸중은 1.24배 (95% CI: ), 관절염은 1.15배 (95% CI: ), 그리고골다공증은 1.16배 (95% CI: ) 30일지속도를높였다. 한편, 허혈성심질환은 0.86배 30일지속도를떨어뜨렸으며 (95% CI: ), 치매는 30일지속도를절반으로떨어뜨렸다 (95% CI: ). 고지혈증, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 그리고소화성궤양은 30일지속도를떨어뜨리는경향을보였으나통계적으로유의하지않았다. 병원입원진료의경험은 30일지속도를 1.85배 (95% CI: ) 높였고, 응급실방문은 30일지속도를 0.71배낮추었다 (95% CI: ). 본분석에서지속된처방으로인정되는범위로적용한이전처방기간의절반은기존연구에서활용되었던 15일간격과 30일간격의중간정도수준의지속도를보였다 ( 표 3). SSRI 처방시작이후 30일지속도는지속된처방으로인정되는범위를이전처방의절반기간을적용하면 49.2% 였으나, 15일로하면 32.5%, 30일을적용하면 62.4% 로확인되었다. 고찰본연구에서우리나라노인우울증환자의 SSRI 30일지속도는 49.2% 이고 180일지속도는전체환자의 20.3% 이었다. 항우울제의순응도에관한기존연구들은치료시작이후조기중단에대한다양한결과들을보고하였다. 영국의일차의료기관을기반으로수행된초기연구에서 TCA를시작한환자의 3분의 2가한달이지나기전에약물을중단하였음을보고하였다. 21) Peveler 등은영국의일차의료자료에서 TCA 사용자의 40% 가치료시작 12주이내에약물을중단함을확인하였다. 22) Barbui 등은이탈리아에서 6개월동안거의 50% 의환자가한번또는두번항우울제를처방받았다고보고하였다. 23) 독일에서 3년동안항우울제처방양상을분석한 Ufer 등의연구에서약 40% 가환자가항우울제

6 98 약물역학위해관리학회지제 6 권제 2 호, 2013 Table 1. General characteristics of study participants Characteristics Non-persistent group N (%) Persistent group N (%) p-value* Total number of days from prescription initiation to discontinuation (Mean±SD) (12.9±8.2) (161.9±103.2) Median [IQR] 11 [7-17] 141 [64-245] [Min-Max] [1-30] [31-452] Gender Male 1,109 (29.2) 1,121 (30.5) Female 2,685 (70.8) 2,549 (69.5) Age group (Mean±SD) (74.4±5.8) (72.3±5.7) ,431 (37.7) 1,418 (38.6) ,113 (29.3) 1,052 (28.7) (19.1) 717 (19.5) (10.1) 359 (9.8) (3.7) 124 (3.4) First SSRI prescribed Fluoxetine 1,267 (33.4) 874 (23.8) <0.001 Paroxetine 960 (25.3) 1,085 (29.6) Sertraline 800 (21.1) 832 (22.7) Citalopram 602 (15.9) 722 (19.7) Fluvoxamine 165 (4.3) 157 (4.3) Type of medical Institution, Tertiary care 1,836 (48.4) 2,198 (59.9) <0.001 Secondary care 613 (16.2) 502 (13.7) Primary care 1,345 (35.5) 970 (26.4) Regional area, Metropolitan cities 1,819 (47.9) 1,863 (50.8) <0.001 Cities in province 612 (16.1) 708 (19.3) Small towns in a province 778 (20.5) 719 (19.6) Rural areas 585 (15.4) 380 (10.4) Charlson comorbidity Index (Mean±SD) (3.6±2.4) (3.7±2.3) Comorbidity Hypertension 1,449 (38.2) 1,719 (46.8) <0.001 Ischemic heart disease 632 (16.7) 642 (17.5) Ischemic stroke 814 (21.5) 1,076 (29.3) <0.001 Dyslipidemia 323 (8.5) 348 (9.5) Diabetes mellitus 1,181 (31.1) 1,275 (34.7) <0.001 Dementia 216 (5.7) 424 (11.6) <0.001 Arthritis 1,265 (33.3) 1,311 (35.7) Osteoporosis 589 (15.5) 625 (17.0) Chronic obstructive pulmonary disorder 603 (15.9) 571 (15.6) Peptic ulcer 1,087 (28.7) 1,099 (29.9) Any cause of admission to hospital No 1,959 (51.6) 2,026 (55.2) <0.001 Yes 1,835 (48.4) 1,644 (44.8) Any cause of ER visit No 3,545 (93.4) 3,327 (90.7) <0.001 Yes 249 (6.6) 343 (9.3) ER, emergency room; SD, standard deviation; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors. *p-value was estimated by chi-square test for categorical variable, t-test for continuous variable. If a study participant visited two or more of medical institution or regional area, he or she was classified to the category of the institution or the regional area of the most frequent visit or higher level. Type of medical institution and regional area was classified according to the SSRI prescription information.

7 김예지외. Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 99 Table 2. Factors associated with 30-days persistence of selective serotonin reuptake inhibitor use among the elderly depressive patients Characteristics Univariate analysis Multivariate analysis cor* [95% CI] aor [95% CI] Gender Male Female 0.94 [ ] 0.98 [ ] Age group [ ] 0.91 [ ] [ ] 0.94 [ ] [ ] 0.91 [ ] [ ] 0.89 [ ] First SSRI prescribed Fluoxetine Paroxetine 1.64 [ ] 1.18 [ ] Sertraline 1.51 [ ] 1.27 [ ] Citalopram 1.74 [ ] 1.28 [ ] Fluvoxamine 1.38 [ ] 1.21 [ ] Type of medical institution, Tertiary care Secondary care 0.68 [ ] 0.76 [ ] Primary care 0.60 [ ] 0.71 [ ] Regional area, Metropolitan cities Cities in province 1.13 [ ] 1.11 [ ] Small towns in a province 0.90 [ ] 0.92 [ ] Rural areas 0.63 [ ] 0.75 [ ] Comorbidity Hypertension 1.43 [ ] 1.21 [ ] Ischemic heart disease 1.06 [ ] 0.86 [ ] Ischemic stroke 1.52 [ ] 1.24 [ ] Dyslipidemia 1.13 [ ] 0.95 [ ] Diabetes mellitus 1.18 [ ] 1.00 [ ] Dementia 0.46 [ ] 0.50 [ ] Arthritis 1.11 [ ] 1.15 [ ] Osteoporosis 1.12 [ ] 1.16 [ ] Chronic obstructive pulmonary disorder 0.98 [ ] 0.90 [ ] Peptic ulcer 1.07 [ ] 0.96 [ ] Any cause of admission to hospital No Yes 1.15 [ ] 1.85 [ ] Any cause of ER visit No Yes 0.68 [ ] 0.71 [ ] OR, odds ratio; CI, confidence interval; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors; ER, emergency room. *Calculated using logistic regression analysis. Calculated using logistic regression adjusting for age group, gender, index drug of selective serotonin reuptake inhibitors, hypertension, ischemic stroke, diabetes mellitus, arthritis, regional area and type of medical institution. If a study participant visited two or more of medical institution or regional area, he or she was classified to the category of the institution or the regional area of the most frequent visit or higher level. Type of medical institution and regional area was classified according to the SSRI prescription information.

8 100 약물역학위해관리학회지제 6 권제 2 호, 2013 Table 3. Sensitivity analysis of different criteria for persistence with selective serotonin reuptake inhibitor use among the elderly depressive patients Parameter Half of previous days supply Permissible gap 7 days 15 days 30 days Proportion of patients persistent with SSRIs (%) according to days from index prescription date Time to discontinuation (days) Median 30 [11-138] 20 [10-31] 26 [14-42] 50 [21-155] [IQR] Mean±SD 86.2± ± ± ±97.2 SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; IQR, interquartile range; SD, standard deviation. 처방을한번만처방받은것으로확인되었다. 24) Serna 등은스페인에서후향적코호트연구를수행하여최대 5년간추적관찰하였을때, 항우울제투약후첫 4개월이내전체환자의절반이상이투약을중단하였다고보고하는등 25) 선행연구에서도순응도가낮은수준이라고평가하였다. Poluzzi 등은이탈리아에서연령군, 약효군에따른항우울제 6개월투약지속도를제시하였는데, 65세이상노인에서전체항우울제 42%, TCA의경우 28%, SSRI는 39% 로본연구와비교하여지속수준이다소높았으며, 약효군별로지속도에차이가있음이보고되었다. 26) Keene 등은미국에서 SSRI 180일지속도가대략 46% 수준이었고, 서방형제제인파록세틴지속도가속방형 SSRI 보다더높게나타났다고보고하였다. 27) 한편, Lin 등은치료시작후 6-8주가지난환자들의보험자료를분석하여 32-42% 의환자만이처방받은항우울제를조제받았음을보고하였는데치료의조기중단뿐만아니라, 의사에지시에순응하지않는문제가있음이나타났다. 28) McCombs 등은미국캘리포니아건강보험자료를이용하여우울증환자의투약순응도를평가하였는데의사의진료지침순응과환자의의사처방순응을별개로평가하기어렵다는것을지적하였다. 29) 그러나, Hansen 등은처방조제기록을이용한후향적연구를통해대규모자료에서항우울제비순응을스크리닝하고조기에적절한임상적중재를가하는것이도움이될것이라고주장하였다. 30) 본연구와같이대규모자료를이용하여항우울제투약순응도를평가하는연구가다 수수행되었으며, 처방시작후 6개월이내조기중단수준, 약효군별, 제형별지속수준에차이가있음이밝혀졌고, 처방지속성을개선하기위한노력이필요함을알수있었다. SSRI의 30일지속도에영향을미치는요인을보정하였을때, 플루옥세틴의지속도는다른 SSRI에비하여낮았다. 이는플루옥세틴의잘알려진부작용인수면장애, 불안의증가등중추신경계자극증상을고려하여노인에게장기간처방하는것을피하는것에서기인하는것일수있다. 31) 만성질환은 SSRI의지속도에영향을미치는요인이었는데, 고혈압, 허혈성뇌졸중, 관절염, 그리고골다공증가진환자들은그렇지않은환자들에비하여 30일지속도가더높았다. 일반적으로우울증환자에서이러한동반질환의유병율이일반인구집단에비하여높고동반질환은환자상태와치료결과에영향을미침이알려져있다. 32) 장기간치료를요하는만성질환에서는급성질환에비하여투약순응도가낮아주의를요하며, 33) 기존연구에서 2개이상의심혈관질환및대사성질환이동반된경우급성기투약순응도를낮추는것으로보고되었으나, 본연구의결과만성질환을동반한경우오히려순응도를높임이확인되었다. 34) Katon 등은 8,040 명의우울증환자에서심혈관질환의동반여부와투약순응도를평가해본결과항우울제에잘순응하는환자군에서심혈관질환치료에더잘순응하는것을확인할수있었고, 이들환자에서의료비지출이유의하게감소한것을확인하였다. 35) 본연구에서는다른만성질환의이환여부만이확인되어서각질환에서의순응도는알수없다는제한점이있다. 질환별로순응도와연관성이다르게나타나는것은연구대상자집단에서각질환의순응도에차이가있음을시사하는것으로이해할수있다. 또한, 투약순응도의결정요인으로의사환자간의의사소통의방식등을포함하는의료서비스공급자요인, 보건의료전달체계등의제도적요인, 사회인구학적변수등의환자요인등이있으나보험자료만으로는측정되기어려운한계가있었다. 민감도분석에서지속된처방으로인정되는범위를이전처방일수의절반으로정의하게되면 15일과 30일로정의하였을때의중간정도의지속도를확인할수있었고, 절반의환자들이치료효과를보는데필수적인 30일처방지속을채우지못하는것이확인되었다. 우리나라의경우현행보험급여기준상일차의료기관에서정신건강의학과전문의가아닌진료의가 SSRI를처방할경우주요우울증상이 2주이상지속되고, 타약제로서효과가없거나부작용이심한경우투약이가능하며, 투여용량및투여기간은상용량으로 60일정도인정하되, 더이상의약제투여가요구되는경우정신건강의학과전문의에게의뢰하도록규정되어있다. 이러한건강보험급여기준으로인해정신건강의학과전문의가아닌일차진료의가 SSRI를 60일이상처방할경우정신건강의학

9 김예지외. Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor 101 과전문의에게의뢰하거나치료약제를변경하는과정에서진료연계의실패에서비롯하는지속도감소의가능성이제기되었다. 본연구에는처방의사의전문과목에대한정보를제시하지못하였다는한계점이있으나, 민감도분석에서 60 일을전후한지속도감소가두드러지는양상은아니었으며, 오히려치료시작첫한달간지속도의감소가급격하였다. 따라서항우울제처방시우울증의재발및재삽화방지를위해처방기간의지속성을유지하는노력이요구되며, 치료경과를고려한보험급여기준의적절성과는별개로순응도를높이기위한노력이필요함을알수있었다. 향후심평원자료를이용한투약순응도연구에서는보험기준뿐만아니라실제임상진료에서관행까지고려하여순응도를정의하는여러연구방법을적용하고, 결과를비교하여심평원자료와약물의특성에적합하였는지평가하는추가적인연구수행이요구된다. 심평원자료가우리나라모든보험적용진료를포함하고, 항우울제는처방약으로만쓰이기때문에본연구는높은대표성을확보하였다. 본연구에서는처방시작일및처방일수의분포에따라처방지속성을파악하였는데, 개인을기반으로데이터를재구성하여분석하였다. 이는기존연구들에서활용하던방법을국내자료에서구현한것으로국외의연구와도비교성을가진다는강점이있다. 하지만, 본연구의단점으로환자의투약지속여부를직접확인하지못하였고, 진단과처방을보험청구자료에기반하여파악하였다는것이지적될수있다. 본연구에서활용된보험청구자료를활용한간접측정방법은투약순응도를평가하는데널리이용되고있으나, 36) 심평원자료에서확인한지속도가실제투약순응도와어느정도일치하는지확인하는추가적인연구가필요하다. 또한본청구자료에서우울증진단명의타당도가확인되지않은점도한계점이될수있다. 65세이상노인에서는가능성이낮을것으로예상되나, 정신건강의학과질환의경우드물게환자가추후보험가입등을포함한제약을우려하여건강보험적용진료를꺼리는경향이있어서청구가누락되었을수있으며, 임상적증상에따라처방이이루어졌으나, 추후면밀한추적관찰과정에서 MDD로확진되지않은환자는업코딩되었을가능성이있어우울증진단명의타당도평가가필요하다. 마지막으로, 현재널리쓰이고있는에시탈로프람이분석에포함되지않았다는한계점이있다. 에시탈로프람은우리나라에서 2005년 11월에보험적용이시작되었는데, 국외에서다른 SSRI에비하여순응도가더좋음이보고된바있고, 37) 따라서우울증환자에서더높은임상적효과와함께의료이용을감소시킬수있는가능성이있다. 38) 따라서추후에시탈로프람의사용이충분하게포함된자료에서순응도평가를수행하여보는추가연구가필요하다. 결론 SSRI의 30일지속도는 49.2% 로서절반의환자들이 SSRI 의효과발현까지약물처방을유지하지못하여처방지속기간이적절하다고판단하기어려움을확인하였고, 연구기간중시판중인 SSRI 별로보았을때플루옥세틴의처방지속수준이유의하게낮았다. 주기적인추적관찰이필요한만성질환에이환된환자에서 SSRI의순응도가더높았으나, 만성질환이환외에순응도에영향을미치는요인이다양하므로, 이를고려하여처방지속성유지를위하여노력하여야할것이다. 특히시골지역, 일차의료기관의경우노인우울증환자에서 SSRI의순응도를높이기위한전략을개발하고자원을집중시키는것이필요하다. 감사의글본연구는 2010년보건장학회연구비지원에의하여수행되었습니다. 참고문헌 1. Ohayon MM, Hong SC. Prevalence of major depressive disorder in the general population of South Korea. J Psychiatr Res 2006;40: Korea National Statistical Office. Population Projections for Korea: Daejeon: Korea National Statistical Office; Unützer J. Clinical practice: late-life depression. N Engl J Med 2007;357: Park JH, Yoon SJ, Lee HY, Cho HS, Lee JY, Eun SJ, Park JH, Kim Y, Kim YI, Shin YS. Estimating the burden of psychiatric disorder in Korea. J Prev Med Public Health 2006; 39:39-45(Korean). 5. Mulsant BH, Ganguli M. Epidemiology and diagnosis of depression in late life. J Clin Psychiatry 1999;60: Oh BH, Kim HS, Kim JH, Cho HS, Cho KH, Cho HS, Yoo KJ. Epidemiologic study of cognitive impairment and depressive symptoms of the elderly in a Korean rural community. J Korean Geriatr Psychiatry 1998;2:176-86(Korean). 7. Lee MS, Choi YK, Jung IK, Kwak DI. Epidemiological study of geriatric depression in a Korea urban areas. J Korean Geriatr Psychiatry 2000;4:154-63(Korean). 8. The National Institute for Clinical Excellence (NICE). Quick reference guide, depression: management of depression in primary and secondary care. London; 2004.

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