발생률과사망률이매년 1위 ( 발생률 77%, 사망률 5.2% (2015년기준 )) 를차지하고있어결핵관리는여전히해결해야할중요한보건정책이다. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 는결핵퇴치를위하여 2030년까지결핵발생률을 2015년대비 8

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서헉 남궁
6 years ago
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1 연구논문, Research article 결핵백신효능평가를위한바이오마커개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터백신연구과이영란, 정혜숙, 신은경, 윤진승, 유정식, 정경태 * * 교신저자 : gtchung@nih.go.kr, Advances in the development of biomarkers to evaluate the protective efficacy of tuberculosis vaccine Lee Young-Ran, Jeong Hye-Sook, Shin Eunkyung, Yun Jinseung, Yoo Jung Sik, and Chung Gyung Tae Division of Vaccine Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH, KCDC Background: One of the most effective interventions for tuberculosis is immunization with Bacille-Calmette-Guerin (BCG) vaccine, which is the only licensed vaccine against tuberculosis. However, its protective efficacy against M. tuberculosis infection in adults is limited. Thus, the development of a new vaccine is urgently needed. Currently, there are no validated biomarker targets for the evaluation of new tuberculosis vaccine candidates. Current status: Biomarkers can help in developing new tuberculosis vaccine candidates by identifying immune mechanisms and accurately assessing the immunogenicity and protective efficacy of a vaccine in multiple ways. Understanding the interplay among the host immune response, vaccine candidate, and M. tuberculosis infection may provide a platform for the identification of suitable biomarkers. Future perspective: In this article, we review current methods for evaluating the efficacy of tuberculosis vaccine and biomarkers used by global tuberculosis research teams and consider using these evaluation methods and biomarkers for assessing the efficacy of the tuberculosis vaccine in Korea. Keywords: Biomarkers, Tuberculosis, Vaccine efficacy, Host immune response, Vaccine candidate 들어가는말 결핵은 Mycobacterium tuberculosis complex에의한만성감염성질환으로전세계인구의 3분의 1인약 20억명이체내에결핵균을보유한잠복감염상태로추정되고있다. 전세계적으로매년약 1,000만명의새로운환자가발생하고있고, 약 180만 명이결핵으로사망하여감염성질환중독감을포함한호흡기감염질환에이어서두번째로높은사망원인이다. 우리나라의경우, 2000년이후매년 3만 5천여명의결핵환자가지속적으로발생해왔고, 2011년새로운환자발생이최고조를이루다가 2012년부터 2017년까지연평균 5.1% 감소추세를보이고있다. 특히, 우리나라는경제협력개발기구 (OECD) 국가중결핵

2 발생률과사망률이매년 1위 ( 발생률 77%, 사망률 5.2% (2015년기준 )) 를차지하고있어결핵관리는여전히해결해야할중요한보건정책이다. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 는결핵퇴치를위하여 2030년까지결핵발생률을 2015년대비 80%, 사망률은 90% 까지감소시키는것을목표로결핵환자관리부터새로운치료제및차세대결핵백신개발분야까지다양한전략을추진중에있다 [1]. 새로운결핵백신개발전략의일환으로 2012년에 Tuberculosis Vaccine Initiative(TBVI) 와에어라스 (Aeras) 글로벌결핵백신재단을중심으로글로벌결핵백신컨소시엄을구성하여차세대결핵백신연구개발계획을수립하였으며, 결핵백신개발을위한 R&D 중점분야로다양한백신플랫폼및항원에대한연구, 비임상평가모델의표준화, 임상시험등다양한분야의기술 중요성을강조하였다 [2]. 이중바이오마커 (Biomarker) 연구는결핵퇴치에필요한새로운백신개발에있어서매우중요한역할을하고있다. 과거의바이오마커는질병이나숙주의면역감수성지표로써정확한진단법개발과치료효과확인을위한지표로만여겨졌으나, 최근에는백신개발을위한항원발굴또는백신의방어효능지표로써중요성이대두되고있다. 최근몇년동안 TBVI를포함한국내 외결핵전문가는다양한코호트연구를통해서바이오마커개발연구분야에서주목할만한결과를도출하였고이러한결과는결핵퇴치를위해도움이되는다양한방법중하나가될것이다. 이글에서는 BCG 백신뿐아니라새로운결핵백신의예방효과를반영하는바이오마커발굴및백신의유효성평가법개발을위한국내 외의연구동향을소개하고자한다. 확보와함께백신방어면역평가를위한바이오마커개발의 Figure 1. Role of biomarkers in the development of TB vaccine (Source: Gerald V. et al. F1000Research 2018;7:199)

3 - IL-18 - IL-12 Mtb-specific antigen T EM cell T CM cell APC T cell 5 Mtb or Ag MHC TCR B cell Cytokine-induced chemokines - CXCL8 (IL-8) - CXCL9 (MIG) - CXCL10 (IP-10) - CCL2 (MCP-1) - CCL3 (MIP-1β) - CCL7 (MCP-3) - CCL8 (MCP-2) Others - IL-1RA - TNF-α - IFN-γ Antigen-specific cytokines - IL-1β - IL-2 - IL-4 - IL-5 - IL-6 - IL-13 - IL-15 - IL-17 - IL-22 - TNF-α Mtb-specific antibody Figure 2. Immune response and potential host biomarkers of Mycobacterium tuberculosis exposure (Source: Susan MK and Weiguo C. Nature Review Immunology. 2011;11: ) 몸말 1. 결핵백신개발에있어바이오마커의역할 결핵을예방하기위하여우형결핵균 (Mycobacterium bovis) 에서유래한 BCG(Mycobacterium bovis Bacille-Calmette- Guerin) 백신이유일하게사용되고있으나, BCG 백신은나라나인종에따라백신효능이매우다양하게보고되고있으며, 영유아에서다발하는수막염이나속립성결핵등을예방할수있지만, 청소년이나성인의폐결핵예방효과가제한적이고면역결핍환자등에서는 BCG로인한임파선병변이나사망사례등이보고된바있다. 이러한 BCG의한계를대체하거나보완하기위해서전세계적으로결핵균의감염예방, 재발방지및치료기간감소를위한차세대결핵백신이활발히연구되고있다 [2]. 그러나 2013년임상2상시험으로가장앞서나간결핵예방백신 MVA85A가남아프리카공화국에서 3,000여명의영유아를대상으로수행한임상시험에서백신효과를검증하는데실패하는등아직개발에성공한백신은없다. 이러한대규모임상시험실패의경험에서백신방어효능평가를위한새로운바이오마커발굴의중요함을확인하게되었다 [3]. 최근글로벌결핵백신파이프라인을살펴보면 2013년도에어라스에서개발된 DAR 901을제외하고는새로운후보물질이보이지않는데이는백신의효능을정확하게평가할수있는바이오마커의부재때문이라는의견이제기되었다 [4]. 백신개발에있어서효과적인바이오마커는임상시험단계뿐아니라초기기초연구단계또는비임상단계백신후보물질의발굴에있어서매우중요한역할을한다 (Figure 1). 바이오마커는백신개발초기단계에는백신의면역원성및잠재적효능을

Integrating systems biology approaches with mechanistic studies and

Current Opinion in immunology, 2013) 입증하고,

효과적인바이오마커는사람을대상으로하는대규모효능시험에소요되는시간, 임상연구규모및연구비를절감할수있고, 새로운백신의접종용량,

바이오마커 : 면역인자및면역세포 BCG 결핵백신의주요한면역반응으로 CD4+ Th1 T 세포에의해분비되는

최근결핵백신효능연구에서보고된새로운바이오마커는다음과같다. 첫째, CD4+ Th17 면역반응과관련사이토카인들이다.

세포가분비하는사이토카인인 IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-19,

4 Gene expression profile Data integration Immune response for TB vaccine Figure 3. Integrating systems biology approaches with mechanistic studies and experimental models (Source: Berry M. et al. Current Opinion in immunology, 2013) 입증하고, 임상시험을위한성공가능성평가및우선순위를선정하는역할을할수있다. 효과적인바이오마커는사람을대상으로하는대규모효능시험에소요되는시간, 임상연구규모및연구비를절감할수있고, 새로운백신의접종용량, 방법및접종스케쥴등최적화를위한평가법으로활용될수있다. 2. 바이오마커 : 면역인자및면역세포 BCG 결핵백신의주요한면역반응으로 CD4+ Th1 T 세포에의해분비되는 IFN-γ가결핵균방어에중요한것으로알려져왔다 (Figure 2). 하지만최근임상시험결과 IFN-γ 생산을잘유도함에도불구하고결핵균방어에는실패하는사례들이보고됨에따라새로운바이오마커에대한필요성이제기되고있다. 최근결핵백신효능연구에서보고된새로운바이오마커는다음과같다. 첫째, CD4+ Th17 면역반응과관련사이토카인들이다. CD4+ Th17 관련면역반응은 CD4+ Th1 면역반응과함께결핵균의성장을저해하는데중요한역할을하며 CD4+ Th 17 세포가분비하는사이토카인인 IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-19, IL-27이결핵에대한방어면역과염증반응을유도하는데중요한요소로밝혀져이발현량을면역학적분석법과 real-time quantitative PCR(RT-qPCR) 법으로측정하여백신의효능예측에사용할수있음을보고하였다 [5]. 둘째, memory T 세포이다. Memory T 세포는결핵과같은병원균제어를포함한다양한 T 세포의적응면역메카니즘에관여를한다. 결핵백신또는결핵균감염에따라 T 세포가 memory T 세포로단계적으로변하게되고, 각각의단계에서변화하는다양한세포표면분자마커및유전체발현을분석함으로써백신의효능을예측할수있다 [6]. 셋째, γδ T 세포이다. 선천면역에서중요한역할을하고일반적인염증반응지표로알려져있는 γδ T 세포는 BCG 백신에

5 의해 IFN-γ 분비, 세포용해활성및결핵균성장저해를유도하여 결핵을방어하는데에중요한역할을한다는연구결과가보고된 바있다 [7]. 따른그룹별혈액세포 (whole blood cells) 에결핵균을반응시킨 후, 혈액세포의결핵균증식억제능력을분석한결과 BCG 접종 그룹에서결핵균증식이억제되는것을확인하였다 [11]. 넷째, 다기능 T 세포 (polyfunctional T cells) 이다. 과거에 결핵백신의효능평가시 IFN-γ가주된결핵균방어효능지표로여겨지고있었으나, MVA85A의임상시험에서와같이결핵방어능에서상이한결과가종종보고되고있다. 따라서최근에는실험동물을이용한연구뿐만아니라다양한백신후보물질의임상시험에서 IFN-γ, IL-2 와 TNF-α를복합적으로생산하는다기능 T 세포와결핵균감염방어능의상관관계분석을통해백신의효능을예측하고있다 [8]. 3. 바이오마커발굴을위한새로운전략 최근결핵에대한다양한바이오마커발굴을위해활동성결핵환자의객담, 혈액, 조직, 소변등의검체를사용해서 small RNAs, 결핵균유래단백질, 사이토카인, 엑소좀 (exosome) 에관한연구들이추진중에있다. 이중혈액및 PBMC(peripheral blood mononuclear cells) 를이용한유전자발현패턴분석을통한바이오마커발굴연구가활발히진행되고있다. 최근, 아프리카지역에서수행된결핵백신의임상코호트연구결과에서는결핵발병을예측할수있는 4개의특정유전자군 (GAS6, SEPT4, BLK, CD1C) 을발굴하여바이오마커로써의가능성을보고한바있다 [9]. 또한다른연구에서는결핵균감염에서가장중요한방어역할을하는 CD4+ T 세포와감염된대식세포와의상호작용에서 CD4+ T 세포의분화가 mirna에의해정교하게조절되므로 mirna가바이오마커로제시되기도한다 [10]. 이외바이오마커는아니지만결핵균의초기진단용으로사용되고있는 맺는말 현재까지개발된백신중항체유도형백신의경우에는방어효능평가방법및효능범위에대한확립이용이하여 WHO 등의기관을통해표준화된지표들이제시되어있다. 하지만결핵백신의경우, 최근까지도 IFN-γ가주된방어효능지표로여겨지고있었으나, 2013년도에 BCG 대체결핵백신으로개발된 MVA85A 의경우 IFN-γ는잘유도하지만임상시험에서결핵방어능에대한효능이미비하게보고되어백신의효능평가를위한새로운지표개발과결핵백신의결핵균방어기전에대한연구필요성이대두되었다. 또한, 현재까지보고된바이오마커들이국가나인종별로각기다른반응을나타낼수있으므로글로벌수준에서통용되는유용한바이오마커발굴및표준화연구는여러국가가연계하여추진할필요가있다. 최근우리나라에서도국립보건연구원을비롯한다양한연구기관에서다양한플랫폼을이용한결핵백신개발에대한연구가활발하게진행되고있다 (Figure 3). 뿐만아니라결핵백신의효능평가를위한바이오마커연구도결핵백신이니셔티브의 TBVAC2020 프로젝트등의글로벌컨소시엄을통해활발한국제협력연구가진행되고있다. 다양한연구결과를토대로면역메카니즘을고찰하고백신후보물질의효능을분석한다면비임상단계또는임상초기단계에서유망한백신후보물질을선택하는데큰도움이될것이다. MGIT(mycobacterium growth indicator tube) 를이용한결핵균 증식억제능력분석법 (mycobacterium growth inhibition assay, MGIA) 이결핵균에대한방어효능을예측하는새로운접근법으로활용되고있다. 영국에서수행된 BCG 백신에대한영유아대상의임상시험에서백신효과를확인하기위해 BCG 백신접종유무에 참고문헌 1. World Health Organization [WHO] Global Tuberculosis Report

6 2. Voss G., et al. Progress and challenges in TB vaccine development. F1000Research. 2018;7: Tameris MD., et al. Safety and efficacy of MVA85A, a new tuberculosis vaccine, in infants previously vaccinated with BCG: a randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2013;381: Fletcher HA and Dockrell HM. Human biomarkers: can they help us to develop a new tuberculosis vaccine? Future Microbiol. 2016;11(6): Waters WR., et al. Interleukin-17A as a biomarker for bovine tuberculosis. Clinical and Vaccine Immunology. 2016;23(2): Kaech SM and Cui W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nature Reviews Immunology. 2012;12(11): Spencer CT., et al. Only a subset of phosphoantigen-responsive γδ2 T Cells mediate protective tuberculosis immunity. Journal of Immunology. 2008;181: Lewinsohn DA., et al. Polyfunctional CD4+ T cells as targets for tuberculosis vaccination. Frontier in Immunology. 2017;8: Suliman S., et al. Four-gene pan-african blood signature predicts progression to tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med (Epub) 10. Ueberberg B., et al. Are micrornas suitable biomarkers of immunity to tuberculosis? Molecular and Cellular Pediatrics. 2014;1: Smith SG., et al. Polyfunctional CD4 T-cells correlate with in vitro mycobacterial growth inhibition following Mycobacterium bovis BCG-vaccination of infants. Vaccine. 2016;34: Berry MP., et al. System approaches to studying the iuumne response in tuberculosis. Current Opinion in Immunology. 2013;25:

주간건강과질병 제 10 권제 32 호 연구논문 1, Research article 1 임상시험단계의결핵백신개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터백신연구과이영란, 정혜숙, 유정식, 김성순, 정경태 * * 교신저자 :

주간건강과질병 제 10 권제 32 호 연구논문 1, Research article 1 임상시험단계의결핵백신개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터백신연구과이영란, 정혜숙, 유정식, 김성순, 정경태 * * 교신저자 : 연구논문 1, Research article 1 임상시험단계의결핵백신개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터백신연구과이영란, 정혜숙, 유정식, 김성순, 정경태 * * 교신저자 : gtchung@nih.go.kr, 043-719-8150 Advances on TB vaccines in clinical trials Lee Young-Ran, Jeong Hye-Sook,