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효빈 진
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1 REVIEW J Rhinol 2017;24(2):1-7 pissn / eissn 후각과알츠하이머병 조선대학교의과대학이비인후과학교실 이지은 Olfaction and Alzheimer Disease Ji-Eun Lee, MD, PhD Department of Otorhinolaryngology, Chosun University College of Medicine, Gwangju, Korea Olfactory deficits have been reported to be associated with neurological disorders such as Alzheimer s disease (AD), idiopathic Parkinson s disease and several other types of dementia. There has been increasing interest in early and severe olfactory impairment related to neurodegenerative disorders. AD is the most common type of dementia, accounting for approximately 60-80% of cases. The purpose of this study was to analyze the relationship between olfactory and cognitive dysfunction in AD and to explore whether olfactory testing, as part of a neurocognitive evaluation, could be a useful screening and prognostic tool for AD. KEY WORDS: Alzheimer disease ㆍ Olfaction disorder ㆍ Dementia. 서론 알츠하이머 병 은 전체 치매의 약 를 차지하는 가장 흔한 형태의 치매질환이다 는 임상증상이 나타나기 수년 전부터 이미 조직학적 병리현상이 진행되는 것으로 알려져 있고 이 시기에는 뚜렷한 임상 증상이 없어 병의 시작을 명확히 구분하기 어려운 점이 있다 이에 따라 뇌척수액 표지자 표지자 상의 저대사량 - 상의 저 혈류량과 같은 질환 관련 생체 표지자 발굴을 위한 많은 노력과 발전이 있어왔고 현재에도 비용 효과 면에서 간단하고 저렴한 검사를 찾기 위한 노력은 계속되고 있다 말초성 혹은 중추성 후각 신경 세포 계통의 결함이 다양한 내과적 그리고 신경과적 질환과 관련되어 있음이 밝혀진 것은 약 여년 전 일이다 근래 신경퇴행성 질환과 관련된 후각 장애에 관심이 증가하고 이와 관련된 많은 연구가 진행되어 특발성 파킨슨 병 헌팅톤 병 과 픽 병 코사코프 증후군 - 그리고 루이 소체 치매 와 같은 신경퇴행성 질환에서 중증의 후각 장애 가 동반 된다는 것이 알려졌다 일부 저자들은 환자에서 비교적 후각장애가 뚜렷하게 나타나는 현상을 관찰하고 후각 기능 이상을 를 조기 진단하기 위한 표지자로써 사용할 것을 제안하기도 하였다 본 종설에서는 후각 이상을 환자의 조기 선별 및 진단을 위한 지표로서 사용 가능한지 관련된 연구들을 통해 알아보고자 한다 논문접수일 :2015 년 6 월 16 일 / 수정완료일 :2016 년 1 월 21 일 / 심사완료일 :2016 년 6 월 22 일교신저자 : 이지은, 광주광역시동구필문대로 365 조선대학교의과대학이비인후과학교실 Tel: , Fax: , jeviolins@gmail.com Copyright 2017 Journal of Rhinology 1

2 2 J Rhinol 2017;24(1):1-7 Medial olfactory tract: contralateral projection Lateral olfactory tract: lpsilateral projections GL Olfactory bulb Pg Mi Anterior olfactory nucleus Cribriform plate (ethmoid bone) Olfactory tubercle Piriform cortex Olfactory epithelium (olfactory sensory neuron) PAC Entorhinal cortex Fig. 1. Human olfactory system. GL: glomerular layer, Mi: mitral cell, PAC: periamygdaloid complex, Pg: periglomerular cell (adapted from reference #13). The human olfactory system includes peripheral sensory neurons in the olfactory epithelium; these send their axons across the cribriform plate of the ethmoides bone to the olfactory bulbs. In the glomerular layer of the olfactory bulbs their axons synapse with dendrites of the mitral and tufted cells which in turn project to the main olfactory cortex in the basal forebrain. 후각신경계 후각 신경계는 후각 상피에 존재하는 말초 감각 신경 섬유로부터 시작되며 이들은 사상판 을 가로지르는 축삭을 뻗어 후구 에 닿는다 이 축삭은 후구의 사구체층 에서 승모세포 및 속모세포 의 수상돌기 와 신경연접을 이루고 이들은 기저 전뇌 - 의 주후각 피질로 투사를 하게 된다 인간의 후각 신경계는 일차 및 이차 피질부위가 서로 연결된 복잡한 회로로 구성되어 있다 내후각 피질 은 후구로부터 외측 후삭 을 통해 후각 정보를 받아들이는 부위이며 해마 뿐 아니라 안와전두 피질 로 투사하며 후각기능에 중요한 전두 피질 과 편도체 로부터 정보를 받아들인다 후각저하의기전 에서 나타나는 대표적인 두 단백질병증 중 하나는 아밀로이드전구체 에서 만들어진 베타 아밀로이드 펩타이드 β 응집체가 세포밖 공간에 축적되어 노인성 반점 을 형성하는 것으로 이 노인성 반점은 시냅스 독성 신경독성 산소 스트레스 및 저산소 환경을 일으킨다고 알려져 있다 다른 한가지 단백질 병증은 타우 단백으로 이것은 세포질 내에 축척 되어 세포골격의 구조를 불안정하게 만들어 세포사를 일으킨다 타우 단백은 정상적으로 신경세포의 축삭돌기에 주로 발현되는 미세소관 결합 단백질 - 로서 미세소관을 안정화 시키는 역할을 하는데 타우 단백의 과인산화 현상은 미세소관 결합을 약화시켜 신경세포의 축삭이동 의 이상을 가져와 퇴행을 일으킨다 또한 미세소관으로부터 분리된 과인산화된 타우 단백은 독성기능을 갖게 되어 비정상적 구조 변화를 일으켜 응집현상을 유발하고 결국 섬유화 형태의 엉킴으로 신경원 섬유덩굴 - 을 형성한다 의 진행은 뇌의 병리조직상 의 축적의 범위에 따라 총 단계로 설명하는데 단계는 가 횡단 내후각피질 에 국한되어 있는 경우 단계는 해마 등의 대뇌 변연부 를 침범한 경우 단계 은 기저 전뇌 내후각 피질 후반부 편도체 주위 피질 를 지나 후결절 - 전 후각 핵 및 후구까지 광범위하게 퍼진 경우로 분류한다 에서 후각장애가 발생하는 기전에 대해서 등은 의 진행초기에 내후각 피질과 해마가 조기 침범되는 것이 후각 저하의 원인이라고 하였는데 이는 내측 측두엽 - 이 후각정보의 처리 과정에 중요할 뿐만 아니라 메모리 기능에도 중요한 구조물이기 때문이다 그렇다면 환자에서 모든 후각 관련 능력 이 동시에 같이 저하될까 그렇지는 않다 단순히 냄새가 존재하는지 안 하는지 감지하는 것과 같은 저 차원의 후각 작업 능력 은 병의 후반기까지 유지되나 냄새를 인지하고 식별하는 고차원의 후각 능력 -

3 이지은 : 후각과치매 3 의 결함은 병 초기에서부터 뚜렷히 나타나는 것으로 보고 되었다 은 이와 같은 현상에 대해서 내후각 횡단 내후각 피질의 병변이 해마와의 신경 연결성을 끊어 메모리 기능에 중요한 정보 전달을 막고 측두엽과의 연결구조가 끊어짐으로써 후각 정보 전달 및 처리구조에 영향을 미쳐 후각 인지와 후각 기억과 같은 고차원의 후각 능력이 저하되는 것이라고 설명하였다 후각기능검사 기존의 문헌에서 후각 검사는 인지 역치 식별검사 후각 기억검사 그림 식별검사 등의 다양한 조합으로 시행되었고 사용된 냄새 향의 종류도 나라별로 약간씩의 차이가 있다 그 중 가장 많이 사용된 후각 검사는 이다 은 개의 냄새 향이 작은 캡슐 에 담겨 붙어 있고 검사자가 피검사자에게 혹은 피검자 스스로 향이 있는 부위를 펜으로 긁어 냄새를 맡은 후 개의 보기 중에 정답을 고르게 하는 검사이다 그러나 노인에서 개의 향을 모두 검사하는 것은 다소 번거롭고 시간이 오래 걸리는 작업이기에 효율성 및 경제적인 면을 고려하여 몇몇 연구에서는 정상 대조군 경증 인지 장애 및 환자를 감별해 내기 위한 최적의 조건으로 향을 조합하려는 노력이 있었다 한 연구에서는 개 향 중에서 및 의 개 향이 환자와 대조군을 유의하게 구분해 주는 향으로 나타났다 또 다른 연구에서는 세 집단에서 을 시행하고 위험도와 관련된 최적의 선별된 개의 향 - 을 골라내었다 이를 가지고 다시 세 군에서 검사를 시행했을 때 선별된 개의 향이 환자와 정상군을 분류할 수 있을 뿐 아니라 환자에서 로 전환되는 것을 예측 가능하고 의 모든 향으로 검사를 시행했을 때와 상응하는 결과를 얻을 수 있었다고 하였다 와 관련된 후각 기능에 관한 문헌들을 메타 분석한 결과 모든 환자군은 대조군 비해 후각 인지 기능의 저하가 있었다 상당한 후각인지 기능의 결함이 에서 나타나고 이러한 결함은 병이 진행될수록 더욱 증가하며 점수는 간이 정신 상태 검사 점수와 상관 관계가 있는 것으로 나타났다 뿐만 아니라 환자는 냄새를 기억해서 분별해 내는 능력 과 냄새를 식별하는 능력 냄새 이름 맞추기 - 등의 능력도 저하된다 많은 수에서 후각 인지 기능 저하가 동반되므로 오래 전부터 후각 인지 기능 저하를 의 조기 예측 인자로 사용하고자 하는 노력이 있어 왔다 그러나 에서 동반된 후각 인지 저하가 다른 임상 증상 발현 전에 나타나는지 동시에 혹은 임상 증상 발현 후에 나타나는지 시간에 따른 자연경과가 알려진 바가 없어 조기 예측 인자로 사용하는데 한계가 있었다 현재는 인지력 장애가 임상적으로 나타나기 전 후각 인식 기능의 장애가 발생하는 것으로 널리 인식 되고 있고 뿐만 아니라 바로 전단계인 단계의 후각기능에 대해서도 활발한 연구가 진행중이다 후각인지검사의 MCI 에서 AD 로의전환예측가능성 는 정상 노화 과정과 치매의 중간 이행 단계의 상태를 일컫는 일종의 스펙트럼 진단으로 인지 증후군이라고 정의한다 에 해당하는 사람은 일반인보다 치매로 발전할 위험도가 더 높다고 알려져 있기 때문에 조기에 를 발견하는 것은 중요하다 명의 환자를 년간 추적 관찰한 연구에서 개의 요소 즉 기능에 대한 평가 보고 점수 언어기억력 해마의 부피 내후각 피질의 부피를 조합하였을 때 민감도와 의 특이도로 에서 로 진행하는 것을 예상할 수 있었다고 한다 또한 혹은 의 임상 증상이 나타나지 않은 명의 노인에서 매년 후각 식별 검사를 포함한 임상 평가를 시행하고 이를 사후 뇌조직 검사와 비교한 연구 결과 생전에 발생한 후각 저하가 사후 시행한 뇌 병리조직 검사에서 확인된 병리와 관련이 있는 것으로 판명되었고 증상 발현의 위험성 증가와도 관련이 있는 것으로 나타났다 최근 발표된 연구에서는 후각기능이 정상인 명의 환자 와 후각기능이 저하된 환자 < 명을 비교하였을 때 년 뒤 전자의 및 후자의 의 환자가 로 진행되는 것이 확인되었는데 초기 후각 인지 검사의 점수가 낮은 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 약 배의 위험도를 갖는 것으로 나타났다 등은 후각 기능 저하에 대한 스스로의 자각 이 없는 것이 에서 로의 전환에 가장 중요한

4 4 J Rhinol 2017;24(1):1-7 요소라고 하였다 환자를 년간 추적 관찰 했을 때 에서 보듯이 후각기능 저하의 자각이 있는 경우와 그 렇지 않은 경우에 발생의 누적 발생률이 그래프와 같이 확연히 차이가 나는 것을 알 수 있다 즉 후각 인지 기능의 저 하를 모르고 지내는 경증 인지 장애의 환자가 수년 후 로의 발전할 위험성이 높으므로 단계에서 여러 위험 요소를 고려하여 조기 개입을 통해 병의 진행을 막는 것이 중요하다고 하겠다 뇌영상이미지와후각기능이상연구 후각 정보처리 과정 및 의 신경병리에 가장 중요한 영 Table 1. Risk of progression to dementia after 2-year follow up in a sample of 84 MCI patients (adapted from reference #34) OR 95% CI p-value Age, years Smell identification (pathological) MMSE IADL, lost functions BADL, lost functions Short story Raven s colored matrices Trail making test B Rey s figure recall MMSE: Mini-Mental State Examination (0-30), BADL: Basic Activities of Daily Living (0-6), IADL: Instrumental Activities of Daily Living (0-8) Cumulative probability Low olfaction plus lack of awareness (n=37) Remainder of patient group (n=40) Time from baseline to Alzheimer's disease (months) Fig. 2. Kaplan-Meier survival curve of probability of developing Alzheimer s disease over 4 years in subjects with mild cognitive impairment at baseline, by presense or absence of baseline olfactory deficit plus lack of awareness of deficit (adapted from reference #35). 역인 내 측두엽 부위에 관한 영상이미지 연구가 많이 진행되어 왔다 환자에서 좌측 해마 부위의 부피 손실이 후각 인식 기능 저하와 밀접한 관련이 있음이 밝혀졌는데 후각 인식 기능 저하가 동반된 및 환자 군에서 후각 인식 기능 저하가 동반되지 않은 및 환자 군에 비해 유의하게 해마 부위의 부피가 감소 되어 있는 것을 확인할 수 있었다 기능적 를 이용한 연구에서는 초기 환자와 대조군에게 단계의 라벤더 오일 향을 맡게 하고 검사를 시행하였을 때 일차 후각 피질에서 혈류 내 산소 의존 신호 가 환자에서 대조군보다 약하게 나타났고 라벤더 향의 농도가 높아질수록 신호가 강하게 나타났다 반면 대조군에서는 신호 강도의 변화가 관찰되지 않아 후각 가 환자의 후각 및 인지 기능 감소의 발견에 민감한 검사 방법이라고 하였다 를 이용한 또 다른 연구에서 노인 및 환자에서 안와 전두 피질과 내 측두엽의 연결성 절단 및 전체적으로 활성도가 낮게 나타나는 것은 전두 측두 부위의 연결성이 파괴되었음을 시사하는 것이라고 하였고 이는 나이와 관련된 후각 처리 과정에의 변화 및 환자에서 나타나는 후각 처리 과정의 차이를 반영하는 것이라고 하였다 등은 을 이용하여 명의 환자와 명의 대조군에서 후각 인지 식별 역치 검사를 시행하여 후각 저하와 관련한 기능적 대사 지도를 그렸는데 후각 인지 점수가 우측 상부 두정엽 방추상 회 하부 전두 회 - 쐐기앞 소엽 부위의 섭취율이 군집 되어 최고치를 나타내는 것과 관련이 있었고 후각 식별 점수는 좌측 후부 중앙 피질 - 에서 나타나는 단독 군집과 후각 역치 점수는 우측 시상 소뇌 에 나타나는 군집과 관련되어 있다고 하였으며 후각 계통이 조직화 되어 있다는 이론을 지지하였다 후각과콜린성신경 내후각 피질과 후구에는 와 연관된 신경전달물질인 아세틸콜린 이 풍부하며 특히 후구는 기저 전뇌에서 많은 콜린성 자극 을 받는다 환자에서 마이네르트 핵 의 콜린성 신경 소실 현상이 관찰되는 것이 신경병리연구에서 밝혀졌고 콜린성 신경은 특히 베타 아밀로이

5 이지은 : 후각과치매 5 드에 취약해서 이 것의 축적은 콜린의 흡수 감소 합성의 방해 의 유출 방해 단백 의 무스카린성 수용체 활성화 작용 방해 및 콜린성 신경 전달 방해를 야기 하는 것으로 알려졌다 콜린 에스터라아제 억제제 인 을 투여하면 환자에서 전반적인 기능의 향상을 기대할 수 있는데 특히 후각 인지 능력이 좋아지는 현상은 이러한 배경을 뒷받침 해주는 연구 결과라고 할 수 있다 이러한 이론에 근거하여 는 정상대조군 및 환자 군에서 먼저 개의 향으로 을 시행하고 좌측 비강 내에 아트로핀 을 스프레이 한 후 분 뒤에 나머지 개의 냄새로 을 시행한 후 스프레이 전 후의 점수차이를 아트로핀 효과 라고 명명한 후 세 군의 점수를 비교하였다 아트로핀 효과가 < 인 경우는 정상군에서 군 군에서 로 나타나 와 군에서는 아트로핀 분무 후 냄새 인지검사의 점수가 낮아지는 분률이 정상보다 유의하게 많았고 이는 좌측 해마의 부피가 작을수록 더욱 차이가 많게 나오는 것으로 나타났다 상기와 같은 을 이용한 후각 스트레스 검사 는 비용이 많이 들지 않고 이용이 간편하므로 의 조기 발견을 위한 선별 검사로써 유용성 효율성 경제성 등에 관한 연구가 시행될 필요가 있겠다 Apolipoprotein E4 와후각이상 아포지단백질 은 지질을 운반하여 대사시키는 지단백의 구성인자 중 하나로 사람의 유전자는 번 염색체에 위치한다 이 유전자는 세 개의 흔한 대립 유전자 ε ε ε 로 구성되어 있는데 종류의 표현형 ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε 의 표현형으로 나타날 수 있다 이중 가 정상적인 단백이며 현재까지 보고된 바로는 ε ε 이 가장 흔한 형태이다 ε 와 ε 대립유전자는 환자에서 가장 흔하게 나타나는 유전적 위험요소로 환자의 이상에서 발현된다고 알려져 있다 조기 환자의 에서 ε 가 내후각 피질의 위축 정도 와 연관되어 있는 것으로 나타났고 무후각증과 ε 를 동시에 가진 사람은 로 발전할 확률이 배 증가하는 것으로 확인되었다 적어도 한 개 이상의 ε 대립유전자를 가지고 있는 사람과 전혀 가지고 있지 않는 정상 사람에서 후각기능을 년 간격으로 비교하였을 때 전자에서 후각인지능력이 더 빠르 게 감소하는 것으로 나타났으나 양측 모두에서 후각 역치 능력이나 그림 식별 검사능력 그리고 치매 척도 점수에는 변화가 없었다 이러한 연구 결과는 보인자에서 인지 기능 변화 등의 임상증상이 나타나기 전에 후각인지기능의 저하가 로의 전환을 조기에 진단할 수 있는 수단으로서 의 가능성을 제시하는 결과라고 하겠다 결 론 의 임상증상이 나타나기 전에 후각 인지 기능에 이상 소견이 나타나는 것은 의 초기 신경병리적인 변화가 일 차 후각 신호 전달 과정에 중요한 기능을 하는 내후각 횡단 내후각 피질에 일어나기 때문이다 인지기능의 미세한 변화 는 조기에 감지하기 힘들고 가시적인 인지기능 저하가 나 타나기 까지는 상당량의 와 아밀로이드 플라크가 오랜 시간 축적되어야 하기 때문에 후각기능검사가 이를 대신할 수 있는 가능성을 가지고 있는 것은 매우 반가운 일일 것이 다 조기 및 를 선별할 수 있는 최적의 후각 기능검 사를 조합하고 다른 여러 위험 인자와의 회귀 모델을 통하 여 의 조기 진단을 위한 생체 표지자를 발굴하고 조기 치 료에의 진입을 촉진시키기 위해 후각 분야가 선도적인 역 할을 할 수 있도록 조력하는 것이 이비인후과의 의사로서 의 역할일 것이다 중심단어 : 알츠하이머병 후각질환 치매 Acknowledgments This article is supported by Chosun University (2014). REFERENCES 1) Doty RL. Olfaction in Parkinson s disease and related disorders. Neurobiol Dis 2012;46: ) MesholamRI, Moeberg PJ, Mahar RN, Doty RL. Olfaction in neurodegenerative disease. A meta-analysis of olfactory functioning in Alzheimer s and Parkinson s diseases. Arch Neurol 1998;55: ) Barrios FA, Gonzalez L, Favila R, Alonso ME, Salgado PM, Diaz R, et al. Olfaction and neurodegeneration in HD. Neuro Report 2007; 18: ) Pirogovsky E, Gilbert PE, Jacobson M, Peavy G, Wetter S, Goldstein J, et al. Impairments in source memory for olfactory and visual stimuli in preclinical and clinical stages of Huntington s disease. J Clin Exp Neuropsychol 2007;29: ) Hovakimyan M, Meyer A, Lukas J, Luo J, Gudziol V, Hummel T, et al. Olfactory deficits in Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease. PLoS One 2013;8(12):e ) Gregson RA, Free ML, Abbott MW. Olfaction in Korsakoffs, alcoholics and normals. Br J ClinPsychol 1981;20:3-10.

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