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1 뇌졸중으로인한편마비환자에서경두개직류전류와함께적용된말초자극이운동능력에미치는영향 연세대학교대학원 의학과 고아라

2 뇌졸중으로인한편마비환자에서경두개직류전류와함께적용된말초자극이운동능력에미치는영향 지도이영희교수 이논문을석사학위논문으로제출함 2010 년 6 월일 연세대학교대학원 의학과 고아라

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4 감사의글 먼저, 긴연구기간동안모든실험과정을적극적인마음으로끝까지참여해주신환자분들께감사와송구한마음을전합니다. 학문에대한지식뿐아니라연구에대한열정을심어주신이영희교수님, 학부과 정부터묵묵히지켜봐주시며응원해주신김영호교수님과심사를맡아주신이성수 교수님, 대학원생활동안따뜻한관심으로돌보아주신박주영교수님께도깊은감 사를드리며, 더불어좋은환경에서실험할수있도록지원해주신문막수병원성 수용병원장님과어규범과장님께감사의말씀드립니다. 어느누구보다연구에많은부분을성심성의껏도와준생체역학연구실손종상 선생님, 바쁘고힘든일정속에서도논문에참여하실환자분들섭외에고생해주신 재활의학과전공의선생님들감사합니다. 병원생활잘적응할수있도록배려해주 시고도와주신박영식실장님, 원종혁실장님, 홍용기선생님, 한용우선생님과언 제나믿고의지할수있는버팀목이되어주신최원겸선생님, 김희원선생님, 최석 호선생님, 한대성선생님, 김문환선생님, 윤성준선생님, 한영희선생님, 이종훈 선생님, 정원준선생님, 신수정선생님, 공민준선생님, 하나뿐인동기이성웅선생 님, 후배이의연선생님께감사의마음을전합니다. 어려운일있을때마다조언해주시고도와주신생체역학연구실황선홍선생님, 박선우선생님, 손량희선생님그리고마음의그늘이되어주신해부학교실이지용 선생님과타지에서고생하면서도고민이있을때면언제든달려와준생리학교실 권향란선생님에게도고마움을표합니다. 소중한추억을만들어주고청춘을빛내준 보석같은친구들혜선, 근영, 고은, 경덕이에게도고맙다는말전하고싶습니다. 말씀으로영적멘토가되어주신은진순장님그리고무지개빛을닮은정현언니가 있어더욱풍성한삶을누릴수있었습니다. 고맙습니다. 믿음의씨앗을뿌려주시고기도로삶을인도해주신사랑하는할머니와부족한 저를항상신뢰해주시는부모님이계셨기에이자리에있을수있었습니다. 사랑 하고감사합니다. 나의연약함까지도사랑하셔서당신의합당하신그뜻대로사용 하시는하나님께이모든영광과감사를올려드립니다 년 6 월 고아라드림

5 차 례 그림및표차례 iii 국문요약 iv 제1장서론 1 제2장연구방법 연구대상 대상자선정기준 대상자제외기준 연구설계 실험기기및도구 전기자극기기 경두개직류전류자극 (tdcs) 말초감각자극 말초운동자극 손가락움직임훈련및평가도구 Finger Evaluation Tool v 실험방법 전기자극 손가락움직임훈련 손가락움직임능력평가 실험과정 12 - i

6 2.5 분석방법 자료처리 통계분석 13 제3장결과 손가락움직임능력 손가락반응시간의평균 단일자극에의한변화 결합자극에의한변화 전기자극에의한효과 전기자극후변화 전기자극간의차이 전기자극과손가락움직임훈련에의한효과 전기자극과손가락움직임훈련후변화 전기자극간의차이 치료전후비교 19 제4장고찰 21 제5장결론 27 참고문헌 29 영문요약 35 - ii

7 그림차례 Fig 1. Finger Evaluation Tool v1.7 system 9 Fig 2. Experimental environment 11 Fig 3. Experimental session 12 Fig 4. Mean time of key presses on single stimulation 14 Fig 5. Mean time of key presses on combined stimulation 15 Fig 6. Response time on Pre-training 16 Fig 7. Response time on Post-training 17 표차례 Table 1. Characteristics of the subjects 5 Table 2. Motor function of the subjects 6 Table 3. Experimental session 10 Table 4. Changes by intervention 19 Table 5. Finger reaction time 20 - iii

8 국문요약 뇌졸중으로인한편마비환자에서 경두개직류전류와함께적용된말초자극이 운동능력에미치는영향 본연구는대뇌피질의활동성을조절한다고알려진경두개직류전류를말초감각자극또는말초운동자극을결합하여적용했을때반복적인움직임훈련전후평가를통해손가락의기능적움직임에미치는효과를알아보고자하였다. 뇌졸중으로인한편마비환자 8 명을대상으로교차설계하였으며, 무자극 (S0), 경두개직류전류 (S1), 말초감각자극 (S2), 말초운동자극 (S3), 경두개직류전류 + 말초감각자극 (S4), 경두개직류전류 + 말초운동자극 (S5) 의다섯가지자극 (S1-S5) 을무작위로배정하여간격을두고적용하였다. 전기자극후손가락움직임훈련을시행하였으며, 기준선, 전기자극후그리고손가락움직임훈련후를 Finger Evaluation Tool v1.7 system 으로평가하였다. 기준선을 100% 로했을때전기자극이적용된직후손가락움직임의반응시간은 116.2%(S1), 94.1% (S2), 107.8% (S3), 106.1% (S4), 86.5% (S5) 의변화율을나타냈으며, 단일자극과결합된자극사이에는유의한차이가없었으나, 결합된자극간의비교에서는말초운동자극이말초감각자극보다더효과적이며자극간에도유의한차이가있었다 (α<0.05). 전기자극과손가락움직임훈련이적용된후손가락움직임의반응시간은 91.0%(S0), 87.4%(S1), 103.4% (S2), 95.11%(S3), 92.2%(S4), 81.0%(S5) 로나타났으며, 말초감각자극 (S2) 을제외한모든자극에서반응시간이감소하였다. 적용된 - iv

9 전기자극사이에는유의한차이는없었지만전기자극과움직임훈련을하나의과정으로간주할때경두개직류전류 + 말초운동자극 (S5) 은전후의변화가통계학적으로유의했다 (α<0.05). 시냅스의유효성이장기적으로증강하는장기기억강화 (Long Term Potentiation: LTP) 와같은효과를기대할수없는일회성자극이라는특성에대부분의결과에서자극간의유의미한차이를밝힐수없었다. 하지만피부, 근육, 관절수용체에자극을주어움직임을유발시키는말초운동자극과대뇌피질의흥분성을유발시키는경두개직류전류 + 말초운동자극 (S5) 은어떠한단일자극보다효과가있었으며, 손가락움직임훈련에적절한신경학적환경을조성해주는역할을하는것으로사료된다. 또한치료적으로적용되었을때신경재활의효과를높일수있을것으로기대한다. 향후치료적용에따른움직임기능변화는전기생리학적인지표와뇌영상등을통한기전규명에관련된연구가진행되어야하며, 일관된결과를얻기위해치료기간및발병후시기와병변부위에따른추가연구가필요하다. 핵심되는말 : 뇌졸중, 경두개직류전류자극, 말초감각자극, 말초운동자극 - v

10 제 1 장서론 뇌졸중은악성신생물 ( 암 ), 심장질환과함께전체사망자의 48.3% 를차지하는우리나라의 3 대사망원인이며 ( 통계청 2007), 생존자에게빈번하게장애를남기는질환으로치료및관리를위한의료비용과생활능력의제한은가족과사회에큰부담이되고있다. 따라서뇌졸중에대한적절한치료는기능적향상뿐만아니라의료비부담을줄이고삶의질을높이는효과를가져온다. 이에많은분야에서최적의치료를찾기위해다양한방법을통한접근이지속적으로시도되고있다 ( 김연희외 2009). 뇌졸중환자를치료하기위하여오래전부터사용되고있는 Rood 의치료법, Brunnstrom 운동치료법, 신경근촉진운동 (neuromuscular facilitation technique), 고유감각신경근촉진법 (Proprioceptive Neuromuscular Facilitation technique: PNF), 그리고 Bobath 신경발달치료 (Bobath s Neurodevelopmental Technique: NDT) 등은마비되지않은쪽을사용하여보상기능을획득하거나기능을촉진시키는방법이다 (Susan, and Thomas 2001). 이러한방법들은성인이된후에중추신경계가재생되거나발달할수없다는고전적인개념에바탕을둔치료법이다. 그러나새로운환경을경험함에따라일생을통해신경연결에변화를가져오는신경가소성에의해 (Hebb 1947) 뇌졸중등중추신경계손상후대뇌피질의기능과형태가변한다는주장이제기되었고, 최근에는뇌공학의획기적인발전에의하여두뇌의활동을모니터한결과성인의중추신경계는제한적이지만재생능력을가지고구조와기능이변화됨이밝혀지고있다 (Gerloff et al. 2006). 이러한기전을토대로다양한뇌졸중재활치료기법이개발되어사용되고있다. 이전연구에따르면건측억제운동치료 (Constraint-Induced Movement Therapy: CIMT)(Sheng, Lin 2009), 과제지향적치료 (task-oriented therapy) 가상현실치료 - 1

11 (virtual reality training)(merians, Tunik, Adamovich 2009) 등과말초전기자극의일종인체성감각자극 (somatosensory stimulation) 과신경근전기자극 (neuromuscular electrical stimulation) 은반복적인말초신경계자극을통해대뇌운동피질의신경가소성에영향을미친다고보고된다. 반면, 중추신경계를자극하는반복적경두개자기자극 (repetitive Transcranial Magnetic Stimulation: rtms) 과경두개직류전류자극 (transcranial Direct Current Stimulation: tdcs) 같은비침습적대뇌피질자극 (noninvasive brain stimulation) 은대뇌피질의활성을증가또는감소시켜뇌의가소성에영향을준다고알려져있다. 최근에는 Sawaki 등 (2006) 이뇌의활성도를조절하는기술과재활훈련을함께한다면그효과를더욱향상시킬수있을것이라고보고한바있으며, 말초신경계와중추신경계의동시자극을통한운동기능향상및뇌가소성에관한다양한접근이시도되었다. 특히, tdcs 는 rtms 보다사용이쉽고안전할뿐만아니라다른활동중에간편하게적용할수있다는장점이있어 (Schlaug, Renga, Nair 2008) 말초신경자극 (Celnik et al. 2009), 로봇보조상지훈련 (Edwards et al. 2009) 그리고건측억제운동치료 (Williams, Pascual-Leone, Fregni 2010) 를 tdcs 와동시에적용한연구들이활발히진행되었다. 이와같은연구들에서는단일자극보다결합된자극에서기능및뇌활성도가상승된효과를보고하였으나서로다른기전으로뇌가소성에영향을주는 tdcs, 말초감각자극, 말초운동자극그리고중추와말초의결합된전기자극후손가락의기능적움직임수행능력을일괄적으로평가한연구는없었다. Celnik 등 (2009) 은 tdcs와말초신경자극 (Peripheral Nerve Stimulation: PNS) 을 4 가지전기자극 (tdcs sham +PNS sham, tdcs+pns sham, tdcs sham +PNS, tdcs+pns) 으로구성하여손가락움직임훈련을결합하였을때손가락의순서적작업수행능력을평가한연구에서네가지자극사이에움직임속도에는차이가없 - 2

12 었지만정확성이증가했다고보고했다. 이러한결과는움직임기능보다는학습과기억과관련된분석에근접하며, 이를통해 PNS는신경이분포하는피부수용체를운동역치이하로자극하여대뇌피질신경세포의활성도를조절하게되는기전을갖고있지만일회성자극으로는운동기능의변화를유발시키지못하는제한점을드러냈다. 본연구에서는 tdcs 와결합하여적용되는서로다른종류의말초자극간의효과를비교하기위하여말초감각자극이외에말초운동신경또는근육자극을통해근육을수축시켜관절움직임을유발시키는말초운동자극을적용하였다 ( 이영희 2001). 이러한적용은피부수용체만자극하는말초감각자극보다피부, 근육그리고관절수용체를모두자극하여움직임을유발시키는말초운동자극이중추자극과결합했을때, 손상이전의움직임표출이향상되어연접의가소성증가에효과적으로작용함에따라 (Schlaug, Renga, Nair 2008) 손가락움직임기능에영향을미칠것으로기대했다. 위연구는각형태의전기자극이손가락의기능적움직임에미치는효과와반복적인손가락훈련과서로다른전기자극이결합되었을때기능적움직임수행에미치는영향을분석하여임상에서뇌졸중환자에게가장적절한치료를제공하기위한밑거름이될것으로예상된다. - 3

13 제 2 장연구방법 2.1 연구대상 본연구는연세대학교원주기독병원과문막수병원에입원또는통원치료중인뇌줄중으로진단받은편마비환자총 8 명을대상으로하였다. 남자 7 명, 여자 1 명으로연령은 57.87±10.30 세이었으며, 유병기간은 35.38±42.64 개월이었다. 대상자는오른쪽편마비 2 명, 왼쪽편마비 6 명으로인지기능검사인한국형간이정신상태검사 (Mini Mental State Examination-Korean: MMSE-K) 점수는 26.25± 3.45 점이며 (Table 1), 상지운동기능평가인 Fugle-Meyer Scale 의환측상지점수에대한백분율평균은 59.05±32.42% 였다 (Table 2) 대상자선정기준 a) 이전에뇌졸중병력이없는자 b) 뇌한쪽에만병변이발생된소견이보이는자 c) 검사자의지시를따를수있는자 d) 환측상지에구축이나변형이없는자 e) 손가락두드림평가를독립적으로수행할수있는자 - 4

14 2.1.2 대상자제외기준 a) 두부에금속물이장착되어있는자 (Eric et al. 2007) b) 소뇌또는뇌줄기에병변이있는자 (Celnik et al. 2009) c) 뇌졸중발병전심각한류마티스성, 신경학적, 정형외과적문제가있던자 d) 심박조율기를착용하거나심폐혈관계에이상이있는자 e) 간질발작의과거력이나가족력이있는자 Table 1. Characteristics of the subjects (N=8) Subjects Age (years) Sex Time after stroke (months) Affected side Diagnosis MMSE-K a 1 50 F 8 Lt b S-ICH d on Rt. BG e M 5 Lt S-ICH on Rt. Thalamus M 3 Lt S-ICH on Rt. BG M 2 Lt Rt. Subcortical infarction M 56 Rt c S-ICH on Lt. BG M 13 Rt S-ICH M 110 Lt ICH M 83 Lt ICH 30 Mean±SD f 57.87± ± ±3.45 a Mini Mental State Examination-Korean b Left c Right d Subcortical intracerebral hemorrhage e Basal ganglia f Standard Deviation - 5

15 본연구는연세대학교원주의과대학연구윤리위원회심의과정에서승인받았으며, 모든대상자와보호자에게연구의목적, 절차, 불편사항, 유익성, 및주의사항과연구참여중일어날수있는정신적, 신체적위해를충분히설명하였다. 선정에필요한정보는대상자와보호자의인터뷰와의료기록을통해얻었으며임상실험에대한서면동의서에서명후피험자동의서사본을발급하였다. 연구기간은 2010 년 1 월 1 일부터 2010 년 5 월 31 일까지였다. Table 2. Motor function of the subjects (n=8) Subjects FMS(%) a MAS b Mean±SD c 59.05±32.42 a Fugle-Meyer Scale, percent scores for the paretic upper extremity are given(%) b Modified Ashworth Scale c Standard Deviation - 6

16 2.2 연구설계 본연구에서는각연구대상환자가자신의대조군역할을하도록하는교차설계 (cross-over study) 를통하여다섯가지의자극을 6.60±0.54 일의간격을두고 적용하였다. 자극은무작위순서로배정되었다 (Table 3). 2.3 실험기기및도구 전기자극기기 경두개직류전류자극 (tdcs) tdcs 는 Phoresor II Auto model PM 750 (IOMED, Salt Lake City, USA) 를이용하였으며, 6 4 cm ( 면적 24 cm 2 )(Daeyang medical co., ltd, Korea) 크기의스펀지전극을사용하였다. 전극의양극은병변동측의일차운동영역인중심전고랑 (10-20 국제뇌파검사시스템 C3 또는 C4) 에부착하고음극은반대편의이마에부착하였다. 전극은물에적신후밴드를이용해해당부위에최대한밀착되도록하였다. 자극의강도와시간은이전연구에서안정성이입증된범위내에서 (Iyel et al. 2005) 부작용이나불편감을유발하지않으면서도운동유발전위 (motor evoked potential) 를많이발생하는 2mA 로 20 분간적용하였다 (Hummel et al. 2005) 말초감각자극 (Peripheral Sensory Stimulation : PSS) 말초감각자극은 Bio-Trac Plus(EMS Physio Ltd, Oxfordshire, England) 에내 장된 TNS 프로그램을사용하였다. 두채널을이용하여환측손목의정중신경과척 - 7

17 골신경에젤형태로된막대기모양전극의음극 (5 50mm) 을붙였다. Burst mode 에서정중신경과척골신경에동시에 1 시간동안 2Hz 로펄스폭 100μs 의자극을주었다. 자극의크기는 100mA 미만의범위에서새끼벌림근 (abductor digiti minimi muscle) 과짧은엄지굽힘근 (flexor pollicis brevis muscle) 이시각적인움직임이보이지않는정도로정하였다 말초운동자극 (Peripheral Motor Stimulation : PMS) 말초운동자극에는신경근전기자극과근전도기반의신경근전기자극두가지의자극이적용되었으며, MS2V2(Odstock â Microstim 2V2) 와 Myomed 932(Enraf- Nonius, Netherlands) 기기를사용하였다. 매개변수는 Biphasic asymmetric 파형으로근피로도를최소화하기위해 20 초의휴식기, 2 초의 Ramp up 그리고 Ramp down 시간, 근수축에최대값을내는시간을 4 초로설정하였다자극은 200μs 의진폭과 20-25Hz 의주파수대역에서손가락폄근이수축되어관절의완전가동범위가되는최소한의세기로 1 시간동안자극을주었다 손가락움직임훈련및평가도구 Finger Evaluation Tool v1.7 손가락훈련및움직임능력을평가하기위해 Finger Evaluation Tool v1.7 을사용하였다. 본연구를위해제작된평가도구인 Finger Evaluation Tool 은 4 개의멤브레인버튼을누르거나떼면마이크로컨트롤러 ATmega128(Atmel, 미국 ) 의아날로그-디지털변환 (ADC) 기능을이용하여 0( 뗌 ) 또는 1( 누름 ) 로인식한다. 0 또는 1 신호는 ATmega128 의 USART 기능을이용하여컴퓨터와 RS232 통신을통해윈도우기반의소프트웨어로전송된다. - 8

18 Fig 1. Finger Evaluation Tool v1.7 system 윈도우기반의소프트웨어는 Microsoft Visual c# 2008 Express Edition(Microsoft Corporation, 미국 ) 을이용하여개발되었다. 개발된소프트웨어에서는어느쪽손을평가할것인지선택하도록할수있고, 목표숫자순서 (sequence), 총평가시간등을임의로설정할수있도록하였다. 버튼을누르면고주파비프음을출력하여피드백을주었다. 평가항목으로는총시간동안누른버튼수에대한정반응및오반응수, 목표숫자가나온후버튼을누를때까지의반응시간그리고버튼을누른후떼는시간의정보를아스키파일로저장하도록구성되었다. 버튼은출력되는숫자인 2, 3, 4, 5 에따라검지 (2), 중지 (3), 약지 (4), 새끼 (5) 손가락에해당하는번호를부여하였다. 각각의버튼크기는 40 15mm ( 가로 세로 ) 였다. (Fig 1) - 9

19 2.4 실험방법 전기자극전기자극은무작위배정되어대상자에게적용되며각각의자극은 6.60±0.54 일의간격을두고총 6 주에걸쳐시행되었다. 각자극의단일적용시간은 tdcs 는 20 분, 말초감각자극및말초운동자극은 1 시간이소요되며, 말초자극과 tdcs 가동시에적용될때는 1 시간이소요되었다 (Table 3). Table 3. Experimental session Session Simulation Time(min) S0 No stimulation 0 S1 tdcs 20 S2 Peripheral sensory stimulation (PSS) 60 S3 Peripheral motor simulation (PMS) 60 S4 tdcs + Peripheral sensory stimulation (tdcs + PSS) 60 S5 tdcs + Peripheral motor simulation (tdcs + PMS) 손가락움직임훈련손가락움직임훈련은 Finger Evaluation Tool v1.7 프로그램 (Fig 1) 을통해실시하였다. 손가락움직임훈련을위한숫자배열은총 4 단계 ( , , , ) 로구성되었으며, 화면에는단계에해당하는배열에따라화면에한개의숫자가정해진시간내에반복적으로출력되었다. 4 단계의손가락움직임훈련은무작위순으로각각 3 분에걸쳐수행하며각훈련사이에 2 분동안의휴식을취하도록하였다 (Fig 3)(Celnik et al. 2009). - 10

20 2.4.3 손가락움직임능력평가손가락움직임의능력평가는 Finger Evaluation Tool v1.7 프로그램을통해실시하였다. 평가는기준선평가와손가락움직임훈련전후총 3 회에걸쳐이뤄졌다 (Fig 3). 총 4 단계 ( , , , ) 의배열을모두포함하는숫자를출력하여평가를실시한다 (Fig 2). Fig 2. Experimental environment - 11

21 2.4.4 실험과정전기자극전학습효과 (learning effect) 를배제하기위해총 3 회 / 주에걸쳐손가락움직임훈련을하였으며, 전기자극은무자극 (S0) 을포함한총 6 주동안실시되며경두개전기자극후 30 분동안손가락움직임운동을실시하였다. tdcs 의일회성자극의효과기간은전기생리학적으로는 90 분이상지속되며감각운동또는인지는 30 분이상그효과가나타나므로 (Nitche, Paulus 2001), tdcs 의일회성자극효과기간내에집중적인훈련을하여그운동학습효과를배가시키고자하였다 ( 오윤택외 2009). 손가락움직임훈련은전기자극후각 3 분씩의훈련과 2 분의휴식기를포함한 18 분에걸쳐시행되며, 평가는기준선평가 (Baseline: B) 와전기자극직후 (Pre-training: Pr) 그리고손가락움직임훈련 30 분후 (Posttraining: Po) 총 3 회에걸쳐실시하였다 (Fig 3.). Fig 3. Experimental session - 12

22 2.5 분석방법 자료처리 3 분동안의평가내용을 30 초단위로나눠평가시작후 30 초와근피로를느 끼는평가 2 분후시간을제외시켰다 (Celnik et al. 2009)(Fig 3) 통계분석 2 개이상의자극간의효과를분석하기위해비모수검정중 Friedman 검정법을사용하여, 단일자극과결합된자극과의차이그리고중추자극과결합된말초감각자극과말초운동자극을비교하였다. 또한전기자극후움직임훈련의효과를분석하기위해기준선 (B) 과치료후 (Po) 의측정값을비모수검정의 Wilcoxon 검정으로처리하였다 ( 박종구외 2009). 자료의통계처리는상용통계프로그램인 SPSS 17.0 프로그램을사용하였으며, 유의수준은 0.05 이하로하였다. - 13

23 제 3 장결과 3.1 손가락움직임능력 손가락반응시간의평균 단일자극에의한변화 S0 는특성상전기자극이주어지지않으므로전기자극후평가는 (Pr) 시행하지않았으며, 평균반응시간은 초 (B) 에서 1.915(Po) 로감소하였다. S1 는 초에서전기자극후 초 (B) 로증가하였다가손가락움직임훈련후 초로감소하는것을알수있다. S2 는 초 (B) 에서 초 (Pr) 로증가하였다가 초 (Po) 로감소하였으며, S3 는 초 (B), 초 (Pr), 초 (Po) 로점차감소하였다 (Fig 4). Mean time of key press(sec) Baseline Pre-training Post-training (N=8) S0(no stimulation) S1(tDCS) S2(PSS) S3(PMS) Fig 4. Mean time of key presses on single stimulation. The graph shows S1 increased significantly at Pr(after electrical stimulation), but decreased significantly at following Po(after finger motor training). S2 decreased significantly at pre, but was not significantly different between base and post. S0 and S3 tended to decline. - 14

24 결합자극에의한변화 S4 는 초 (B), 초 (Pre), 초 (Po) 로전기자극이후평균반응시간이증가하였으나차이가거의없었으며, 기준선 (B) 과손가락움직임훈련후 (Po) 를비교하였을때반응시간이감소하는경향을나타냈다. S5 는 초 (B), 초 (Pr), 초 (Po) 로지속적으로평균반응시간이감소하였으며기준선 (B) 과손가락움직임훈련후 (Po) 의기울기가가장컸다 (Fig 5). Mean time of key press(sec) (N=8) S0(no stimulation) S4(tDCS+PSS) S5(tDCS+PMS) Baseline Pre-training Post-training Fig 5. Mean time of key presses on combined stimulation. Finger performance ability improved significantly in S5 compared to S1 and S

25 3.1.2 전기자극에의한효과 전기자극후변화각형태의전기자극 (S1-S5) 이적용된직후 (Pre) 움직임의반응시간을전기자극이전용되기전 (B) 측정값으로나누어변화한비율을나타내었다. 기준값을 100% 으로두었을때 116.2%(S1), 94.1% (S2), 107.8% (S3), 106.1% (S4), 86.5% (S5) 였다. S2 와 S5 를적용했을때는반응시간이단축되었으나그외에는지연되었다 (Fig 6) (N=8) % of base S1 S2 S3 S4 S5 S0 (no stimulation) S1 (tdcs) S2 (PSS) S3 (PMS) S4 (tdcs+pss) S5 (tdcs+pms) Fig 6. Response time on Pre-training. Most of interventions resulted in comparable performance exacerbation at pre assessment(s2 and S5 excepted) 전기자극간의차이 Friedman 검정을통해단일자극과결합된자극에서의효과와결합된자극간의영향을비교하였다. 말초감각자극결합과관련된 S1, S2, S4 에서는 PSS(S2) 는 tdcs(s1) 보다반응시간이단축되었지만 tdcs+pss(s4) 는지연되었으며 (α =0.325), 말초운동자극의결합과관련된 S1, S3, S5 에서는 tdcs+pms(s5) 에서 - 16

26 PMS(S3) 과 tdcs(s1) 보다손가락움직임반응속도가단축되었다 (α=0.072). 결합된자극사이에서는 tdcs+pms(s5) 가 tdcs+pss(s4) 와 tdcs(s1) 보다움직임반응시간에효과적이었으며, 자극사이에도통계학적으로도유의미한차이가있었다 (α=0.030) 전기자극과손가락움직임훈련에의한효과 전기자극과손가락움직임훈련후변화각형태의전기자극 (S0-S5) 적용과손가락움직임훈련을시행한 30 분후 (Po) 움직임의반응시간을전기자극이전용되기전 (B) 측정값으로나누어변화한비율을나타내었다. 기준값을 100% 으로두었을때 91.0%(S0), 87.4%(S1), 103.4% (S2), 95.11%(S3), 92.2%(S4), 81.0%(S5) 였다. S2 를제외한모든자극에서반응시간이단축되었으며특히, S5 에서큰폭으로감소하였다 (Fig 7) (N=8) % of base S0 S1 S2 S3 S4 S5 S0 (no stimulation) S1 (tdcs) S2 (PSS) S3 (PMS) S4 (tdcs+pss) S5 (tdcs+pms) Fig 7. Response time on Post-training. Most of interventions resulted in comparable performance improvement at post assessment(s2 excepted). Finger performance ability improved significantly in S5 compared to S0, S1,S2, S3, and S

27 전기자극간의차이 Friedman 검정을통해먼저, 단일자극과결합된자극이손가락움직임훈련에미치는효과를비교하였다. 말초감각자극결합과관련된 S0, S1, S2, S4 에서는 S0 에비해 tdcs(s1) 는반응시간이단축되었지만 PSS(S2) 와 tdcs+pss(s4) 는지연된결과를가져왔으며 (α=0.369), 말초운동자극의결합과관련된 S0, S1, S3, S5 에서는 tdcs+pms(s5) 가가장효과적이었다. 또한 S0 에비해 tdcs(s1) 은손가락움직임반응속도가단축되었지만 PMS(S3) 는지연되었다 (α=0.092). 결합된자극사이에서는 tdcs+pms(s5) 가 S0 와 tdcs(s1) 보다는손가락움직임훈련에효과적이었으나 tdcs+pss(s4) 는손가락운동기능에큰영향을미치지못했으며, 자극사이에는통계학적으로도유의한차이가없었다 (α=0.415). - 18

28 치료전후비교기준선평가 (B) 와각형태의전기자극 (S0-S5) 과손가락움직임훈련을시행한 30 분후 (Po) 의차이를 Wilcoxon 검정을통해비교해보았을때 S0, S1, S2, S3, S4 는차이가없었으며, tdcs+pms(s5) 자극에서는그차이가통계학적으로유의하게나타났다 (α=0.025)(table 4). Table 4. Changes by intervention S0 (no stim.) S1 (tdcs) S2 (PSS) S3 (PMS) S4 (tdcs+pss) S5 (tdcs+pms) Z a a a a a a Asymp. (2-tailed) * a : Based on positive ranks. * : α<

29 Table 5. Finger reaction time(sec) (N=8) Subjects Trial S0 S1 S2 S3 S4 S5 Patient 1 B Pr Po Patient 2 B Pr Po Patient 3 B Pr Po Patient 4 B Pr Po Patient 5 B Pr Po Patient 6 B Pr Po Patient 7 B Pr Po Patient 8 B Pr Po

30 제 4 장고찰 본연구에서는대뇌활동을조절한다고알려진 tdcs 와함께말초감각자극또는말초운동자극을가할때손가락움직임수행능력에미치는전기자극의일회성효과에대해분석하고, 반복적인손가락훈련이서로다른자극이결합되었을때손가락움직임수행능력을평가함으로써각각이기능적움직임수행에미치는영향을비교하고자하였다. 실험에적용된자극은연구의목적에따라총다섯가지 (S1-S5) 로구성되었다. S0 는무자극으로어떠한자극도주어지지않는다. tdcs(s1) 는중추신경계를비침습적으로자극하여대뇌피질의활성을흥분또는억제시키는작용을한다. 인간의두피에전극을부착하여전기를가하는방법은 1700 년대후반이탈리아전기학자 Galvani 에의하여갈바니전기 (galvanic current) 가개발되면서부터시작되었다 (Priori 2003). 이후 1900 년대중반에들어전기생리학적검사와같은객관적인검사를바탕으로두피에약한직류전기를흘려주었을때자발적인신경활성을변화시켜대뇌피질기능에영향을준다는결과가발표되었다 (Priori et al. 1998). Nitsche 와 Paulus(2000) 는정상성인에서일차운동영역에양극 (anode) 을부착하고 1 ma 의직류전류를 5 분간가해준후운동유발전위 (motor evoked potential) 가의미있게증가하였으며, 양극자극은대뇌피질의활성도를증가시키는반면, 음극 (cathode) 자극은대뇌피질의흥분성을억제시킨다고보고하였다. Boggio 등 (2007) 은뇌졸중환자에서병변측일차운동피질에일시적인양극자극과병변반대측일차운동피질에연속적으로음극자극후손기능향상을보고한바에따라본연구에서는양극자극을이용하여손상쪽대뇌피질의흥분성을유도하였다. tdcs 에관한명확한기전은아직밝혀지지않았으나연구들에의하면 NMDA (N- - 21

31 methyl-d-aspartic acid) 수용체활성화를증가시키고 GABA(gammaaminobutyric acid) 수용체를통한대뇌피질내억제성을조절한다고알려져있으며 (Liberbetanz et al. 2002), 연속된 tdcs 적용은감각, 운동이나인지적영역에영향을주어시냅스후연접 (postsynaptic junction) 의지속적인변형에기여하여, 반복적인자극에의해시냅스의유효성이장기적으로증강하는장기기억강화 (LTP) 와같은효과로나타난다고추정하고있다 (Nitsche, Paulus 2000). 고유수용감각은근육수용체, 관절수용체그리고피부수용체에의해받아들여져대뇌감각피질에전달하게된다. 본연구에서사용되는 PSS(S2) 는피부수용체를자극하는말초감각자극이고, PMS(S3) 는근육수용체를자극함과동시에관절의움직임을유발시켜관절수용체에자극이주어지는말초운동자극이다 ( 이영희외 2003). 대뇌의운동피질과감각피질은기능적으로밀접하게연관되어있기때문에신체감각은신경가소성변화를유도하는데많은영향을준다 ( 정한영외 2003). 하지만 Kaneko 등 (1994) 은관절감각이나근육감각은시상을통해대뇌운동중추에직접전달되며, 피부감각은시상을통해대뇌감각중추를거쳐대뇌운동중추로전달된다고주장하였다. 또한관절과근육의움직임을대변하는고유수용체구심성감각신경의자극은피질-피질간통로를통해대뇌감각피질 (area 3a) 에서대뇌운동피질로연결되며, 피부감각신경의반복적자극은해당부위의근육을지배하는운동유발전위를증가시키고또다른대뇌감각피질이 (area 1, 3b) 관여한다고주장하고있어아직명확히밝혀지지는않았으나말초감각자극과말초운동자극은말초와중추신경계인대뇌피질에미치는영향과기전은다른것으로알려져있다. PSS(S2) 는 60 분에서 90 분이상적용시대뇌피질의흥분성이증가된다고밝혀짐에따라 1 시간동안자극을주었다. Celnik 등 (2009) 은과거연구에서사용했던체성감각유발전위 (sensory evoked potential) 가발생되어대뇌피질에영향을준다고보고된 (Mima - 22

32 et al. 1996) 자극을통해연구를진행하였으나본연구에서는동일기계가없는관계로이전연구에서진행된자극의변수를사용하여가장유사한자극을적용하였다. 최근보고에따르면 tdcs 와대뇌피질활성화를돕는치료법을동시에적용하였을때그효과가더욱상승된다고알려져있는데 (Schlaug, Renga, Nair 2008), 본연구에서는서로다른기전의말초자극이중추자극과결합되었을때의효과를비교하기위해 tdcs+pss(s4) 와 tdcs+pms(s5) 자극을가했다. 전기자극이후손가락의반복적움직임훈련 (task oriented motor training) 은결합된전기자극이손가락움직임훈련에미치는영향을평가하기위해적용되었다. 이처럼목적이있는반복적훈련은재활프로그램에있어서기능적인향상의결과를얻기위해서는반드시이뤄져야하며 (Oujamaa et al. 2009), 또한운동에관련된신경연접효율성과가지돌기 (dendritic spine) 의가지치기와가지의성장을증가과정을거쳐뇌가소성을발생시키는것으로밝혀졌다 ( 김연희 2008). 손가락의기능적움직임평가는비침습적자극의운동에관한효과를밝히는연구에서많이사용하고있다. 대뇌피질의영역의부위별대응연결을잘보여주는호문쿨루스 (homunculus) 를통해알수있듯이손영역은일차운동영역 (M1) 의대부분을차지하고있으며, M1 의위치는두피에적용하는비침습적자극을적용하기용이하다. 또한자극에대한반응을보여주는손은움직임을평가하는도구가다양함에따라연구의평가항목으로흔히사용된다. 손가락움직임훈련과평가를위한도구는 Celnik 등 (2009) 의연구설계에사용된내용을기반으로프로그램을구성하고, 이전연구에서운동기술학습및기억력을평가하기위한도구로사용되었던내용 (Walker et al ) 을참고하여제작되었다. 손가락움직임훈련에사용된 4 단계의숫자배열 ( , , , ) 설정은운동순서적작업의수행을평가하는목적으로사용했던 - 23

33 Celnik 등 (2009) 의연구와동일한방법으로시행되었다. 전기자극후 (Pr) 손가락움직임능력평가에서전기자극직후손가락움직임능력은시냅스의유효성이장기적으로증강하는장기기억강화 (LTP) 와같은효과를기대할수없는일회성자극이라는특성에대부분의결과에서자극간의유의미한차이를밝힐수없었다. 반면, tdcs(s1) 는대뇌피질에적용한직후기능적움직임은오히려감소하는경향을관찰할수있었다 (Fig 4). Hummel 등 (2006) 은 tdcs 적용후근전도신호를통해단순한집는힘 (pinch force) 과반응시간 (reaction force) 을평가한연구에서즉각적인향상을밝혔지만 Nitche 등 (2003) 에따르면단기간적용된 tdcs 에의한대뇌피질활성의변화는대뇌피질내에서 1 시간이상지속되지만대뇌피질에서말초까지연결되는피질척수로의변화는유발시키지않는것으로알려져있으며본연구에서는보다기능적인움직임을평가하는도구를사용함에따라감소된경향을나타내는것으로예상된다. Friedman 검정을통한분석에서 S1 과 S2 를동시에자극한 S4 는 tdcs(s1), PSS(S2), tdcs+pss(s4) 를그리고 S1 과 S3 를함께적용한 S5 는 tdcs(s1), PMS(S3), tdcs+pms(s5) 를비교하였다. PSS(S2) 와 tdcs+pss(s4) 에서는 S2 가 S4 보다반응시간이감소하였지만이들자극사이에는유의미한차이를나타내지않았으며, 실제측정된값 (Table 5) 과변화율 (Fig 6) 그래프에서볼수있듯기준선과비슷한결과를나타냈다. 반면, tdcs(s1), PMS(S3), tdcs+pms(s5) 간에는통계학적으로유의미한차이를보이지않았지만 tdcs+pms(s5) 는 PMS(S3), tdcs(s1) 보다효과가있었다. 특히, PMS(S3) 와 tdcs(s1) 에서반응시간이증가하던것이 tdcs 에움직임을유발시키는 PMS 가동시에적용되면서 tdcs+pms(s5) 에서는반응시간이현저히감소하였다. 이러한결과는 tdcs(s1) 이반복적움직임훈련을후반응시간이감소하는결과와일치하였다. 이것은 tdcs 적용이대뇌피질기능의직접적인개선보다는운동 - 24

34 능력의향상이운동학습 (motor learning) 에의한관련연접 (synapse) 강화와관련있을것 ( 오윤택외 2009) 으로생각된다. 전기자극과손가락움직인훈련후 (Post) 손가락움직임에대한결과는 PSS(S2) 를제외한모든자극에서반응시간이감소한경향을관찰할수있었다 (Fig 7). PSS(S2) 의실제측정값 (Table 5) 을보면대부분의대상자에서전후에거의차이가없는것을알수있다. Celnik 등 (2009) 이말초신경자극과 tdcs 를결합한자극에서손가락작업능력에대한향상을보고하였으나실험과정이나평가된항목이기억이나학습중심이였던것을고려할때본연구와구별될것으로본다. 또한 PSS(S2) 가대뇌피질의활성도에영향을주기는하지만대뇌운동중추에직접전달되는관절감각이나근육감각과달리시상을통해대뇌감각중추를거쳐대뇌운동중추로전달되는기전에따라일회성자극으로는운동기능의변화를유발시키지못할것으로추측해볼수있다. 단일자극과결합된자극이반복된손가락움직임훈련에미치는영향을알기위한 Friedman 검정에서자극간에통계학적으로유의미한차이는없었지만 S0, S1, S2, S4 에서는 S0 에비해 tdcs(s1) 는반응시간이단축되었고 PSS(S2) 와 tdcs+pss(s4) 는지연되었다 (α=0.369). 말초운동자극의결합과관련된 S0, S1, S3, S5 에서는 tdcs+pms(s5) 가가장효과적이었으며, S0 에비해 tdcs(s1) 은손가락움직임반응속도가단축된반면 PMS(S3) 는지연된결과를가져왔다 (α=0.092). 결합된자극사이에서는 tdcs+pms(s5) 가 S0 와 tdcs(s1) 보다는손가락움직임훈련에효과적이었으나 tdcs+pss(s4) 는손가락운동기능에큰영향을미치지못했으며, 자극사이에통계학적유의한차이는없었다 (α=0.415). 또한기준선 (B) 에서전기적용과반복적움직임훈련후 (Po) 의효과를비교하면 S5 자극에서통계학적으로유의한 (α=0.025) 변화를보였다. 위의결과를통해 S5 의자극은환자의손가락움직임훈련을돕는적절한신경학적환경을조성하는것으로 - 25

35 사료된다. 앞으로본연구의결과에대한보다더명확한신경학적기전을설명하기위해서는유발전위 (evoked potential) 등의전기생리학적방법과기능적뇌자기공명영상검사를통한해부학적방법을사용한연구가필요하며, 일관된결과를얻기위해치료기간및발병후시기와병변부위에따른자극에대한연구가필요할것이다. - 26

36 제 5 장결론 본연구는뇌졸중으로인한편마비환자 8 명을대상으로뇌가소성에영향을미치 는다양한말초전기자극과중추전기자극결합을통해반복적인움직임훈련전후에 손가락의기능적움직임에미치는효과를알아보고자하였다. 첫째, 기준선을 100% 로했을때전기자극이적용된직후손가락움직임의반응시간은 116.2%(S1), 94.1% (S2), 107.8% (S3), 106.1% (S4), 86.5% (S5) 의변화율을나타냈으며, 단일자극과결합된자극사이에는유의한차이가없었으나, 결합된자극에서는말초운동자극이말초감각자극보다더효과적이며자극간에도유의한차이가있었다 (α=0.030). 둘째, 전기자극과손가락움직임훈련이적용된후손가락움직임의반응시간은 91.0%(S0), 87.4%(S1), 103.4% (S2), 95.11%(S3), 92.2%(S4), 81.0%(S5) 로나타났으며, PSS(S2) 를제외한모든자극에서반응시간이감소하였다. 단일자극과결합된자극사이에는유의한차이가없었으며결합된말초운동자극과말초감각자극간에도유의한차이가없었다. 다만 tdcs+pms(s5) 는치료전후의변화가통계학적으로유의했다 (α=0.025). 이와같이본연구에서피부를거쳐, 근육수축을통해관절의움직임을유발시켜관절수용체도자극하게되는말초운동자극 (PMS) 을대뇌피질의흥분성을유발시키는 tdcs 와결합하여적용한자극 (S5) 은어떠한단일자극보다효과가있었으며, 자극의직접적효과보다는손가락움직임훈련을잘할수있는신경학적환경을조 - 27

37 성해주는역할을하는것으로사료된다. 따라서 tdcs+pms(s5) 를결합한목적지향 적반복훈련이장기간치료적으로적용된다면신경재활의효과를높일수있을것으 로기대한다. - 28

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42 Priori A Brain polarization in humans: a reappraisal of an old tool for prolonged non-invasive modulation of brain excitability. Clinical Neurophysiology, 114: Sawaki L, Wu CW, Kaelin-Lang A, Cohen LG Effects of somatosensory stimulation on use-dependent plasticity in chronic stroke. Stroke, 37(1): Schlaug G, Renga V, Nair D Transcranial direct current stimulation in stroke recovery. Archives of Neurology, 65(12): Sheng B, Lin M A longitudinal study of functional magnetic resonance imaging in upper-limb hemiplegia after stroke treated with constraintinduced movement therapy. Brain Injury, 23(1): Susan B.O sullivan, and Thomas J. Schmitz., eds Physical Rehabilitation Assessment and Treatment, 4 th ed. Philadelphia: F.A.Davis Walker MP, Brakefield T, Seidman J, Morgan A, Hobson JA, Stickgold R Sleep and the time course of motor skill learning. Learning & Memory, 10(4):

43 Williams JA, Pascual-Leone A, Fregni F Interhemispheric modulation induced by cortical stimulation and motor training. Physical Therapy, 90(3):

44 ABSTRACT Effect of combined peripheral electrical stimulation and anodal transcranial direct current stimulation(tdcs) on finger movements in stroke patients Ko A Ra Dept. of Medicine The Graduates School Yonsei University The purpose of this study was to test the hypothesis that combining peripheral motor stimulation to the paretic hand with anodal transcranial direct current stimulation (tdcs) to the ipsilesional primary motor cortex (M1) would facilitate beneficial effects of motor training more than combination of both tdcs and Peripheral sensory stimulation in eight stroke patients completed a randomized crossover designed study. In separate sessions, we investigated the short-term effects of single applications of no stimulation(s0), tdcs(s1), peripheral sensory stimulation(s2), peripheral motor stimulation(s3), tdcs + peripheral motor stimulation(s4), tdcs + peripheral motor stimulation(s5) before motor training on the ability to perform finger motor sequences with the paretic hand. Finger reaction time after electrical stimulation changed 116.2%(S1), 94.1% (S2), 107.8% (S3), 106.1% (S4)and 86.5% (S5) of base. Also tdcs+pms(s5) - 35

45 is most effective intervention compared PMS(S3) and tdcs(s1)(friedman,α =0.030). Finger reaction time after treatment(electrical stimulation session+ finger training) changed 91.0%(S0), 87.4%(S1), 103.4% (S2), 95.11%(S3), 92.2%(S4), 81.0%(S5)of base. tdcs+pms(s5) is significantly improved finger performance ability after treatment(wilcoxon test,α=0.025).. These results indicate that combining the effects of these interventions can potentiate relearning of motor skills to a level unattained by either intervention alone. These findings indicate that combining peripheral motor stimulation with anodal brain polarization before physical practice could represent a better adjuvant than application of each intervention alone in neurorehabilitation. These results suggest that this interventional strategy in combination with customary rehabilitative treatments may play an adjuvant role in neurorehabilitation. Key Words : Stroke, tdcs, Peripheral sensory electrical stimulation, Peripheral motor electrical stimulation - 36