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한일 모
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1 대한소화기내시경학회지 2007;35: 점막하종양의형태를보인진행성위암 2 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실, * 임상병리학교실 홍창균ㆍ정우철ㆍ최현주 * ㆍ김영철ㆍ이강문ㆍ양진모ㆍ김재광ㆍ한석원ㆍ최규용ㆍ정인식 Two Cases of Advanced Gastric Carcinomas Showing Features of Submucosal Tumors Chang Kyun Hong, M.D., Woo Chul Chung, M.D., Hyun Joo Choi, M.D.*, Young Chul Kim, M.D., Kang Moon Lee, M.D., Jin Mo Yang, M.D., Jae Kwang Kim, M.D., Sok Won Han, M.D., Kyu Yong Choi, M.D. and In-Sik Chung, M.D. Departments of Internal Medicine and *Clinical Pathology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 점막하종양과유사한형태의위암의빈도는절제된위암의 % 정도로매우드물다. 최근저자등은내시경소견에서위의점막하종양과구분하기어려웠던위암 2 예를경험하였는데, 1 예는흑색변을주소로내원한 58 세남자환자에서중앙의궤양성병변을동반한 3 cm 의점막하종양의형태를보인종괴가전정부후벽에관찰되어수술적절제를실시하여회복하였다. 수술후조직검사에서위림프상피종양암종 (lymphoepitheloma-like carcinoma) 으로진단하였다. 다른 1 예는소화불량을주소로내원한 64 세남자환자에서체상부대만에궤양을동반하면서주변은정상점막으로덮여있는 4 cm 의종괴가보였고, 면역조직화학염색에서 vimentin 에대해양성인횡문양암 (rhabdoid tumor) 의특징을동반한분화도가나쁜선암이었다. 수술적치료를실시하였으나환자는 2 개월후에다발성간전이로사망하였다. 서로다른임상경과를보였던점막하종양과유사한진행성위암 2 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 색인단어 : 점막하종양, 위암, 림프상피종양암종, 횡문양암 서론위암은상피에서기원하는종양으로잘분화된융기성종양에서미만성의침윤성종양까지다양한형태로관찰되고, 대부분은내시경적인점막조직검사로진단이용이하다. 반면점막하종양의형태를갖는위암은종양의표면이정상적인점막으로덮여있어일반적인조직검사로는진단을내리기매우어렵다. 이러한점막하종양과유사한형태의위암의빈도는절제된위 암의 % 정도이고, 임상적으로는주로위체부와분문부, 기저부에발생하고중심에함몰을동반한다. 침윤의깊이는대개고유근층에국한되고크기는 80% 이상에서 2 cm 이하이며, 조직학적으로는 40 60% 가분화된소견을보인다. 1,2 저자들은내시경소견에서위의점막하종양과구분하기어려웠던진행성위암인위림프상피종양암종 (lymphoepitheloma-like carcinoma) 과횡문양암 (rhabdoid tumor) 의특징을갖는분화도가나쁜선암을경험하였다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 접수 :2007 년 1 월 18 일, 승인 :2007 년 9 월 6 일연락처 : 정우철, 경기도수원시팔달구지동 93 우편번호 : 가톨릭대학교의과대학성빈센트병원소화기내과 Tel: , Fax: jwchulkr@yahoo.co.kr 증례 1. 증례 1 58세남자환자가 3일전부터발생한흑색변으로응급실에내원하였다. 당시활력징후는혈압 92/56 mmhg, 175

176 대한소화기내시경학회지 2007;35:175-180 o 체온 37 C, 맥박 86회/분, 호흡수 18회/분이었다. 환자는 급성 병색이었으며 결막이 창백하였다. 과거력과 가족 력에서 특이한 사항은 없었다. 검사실 소견에서 혈색소 3 3 는 8.

응급으로 실시한 상부 위장관 내시경 검사에서는 전 정부 후벽에 3.0 2.5 cm의 종괴가 관찰되었다. 그 병변 은 중앙부에 궤양을 동반하면서 주변은 비교적 정상 점막으로 덮인 점막하 종양의 형태를 가지고 있었고, 생검 겸자로 누르면 후방으로 밀리는 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 1).

합병증 을 동반한 점막하 종양으로 진단하고 개복술을 시행하 여 위 아전절제술과 림프절 절제술을 시행하였다. 수술 후 조직 검사에서 종양 세포들은 주로 점막하층 이하 로 집중되었으며(Fig.

5 cm sized mass lesion covered with normal mucosa on the posterior wall side of the antrum. Central ulceration is seen in the center of the lesion.

2 176 대한소화기내시경학회지 2007;35: o 체온 37 C, 맥박 86회/분, 호흡수 18회/분이었다. 환자는 급성 병색이었으며 결막이 창백하였다. 과거력과 가족 력에서 특이한 사항은 없었다. 검사실 소견에서 혈색소 3 3 는 8.4 g/dl, 백혈구 7,500/mm, 혈소판 366,000/mm 로 빈혈 소견이 있었고, 생화학 검사에서 AST 21 IU/L, ALT 15 IU/L, 총 단백 6.3 g/dl, 알부민 3.3 g/dl, 알칼 리 인산분해효소 199 IU/L, 총 빌리루빈 0.6 mg/dl로 정상 범위였다. 응급으로 실시한 상부 위장관 내시경 검사에서는 전 정부 후벽에 cm의 종괴가 관찰되었다. 그 병변 은 중앙부에 궤양을 동반하면서 주변은 비교적 정상 점막으로 덮인 점막하 종양의 형태를 가지고 있었고, 생검 겸자로 누르면 후방으로 밀리는 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 1). 재출혈의 소인이 없어 궤양 변연부에서 조직 검사를 시행하였다. 복부 전산 단층촬영에서는 전 정부 위벽의 비후가 있었으나 주위 림프절 종대는 없 었다. 조직 검사에서는 만성 염증세포의 침윤과 장상피 화생이 관찰되었고 악성 세포의 소견은 없었다. 합병증 을 동반한 점막하 종양으로 진단하고 개복술을 시행하 여 위 아전절제술과 림프절 절제술을 시행하였다. 수술 후 조직 검사에서 종양 세포들은 주로 점막하층 이하 로 집중되었으며(Fig. 2A), 고배율 소견에서는 정상 림 프구의 침윤과 함께 풍부한 핵인(nucleoli)과 수포성 핵 을 가진 종양 세포들이 합포체를 형성하였다(Fig. 2B). Figure 1. Endoscopic findings. There is a cm sized mass lesion covered with normal mucosa on the posterior wall side of the antrum. Central ulceration is seen in the center of the lesion. Pushing with a forceps, the mass is not displaced. Figure 2. Micorscopic findings. (A) It shows eroded and inflamed gastric mucosa with intestinal metaplasia. Most tumor cells are localized in submucosa (H&E stain, 100). (B) It shows syncytial sheets of tumor cells having large vesicular nuclei with prominent nucleoli, admixed with abundant lymphoplasma cells in stroma (H&E stain, 400).

홍창균 외: 점막하 종양의 형태를 보인 진행성 위암 2예 절제된 림프절 중에서 2개에서 종양 세포가 관찰되었 고, 일부에서는 육아종과 다핵

Helicobacter pylori는 조직학적으로나 면역혈청학적 177 검사에서 음성이었고, 면역조직화학염색에서 간질의 림프구는 CD 45에

Endoscopic and imaging study of case 2. (A) Endoscopic shows that a 4.

observed on the greater curvature of the gastric high body.

(arrow). Figure 4. Microscopic findings.

cell population. Glandular differentiation was not identified (H&E stain, 100).

3 홍창균 외: 점막하 종양의 형태를 보인 진행성 위암 2예 절제된 림프절 중에서 2개에서 종양 세포가 관찰되었 고, 일부에서는 육아종과 다핵 거대세포의 형태를 보였 다. Helicobacter pylori는 조직학적으로나 면역혈청학적 177 검사에서 음성이었고, 면역조직화학염색에서 간질의 림프구는 CD 45에 양성인 주로 T 림프구였으며 종양 세포들은 c-kit에 대해서는 음성, cytokeratin에 양성, Figure 3. Endoscopic and imaging study of case 2. (A) Endoscopic shows that a 4.0 cm sized submucoal tumor-like lesion with an ulcer and hard coated exudates is observed on the greater curvature of the gastric high body. (B) CT shows that ulcerative mass at the greater curvature of gastric body (arrow). Figure 4. Microscopic findings. (A) The tumor is highly cellular and consists of monomorphic round or polygonal cell population. Glandular differentiation was not identified (H&E stain, 100). (B) It shows discohesive cells with uniform round nuclei and abundant densely eosinophilic cytoplasmic inclusions (H&E stain, 400). (C) The tumor cells show positive reaction for epithelial membrane antigen ( 200) and (D) for vimentin ( 200).

4 178 대한소화기내시경학회지 2007;35: Epstein-Barr virus (EBV) 에대한 in situ hybridization에대해서는음성이었다. 최종적으로절제된위종양의 TNM 단계 3 는 II기 (T2N1M0) 로진단하였다. 추가로 EBV와의연관성을알아보기위한면역혈청학적인검사에서는 viral capsid antigen (VCA), EBV nuclear antigen (EBNA), early antigen-diffuse and restrict complex (EA-DR) 에대한 IgG, IgA, IgM은음성이었다. 현미경소견으로는위의림프상피종양암종으로진단하고절제된림프구에서육아종과다핵거대세포가관찰되어결핵성병변이동반된것으로의심되었지만, 임상적으로는결핵을시사할만한소견이없어항결핵제를투여하지않았다. 현재수술후 6개월동안결핵의발병이나암의재발이없이외래에서경과를관찰하고있다. 2. 증례 2 64세남자환자가소화불량으로개인병원에서상부위장관내시경검사를실시하고, 위의종괴가의심되어내원하였다. 내원당시활력징후는혈압 120/70 mmhg, 체온 36.6 o C, 맥박수 72회 / 분, 호흡수 16회 / 분이었고, 신체검사에서특이한소견은없었고, 기왕력이나가족력도특이할만한것은없었다. 검사실소견에서는혈색소 14.4 g/dl, 백혈구는 6,500/mm 3, 혈소판은 222,000/mm 3 로정상범위였고, 생화학검사에서는 AST 15 IU/L, ALT 12 IU/L, 총단백 7.2 g/dl, 알부민 3.8 g/dl, 알칼리인산분해효소 230 IU/L, 총빌리루빈 0.8 mg/dl로모두정상범위였다. 상부위장관내시경검사에서체상부의대만부에 cm 크기의종괴가내강으로돌출된양상이었고, 중앙에는궤양이있으면서궤양저에는염증성삼출물로덮여있었다. 궤양을둘러싸고있는점막은정상적이었고, 궤양쪽으로함입되어있는양상으로관찰되어점막하종양의특징을가지고있었다 (Fig. 3A). 궤양변연을중심으로조직검사를시행하였다. 복부전산화단층촬영에서는위체부대만부의종괴 (Fig. 3B) 와비장입구에위치한림프절의종대가있어, 종양의 TNM 단계에서 IIIA기 (T3N2M0) 로진단하였다. 조직검사에서는분화도가나쁜선암으로진단되어, 위전절제술및림프절절제술을시행하였다. 수술후조직검사에서는전반적으로선 (gland) 은거의형성하지않으면서비교적균일한다각형의세포들이관찰되었고 (Fig. 4A), 고배율에서는풍부한호산구봉입체와뚜렷한핵인 (nucleoli) 을가진핵이봉입체에의해한쪽으로치우쳐있으면서각각의세포는서로떨어져있는양상이었다 (Fig. 4B). 면역조직화학염색에서상피세포기원의 epithelial membrane antigen (EMA)(Fig. 4C) 과 cytokeratin에대해양성반응을보였고, vimentin에대해서도양성반응 (Fig. 4D) 을보였다. 그외에도 c-kit, desmin, actin, myoglobin, CD56, S-100 protein에대해음성이었고, nonspecific enolase (NSE) 와 synaptophysin에대해부분적인양성소견을보였다. 최종적인진단은횡문양암의특징을갖는분화도가나쁜선암으로진단하였고, 환자는 2개월후다발성간전이가발생하여사망하였다. 고 위암은위점막의고유층에서발생하는상피성종양이고점막하종양과는임상적으로매우다른양상으로진행한다. 아주드물게위암이융기하는형태를갖는경우에서점막구조를유지하면서심부로침윤되어점막하종양과유사한형태로발견되는데, 위암내에과도한림프구의침윤, 4 점액성선암에의한많은양의점액의분비, 5,6 점막하층의이소성췌장에서발생한선암, 1 위암주위의과도한섬유화 7 등으로인하여점막하종양의형태를가질것으로예상하고있다. 본증례에서도위림프상피종양암종의경우에는점막하층으로많은림프구의침윤이있었고, 횡문양암의특징을갖는위암의경우에서는분화도나쁜암세포가간질세포로역분화 (dedifferentiation) 되면서점막하층으로침습되어점막하종양과유사한형태를보였을것으로본다. 진단은종양이점막하에위치하므로점막주름이끌려올라간점막교가보이고, 중심부에함몰을이루고있는경우가관찰된다. 드물게종양을덮고있는중앙에미란이나궤양을형성하여출혈을하는경우도있는데, 본증례의경우에서도궤양으로인한다량의출혈을동반하였다. 종양의위치에따라위내형, 벽내형, 위외형, 혼합형으로나누고, 8 장막밖으로돌출되거나내강으로뚜렷한융기상이없는경우는상부위장관내시경이나조영술로진단하기는한계가있어, 전산화단층촬영이나내시경초음파가병변을파악하는데많은도움이된다. 병리조직학적으로는위에서발생하는악성종양의 95% 가위선암이고나머지는근육종 (leiomyosarcoma) 과카르시노이드, 악성림프종등이있다. 위선암을다시세분하면관상, 유두상, 점액성, signet ring cell, 선편평세포 (adenosquamous), 편평세포, 미분화암종과기타형태로나뉜다. 9 증례 1의림프상피종양암종은비인두암과조직학적으로유사하고림프구성간질조직을가진 찰

5 홍창균외 : 점막하종양의형태를보인진행성위암 2 예 179 미분화된위종양으로정의할수있다. 기존의보고 10 에의하면 42명의위림프상피종양암종환자분석에서 17명이조기위암이었고, 25명이진행된위암이었으며, 평균연령은 52.4세, 성비는남녀가 2.8:1로남자에서우세하게발생하였다. 조기위암에서전이는모두없었고 IIa+IIc형이가장많았으며, 진행성위암의경우에는 48% 에서국소림프절전이를동반하였고 Borrmann type 2형이가장많았다. 5년생존율은침범깊이에따라점막하층을침범한경우 100%, 고유근층을침범한경우 97.2%, 장막을침범한경우 77.5% 이어서일반적인위선암의예후보다는훨씬좋았다. 림프상피종양암종의원인으로 EBV와의관련성은 80% 이상으로보고하고있으며 11 EBV는성숙된 B 림프구혹은일부 T 림프구의세포막에존재하는 CD21 분자와결합하여세포내로침입하지만, CD21 표면수용체는구강인두, 자궁외경부나타액선에는존재하고위점막의상피세포에서는존재하지않는다. 따라서위점막의장상피화생이나위축성위염등에의해유도되었거나감염된 B 림프구가상피세포와융합되어 EBV가침입한것으로추측하고있다. 12,13 간질에풍부한림프구가침윤되는기전은명확하게알려져있지는않지만감염된상피세포에서발현된바이러스항원이숙주의면역반응을유도하고 EBV의초기항원중에서일부의유전자산물이 T 림프구증식을강력하게유도한다. 14 본증례에서는병변주변의점막상피가위축이심하고장상피화생이뚜렷하였지만, EBV에대한항체검사와 EBV in situ hybridization에서는음성인소견을보여추가적으로 EBV-PCR (polymerase chain reaction) 검사가필요할것으로생각된다. 최근에위림프상피종양암종은일반적인위선암과는다른임상양상과유전자변이가나타나는데, 주로근위부에위치하고미만성의조직학적형태 (diffuse type) 를주로보이면서 p53의 over-expression 이나 E cadherin expression의감소에도불구하고림프절전이의빈도가낮다. 또한 Helicobacter pylori와의연관성도적다. 15 따라서기존의위선암과는다르게분류해야할것이고, 앞으로도많은증례의고찰이필요하다. 횡문양암 (rhabdoid tumor) 의특징을갖는암종은소아혹은신생아의신장에서윌름종양 (Wilm's tumor) 의다른분화형으로알려졌으나, 이후미세구조나면역학적으로윌름종양과는다른종양으로명명하였다. 16 신장이외에도전립선, 방광, 자궁, 피부, 간, 심장과위장관에서발생하지만빈도는매우낮고, 위장관에서는위의발생이비교적많았지만, 그외에식도와소장, 대 장, 췌장에서도발생하였다. 17 위에서발생한경우에내시경적인소견은아직정확하게알려져있지는않지만, 진행된병변에서는중앙에궤양을형성하고, 조기위암에서는 IIb+IIc 형태를보인다. 18 본증례는중앙에궤양을형성하였지만, 궤양변연이비교적정상적인점막으로덮여있고함입된형태로관찰되어점막하종양의형태를일부보였다. 이것은아마도상피에서유래되었지만분화되는과정에서간질세포의특징인횡문근과유사한양상을보인것과관계가있을것으로생각한다. 어떤보고에서는신경세포의특징도동시에보였던경우도있었다. 17 현미경소견에서는다각형의세포가관찰되고고배율에서풍부한호산구성봉입체와뚜렷한핵인을가진핵이한쪽으로치우쳐있으며각각의세포는서로떨어져있는양상으로관찰된다. 또한면역화학염색에서 vimentin에대해양성반응이다. 19,20 본증례에서도간질조직에서유래하는종양인 GIST (gastrointestinal stromal tumor) 와 leiomyoma 등을감별하기위해 c-kit, desmin, actin, myoglobin을실시하여음성인소견을보였고, 상피성기원을시사하는표지자인 EMA, cytokeratin에대해양성이면서 vimentin에대해양성인소견을보였다. 또한부분적으로 NSE와 synaptophysin에대해양성인소견을보여분화도가나쁜선암이간질성세포로역분화하면서횡문양종양의특징을보이면서부분적으로는신경세포의특징을보였다. 기존의보고 19 에따르면이러한횡문양종양의특징을가진위선암은일반적인치료에반응을하지않고, vimentin에대해음성인다른위선암에비해예후가극단적으로나빠서진단후에 1 6개월이내에사망한다. 본증례에서도위체부의대만부에점막하종양의양상을보이는위암에대해수술후현미경적소견과면역조직화학염색에서같은양상을보여진단은용이하였으나, 2개월후다발성간전이로사망하였다. 위암이일부에서점막하종양의형태를가지면서현미경또는면역화학적으로특징적인소견을보이고, 일반적인위선암과아주다른임상경과를밟는경우도있어앞으로도많은증례의수집과고찰이필요할것으로생각한다. ABSTRACT Gastric carcinoma showing the features of a submucosal tumor (SMT) is extremely rare. The incidence of this type of tumor has been reported to be %. We report two cases of advanced gastric carcinomas showing the

6 180 대한소화기내시경학회지 2007;35: features of SMT. A 58-year-old man visited our hospital with a melena. An endoscopic examination revealed a 3.0 cm sized protruding lesion on the posterior wall of the gastric antrum. Most of the tumor surface was covered with normal mucosa and ulceration was observed in the center. Although the histological diagnosis could not be obtained prior to surgery, a gastrectomy was performed due to the high risk of malignancy. The tumor was diagnosed histologically as a lymphoepithelioma-like carcinoma. The other patient was a 64-year-old man with the chief complaint of epigastric discomfort. An endoscopic examination revealed a SMT like lesion with a central ulceration and hard coated exudate in the high body of the stomach. The microscopic examination revealed a poorly differentiated vimentin-positive adenocarcinoma. Unfortunately, he died from the disease two months later. (Korean J Gastrointest Endosc 2007;35: ) Key Words: Submucosal tumor, Gastric carcinoma, Lymphoepithelioma-like carcinoma, Rhabdoid tumor 참고문헌 1. Takemoto N, Baba Y, Kaku Y, et al. Radiologic diagnosis of gastric cancer morphologically mimicking submucosal tumor (in Japanese with English abstract). Stomach and Intestine 1995;30: Umehara Y, Kimura T, Okubo T, et al. Gastric carcinoma resembling submucosal tumor. Gastric Cancer 1999;2: Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. AJCC cancer staging manual. 6th ed. Springer, 2002: Watanabe H, Enjoji M, Imai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. Its morphologic characteristics and prognostic correlations. Cancer 1976;38: Park SW, Jo YJ, Lee JY, et al. A case of mucinous gastric adenocarcinoma as submucosal tumor. Korean J Gastroenterol 2004;44: Akamatsu T, Katsuyama T. Histochemical demonstration of mucins in the intramucosal laminated structure of human gastric signet ring cell carcinoma and its relation to submucosal invasion. Histochem J 1990;22: Ohara N, Tominaga O, Uchiyama M, Nakano H. A case of advanced gastric cancer resembling submucosal tumor of the stomach. Jpn J Clin Oncol 1997;27: Davis GB, Blanchard DK, Hatch GF 3rd, et al. Tumors of the stomach. World J Surg 2000;24: World Health Organization. Tumours of the stomach. In: Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. World Health Organization classification of tumours. Tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press, 2000: Watanabe H, Enjoji M, Imai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. Its morphologic characteristics and prognostic correlations. Cancer 1976;38: Matsunou H, Konishi F, Hori H, et al. Characteristics of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma with lymphoid stroma in Japan. Cancer 1996;77: Shibata D, Tokunaga M, Uemura Y, Sato E, Tanaka S, Weiss LM. Association of Epstein-Barr virus with undifferentiated gastric carcinomas with intense lymphoid infiltration. Lymphoepithelioma-like carcinoma. Am J Pathol 1991;139: Shousha S, Luqmani YA. Epstein-Barr virus in gastric carcinoma and adjacent normal gastric and duodenal mucosa. J Clin Pathol 1994;47: Mori M, Watanabe M, Tanaka S, Mimori K, Kuwano H, Sugimachi K. Epstein-Barr virus-associated carcinomas of the esophagus and stomach. Arch Pathol Lab Med 1994;118: Wu MS, Shun CT, Wu CC, et al. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinomas: relation to H.pylori infection and genetic alterations. Gastroenterology 2000;118: Ogino S, Ro TY, Redline RW. Malignant rhabdoid tumor: a phenotype? An entity? A controversy revisited. Adv Anat Pathol 2000;7: Amrikachi M, Ro JY, Ordonez NG, Ayala AG. Adenocarcinomas of the gastrointestinal tract with prominent rhabdoid features. Ann Diagn Pathol 2002;6: Rivera-Hueto F, Rios-Martin JJ, Domingeuz-Triano R, Herrerias-Gutierrez JM. Early gastric stump carcinoma with rhabdoid features. Case report. Pathol Res Pract 1999;195: Ueyama T, Nagai E, Yao T, Tsuneyoshi M. Vimentin-positive gastric carcinomas with rhabdoid features. A clinicopathologic and immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 1993; 17: Utsunomiya T, Yao T, Masuda K, Tsuneyoshi M. Vimentinpositive adenocarcinomas of the stomach: co-expression of vimentin and cytokeratin. Histopathology 1996;29:

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Jkbcs032.hwp Clinical Correlation of HER-2/neu Overexpression in Patients with Breast Cancer Sung Yong Kim, Tae Yoon Kim, Jae Jun Kim, Chang Ho Kim, Ok Pyung Song, Min Hyuk Lee, Eui Han Kim 1, and Moo Sik Cho Departments