<30312DC1D6C0BABFAC2E687770>

Size: px

Start display at page:

Download "<30312DC1D6C0BABFAC2E687770>"

은숙 섭
5 years ago
Views:

1 종 설 J Kor Sleep Soc / Volume 1 / June, 2006 이화여자대학교의과대학신경과학교실 Circadian Neurobiology EunYeonJoo,M.D. Department of Neurology, College of Medicine, Ewha Womans University This review focuses on circadian view of chronobiology. The human organism's successful adaptation to the demands placed upon it by the environment is, in large part, a function of the proper function and entrainment of the internal pacemaker. Physical environmental as well as societal demands have important effects on the individual's chronobiology. The last several years have seen the discovery of critically important genes involved in the control of circadianrhythm. Indeed, much work remains to be done in order to continue to advance our understanding of circadian phenomenon. Key Words : Circadian rhythm, Chronobiology, Biological clock, Light, Melatonin 일주기리듬(cradian rhythm) 이란 24시간의주기성을갖는모든생리현상을의미한다. 대표적인일주기현상으로수면- 각성리듬(sleep-wake rhythm) 이있으며, 소화기, 내분비, 심혈관계도일주기리듬을갖는다. 일주기리듬을조절하는생체조직을생체시계(biological clock) 라고하며, 시상하부(hypothalamus) 의시신경교차상핵 (suprachiasmatic nucleus, SCN) 이일주기의리듬성을조절하는가장중요한내인성요인이며, 1 외인성요인에는환경과개인의행동양식등이포함된다. 수면은일주기성과항상성(homeostasis) 과정의상호작용(dual interaction) 에의해조절된다. 개인의각성또는수면상태는수면부채 (sleep debt) 와일주기시계간의상호작용에달려있다. 2 본 * Address of correspondence Eun Yeon Joo, M.D. Department of Neurology, College of Medicine, Ewha Womans University, Jongno-6 ga, Ewha Medical Center, Dongdaemun hospital, Seoul, , Korea Tel: Fax: ejoo@ewha.ac.kr 종설에서일주기리듬의조절에관한신경생리학적측면을정리하였다. 일주기리듬 (Circadian rhythms) 인간의생체시계가하루약 24.2(~ 24.5) 시간주기로움직이는데반해우리는 24시간리듬으로생활하고있는것은생체시계에는 24시간인외부세계에잘동화할수있는기능이있기때문이다. 격리실험실에서 24시간중 6~8 시간동안은불을꺼서실제와유사한야간환경을경험하게하면, 시간을알수있는방법이전혀없음에도불구하고, 어두워지면자고, 불을켜면머지않아눈을뜨는식의일상적인하루, 즉 24 시간주기로지내게된다. 생체시계가방의불빛에동조한것이며, 생체시계를외부시간에동조시키는데빛이중요한역할을담당하고있음을알수있다. 수면각성리듬과체온, 호르몬등의 24시간주기는생체시계가담당하고있다. 본래생체시계는약 24시간이상의자율성을가진주기를나타내지만시간, 낮과밤, 온도, 사 Vol.3, No.1 / June,

2 회적요인등의영향을받아환경사이클에동조하여 24시간(1 일) 에맞추는것이다. 외부의벽시계시간과일주기리듬의생체시계를시간적으로서로맞추어재조정하는것을일주기일치(circadian entrainment) 라고한다. 이러한재조정에힘을실어주는것은환경인자인빛과매일규칙적으로수행하는일, 가족, 식사등의사회적동조인자이다. 수면- 각성리듬(sleep-wake rhythms) 일주기리듬의하나인인간의수면-각성리듬은단순히생체시계에의해조절되는것이아니라일주기리듬, 수면 - 각성의진동과정(oscillatory process), 일주기성 photoreception 이함께작용을하여결정되며, 수면-각성주기자체가이과정에되먹임(feedback) 으로작용한다. 3 SCN에서발생시키는각성신호는시간이지남에따라강도가커지며, 밤 10시경부터감소하기시작하여새벽 6시경에가장낮아진다. 이러한각성신호는단위성(mo- nophasic) 각성- 수면주기를만들어서타이밍(timing) 을유지시킨다. 각성상태가지속되면수면에대한욕구가증가하게되어, 일주기페이스메이커(pacemaker) 와상반되는기능을갖는다. 렘수면은원칙적으로일주기리듬에의해조절되며정상적으로는수면주기의후반부에서가장최고치를이룬다. 서파수면의타이밍(SWS timing) 은수면- 각성리듬의항상성을반영하며,SCN도수면을도모한다는증거가있다. 4 SCN 은피로, 각성도(alertness), 인지행동 (cognitive performance) 으로측정되는 moment-tomoment 각성행동(waking behavior) 의내인성조절과도관련이있다. 1 시간생체학적으로수면촉진 (chronobiologic/ hypnotic) 의효과가있는약물을투여하면수면주기를전환시켜서일주기리듬성과수면-각성항상성에적응하는시간을단축시킬수있다. Benzodiazepine계통약물인 triazolam을투여함으로써마치비행기를타고서쪽으로가는여행(westward travel) 처럼수면시간을 8시간이상효과적으로지연시킬수있다. 4 각성의일주기리듬과작업수행능률은체온의변화와병행된다. 각성도(Alertness) 란집중을유지할수있는능력을말하며, 작업기억력, 복잡한집행성, 논리적사고등을성공적으로할수있는능력을수행성(performance) 이라고한다. 1 각성도와수행성이최저점에이르는시간은새벽 4-6시로체온이가장낮게측정되는시기와일치한다. 5 수면질환이없는건강한젊은사람은멜라토닌이분비되는동안, 그리고체온이떨어 져있는동안잠을자게된다. 수면은멜라토닌분비가증가하고, 체온이떨어지면서유도되며, 멜라토닌분비가감소하고체온이증가하면서잠에서깨어난다. 또한수면은일주기각성신호의최고점이지난직후시작되어, 일주기수면신호의최고점이지난직후끝난다. 한편, 수면은광자극에의해서도영향을받는데, 체온의최저점 (peak time) 이전에광자극을받으면일주기위상이지연되고 peak time 이후에빛을받으면일주기위상이앞당겨진다. 일주기리듬의해부-생리학 전시상하부(anterior hypothalamus) 에위치하는한쌍의 SCN이포유류의일주기리듬을조절하는페이스메이커임은이미 30 년전에밝혀졌다. SNC의신경세포들을배양하면내인적으로 24 시간주기의진동성이관찰된다. 생체내에서도이신경세포들은일주기신호를다른뇌영역과말초기관에전달하여리듬을조정하고있다. 6 SCN은 dorsomedial과 ventrolateral 부분으로나눌수있으며, ventral SCN 의신경화학물질들은빛자극에반응을하며, dorsal SCN에서생성되는신경화학물질들은내인성리듬을나타내며빛의변화에반응하지않는다. Retinothalamic tract(rht) 은 retinal ganglion cells로들어온빛자극을직접 SCN 으로전달하는통로이다. RHT을통해전달되는빛자극은글루타메이트같은흥분성아미노산, neuropeptide Y, monoamines, GABA 및 acetylcholine 에영향을받아생체시계의조절에관여한다. 따라서이물질들에작용하는약물을투여함으로일주기리듬의위상과진폭에영향을줄수있다. 시상, 뇌간, 전뇌의일부영역도 SCN 자극에영향을준다. SCN의비광자극일치 (nonphotic entrainment) 는세로토닌및 geniculatehypothalamic tract(ght) 주행과관련이있다. Neuropeptide Y는 GHT 의신경전달물질이다. 뇌간에위치하는솔기핵(raphe nuclei) 의세로토닌도직간접적으로 GHT에영향을준다. 비광자극적자극(nonphotic stimulation) 은각성을증가시켜서일주기리듬의기간과위상에영향을줄수있는행동을변화시킨다. 동물실험을통해 SCN에서각성과수면중추로주행하는여러경로가밝혀졌다. Adrenergic (locus ceruleus), serotonergic (dorsal raphe), histaminergic (tuberomamillary nucleus) 와 orexin 시스템은 SCN 으로부터신경물질을전달받는다. 밝혀진 4가지주행경로는다음과같다 : 1) fibers to the optic tracts 2 수면

3 terminating in the ventral lateral geniculate nucleus, 2) a group of fibers to the anteroventral periventricular nucleus, medial preoptic area, lateral septum, bed nucleus of the stria terminalis, parataenial nucleus, and parts ofthe paraventricular nucleus of the thalamus, 3) ventral to the paraventricular nucleus of the hypothalamus, 4) anterior hypothalamic area, retrochiasmatic area, lateral hypothalamus, and ventromedial hypothalamus. 1,7 일주기리듬의분자유전학 생체시계를부호화(encode) 하는것으로밝혀진최초의유전자는 1971 년초파리(Drosophila) 에서발견한 Period (Per) 이다. 1 Per의heat-inducible copy를갖는유전자도입파리는 temperature pulses에접하면일주기리듬의 locomotor activity 에서 long-lasting phase shifts 가관찰된다. 또한 Per 유전자가없거나 missense mutations이발생하면 locomotor activity가소실되거나 free-running period 가변경된다. Timeless(Tim) 은초파리의부가적인진동성요소이다. Tim은 Per유전자가핵내에진입하는것을조절한다. Tim이없는초파리의행동학적인일주기리듬은 Per mrna의 daily fluctuation 의소실과관련되어있다. Tim:Per 복합체는 Tim과 Per의전사를억제한다. 포유류에서는발견된일주기성 Clock 유전자는 1997년쥐에서발견되었으며, 이유전자에이상이있을경우일주기리듬이점차길어지면서 constant darkness상태에서결국 arrhythmic 해졌다. 8 Heterodimeric transcription factor인 Clock-Bmall 은 3개의 Per 유전자, Tim 유전자와 2개의 cryptochrome 유전자 (Cry) 의전사를유도한다. Cry 유전자의산물은되먹이회로에 negative limb으로작용하여 Clock-Bmall 를불활성화시킨다. 9 Clock-Bmall 복합체는 Per와 Tim 유전자의 promoter 에결합하여발현시킨다. 7 Per와 Tim heterodimer 는 negative한되먹이로 Clock-Bmall 를억제한다. Per:Tim heterodimer 가점차축적되면서핵으로이동하면 Clock-Bmall에의해Per:Tim 전사가저해되며, Per와 Tim mrna 농도가감소하면다시새로운주기가시작된다. 그외초파리에서발견된일주기관련유전자로 cycle(cyc), double-time(dbt) 과 vrille(vri) 등이있다. 환경적인자 (Zeitgebers) Zeitgeber 는외부환경에서의리듬성변화(rhythmic changes) 로정의하며, 일주기리듬의일치에중요한역할을한다. Zeitgeber에는빛- 어둠주기(light-dark cycle), 사회적접촉및관계형성, 하루시간의개념, 식사시간, 수면-각성스케줄과 electromagnetic fields 가포함된다. Zeitgeber 가없다면비동기화(desynchronization) 가발생하여일주기리듬이 free-running 할것이다. 수면-각성주기가특정일주기리듬에일치하는기전은아직완전히밝혀지지는않았으나아마도망막으로가는빛자극과내재적 oscillator 의조절이영향을줄것이다. 사회적자극요인(social cues) 과깨어있으려는욕구는일주기유발수면성향(circadian-driven sleep propensity) 을극복할수있게한다. 또한밝은빛은일주기리듬에좀더빨리동조하도록한다. 빛 밝은빛은가장강력하고도중요한 zeitgeber 이다. 햇빛의조도는 100,000 lux 이상이며, 실내의조도는대개 500 lux 이하이다. 10 일주기페이스메이커의기능은마치시계처럼빛자극에의한위상변환(phase-shift) 을통해신체내부의주기를외부환경의 24 시간에맞춘다. 11 망막을통해 SCN에도달한빛자극은송과체로전달되어멜라토닌분비를조절한다. 때로는밝은빛자극만으로적절하게일치시키기어려운경우가있으므로각성주기를결정하는사회적자극요인의역할도아울러매우중요하다. 수면과일주기리듬이생리기능에미치는영향 대사성에너지와신경전달물질의생성, 효소활성, 호르몬생성등과같은생리적리듬들은빛-어둠주기의위상에맞추어적절하게이루어져야한다. 이러한주기들은낮또는밤에 peak( 최고점) 또는 troughs( 최저점) 에다다른다. 활동량, 심부체온, 인지기능, 소변의생성, catecholamine 분비는낮동안에최고점을이루며, 멜라토닌생성과수면은밤동안최고치에다다른다. 빛의역할 빛은조도에따라일주기페이스메이커에차등적으로영 Vol.3, No.1 / June,

4 향을준다. 시각(vision) 에관련된 photoreceptive system 은일주기리듬에는관여하지않는다. 내인성일주기리듬인혈장및타액의멜라토닌과심부체온, 코티솔과수면의질은수면-취침주기가일정하게유지되더라도 broadspectrum light 에노출되었을때위상변환이발생한다. Badia 등은지속적인각성상태를유지시키면서밝은빛이나어두운빛을일정시간만주거나 (alternating condition) 또는지속적으로주는실험(continuous condition) 을했다. 12 밝은빛은 alternating condition 에서체온을증가시켰고, continuous condition 에서는체온감소의정도를줄였다또한어두운빛에비해밝은빛의환경에서졸음이감소했고각성도와야간작업수행능력이향상되었다. Campbell 과Dawson 등은100 lux의어두운빛에비하여 1000 lux의밝은빛을쪼였을때야간작업능률이훨씬증가한다는것을증명했다. 13 야간작업장은 lux 정도로밝게유지하고낮에완전한암흑상태로환경을조성해서수면을취하게해야교대근무에의해변환된일주기리듬에쉽게적응할수있었다. 인공적인밝은빛을이용한광치료는계절성정동장애, 일주기수면장애, 시차, 교대근무에의해수면장애를겪는환자들에게도움을줄수있다. 광치료의기간, 세기, 시간대를적절하게결정하는것이매우중요하다. 멜라토닌: 일주기리듬의표지자 멜라토닌은 1959 년처음분리, 정제되었으며, 수면을유도하는특성이있음이밝혀졌다. 멜라토닌은신경전달물질인serotonin 으로부터두단계의효소전환과정을거쳐송과체에서생성되며, 분자는지용성이고대부분의세포막을자유롭게통과할수있다. 멜라토닌의반감기는 분이다.Noradrenalin이 pineocyte를자극하여멜라토닌을생성하게한다. 14 간에서 6-sulfatoxymelaonin으로대사되며, 인간과설치류에서는 SCN에멜라토닌수용체가위치하며멜라토닌은야간에생성된다. 15 정상인에서는수면을취하는동안멜라토닌이분비된다. Dim-light melatonin Onset(DLMO) 를측정하면멜라토닌생성의시작으로일주기위상의위치를알수있다.SCN의위상도 DLMO 와심부체온의최저점을측정함으로써간접적으로는알수있다. 수면성향(sleep propensity) 의일주기변화는혈중멜라토닌의일주기리듬과밀접한관련이있다. 3 멜라토닌이일주기위상에미치는영향은빛의작용과정반대이다. 심부체온의최저점(peak time) 전에멜라토닌을투여하면위상이앞당겨지지만, 빛을투여하면위상이지연된다. 반면, 이른아침밝은빛은일주기위상을앞당긴다. 우리는이러한상호관계를통해내부의생체시계를외부의 24시간의시계에일치시키면서살아간다. 빛은멜라토닌생성을억제한다. 멜라토닌은수면장애의연구와치료에도많이이용되고있다. 멜라토닌의최고분비를신속하게전환할수있는사람은야간교대근무의능률과적응도빨리할수있다. 16 생리학적용량인 mg의멜라토닌은투약시안전하며적절한시간대에투여한다면일주기위상을효과적으로전환시킬수있다. 고용량의멜라토닌은직접적으로수면유도효과를나타내지만, 안전성에대한연구는아직부족하다. 많은양의식사와함께경구멜라토닌을복용하면약물의흡수가떨어질수있으며, 입면시불면증을호소하는환자에서는 fast-releasing 제제가더효과적이다. 반면수면유지효과는 slow-releasing 제제가더뛰어나다. 내분비계의일주기리듬 시간에따른호르몬의분비는주로일주기리듬성에따르기는하지만, 수면- 각성항상성도영향을준다. 식사, 자세변환, 신체활동의변화는 diurnal 호르몬분비에영향을줄수있는리듬성, 비리듬성요인(rhythmic and nonrhythmic factors) 의예이다. 17 혈중코티솔은대개잠든지몇시간이내에빠르게증가하며,7-8am의이른아침에최고치에다다른후낮동안감소하게된다. 밤 12시무렵에코티솔농도는낮게유지된다. 성장호르몬은정상적인젊은남성의경우잠든직후분비되기시작하며, 젊은여성에서는낮동안빈번하게분비가되며(daytime pulse), 전체24 시간분비의대부분을차지한다. 17 나이가들수록수면의델타수면이감소하듯성장호르몬분비도감소하게된다. Thyrotopin 의주간분비량은낮다. 밤동안분비량이증가하여, 잠들무렵최고치가다다르게된다. Prolactin은정오무렵분비량이가장낮고오후에점차증가하다가잠들무렵가파르게상승하게된다. 최고치는수면중간(mid-sleep) 에다다른다. 나이가들수록전반적인수면의질이감소하여각성의횟수가증가하고깊은잠과렘수면이감소하게된다. 이는내분비호르몬의분비와기능에도영향을미쳐서노인들의코티솔분비는젊은이에비해더이른아침에최고치에다 4 수면

5 다르므로일주기위상도함께앞당기게된다. 물론개인마다정도의차이는있는데, 이는각개인의 zeitgebers의양과세기와관련이있다. 일주기리듬은내인성요인과외인성요인에의해영향을받는다. 시상하부의상시각교차핵에위치하는생체시계는일주기리듬을조절하는가장중요한내인성중추이며, 환경, 행동양식등도외인성영향을준다. 일주기리듬이일주기환경주기와일치되는재조정과정을일주기일치라고하는데, 이를조절하는가장중요한 zeitgebers는빛자극이다. 생체시계가수면-각성주기를조절하는데중요하지만, 페이스메이커의일주기리듬, 수면항상성, 일주기성광자극등도함께상호작용하여결정되며, 수면-각성주기자체가이과정에되먹임으로작용한다. 일주기리듬을조절하는유전학적기전에대한연구가활발하며, 이에대한폭넓은이해와응용은다양한수면장애를진단하여치료하는데큰도움이될것이다. REFERENCES 1. Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine. 3 rd edn. Philadelphia: WB Saunders, Mignot E, Taheri S, Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: Emerging therapeutic targets for sleep disorders. Nature Neurosci 2002;5(suppl 11): Dijk DJ, Lockley SW. Functional genomics of sleep and circadian rhythm invited interview: Integration of human sleep-wake regulation and circadian rhythmicity. J Appl Physiol 2002;92: Buxton OM, Copinschi G, Van Onderbergen A, et al. A benzodiazepine facilitates adaptation of circadian rhythms and sleep-wake homeostasis to an eight hour delay shift simulating westward jet lag. Sleep 2000;23: Eastman CI. Circadian rhythms and bright light: Recommendations for shift work. Work Stress 1990;4: Turek FW, Dugovic C, Zee PC. Current understanding of the circadian clock and the clinical implications for neurological disorders. Arch Neurol 2001;58: Darlington TK, Wagner-Smith K, FernandaCeriani M, et al. Closing the circadian loop CLOCK-induced transcription of its own inhibitors per and tim. Science 1998;280: Shearman LP, Sriram S, Weaver DR, et al. Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock. Science 2000;288: Reick M, Garcia JA, Dudley C, et al. NPAS2: An analog of clock operative in the mammalian forebrain. Science 2001;293: Eastman CI. Squashing versus nudging circadian rhythms with artificial bright light: Solutions for shift work? Perspect Biol Med 1991;34: Herzog ED, Schwartz WJ. Functional genomics of sleep and circadian rhythm invited review: A neural clockwork for encoding circadian time. J Appl Physiol 2002;92: Badia P, Myers B, Boecker M, et al. Bright light effects on body temperature, alertness, EEG, and behavior. Physiol Behavior 1991;50: Campell SS, Dawson D. Enhancement of nighttimealertness and performance with bright ambient light. Physiol Behavior 1990;48: Arendt J, Broadway J. Light and melatonin as zeitgebers in man. Chronobiol Intern 1987;4: Lewy AJ, Ahmed S, Sack RL. Phase shifting the human circadianclock using melatonin. Behavioural Brain Res 1996;73: Quera-Salva MA, Guilliminault C, Claustrat B. Rapid shift in peak melatonin scretion associated with improved performance in short shift work schedule. Sleep 1997;20: Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, et al. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metabol 2001;86: Vol.3, No.1 / June,

<30352DC1D6C0BABFAC28C0CFC1D6B1E220B8AEB5EB20BCF6B8E9C0E5BED6292E687770>

<30352DC1D6C0BABFAC28C0CFC1D6B1E220B8AEB5EB20BCF6B8E9C0E5BED6292E687770> 종설 J Kor Sleep Soc / Volume 5 / December, 2008 한선정 1 주은연 2 1 원광대학교산본병원신경과, 2 성균관대학교의과대학삼성서울병원신경과 Circadian Rhythm Sleep Disorders Sun Jung Han 1, Eun Yeon Joo 2 1 Department of Neurology, Sanbon Medical