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1 KISEP Overview 대한정신약물학회지 : 제 18 권제 3 호 2007 수면 - 각성조절의신경해부학과그의약물치료적적용 ABSTRACT 김희철 계명대학교의과대학정신과학교실, 계명대학교동산의료원수면클리닉 Neuroanatomy of Sleep-Wake Regulation and its Application to Pharmacotherapy Hee-Cheol Kim, MD Department of Psychiatry, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Keimyung University Dongsan Medical Center, Sleep Clinic, Daegu, Korea A current hypothesis of sleep-wake regulation proposes that the sleep process starts with the activation of sleeppromoting neurons located in the preoptic area of the anterior hypothalamus. This activation leads to the inhibition of wake-promoting neurons located in the posterior hypothalamus, basal forebrain, and mesopontine tegmentum, which, in turn removes inhibition from the sleep-promoting structures(i.e., disinhibition) to initiate the sleep process. Mutual inhibition between these wake- and sleep-promoting neurons results in switching properties that define discrete wakeful and sleep states with sharp transitions between them. Wake-promoting nuclei include the orexinergic lateral hypothalamic/perifornical area, the histaminergic tuberomammillary nucleus, the cholinergic pedunculopontine tegmental nucleus, the noradrenergic locus coeruleus, the 5-hydroxytryptaminergic raphe nuclei, and possibly the dopaminergic ventral tegmental area. The major sleep-promoting nucleus is the GABAergic ventrolateral preoptic nucleus of the hypothalamus. The regulation of sleep is classically viewed as the dual interaction of circadian(scn-based) and homeostatic processes, and the propensity to be asleep or awake at any given time is a consequence of a sleep debt and its interaction with signals from the SCN circadian clock. To better understand the mechanisms of sleep and wakefulness, the focus of pharmacotherapy is on targeting specific therapies to the particular defect in sleep-wake regulation. (Korean J Psychopharmacol 2007;18(3): ) KEY WORDS:Neuroanatomy Circadian rhythm Sleep disorders Hypothalamus. 서 수면이란수의적운동능력의감소, 자극에대한반응의둔마, 환경으로부터의감각이탈, 그리고상동적인자세등이특징으로나타나는가역적인행동상태를말 접수일자 :2007 년 2 월 26 일 / 심사완료 :2007 년 4 월 17 일교신저자 : 김희철, 대구광역시중구동산동 194 계명대학교의과대학정신과학교실전화 :(053) 전송 :(053) mdhck@dsmc.or.kr 론 한다. 수면은그자체가쉽게가역적이며자기 -조절능력이있다는점에서혼수나마취와같은의식장애의상태와는구분될수있다. 각성기동안에는피질뇌파 (cortical EEG) 가전형적으로 14~30 Hz 범위의고주파수, 저진폭의비동조성 (desynchronized) 파형을가지게되는데 ( 즉, 베타파 ), 이는아마도각성기동안에인지, 운동및지각기능을처리하는시간이서로다르다는것을반영한다. 즉, 각성상태에서는여러인지기능을처리하는뉴런들이각기독자적으로작동한다는것을의미한다. 눈을감고편안하게휴식하는동안에는뇌파진 133

2 수면 - 각성조절의신경해부학 동이 8~12 Hz 범위에서우세하게나타나는데이를알파파라고한다. 수면은비급속안구운동 (non-rapid eye movement: NREM) 수면과급속안구운동 (rapid eye movement: REM) 수면으로나눌수있다. 잠을자는동안에는 NREM 수면과 REM 수면이주기적으로번갈아서나타난다. 각성상태에서막잠이드는상태가되면 NREM 수면이시작된다. 이시점에서뇌파의진폭이커지게되고 ( 이는피질발화의동조성이증가됨을의미한다 ) 주파수는느려진다. 인간에서 NREM 수면은 4단계로구성되어있다. 수면 1단계동안에외부환경의의식적인식이점차사라지게되고, 뇌파는점차느려져서 4~7 Hz의세타파가우세하게된다. 이때잠든사람에게어떤자극을주면반응은없으나쉽게깨어날수있다. 2단계수면은전형적으로의식적인각성의완전한소실과더불어뇌파상에서 수면방추파 (sleep spindle) 라불리는 12~14 Hz 정도의빠른파형과 K- 복합체 의출현으로특징지워진다. 3단계와 4단계수면의특징은뇌파가더느려지고진폭은더커지는것 (1~3 Hz의델타파 ) 이특징이다. 3단계와 4단계의수면을흔히깊은수면, 델타수면혹은서파수면이라고한다. 뇌파에서이러한델타파가나타나는것은시상-피질회로 (thalamocortical circuit) 활동의동조성을반영해준다고생각된다. 1) 즉, NREM 수면, 특히델타수면중에는각성기와달리인접한피질의뉴런들이동시에점화한다는것을의미한다. NREM 수면기간이끝나면사람의수면은 REM 수면으로옮겨간다. 잠이들어서첫번째 REM 수면이시작할때까지의시간을 REM 잠복기 (REM latency) 라고하는데건강한성인의경우약 90분정도이다. REM 수면기간동안에는안구의움직임이활발하게일어나기때문에급속안구운동수면이라고한다. 이시기에는근육활성이거의나타나지않으며뇌파의주파수는증가하고진폭은낮아져서 1단계수면의비동조성양상과비슷한뇌파가나타난다. 뉴런의활성도측면에서 REM 수면단계의뇌활동은각성상태와유사하다. 수면은 NREM 수면과 REM 수면이번갈아가면서주기적으로이루어진다. 그런데이러한주기는 NREM 수면의 1~4 단계를이행한이후곧바로 REM 수면으로이어지는것이아니며 NREM 수면의 4단계가지나면다시수면상태 134 는 3단계, 2단계순으로역행하며잠이얕아지다가비로소 REM 수면으로이행하게된다. 수면이생성되는기전에대해서는그동안에많은논란이있어왔으나 1990년대에이르러뇌과학이발전하면서수면과각성을조절하는뇌의구조에대한많은지식들이생겨났고신경조절기전을통하여수면주기를조정하는신경세포 ( 뉴런 ) 수준의기전들도밝혀지고있다. 본논문에서는수면이생성되고수면 -각성주기가유지되도록하는뇌의신경해부학적기전에대해문헌고찰을통해알아보고이러한신경해부학적기전이수면장애에대한최근의약물치료개발에어떠한기여를하는지알아보고자한다. 수면 - 각성주기의신경해부학 1. 상행그물활성계 (Ascending reticular activating system) 각성체계는상당수가중복되는복합적인신경계회로로구성되어있고다수의신경화학계가관여하고있다. 1) 전뇌와피질의각성행동은뇌교- 중뇌접합부위근처인뇌간의상부에서기시하는일련의상행경로에의해중재된다. 2) 전통적으로이부위를상행그물활성계라고하며, 현재는이부위에있는여러개의분리된뉴런집단들이각성을중재하고시상 (thalamus) 과전뇌기저부 (basal forebrain) 로뻗어있는신경섬유들을통해서각성상태의비동조성을매개한다. 3) 상행성흥분신호는두개의주요경로를통해대뇌피질로전달된다. 등쪽경로 (dorsal pathway) 는시상을거쳐서대뇌피질로전달되고, 배쪽경로 (ventral pathway) 는시상하부와전뇌기저부를거쳐서대뇌피질로전달된다. 이두가지경로를자세히살펴보면다음과같다. 상행성각성계의첫번째경로는시상으로전달되는상행경로인데이것은대뇌피질쪽으로의정보전달에결정적역할을하는시상중계뉴런 (thalamic relay neuron) 을활성화시킨다. 시상중계핵뿐만아니라시상그물핵 (thalamic reticular nucleus) 으로정보를전달시키는상부뇌간 (upper brain stem) 의주요기시부는중간교뇌피개 (mesopontine tegmentum) 에위치해있는대뇌각교뇌핵 (pedunculopontine nucleus:ppt) 과외측등 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):

3 김희철 쪽피교핵 (laterodorsal tegmental nucleus :LDT) 의콜린성뉴런이다. 4) PPT와 LDT는흥분성콜린성신경섬유를시상피질뉴런과시상그물핵으로내보낸다. 이콜린성뉴런은각성상태와 REM 수면동안에가장활동적으로발화한다. 그러므로콜린성뉴런은각성상태와 REM 수면동안에동반되는시상피질활동 (thalamocortical activity) 의증가와피질활성화에관련되어있다. 5,6) 시상그물핵쪽으로연결되는정보입력 (input) 은아주중요한데, 그것은시상중계핵과대뇌피질사이에위치하고있어각성상태유지를위해중요한시상과대뇌피질사이의신경전달을차단할수있는관문의역할을하기때문이다. 7) 시상의중간핵 (midline nucleus) 과수질판내핵 (intralaminar nucleus) 으로들어가는정보입력은그물형성체 (reticular formation), PPT/LDT 뉴런군, 단가아민계뉴런군, 그리고부완핵 (parabrachial nucleus) 등을포함하는상부뇌간의좀더광범위한영역에서기시한다. 8) 시상의중간핵과수질판내핵도대뇌피질을각성시키는데역할을하는것으로생각된다. 상행성각성계의두번째경로는시상을경유하기보다는주로외측시상하부 (lateral hypothalamus:lh) 와전뇌기저부를통해대뇌피질로전달되는경로이다. 이중전뇌기저부에있는비콜린성 ( 주로 GABA 성 ) 뉴런은일부콜린성뉴런과서로섞이게되는데, 이비콜린성뉴런은대부분피질로투사되고일부는시상으로투사되어콜린성뉴런과유사하게각성과뇌파의비동조성을일으키는데관여한다. 비콜린성뉴런이위치하는전뇌기저부의영역은내측중격핵 (medial septal nucleus) 과브로카대각선조핵 (nucleus of the diagonal band of Broca) 뿐만아니라무명질 (substantia innominata) 에있는기저핵 (nucleus basalis) 과거대세포시각전핵 (magnocellular preoptic nucleus) 을포함한다. 실험동물에서전뇌기저부의병변은혼수상태 ( 즉, 뇌파에서 1 Hz 미만의지속적인파형 ) 를유발하며, 이는각성행동과의식의유지에이들구조물이중요함을의미한다. 9) 중뇌교와전뇌기저부에서시상으로유입되는뉴런섬유들이외에, 상부뇌간과꼬리쪽시상하부에위치한일련의각성을촉진시키는단가아민뉴런집단들이시상, 외측시상하부, 전뇌기저부, 그리고대뇌피질로투사된다. 10) 단가아민계는청반핵 (locus coeruleus) 의노르아드레날린성뉴런, 중뇌수도관주위회색질 (periaqueductal gray matter:pag) 의도파민성뉴런, 등쪽및정중솔기핵 (dorsal and median raphe nuclei) 의세로토닌성뉴런, 조면유두체핵 (tuberomammillary nucleus) 의히스타민성뉴런등을포함한다. 3) 일반적으로, 이러한단가아민뉴런집단들은각성상태에서가장활동적이고 NREM 수면중에는점차활동이둔화되고 REM 수면동안에는완전히활동을멈춘다. 좀더부리쪽 (rostrally) 에는외측시상하부가있는데, 이부위는상행성단가아민뉴런들로부터입력정보를받을뿐만아니라전뇌기저부와대뇌피질로투사하며뇌간의각성계구조물과는상호작용방식으로연결되어있다. 외측시상하부는각성조절에관여하는적어도두가지별개의뉴런집단을포함하고있다. 하나는 orexin( 혹은 hypocretin 이라고도불림 ) 을함유한뉴런인데, 이것은각성시에활동적이며조면유두체핵, 청반핵, 그리고등쪽솔기핵에있는뉴런들의발화율을증가시키다. 실험생쥐에서 orexin 을제거하면심한행동상태불안정과탈력발작을포함한기면병유사증상이일어난다. 11,12) 다른하나는멜라닌농축호르몬 (melanin-concentrating hormone:mch) 을함유한뉴런으로서 orexin 뉴런과유사한경로의투사를보내지만이것은주로 REM 수면동안에활동적이며그시기동안에는상행성단가아민계를억제시키는것으로생각된다. 요약하면, 콜린성뉴런, 단가아민계뉴런집단및외측시상하부의 orexin 뉴런등으로부터뻗어나온신경섬유들이각성을일으키기위해서로협동적인방법으로작동을한다. 하지만이러한각성계의작동이중지되어수면을유발시키는기전은무엇인가? 수면기동안에는배쪽외측시각전핵 (ventrolateral preoptic nucleus: VLPO) 이이러한각성회로를억제하는데절대적인역할을한다는것이일련의연구들을통해잘밝혀졌다. 13) 2. 배쪽외측시각전핵 (VLPO) VLPO 는시상하부의시각전영역 (preoptic area) 에위치한뉴런의한무리이다. VLPO 뉴런은수면기에활동적이며이뉴런의소실은심한불면과수면분절 (sleep fragmentation) 을유발한다. 14) 또한이뉴런은 GABA 135

4 수면 - 각성조절의신경해부학 와 galanin 과같은억제성신경전달물질을함유하고있다. 15,16) VLPO 는두개의뉴런집단을포함하고있는데, 첫번째는 VLPO 의중심에밀집해있는군집형 (VLPO cluster) 의뉴런들로서대부분조면유두체핵의히스타민성뉴런으로뻗어있으며, 이는각성상태와 NREM 수면사이의전환 (transition) 에밀접히관련된다. 17,18) 반면에두번째뉴런집단은좀더광범위하게분포해있는형태 (extended VLPO) 로서주로청반핵의노르아드레날린성뉴런과등쪽및정중솔기핵의세로토닌성뉴런으로뻗어있으며, 이는 REM 수면의관문조절에중요한것으로생각된다. 17,19) VLPO 는또한각각의주요단가아민계뉴런들로부터구심성신경섬유를받는다. 20) 노르아드레날린과세로토닌성뉴런은 VLPO 뉴런을억제한다. 즉, VLPO 와각성계의구성요소들사이에는상호억제적인작용이일어나고이러한작용이일어나는방식은전기의플립-플롭 (flip-flop) 스위치 / 회로와유사한형태로일어난다 ) 3. 플립-플롭스위치 (Flip-flop switch) 상호억제작용 (mutually inhibitory action) 을가진회로에서는한쪽이작동을하면그것과경쟁하고있는반대쪽의억제작용은중지되는특성을가지는데이것은자기자신의활동을비억제 (disinhibit) 하는결과를초래한다. 이러한특성을가진스위치를플립- 플롭스위치라고한다. 플립 -플롭스위치의자기강화특성 (self-reinforcing nature) 에의하여, 이스위치는본래부터어느한쪽의극단에서안정적으로유지가되며그중간의상태는취하지않는특성이있다. 즉, 하나가활성화되면다른것은순간적으로비활성화되는것이다. 그러므로이러한플립 -플롭구조의통제는어떤행동을어느한쪽의상태에서만확실하게안정성을유지시키고, 두가지행동의중간상태는취하지못하도록하기위해두행동상태들간에는빠른전환을촉진시킨다. 각성상태와수면사이의전환과정이비교적갑자기일어나는현상 ( 잠드는것과깨어나는것이순간적으로일어남 ) 을이러한플립- 플롭스위치의모델로설명할수있다. 수면과각성사이의전환이빠르게일어남으로서동물들이잠에서덜깨어나서발생할수있는여러가지위험을피할수있다는명백한장점이있다. 그렇지만, 때로는플립- 플롭스위치가원치않는상태로의빠른전환이갑자기일어나서바람직하지못한결과를초래하기도한다. 예를들면, 운전을하던중에피곤해서갑자기졸음이쏟아져사고의위험이증가될수도있다. 만약스위치의어느한쪽이약해진다면약해진쪽이반대편을덜억제하게됨으로써그스위치의위치는좀더중간쪽을향해치우치게된다. 이경우에는중간에위치한스위치에작은힘이나변화가가해지더라도빠르게상태전환을촉발시킬수있다. 따라서원치않는상태전환의빈도는증가될수있다. 일례로, 노화과정에의해발생하는 VLPO 뉴런의소실은플립- 플롭스위치의기능을약하게만들고이로인해결국에는노인에서흔히나타나는수면분절과주간졸음증을초래할수있다는것이제시되었다. 3) 외측시상하부의 orexin 뉴런은이스위치의기능을안정시키는역할을하는데, 이러한작용은간접적인방법으로일어나는것같다. 엄밀히말하면, orexin 이 VLPO 와서로직접적이면서상호억제적인관계로작동함으로인해서결국은 orexin 뉴런이단가아민계의각성작용을적극적으로강화시키는것으로보인다. Orexin 뉴런은플립 -플롭스위치의바깥쪽에위치해있음으로인해서 orexin 뉴런이수면- 각성행동상태를안정시켜줄수있고이로인해수면과각성기동안에일어날수있는상태전환을감소시킨다. 반면에 orexin 이결핍되어있는기면병상태의인간이나동물은수면과각성상태모두에서상태전환이증가된다. 23) 수면단계에대한신경해부학 1. NREM 수면 NREM 수면의생성에대한현재이론들은시상피질고리 (thalamocortical loop) 에서의활동패턴에상당한중요성을두고있다. NREM 수면동안에는방추체, 델타리듬, 서파, 그리고 K-복합체등과같은여러가지리듬과활동들이연합해서발생한다. 이러한모든리듬들은시상그물뉴런, 시상중개뉴런, 그리고피질회로망 (cortical network) 사이의복잡한상호작용을통해서일어난다. 신경영상학적연구에의하면 2단계 NREM 수면과서 136 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):

5 김희철 파수면단계에서는시상핵 ( 특히시상내측핵 ) 의비활성이일관되게관찰된다. 24) 수면의시작과유지시기에는뇌간의각성계로부터의활성이저하됨으로인해서시상핵의한아형인시상그물핵의뉴런이과분극되어진다. 25) 연이어서, 뉴런의특별한막특성때문에, 시상그물뉴런의발화방식이긴장성 (tonic) 에서위상성 (phasic) 으로바뀌게되고그결과시상그물핵의 GABA 성뉴런들이방추체주파수영역에서집중발화하여 GABA 를분비함으로서시상피질회로를억제한다. 24,26) 이러한위상활동의빈도에따라서, 2단계수면의방추체 (12~14 Hz) 혹은서파수면의느린리듬이시상피질투사섬유를통해서피질로전파되어간다. 그러므로시상뉴런이피질뉴런과상호작용하여율동적으로발화하면서 2단계수면의방추체와서파수면의델타파형을생성하게되며이두가지리듬의생성기전은동일한것이다. 신경영상연구의자료들은 NREM 수면의생성과정에시상뉴런들이역할을한다는사실을지지한다. NREM 수면의신경영상연구에서보고되는가장일관된특징은시상의혈류와포도당대사에서의미있는변화가일어난다는것이다. 서파수면동안에시행한신경영상연구는뇌간, 시상, 전뇌기저부, 소뇌, 그리고전두엽, 두정엽및중간피질 (mesocortex) 을포함하는여러피질영역들등을망라한많은영역들에서감소된대뇌혈류량을보인다. 24) 시상에병변이있는환자들에대한임상적인관찰을통해서 NREM 수면에서의시상핵의중요성을확인할수있다. 시상을절제한파킨슨병환자들에서수면방추파의활동이감소혹은소실되는변화를보인다. 27) 유사하게, 심한수면의상실을특징으로하는프리온질환인치명성불면증 (fatal insomnia) 은시상의병변과관련이있고시상의대사능력이떨어져있다. 28) 2. REM 수면대뇌활성의상당한감소와관련이있는서파수면과는대조적으로 REM 수면동안에는뉴런의방출, 5,29) 대뇌혈류량, 30-32) 그리고뇌에너지요구량 33) 등이증가한다. REM 수면동안에시행한기능적뇌영상연구에서활성이증가되는영역들은중간교뇌피개 (mesopontine tegmentum), 시상, 변연계 / 변연계옆 (limbic/paralimbic), 그리고뒤쪽피질영역등을포함한다. 반면에, 전두엽과두정엽피질영역에서는활성이상대적으로감소된다. REM 수면동안의피질활성의분포는이질적이며 NREM 수면과각성상태의그것과는다르다. REM 수면생성에관해널리인정된이론은중간교뇌피개의콜린성 REM-on 뉴런 (LDT, PPT 및 perilocus coeruleus alpha: perilcα) 의활성과청반핵의노르아드레날린성뉴런및솔기핵의세로토닌성뉴런활성사이의균형에초점을두고있다. 34) REM 수면동안에는청반핵과솔기핵뉴런은활동하지않는데반해서중간교뇌의콜린성뉴런의발화율은증가한다. 35) 청반핵과솔기핵뉴런의억제는콜린성뉴런의직접적인영향에의해서일어날수있지만, 청반핵이억제되는다른기전으로 GABA 혹은 glycine 성중뇌수도관주위회색질 (PAG) 뉴런에의한것도가능하다. 36,37) 또한, REM 수면생성을일으키는중뇌구조물들은편도체의중심핵과같은중뇌상방의고위구조물들에의해조절된다는사실이밝혀졌다. 38) 콜린성중간교뇌뉴런의활성은 REM 수면의세가지특징적인현상 ( 피질활성, 근육긴장소실및급속안구운동 ) 을초래한다. 중간교뇌뉴런은단일시냅스를형성하여 (monosynaptically) 시상뉴런으로뻗어있다. 시상의활성은피질로전달이된다. 연이어일어나는피질활성에의해 REM 수면의특징인저전압의비교적빠른주파수를가진뇌파가생성된다. 35) REM 수면에관찰되는특징적인근육긴장소실도본래는콜린성중간교뇌뉴런에기인한다. 39) 청반핵주위의 perilcα 혹은그근처에있는뉴런들은직접적으로혹은복수시냅스경로 (polysynaptic pathway) 를통해서뇌간그물형성체로투사되어그곳을자극한다. 뇌간그물형성체는그다음으로 glycine 성신경전달을통해서척수에있는운동뉴런으로투사되어그곳을억제하고, 그로인해근육긴장이감소한다. 동물에서교뇌그물형성체의병변은근육긴장소실이발생하지않는 REM 수면을초래한다. 인간에서는이와유사한상태인 REM 수면행동장애가기술되어있다. 40) REM 수면의안구단속운동 (ocular saccade) 도콜린성중간교뇌뉴런, 특히팔주위영역 (peribrachial region) 의뉴런에기인해서발생한다. 41) 동물에서, 안구급속운동은교뇌에서시작하여외측무릎핵 137

6 수면 - 각성조절의신경해부학 (lateral geniculate nucleus) 을거쳐후두엽피질에이르는예리한전기적극파 (spike) 인교뇌-무릎 -후두파형 (ponto-geniculo-occipital wave :PGO wave) 과관련된다. 41) 이러한 PGO 파형이인간에서는직접적으로보고되지않는다. REM 수면의또다른현저한특징은변연계와변연계옆구조물들의두드러진활성이다. REM 수면에서나타나는이러한양상은최근의신경영상연구에서강조되고있다. 24) REM 수면동안에편도체와해마형성체모두에서활성이보고되었다. 더구나, REM 수면에특이적인편도 -피질의기능적관계가관찰되었다. 이러한결과들은 REM 수면동안의뇌기능이주로변연계와뒤쪽 ( 측두및후두 ) 피질사이의상호작용에의해작동됨을보여준다. 수면-각성주기의일주기조절수면에대한기전을설명할때일반적으로잘받아들여지고있는모델은 2과정모델 (two-process model) 이다. 각성상태와수면이교대로나타나는것은일주기유지장치 (circadian pacemaker) 와관련된 process C와항상성 (homeostasis) 혹은수면 -각성주기와관련된 process S의상호작용에의해조절된다는것이다. 42,43) 각성기동안에는수면에대한욕구가점차적으로증가하게되며이는수면박탈상태하에서가장뚜렷하게나타나게된다. 이경우에는 수면부담 (sleep debt) 이쌓이게되며이러한부담을줄이기위해서는항상성기전에의하여수면을취하게되는 process S가작동한다. 부가적으로, Dijk 과 Czeisler 44) 는일주기유지장치와수면- 각성주기의상호작용이낮시간동안에각성을증진시키고밤에는수면을촉진시킨다고가정하였다. 포유동물에서전시상하부 (anterior hypothalamus) 에위치하고있는시신경교차상핵 (suprachiasmatic nucleus: SCN) 이일주기리듬을생성하는데결정적인역할을한다. 인간의일주기유지장치는많은생리적및심리적과정에서거의 24시간주기의진동을생성한다. 45,46) 빛에대한감수성에의해서일주기유지장치는이러한진동과정을 24시간의낮과밤의환경적주기에동조되게 138 끔만든다 ) 하지만, 정상적인조건들하에서측정된외현적일주기리듬은 process C와 process S의혼합으로구성되어있다. 강제적비동조 (forced desynchrony) 기법은수면- 각성주기로부터일주기유지장치의영향을배제시켜서로구분하기위해고안된연구방법이다 ) 강제적비동조연구들은 NREM 수면, 서파수면, 방추체활동, 그리고 REM 잠복기등의형성에일주기요소와수면 -각성주기요소가공히포함되어있음을증명하였다. 55,56) 바꾸어말하면, 건강한사람들에게강제적비동조연구를시행하면서기록한수면다원검사의수면자료들은수면이일주기및수면 -각성주기요소들의상호작용에의해조절된다는것을보여준다. 정상적인환경하에서는 SCN이낮동안에는망막으로부터들어오는빛자극에의해서, 밤동안에는송과체에서분비되는멜라토닌에의해서하루주기로재설정된다. 일주기유지장치인 SCN과수면- 각성체계와의연결관계에대한연구가최근의주된관심분야가되고있다. SCN 뉴런은 VLPO 혹은 orexin 뉴런쪽으로적당량의투사섬유를보냄으로서서로연결되어있다. 20,57-59) 그렇지만, SCN 뉴런출력의대부분은근처에있는시상하부의 subparaventricular zone(spz) 과등쪽내측핵 (dorsomedial nucleus of the hypothalamus:dmh) 쪽으로향하고있다. SPZ는 SCN 바로상방의배쪽부분 (ventral SPZ:vSPZ) 과뇌실옆핵 (paraventricular nucleus) 의바로하방인등쪽부분 (dorsal SPZ:dSPZ) 으로나누어진다. 60) vspz 에세포특이적인병변이있으면보행활동 (locomotor activity) 뿐만아니라수면과각성의일주기리듬이붕괴되지만, 신체체온리듬은최소한의영향만받는다. 반대로, dspz 의병변은신체체온의일주기리듬에심한장해가초래되지만수면- 각성혹은보행행동에는영향이없다. 60) 그러므로, 수면 / 체온조절기능의일주기리듬을완전하게유지하기위해서는 SCN 에서부터수면혹은체온조절부위로연결되어있는직접적인투사경로만으로충분하지않고, SPZ 내에서이들을서로중계해주는중계뉴런 (relay neuron) 이필요하다. SPZ 도역시 VLPO, orexin 뉴런, 그리고수면 -각성조절계의다른구성요소들쪽으로비교적제한된투사 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):

7 김희철 섬유를보낸다. 20,57,58,61) 그렇지만, SPZ가주로투사섬유를보내는주된지역은 DMH 이다. 61,62) 이부위는 SCN 보다는 SPZ 에있는더많은뉴런들로부터입력정보를받으며, 그래서 SPZ 는 SCN으로부터나온출력정보를증폭하는위치 ( 입장 ) 에놓이게된다. DMH 의세포특이적인병변은또한보행활동, corticosteroid 분비, 식이활동 (feeding) 뿐만아니라수면과각성의일주기리듬을심하게감소시킨다. 63) DMH는 VLPO 와 orexin 뉴런쪽으로들어가는입력정보의가장큰부분을차지하는구조물중의하나이다. 20,58,63,64) 따라서 SCN이수면- 각성조절계에영향을미칠수있도록정보를전달해주는것에절대적인역할을하는부위는 DMH 이다. 63,65) VLPO 로뻗어있는 DMH 투사섬유는주로 GABA 를함유한뉴런 ( 즉, 수면을억제함으로써각성을촉진시키는뉴런 ) 으로부터유래되며, 외측시상하부로뻗어있는 DMH 투사섬유는 glutamate 와 thyrotropin 자극호르몬 (TRH) 을함유한뉴런 ( 이는아마도흥분성작용으로각성을촉진시킴 ) 으로부터유래된다. 63) DMH가상행각성계의뇌간부위로는상대적으로직접적인출력을거의보내지않지만, orexin 뉴런은이러한부위쪽으로광범위한투사섬유를보낸다. 11,64,66) 새로운약물을위한치료적적용 수면에대한신경생물학적이해는수면- 각성주기장애와기타정신장애에대한새로운치료적모델을제시해주는데도움이될수있다. 앞에서살펴본바와같이수면조절체계는매우복잡하지만, 수면장애에대한현재의치료는아직도제한된몇가지경로만을통해서이루어지고있다. 대부분의수면제들은뇌에서특정영역이아닌전반적인영역에걸쳐억제성신경전달물질인 GABA 의기능을강화시키는작용에초점을두고있다. 벤조디아제핀과비벤조디아제핀계수면제들은 GABA 신경전달을증가시키고 GABA-A 수용체단백질복합체의특정영역에결합을한다. 그렇지만, 이약물들은다양한정도의내성, 의존, 그리고수면구조에서의원치않는변화등을일으킬수있다. 또한, 원래는불면증치료를위해개발된것이아니지만현재흔히사용되는 다른수면제들 ( 진정작용이강한항우울제와항히스타민제 ) 은긴반감기와말초성부작용을가지고있다. 따라서, 앞으로는 VLPO 의 GABA-galanin 체계에더욱특이적으로작용하는내인성 GABA 작용약물들의개발이필요하다. 이러한약물들은부작용이거의없으면서만족스러운치료효과를제공해줄것이다. 마찬가지로아데노신 / 콜린성전뇌기저부경로를더욱선택적으로조작할수있는약물의개발도임상적으로유용한영역이된다. 수면장애의치료를위해현재개발중이거나개발계획에있는약물들을살펴보면다음과같다. 비벤조디아제핀계열의새로운 pyrazolopyrimidine 계약물인 indiplon 은 GABA-A 수용체의 α1 아형에친화성을보이는 GABA-A 수용체의고친화성 allosteric potentiator 이다. 즉, indiplon 은 GABA-A 수용체의구조를약간변화시켜 GABA 가더쉽고효율적으로결합할수있게하는작용을한다. 67) 그외 GABA-A 수용체에직접적인효현제작용을하는약물로서 gaboxadol 이현재개발중인데이약물은델타수면을증가시키는수면유도효과를가지고있다. 68) Pregabalin 은새로운계열의항불안제로서 GABA-A 및 GABA-B 수용체에작용을하지않기때문에벤조디아제핀계약물과는상이한작용기전을가지고있다. 칼슘통로에작용하는기전을가지고있어 pregabalin 은해마, 편도체및대상피질등의변연계에서 glutamate, aspartate 및 substance P와같은흥분성신경전달물질의시냅스전분비를차단한다. Pregabalin 은진통효과와항불안효과를가지면서델타수면을증가시키는작용이있어섬유근통 (fibromyalgia) 환자들에게적합한수면제로서가능성이있다. 69,70) 대부분의진정제들은수면동안에호흡장애를악화시킬수있다. 수면제의이러한특성을이해하기위한연구가필요하며수면중호흡장애를유발하지않는수면제의개발이필요하다. 이에대해가능성있는치료적전략은설하신경 (hypoglossal nerve) 으로뻗어있는세로토닌성뉴런 71) 과수면중에근육긴장과호흡을조절하는아데노신뉴런에대한개입이다. 수면과다증에대한현재의치료는전형적으로도파민신경전달을증가시키는것에초점을두고있다. 향후에는 hypocretin/orexin, 히스타민과같은다른경로의 139

8 수면 - 각성조절의신경해부학 각성-촉진체계의활성을증가시키는치료제개발을기대해볼수있다. 예를들면, H3 수용체는히스타민의시냅스전뉴런에서자가수용체로작용을하는데 H3 길항제는각성촉진제로서개발될수있다. 72) 또한, hypocretin 수용체 (hcrtr2) 에작용하는약물의개발도유망한분야로서 hcrtr2 효현제는기면병의치료제로, hcrtr2 길항제는불면증의치료제로서가능성이있다. 73) 수면장애에대한새로운약물개발에있어서잠재적목표가되는기타영역으로일주기유지장치와관련된멜라토닌수용체가있다. 인간에서멜라토닌은진정작용을일으키고체온을낮추며수면과관련된여러변화에영향을미친다 ) 멜라토닌수용체효현제는불면증치료에있어또하나의새로운접근을제시한다. 멜라토닌이결합하는수용체에는세가지종류가있다. MT1 은고친화성 (picomolar) 수용체로서 SCN과심혈관에서발견된다. MT2 는저친화성 (nanomolar) 수용체이며일주기리듬의조절에도역할을하는것으로보인다. MT3 는멜라토닌의진정작용과일주기리듬조절작용과는관련이없다. 77,78) 외부에서 melatonin 을투여하면수면잠복기가짧아지고위상이동 (phase shift) 에대한적응력이촉진된다. 75,79) 그렇지만, 멜라토닌이수면효율과전체수면에미치는영향은일관적이지못한데이는아마도멜라토닌의짧은반감기특성에기인한다. Ramelteon은 SCN에서발견되는 MT1 및 MT2 수용체에친화성이높은선택적멜라토닌수용체효현제인데최근에입면장애환자들의치료제로서 FDA 승인을받았으며하루권장용량은취침전 8 mg 이다. 80,81) 이약물은독특한작용기전으로인해남용의가능성이없는것으로보인다. 82) 요약 수면- 각성조절에대한현재의이론은수면과정이전시상하부의시각전영역에위치한수면- 촉진뉴런의활성과함께시작된다는것을제시한다. 이러한활성은후시상하부, 전뇌기저부, 그리고중간교뇌피개에위치한각성- 촉진뉴런의억제를초래하고이것이연이어수면- 촉진부위로부터의억제를무력화 ( 즉, 탈억제 ) 시켜수면과정을증가시킨다. 각성및수면 -촉진뉴런사이 의상호억제작용을통해서각성상태와수면상태사이에신속한전환이이루어지게하여이들각각은불연속적인상태를유지하게하는스위치의특성을지니게한다. 각성- 촉진뉴런집합체는 orexin 을함유하고있는외측시상하부 / 뇌궁주위영역, 히스타민성조면유도체핵, 콜린성중간교뇌피개, 노르아드레날린성청반핵, 세로토닌성솔기핵, 그리고도파민성배쪽피개영역등을포함한다. 주요수면- 촉진뉴런집합체는시상하부의 GABA 성배쪽외측시각전핵이다. 수면의조절은전형적으로일주기조절과정 ( 시신경교차상핵과관련됨 ) 과항상성조절과정의상호작용으로일어난다는관점을견지하고있다. 어떤주어진시기에각성혹은수면을취할지에대한성향은수면부담 ( 혹은욕구 ) 의정도와시신경교차상핵의일주기시계로부터전해지는신호의상호작용에의해결정된다. 수면과각성에대한이러한기전을더욱잘이해함으로서향후에는수면 -각성조절에관여하는뇌의여러영역들중에서결함이있는특정부위에대해좀더특이적인약물치료적개입이가능할것이다. 중심단어 : 신경해부학 일주기리듬 수면장애 시상하부. 참고문헌 1) Jones BE. Arousal systems. Front Biosci 2003;8:s438-s451. 2) Steriade M. Neuronal substrates of sleep and epilepsy. Cambridge, UK: Cambridge University Press; ) Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005;437: ) Levey AI, Hallanger AE, Wainer BH. Cholinergic nucleus basalis neurons may influence the cortex via the thalamus. Neurosci Lett 1987;74: ) Steriade M, Datta S, Pare D, Oakson G, Curro Dossi RC. Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems. J Neurosci 1990; 10: ) el Mansari M, Sakai K, Jouvet M. Unitary characteristics of presumptive cholinergic tegmental neurons during the sleepwaking cycle in freely moving cats. Exp Brain Res 1989;76: ) McCormick DA. Cholinergic and noradrenergic modulation of thalamocortical processing. Trends Neurosci 1989;12: ) Krout KE, Belzer RE, Loewy AD. Brainstem projections to midline and intralaminar thalamic nuclei of the rat. J Comp Neurol 2002;448: ) Buzsaki G, Bickford RG, Ponomareff G, Thal LJ, Mandel R, Gage FH. Nucleus basalis and thalamic control of neocortical activity in the freely moving rat. J Neurosci 1988;8: ) Saper CB. Organization of cerebral cortical afferent systems in the rat. II. Magnocellular basal nucleus. J Comp Neurol 1984;222: Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):

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