주간건강과질병 제 10 권제 46 호 연구논문, Research article 당뇨병임상적용을위한유전체연구현황및전망 질병관리본부국립보건연구원유전체센터센터유전체연구과문상훈, 김봉조 * 서울대학교병원내분비내과곽수헌, 박경수서울특별시보라매병원안과안지윤분당서울대학교병원안과박규

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나영 선우
5 years ago
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1 연구논문, Research article 당뇨병임상적용을위한유전체연구현황및전망 질병관리본부국립보건연구원유전체센터센터유전체연구과문상훈, 김봉조 * 서울대학교병원내분비내과곽수헌, 박경수서울특별시보라매병원안과안지윤분당서울대학교병원안과박규형 * 교신저자 : kbj6181@korea.kr, Current status and perspective of genome-based research for diabetes and its complications Moon Sanghoon, Kim Bong-Jo* Division of Genome Research, Center for Genome Science, KNIH, KCDC Kwak Soo Heon, Park Kyong Soo, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital Ahn Jeeyun, Department of Ophthalmology, SMG-SNU Boramae Medical Center Park Kyu Hyung Department of Ophthalmology, Seoul National Bundang Hospital Background: In Korea, the disease burden of diabetes has been on the increase for the past three decades, showing 13.7% in the prevalence of adults aged >= 30 in Type 2 diabetes is a complex metabolic disorder resulting from both environmental and genetic factors. There is significant evidence that genetic factors play a role in the pathogenesis of diabetes, stemming from the fact that family history is a major risk factor for diabetes. Current status: Advancements in genome-wide association studies (GWAS) have enabled the identification of more than 100 independent genetic loci for type 2 diabetes mellitus. However, the identified common variants explain the limited range of genetic variation. Future Perspective: We herein describe the current status and future plans of genome-based researches for diabetes and its complications at the domestic and international level. These on-going large-scaled international collaborative research activities would contribute to the better understanding of diabetes mechanism. Keywords: Diabetes, Genome research, Metabolic disorder, Genome-wide association studies, Genetic variance

2 들어가는말 당뇨병은인슐린분비장애혹은인슐린저항성에의해혈당이 증가되는대사질환을모두포함하는질병이며, 암, 자살, 뇌혈관질환, 있다. 이번글에서는당뇨병치료및예방을위한여러노력들중하나인유전체연구에대해살펴보고, 궁극적으로는유전체정보분석결과의임상활용을목표로다양하게이루어지고있는당뇨병및당뇨합병증과관련된연구개발현황과전망을소개하고자한다. 심장질환에이어 5 대사망원인이자고혈당에의한급성합병증과 함께심근경색, 뇌졸중, 신부전등만성합병증의원인으로알려져있다. 경제성장으로인한서구화된생활습관및식습관으로인해지난 30년간꾸준히증가하는추세이다. 대한당뇨병학회에서발간된 Diabetes Fact Sheet in Korea 2016 에의하면우리나라 30세이상성인당뇨병의유병률은 13.7% 이고, 24.8% 는당뇨병전단계에있어이두그룹을합치면 38.5% 정도가되며, 당뇨병환자중절반이상이합병증으로진료를받고있다 [1]. 앞으로도현대의서구화된식습관및활동량의감소를고려한다면, 당뇨병의유병률은지속적으로증가할것으로예상된다. 이로인한당뇨병의사회경제적비용도계속증가되는추세로국민건강보험발표에따르면당뇨병의연도별진료비는급격히상승하여 2015년기준 1조 8천억원으로막대한국가의료비부담을증가시키고있어, 당뇨병의체계적인예방과관리는매우중요한보건정책과제중하나가되고있다 [2]. 당뇨병은칼로리섭취증가와운동량감소에기인하는에너지대사의불균형이큰원인중하나지만, 유전적원인도한부분을차지하고 몸말 당뇨병의유전적특징 당뇨병은식습관, 운동부족, 스트레스등환경요인뿐만아니라유전적요인도큰영향을미치는흔한복합질환 (common complex disease) 이다. 당뇨병의유전적원인이중요하다는점은몇가지사실에근거하고있다. 첫번째로, 인종별로당뇨병의유병률이다르다. 미국에거주하는소수민족사람들의당뇨병유병률은현지백인들에비하여 2배정도높다 (Figure 1)[3]. 또한일부아시아지역에서당뇨병의유병률은 1% 로낮지만피마인디언 (Pima Indian) 들의당뇨병유병률은 30~50% 로매우높다. 환경적인영향을고려하더라도인종에따른유병률의차이는유의하며, 이는당뇨병의발병에있어서유전적소인이강하게작용함을시사한다. Percentage % 15.3% 9.0% 7.3% 12.2% 13.2% 12.6% 11.7% 8.1% 6.8% Men AI/AN = American Indian/ Alaska Native. Note: Error bars represent upper and lower bounds of the 95% confidence interval. Data source: National Health Interview Survey, except American Indian/Alaska Native data, which are from the 2015 Indian Health Service National Data Warehouse. 0 AI/AN Asian Black, non-hispanic Hispanic White, non-hispanic Women Race/Ethnicity Figure 1. Estimated age-adjusted prevalence of diagnosed diabetes by race/ethnicity and sex among adults aged 18 years, United States, [3]

3 두번째근거는부모중한사람이당뇨병일경우자식이당뇨병에이환될확률은 40% 로, 일반인이당뇨병으로이환될확률 7% 에비해확연히높다는것이다. 더욱이부모가모두당뇨병일경우자식이당뇨병에이환될확률은 70% 까지증가한다. 셋째, 일란성쌍생아에서제2형당뇨병의일치율이이란성쌍생아에비해유의하게높다. 마지막으로단일유전자변이에의한상염색체우성유전에당뇨병이있다는점도당뇨병발병에유전적원인이중요하다는근거가된다. 당뇨병유전체연구현황및한계점 지난수십년간당뇨병의유전적원인을밝히기위한노력이 활발하게진행되어왔다. 그러나 2000년대중반까지만해도당뇨병과관련이있는것으로밝혀진유전자는서너개에불과했다. 2007년전장유전체연관분석연구 (Genome-wide association study, 이하 GWAS) 방법이개발되어노인성황반변성 (Agerelated macular degeneration) 연구를통해유전변이가발굴된이후에, 질병및형질에관한유전변이를찾기위한수많은연구가시도되어왔고, 그결과다수의유전변이가발굴되었다. 2017년 5월기준, GWAS catalog database에는 2,800개이상의논문에서발굴된 38,000개이상의유전변이-질병및형질연관성결과가등록되어있다 ( 또한, 당뇨병의경우에도현재까지약 100여개의질병연관유전자가발굴되었다 (Figure 2)[4]. Sample size (1,000s) African American East Asian European Hispanic or Native American South Asian Initial sample size Replication sample size Linkage or candidate gene GWAS or Metabochip Exome array Genome or exome sequencing PPARG KCNJ11 TCF7L2HHEX C2CD4B C2CD4A ZFAND6 ZBED3 TP53INP1 PRC1 KLF14 IRS1 HNF1A HMGA2 DUSP9 CHCHD9 ITGB6 RBMS1 SRR CENTD2 PROX1 MTNR1B GCKR GCK DGKB TMEM195 THADA DUSP8 BCL11A NOTCH2 ADAM30 PTPRD C6orf57 LGR5 TSPAN8 ADCY5 SPRY2 HNF1B JAZF1 CDKAL1 CDC123 CAMK1D IGF2BP2 FTO KCNQ1 ADAMTS9 CDKN2A CDKN2B WFS1 SLC30A8 SGCG CILP2 TM6SF2 RBM43 RND3 TMEM163 MACF1 ZFAND3 RASGRP1 PSMD6 GRK5 PEPD FAM58A PAX4 GCC1 ZMIZ1 VPS26A TLE1 ST6GAL1 MGC21675 MC4R HNF4A BCL2 KLHDC5 HMG20A MAEA GIPR GRB14 KCNK16 LAMA1 DGKB AP3S2 GLIS3 ANK1 CCND2 BCAR1 ANKRD55 UBE2E2 TMEM154 TLE4 TCF19 POU5F1 RREB1 SSR1 MPHOSPH9 LPP FAF1 ARL15 DNER SLC16A11 MIR129 LEP GPSM1 ZZEF1 UBE3C PLEKHA1 NRXN3 NHEG1 MAP3K11 HSF1 HSD17B12 HORMAD2 HLA-DQ1 GLP2R CMIP CENPW ATP5G1 APOE ACSL1 IGF2 PDX1 HLA-B TBC1D4 ABO PAM MTMR3 POC5 PNPLA3 FAM63A Scott ASHG Mahajan ASHG Fuchsberger et al. Fuchsberger et al Year Figure 2. Identified Type 2 diabetes-associated genes[4]

4 이러한성공에도불구하고발굴된유전자들의기능검증및나아가임상활용에는한계가존재하고있다. 그이유는당뇨병의위험을증가시키는유전변이들은전체유전자에걸쳐고르게분포하고있고, 이중에서약 90% 의유전변이들이유전자코딩지역밖에위치하고있다. 또한개별유전자들은질병에미치는효과정도가멘델리안유전법칙을따르는질병들에비해매우작고, 그수도매우많으며, 동일유전자가여러질병과형질에관여하는경우도많아서 (Polygenic effect), 일반적으로생각할수있는특정몇몇유전자의유전정보를바꿈으로써질병을치료하는방식의접근은불가능하다. 예를들면, 지금까지발굴된약 100여개의유전변이전체가설명하는제2형당뇨병유전율은약 10~20% 에불과하며 [4], 작은유전적효과를갖는더많은유전변이가당뇨병과연관되어있을것으로예상하고있다. 최근정밀의료계획및대규모바이오뱅크기반유전체연구사업을통해유전체정보를포함한오믹스정보, 라이프로그, 전자의무기록등소위보건의료빅데이터라고일컬어지는대규모정보의통합분석연구가시도되고있고, 몇몇연구에서는진일보된성과를보이고있다. 당뇨병유전체연구성과 다수의환자들이당뇨병치료반응의이종성 (Heterogeneity in therapeutic response) 으로인해심혈관질환, 신장질환, 안과질환등의합병증을줄이기위한여러종류의약들을처방받고있다. 따라서분자유전학방법을통해당뇨병의병태생리를이해함으로써안전하고효과적인당뇨병치료를위해추가적인당뇨병발생기작을규명할필요가있다. 현재유전체연구는국제컨소시엄을구성하여각나라별, 연구그룹별결과를통합한대규모메타분석의형태로진행되고있다. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) 컨소시엄등은 26,488건의제2형당뇨병환자군샘플과 83,964건의대조군샘플을이용하여당뇨병연관유전변이를발굴하였다 [5]. 최근에는인구집단에최적화된사용자제작칩을제작하거나 (UK Biobank, Million Veteran Program 등 ) 시퀀싱 (DiscovEHR, BioVU 등 ) 방법을이용하여바이오뱅크시료의유전체정보를생산하고 전자의무기록등을질병연관성분석에적극활용하고있다. GWAS로발굴된유전체연구결과는 Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), the Genotype-Tissue Expression (GTEx), Roadmap Epigenomics Project, Functional annotation of mammalian genome (FANTOM) 등다양한오믹스연구결과와함께당뇨병과관련된다양한병태생리기전을이해하는데도움을주고있다. 이를통해당뇨병관련 GWAS 유전변이위치의상당수가췌장베타세포의기능과관련이있는것으로밝혀졌다. 이는유전적소인이베타세포기능저하를통하여나타날수있음을의미한다. 이중일부는당뇨병치료제의표적이될수있다. 또한, 2017년 6월에에릭랜더 (Eric S. Lander) 그룹은 GWAS 를통해발굴한후보유전자 SLC16A11의기능변이들이당뇨병위험을높이는기작을보고하고당뇨병치료제를위한새로운표적유전자로의가능성을제시하였다 [6]. 국내당뇨병및당뇨합병증관련유전체연구 1. 코호트기반제2형당뇨병유전체연구질병관리본부국립보건연구원유전체센터유전체연구과에서는지난 10여년간국립중앙인체자원은행에수집된인체자원및한국인유전체역학조사사업을통해수집된역학정보를이용하여코호트기반한국인유전체정보생산및질병연관유전변이를발굴하는유전체분석연구사업을수행하였다. 이를통해혈당, 혈액내지질농도, 신장기능지표와간효소등당뇨병과연관된형질에관한 10개의유전지표들을발굴하여 Nature Genetics 등에보고하였으며, 당뇨병국제컨소시엄과의공동연구를통해제2형당뇨병과관련된유전변이를발굴하는메타분석연구를수행하고그연구결과를국제저명학술지에게재하였다. 또한아시아인에서공복혈당과관련된유전변이를발굴하여보고하였고 2,240명의대사체정보분석을통해제2형당뇨병관련대사체마커및연관유전변이를발굴하였다. 2014년부터는유전체분석연구사업, 포스트게놈다부처유전체사업의일환으로한국인질병유전체연구에최적화된유전체칩 ( 한국인칩, Korea Biobank Array: KCHIP) 을

5 개발하여 2017년말까지 10만명이상의한국인유전체정보를생산하고제2형당뇨병을포함한만성질환유전체연구를수행할예정이다 ( 주간건강과질병, 제8권제29호 ). 또한, 2012년부터전세계 8개국이정회원으로참여한 국제인간에피유전체컨소시엄 (International Human Epigenome Consortium, IHEC) 을통해인체유래세포 250종대상 1,000개의에피지놈유전체지도확보를목표로국제공동연구를추진하고있으며특히이중에는한국인을대상으로생산된 50종의에피유전체정보를포함하고있다. 향후유전체정보를포함한연구결과들은한국인의질병극복을위한정밀의료핵심인프라로활용될예정이다. 3. 당뇨합병증환자대상유전체연구당뇨망막병증은눈에있어서카메라의필름에해당하는망막에생기는합병증으로 20세이상성인실명의가장흔한원인이며, 신경병증, 신장병증과더불어대표적인미세혈관합병증이다. 한국인에서당뇨망막병증유병률은 15.8~18.0% 로보고되고있으며, 장기간의당뇨병이환기간, 높은당화혈색소수치, 혈압및지질등대사이상, 임신, 비만, 영양상태및유전적요인이주요원인인자로꼽힌다. 당뇨병환자의형제및자매의경우당뇨망막병증의발병위험이 3배정도높다고알려져있어서당뇨망막병증에서유전인자가 중요한역할을할것으로보인다 [7]. 그러나전세계적으로 2. 당뇨병환자대상유전체연구서울대학교병원내분비내과에서는 2000년말당뇨및내분비질환유전체연구센터로지정된이래제1형, 제2형당뇨병, 임신성당뇨병, 당뇨병아형중유전성성인당뇨병 (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) 등병원기반환자시료를대규모로확보하고있으며합병증등예후에관한자세한임상정보를확보하여이를이용한한국인당뇨병관련유전체연구를수행하고있다. 연구주제는크게엑솜시퀀싱정보분석을통한유전변이분석, 임신성당뇨병과관련된전장유전체연구, 미토콘드리아관련당뇨병연구, 당뇨병위험요인발굴을위한국제컨소시엄참여등으로나눌수있다. 이와관련하여최근췌장베타세포에서의미토콘드리아기능장애와당뇨병과의관련성연구및임신성당뇨병관련최초의 GWAS 연구결과를관련분야국제저명학술지에게재하였다. 또한아시아인의당뇨연관유전변이발굴및검증과관련된국제컨소시엄에참여하여그결과를 Nature 및 Nature Genetics에보고하는등당뇨병및아형과관련된유전체연구를활발하게수행하고있다. 현재는한국인칩등을이용하여당뇨병과관련된기능변이발굴연구를수행중에있으며, 당뇨병성신증의유전자변이발굴및후성유전체변화분석등당뇨합병증연구도진행중에있다. 또한당뇨병고위험군에서당뇨병발병예측유전체키트를 당뇨망막병증과관련된유전체연구움직임은미미하다. 지금까지발표된유전체연구는대부분한연구그룹에서발표한내용을다른연구그룹에서재현하는데는실패하거나상이한결과를보이고있다 [8]. 이는소수의특정인종환자를대상으로하였기때문인것으로보인다. 따라서당뇨망막병증과관련된유전인자및위험인자를발견하기위해서는보다많은환자를대상으로한집중적인연구가절실히필요한상태이다. 분당서울대병원및서울특별시보라매병원안과에서는 2009년부터당뇨망막병증관련유전인자를발굴하기위하여당뇨망막병증환자임상정보를데이터베이스화하고혈액샘플을채취하여병원기반당뇨망막병증환자코호트를구축하였다. 안과전문의가시행한정밀안저검진및형광안저혈관조영검사와빛간섭단층촬영검사데이터를토대로당뇨망막병증의정확한표현형을확인할수있으며일부환자에서종적추적데이터및방수또는유리체와같은안구체액이확보된코호트라는점에서유전분석뿐만아니라다중오믹스분석을시행할수있는기반이마련되어있다. 현재한국인칩등을이용하여유전체정보를생산중에있으며이를이용하여당뇨망막병증위험요인을발굴함으로써정밀의료및개인맞춤치료를실현할수있는기반을제공할것으로기대한다. 제작함으로써당뇨병예방 예측에기여할수있도록노력하고있다

6 임상적용을위한당뇨병유전체연구전망 앞서기술한것처럼, 당뇨병과같은만성질환유전체연구를위해서는질병이갖고있는유전적구조 (Genetic architecture) 와병태생리를이해하는것이매우중요하다. 질환에따라단일유전자또는유전변이가발병원인이될수도있고, 작은유전효과를갖는여러유전자또는유전변이가원인이될수있다. 또한유전자와환경이각각질병발생의원인이될수도있고유전자와환경의조합이영향을미칠수도있다. 따라서질병증상을기반으로원인을규명하는방식에서전환하여질병을세분화 (Deep 조기발병이라는특성을갖는다. 유전변이에따라치료가달라지거나예후가달라지기때문에유전자정보분석이임상에도움을줄수있다. 아울러, 당뇨병발병과관련된유전및환경적요인과유전- 환경상호작용변이등의발굴, 고혈당에의한후성유전체의변화와당뇨합병증발병과의연관성등의이해, 그리고전사체, 대사체, 단백체등의오믹스통합연구및전자의무기록을활용한 PheWAS 연구등대규모정보를활용한다각도의접근방법들을통해질병의유전적구조및병태생리를이해하고유전체정보의임상적용에한걸음더다가설수있을것으로기대한다. phenotyping) 하고, 세분화된질병별로발생기작을파악하는접근 방식이중요하다. 2015년초미국정밀의료계획 (Precision medicine initiative, PMI) 에서는유전자, 환경, 생활습관등의차이에따른질병예방및치료를목표로유전정보, 임상정보및라이프로그등을총망라한여러종류의정보를대규모로수집중에있다 [9]. 또한 UK Biobank Project, Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program, DiscovEHR 및 Millon Veteran Program (MVP) 등대규모연구에서도유전정보를포함한다양한정보를질병원인규명을위해활용하고있다. 최근에는역학정보와유전정보를이용한멘델리안무작위분석법 (Mendelian randomization) 및전자의무기록을이용하여동일유전변이에대한여러질환과의관계를살펴보는 Phenome-wide association study (PheWAS) 등여러방법들이시도되고있다. 또한당뇨병관련유전정보를임상에활용하기위한노력의일환으로당뇨병연관유전변이들을조합하여 Polygenic 맺는말 지난 10여년간의당뇨병관련유전체연구는활발하게진행되어많은발전이있었다. 비록만성질환의특성으로인해유전체연구를통한질병원인규명에는한계가존재하고있지만, 최근오믹스, 전자의무기록, 라이프로그등다양한정보를접목하여병태생리를이해하려는몇몇방법들이시도되어결실을맺고있다. 또한 All of US Research Program, TOPMed Program, UK Biobank Project, DiscovEHR 및 MVP 프로그램등대규모연구를통해발굴된유전변이들은향후당뇨병을비롯한여러질환의병인및질환간의관계등을이해하게될밑거름이될것이다. 이러한정보들을임상에활용하기위해서는보다많은연구를통해그유효성과정확성이담보되어야하며, 윤리및사회적측면에대해서도고려가필요하다. risk score (PRS) 를만들고이를임상에활용하려는연구들이 시도되고있다. PRS를이용하여당뇨병발병위험이높은사람들을선별하고, 당뇨병환자내에서도 PRS를통해환자의임상적특성을구분하는것이가능할것이라는기대가높아지고있다. 이와함께차세대염기서열분석 (Next-generation sequencing, NGS) 결과들을임상에활용하려는노력들도있다. 당뇨병아형중유전성성인당뇨병 (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) 은유전변이가있을경우 3대에걸쳐당뇨병이발생하고, 또한비비만형및 참고문헌 1. 대한당뇨병학회 Diabetes fact sheet in Korea 대한당뇨병학회 한국형당뇨병예방관리정책전략. 3. Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes Statistics Report. 4. Jason Flannick and Jose C. Florez. Type 2 diabetes: genetic data

7 sharing to advance complex disease research. Nature Reviews Genetics. 2016;17: DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. Nature Genetics. 2014;46: Rusu V. et al. Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell. 2017;170(1): Kuo JZ. et al., Challenges in elucidating the genetics of diabetic retinopathy. JAMA Ophthalmol. 2014;132: Hampton BM. et al. Update on genetics and diabetic retinopathy. Clin Ophthalmol. 2015;9: The Precision Medicine Initiative, gov/node/

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