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입새 엽
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1 소아과 : 제 40 권제 9 호 ) 단풍당뇨증 (Maple Syrup Urine Disease) 1 례 서울을지병원소아과 조동현 이현미 김순영 나창수 서 단풍당뇨증은 mitochondria 의 multienzyme complex 인 branched-chain α-keto acid dehydrogenase 의유전적인결함으로인하여인체내세포와체액에 branched-chain amino acid 와그 α-keto acid 의농 도가증가되어진행성의신경학적증상이유발되는선 론 천성아미노산대사이상질환이다 1, 2) 년 Menkes 3) 가소변에서단풍당밀 (Maple Syrup) 의단냄새를특징으로하는진행성의신경학적 이상을보인환아를처음으로보고한이래, 미국 New England 지방에서 29 만명중 1 명의발병빈도를나타 낸다고보고하였고 4) 일본에서는 1993 년까지 31 례가보 고되었고그중사망환아는 5 례이었으며 5) 국내에서는 아직보고된례가없는매우드문질환이다. 저자들은생후 8 일된신생아에서 Maple Syrup Urine Disease( 이하 MSUD 로약칭 ) 1 례를경험하였 기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증 례 환아 : 한 영아기, 생후 8 일, 여아. 주소 : 수유곤란, 전신적인근력저하및모로반 사의소실. 가족력 : 환아는첫번째아이였고가족력상특기 할만한병력은없었다. 과거력 : 환아는정상만삭아로둔위진전으로인한 제왕절개술에의하여본원에서분만하였으며출생체 중은 2.69kg 이었다. 출생당시 Apgar 점수는 1 분에 7 점, 5 분에 9 점으로비교적건강하였다. 접수일자 : 1996 년 12 월 17 일승인일자 : 1997 년 4 월 17 일 현병력 : 환아는출생후 1주일동안수유도잘하고특기할만한증상이없었으나생후 8일부터수유곤란, 전신적인근력저하와 Moro 반사의소실로본원정상아실에서신생아중환자실로입원하였다. 이학적소견 : 입원당시체중 2.5kg(3-10 백분위수 ), 신장 48.5cm(10-25 백분위수 ), 두위 35cm (75-90 백분위수 ), 흉위 31.5cm(10-25 백분위수 ) 이었으며체온 37.1, 맥박 114 회 / 분, 호흡수는 40 회 / 분이었으나불규칙하였고무호흡과서맥이빈번히나타났다. 피부는선홍색이었으나, 움직임 (activity) 은저하되어있었고울기 (crying) 도약하였으며, Moro 반사와 Grasp 반사는모두없었고, 근긴장도도심하게저하되어있었다. 대천문은약간팽창되어있었고, 동공은양측모두축소되어있었다. 호흡은약하고불규칙하였으나폐의청진소견은이상이없었다. 심장에서심잡음은없었고심박동은규칙적이었다. 복부에서간장과비장은촉지되지않았다. 양측상지의자발운동은없었고양측하지의자발운동도미약하였다. 신경학적검사에서심부건반사는소실되어있었고 Babinski 반사는나타나지않았다. 검사소견 : 입원당시말초혈액소견은혈색소 12.5g/dl, hematocrit 38.0%, 백혈구수 9.300/mm 3 ( 다핵형중성구 51%, 간상핵구 2%, 림프구 39%, 단핵구 7%, 호산구 1%), 혈소판수 304,000/mm 3 이었다. 혈액생화학검사상 Na 144mEq/L, K 5.2 meq/l, Cl 98mEq/L, Ca 8.2mg/dl, P 5.6mg/dl, SGOT 49IU/L, SGPT 27IU/L, BUN 23.1mg/dl, creatinine 0.5mg/dl 였고 ammonia 85μdl 로정상이었고 CRP는음성이었다. 소변검사는 ketone(++), albumin(+) 였으며 2,4-Dinitrophenylhydrazine 검사 (+) Ferric Chloride 검사 (+), Benedict 검사 (+), Clini 검사 (+) 로나타났으며 (Table 1), 동맥혈가스분석에서 ph 7.15, PCO mmHg, PO mmHg, HCO mmol/L 로심한산혈증소견을보였다. 혈장아미노산의분석결과

2 저자 : 조동현 이현미 김순영 나창수 leucine 1,265.7 nmol/ml, isoleucine 648.4nmol/ml, valine 480.5nmol /ml 로현저하게증가되어있었다 (Table 2). 소변에서유기산분석을한결과 2-OH-isovaleric acid, 4-OH-isovaleric acid 가증가하였다 (Fig. 2). Table 1. Urine Analysis HD#1 HD#6 HD#12 Appearance straw straw straw ph S.G albumin sugar urobilinogen Ketone WBC(/HPF) RBC(/HPF) Ocult blood Nitrite Ferric chloride test (+) 2,4-Dinitrophenylhydrazine test (+) Benedict tes (+) Clini test (+) HD : Hospital day S.G. : Specific gravity 뇌척수액검사는정상이었다. 방사선학적소견 : 흉부 X- 선소견과뇌컴퓨터단 Table 2. Amino Acid Analysis in Plasma Amino acid nmol/ml 8 월 29 일 9 월 4 일 Valine (80-246) Isoleucine (27-53) Leucine (46-109) ( ) : Normal range Fig. 1. General view of the neonate showing bizarre posture due to extreme hypertonia. Fig. 2. Organic acid analysis of the patient' s urine by gas chromatography/mass spectrometry. 1) Propionic acid, 2) Lactic acid 3) 3-OH-butyric acid, 4) 2-OH-isovaleric acid, 5) 3-OH-valeric acid 6) 4-OH-isovaleric acid, 7) 2-ethyl-3-OH-propionic acid 8) Citramalic acid, 9) Pyruvic acid, 10) 4-OH-phenyllactic acid 11) N-acetyl tyrosine

3 단풍당뇨증 (Maple Syrup Urine Disease) 1 례 층촬영소견은정상이었다. 치료및경과 : 환아는입원후무호흡과서맥이빈번히나타나고호흡이불규칙하여기관지삽관후인공호흡술을시행하였다. 입원 2일에는동공의축소와전신성강직성경련이있었으며, 근긴장도는저하와항진이교대로나타났고환아의상태는급속도로악화되기시작하였다. 입원 6일째대천문은심하게팽창되고전신적으로근긴장도가증가되었다. 입원 7일째환아의소변에서설탕이타는듯한냄새와또한한약냄새가심하게나타나유전성대사질환이의심되어뇨검사결과단풍당뇨증의소견이나타나바로혈장아미노산분석을시행한결과 leucine, isoleucine, valine이현저하게증가 (Table 2) 되어있었음으로 MSUD로진단하고바로교환수혈 (200ml/kg) 을시행하였다. 환아는교환수혈후동공의축소는약간호전되었고근력도약간회복되었으나인공호흡기사용은계속하였다. 복막투석은보호자의승낙을받지못하여시행하지못하였고입원중에자의퇴원했으며, 그후추적조사결과퇴원다음날사망하였음을확인하였다. 고찰 Branched-chain 아미노산인 leucine 과 isoleucine 및 valine은 transaminase 에의해 branched-chain ketoacid 가된다. MSUD는이중에서 branchedchain α-ketoacid dehydrogenase 의유전적인결함으로인하여 branched-chain 아미노산과그로부터유래된 α-ketoacid 가신체의세포와체액에축적되어진행성의심한신경증상을유발하는선천성아미노산대사이상질환이다. Branched-chain 아미노산의정상적인체내대사과정을보면 branched-chain aminoacid aminotransferase 에의해 branched-chain ketoacid 로되는데, leucine 은 α-ketoisocaproic acid로, isoleucine 은 α-keto-β-methylvaleric acid로, 그리고 valine은 α -ketoisovaleric acid로전환된후 branched-chain ketoacid 의 oxidative decarboxylation 이일어난다 1, 2). Branched-chain ketoacid 의대사과정은미토콘드리아의내막에있는 branched-chain α-ketoacid dehydrogenase 에의해이루어지며이효소의작용은 E1α, E1β, E2, E3의 subunit 에의해단계적으로이루어진다 6). 이러한 branched-chain ketoacid 의 oxidative decarboxylation 과정중어느단계에서라도결함이있으면 branched-chain 아미노산과 branched-chain ketoacid 의축적으로인하여단풍당뇨증을유발하며, 따라서이병을가진환아의체액에서 branched-chain 아미노산과 branched-chain ketoacid 의증가를확인할수있고, 또한 isoleucine 에서유래된 α-keto-β-methylvaleric acid로부터 alloisoleucine 이생성되며이는정상상태에서는검출되지않기때문에진단적가치를갖게된다. 또한 branched-chain 아미노산에서 branched-chain ketoacid 로아미노기의전이반응이일어날때생성된상태에서는 branched-chain 아미노산의아미노기전이반응이저하되면서 alanine 의생성도저하되므로혈중내 alanine 농도의저하가일어난다. leucine 의증가와더불어저혈당이동반되며 7) 중증일경우 acetoacetate 와 β -hydroxybutyrate 가증가하여 ketosis 가초래될수있으며 branched-chain ketoacid 의축적으로인한대사성산증을동반한다. MSUD는상염색체열성유전질환으로알려져있다. 임상증상은경중에따라서세가지형으로분류하는데첫째형은증상이가장심한고전형 (classic type) 으로서, 이형에있어서는효소결함이거의완전한상태이다 8). 임상증상은출생직후에는정상이나출생 2-3 일경에수유저하와무욕상태등이초기증상으로나타나고이어서 Moro 반사의소실, 건반사의저하, 근긴장도의항진과저하가교대로나타나며, 경련, 반궁긴장, 의식장애등이올수있으며이때 ketoacid 의체내축적으로인하여 ketonuria 를동반한대사성산혈증 (metabolic acidosis) 이발생하고만일적극적인치료가시작되지않으면환자상태는급격하게악화되어생후1주이내에사망하게된다. 더욱진행되면무호흡이올수있으며중추신경계억압으로혼수상태나사망에이른다. MSUD의간헐형 (intermittent variant) 은 residual enzyme activity 의 5-10% 정도의활성도를유지하고있는형으로서신생아기, 영아기에무증상으로있다가급성열성질환이나외상 ( 수술, 우발사고 ) 이있을때

4 저자 : 조동현 이현미 김순영 나창수 branched-chain 아미노산과 ketoacid 의축척으로인하여심한 ketoacidosis 가나타나 MSUD의증상이출현하며, 이때증상이심하면사망에이를수도있다 9, 10). MSUD의중간형 (intermediate variant) 은정상효소활동의 2-5% 정도를유지하는경증으로서, 환아는통상신생아기에는무증상으로지나고생후 5-6 개월경까지도임상적으로정상이나뇌신경발달지연 ( 지능발육부전 ) 은뚜렷해진다. 그리고급성열성질환에이완시에는대사성산혈증을일으키고지능저하가발생한다 11). Thiamine 반응형은단백제한과함께 thiamine ( 비타민 B1) 을경구투여시 (5-10mg/kg/ day, 최고 1 일 300mg) branched-chain 아미노산농도가정상화되며증세의호전을보이는경우가간헐형이나중간형에서관찰된다 12, 13). thiamine 은 branched-chain dehydrogenase 활성에필요한보효소제역할을하므로대량투여는 MSUD의고전형 (classic type) 의어떤환자에서는치료효과가있을때도있다 13). MSUD의조기진단에있어서가장효과적인검사방법은신생아의 routine screening test 이다 14). MSUD의고전형이나중간형에있어서는이와같은신생아 screening test 에의하여조기진단이가능하며따라서사망이나심한불가역성뇌손상을예방할수있다 14). 만일임상증상이나가족력에서 MSUD가의심되면혈액이나소변에서아미노산과 organic acid 의두가지검사를해야한다. MSUD의급성기에는혈액에서 branched-chain 아미노산인 leucine, isoleucine, valine과 alloisoleucine 이현저하게증가되어있고 adenine 치는감소되어있다. Branchedchain 아미노산치는정상치보다수배증가되어있으며 (Table 2) 특히 leucine 치는다른아미노산에비하여현저하게증가되어있고때로는 4,000μM (53mg/dl) 까지도증가하기도한다 15) [leucine 의정상치 120μ M(1.6mg/dl)]. MSUD 환아의소변은단풍당밀 (maple syrup) 과흡사한냄새를낸다. 뇨중에는 leucine, isoleucine 및 valine치가현저하게증가되어있고그들 ketoacid 농도도매우높다. 뇨중 ketoacid 의검출은뇨에 dinitrophenylhydrazine 시약을몇방울적하하면맑은색의소변이황색으로변하고침전물이생기게된다. 그리고소변에서아미노산을분석하게되면 branched-chain 아미노산이증가되어있다. 중간형 (intermediate variant) 의 MSUD에있어서는급성질환 (acute illness) 에서의혈액에서나타나는 ketoacidosis 를제외하고는혈액내 branched- chain 아미노산은약간증가되어있을뿐이고간헐형 (intermittent type) 에있어서도역시혈액이나소변의아미노산농도는급성질환이었을때를제외하고는 leucine 을포함하여정상이고 ketoacid 도없다. MSUD의정확한진단은백혈구나배양한 fibloblast 에서효소가결핍되어있음을증명하는것이다 15). Branched-chain ketoacid dehydrogenase complex 는여러개의 component 를가지고있는데 major component 의어느한가지만결핍이있어도 MSUD가발병한다는것이증명되어있다 15). MSUD의급성기에는즉시적극적인치료를해야되며특히신생아에서는집중치료가요구된다. 복막투석이나혈액투석은혈중에축적된대사물질을청소하는데 ( 제거하는데 ) 가장효과적인치료방법이며가능한한빨리시행하는것이좋다 16-18). 포도당용액의정맥내투여는칼로리를공급할뿐만아니라이화작용 (catabolism) 을감소시키는데효과가있고 19) 중탄산나트륨 (NaHCO 3) 의투여는산혈증을교정하는데사용한다. 경련이있을때는항경련제를투여한다. 모든단백의투여는 branched-chain 아미노산의혈중농도가정상치또는정상치에가까울때나아니면 ketoacid 가없어질때까지는투여해서는않된다 19). 응급을요하지않은일반적인치료는식이요법인데식사는 branched-chain 아미노산을감소시켜야하고특히 leucine 의경우는적절한식이를마련하는데에어려움이많다 20). leucine, isoleucine 및 valine은생체내에서생산할수없으므로식이에소량을첨가하여야한다 20). 예후는예측할수없으며감염이나외과적인수술시에는심한 ketoacidosis, 뇌부종등으로사망하거나지능저하나신경학적후유증을흔하게남긴다. 결론저자들은생후 8일된여아에서수유곤란, 무욕상태및전신적인근력저하, 경련등을보였고소변에서설탕이타는듯한냄새와한약냄새가심하게나타나

5 단풍당뇨증 (Maple Syrup Urine Disease) 1 례 뇨검사와혈장아미노산분석에서 leucine, isoleucine, valine 이현저하게증가한고전형의단풍당뇨증 1 례 를진단하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1) Danner DJ, Elsas LJ : Disorders of branched chain amino acid and keto acid metabolism. In the metabolic basis of inherited diseases. 6th ed., New York, M cgraw-hill, Inc. 1989, ) Dent CE, Westall RG : Studies in maple syrup urine disease. Arch Dis Child 36: , ) Menkes JH, Hurst PL, Craig JM : A new syndrome : Progessive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance. Pediatrics 14: , ) Marshall L, Digeorge A : M aple syrup urine disease in the old order M ennonites. Am J Hum Genet 33:139A, ) Suzuki K, Owada M, Kidagawa D : Newborn mass-screening-maple syrup urine disease : J Pediatr Practice 56: , ) Nobukuni Y, Mitsubuchi H, Hayashida Y, Ohta K, Indo Y, Ichiba Y : Heterogeneity of mutations in M aple Syrup Urine Disease(M SUD) : screening and identification of affected E1α and E1β subunits of the branched-chain α-keto-acid dehydrogenase multienzyme complex, Biochemi et Biophysica Acta 1225:64-70, ) Hambraeus L, Westphal O. Hagberg B : Ketotic hypoglycemia associated with transient branchedchain amino acidimia. Acta Paediatr Scand 61: 81-89, ) Clow CL, Reade TM, Scriver CR : Outcome of early and long-term management of classical maple syrup urine disease. Pediatrics 68: , ) Irwin WC, Martel SB, Goluboff N : Intermittent branched-chain ketonuria(variant of maple syrup urine disease). Clin Biochem 4:1971, ) Pueschel SM, Bresnan MJ, Shin VE, Levy HL : Thiamine-responsive intermittent branched chain ketoaciduria. J Pediatr 94: , ) Gonzalez-Rios MC, Chuang DT, Cox RP, Schmidt K, Knopf K, Packman S : A distinct variant of intermediate maple syrup urine disease. Clin Genet 27: , ) Nicole PE, W. Joseph Herring, Louis J. Elsas II, Martha C. McKean, Peter D. Klein, Dean J. Danner : Thiamine-responsive Maple Syrup Urine Disease in a Patient Antigenically Missing Dihydrolipoamide Acyltransferase. Biochem Med Metabol Biol 49: , ) Chuang DT, Ku LS, Cox RP : Thiamine-responsive maple syrup urine disease : Decreased affinity of the mutant branched-chain α-ketoacid dehydrogenase for α-ketoisovalerate and thiamine pyrophosphate. Proc Natl Acad Sci USA 79: , ) Elsas LJ. Brown A, Fernhoff P : Newborn screening for metabolic disorders in the state of Georgia, in Naruse H, Irie M (eds) : Neonatal Screening : Proceeding of the International Symposium on Neonatal Screening for Inborn Errors of M etabolism. Amterdam, Excerpta M edia , ) Taeusch HW, Ballard RA, Avery ME : Schaffer and Avery s Diseases of the newborn. 6th ed., Philadelphia, W.B. Saunders Co, 1991, p ) Yeung CY, Lin SP, Kao HA, Shen EY, Lee HC, Lin CH, Hsiao KJ : M aple syrup urine disease: Report of Two Cases: J Formos M ed Assoc Vol 92 No 8, , ) Thompson GN, Butt WW, Shann FA, Kirby DM, Henning RD, Howells DW, Osborne A : Cotinous venovenous hemofiltration in the management of acute decompensation in inborn errors of metabolism. J Pediatr 118: , ) Kultursay N, Kutukculer N, Buyukgebiz B, Kleijer WJ : A case of maple syrup urine disease misdiagnosed as tetanu neonatorum on admission : Acta Paediatr Jpn 36: , ) Elsas LJ. Acosta PB : Nutritional management of inherited metabolic disorders, In Shils ME, Young V(eds) : M odern Nutrition. In Health and Disease, 7th ed. Philadelphia, Lea and Febiger, chap 66, ) Westall RG : Dietary treatment of a child with maple syrup urine disease(branched chain keto- aciduria). Arch Dis Child 38: ,

6 저자 : 조동현 이현미 김순영 나창수 = Abstract = A Case of Maple Syrup Urine Disease Dong Hyun Cho, M.D., Hyun Mi Lee, M.D., Soon Young Kim, M.D. and Chang Soo Ra, M.D. Department of Pediatrics, Seoul Eulji General Hospital, Seoul, Korea Maple syrup urine disease(msud) is an autosomal recessive disease caused by a deficiency in subunits of the branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex(bckdh). The disease is characterized by the accumulation of the branched-chain amino acids leucine, isoleucine, valine, alloisoleucine, and their corresponding α-ketoacid in blood and urine. MSUD is a heterogenous disorder, and classic, intermittent, intermediate and thiamineresponsive phenotypes have been identified. We experienced a case of Maple syrup urine disease(classic type) in a female neonate, who suffered from lethargy, poor feeding, apnea, alternating periods of hypertonicity and flaccidity, generalized convulsions, and a peculiar burned sugar smell from the body and urine. She died of respiratory failure 22 days after the birth. The brief review of the literature was made. Key Words : Maple syrup urine disease, Classic type

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°íµî1´Ü¿ø 흔히 건강을 잃고 난 후에 건강의 중요성을 새삼 느끼는 사람들이 많다. 특 히 신체적으로 발육이 왕성한 청소년 시기에는 건강을 더 쉽게 잊고 지내기 쉽 다. 일상생활에서 적당한 영양 섭취, 운동과 휴식, 스트레스 관리를 하는 것은 건강의 잠재력을 키우는 활동이다. 청소년 시기에 건강의 의미를 되새겨 보고 긍정적이고 적극적인 건강 생활을 실천하여 보자. 01