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준혁 담
6 years ago
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1 대한한방내과학회지제 37 권 3 호 (2016 년 6 월 ) J. Int. Korean Med. 2016:37(3) 인진청간탕으로호전된스테로이드부작용을동반한자가면역성간염 - 원발성담즙성간경변증중복증후군 1 례 김하연, 배정한, 최은솔, 장은경, 이장훈, 김영철경희대학교대학원임상한의학과 Effects of Herbal Medicine Injinchunggan-tang on Steroid-induced Symptoms in a Patient with Autoimmune Hepatitis-Primary Biliary Cirrhosis Overlap Syndrome: A Case Report Ha-yeon Kim, Jung-han Bae, Eun-sol Choi, Eun-gyeong Jang, Jang-hoon Lee, Young-chul Kim Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung-Hee University ABSTRACT Objectives: The medical records, including laboratory test results, of a patient with autoimmune hepatitis (AIH)-primary biliary cirrhosis (PBC) overlap syndrome were reviewed to observe changes in steroid-induced adverse reactions before and after herbal medicine treatment. Methods: We investigated the records of a 44-year-old female patient with AIH-PBC overlap syndrome treated at the Kyung Hee University Korean Medicine Hospital. Injinchunggan-tang and its modified decoctions were administered, and any changes inclinical manifestations as well as laboratory test results were monitored. Results and Conclusions: Significant decreases in ALP, GGT, ALT, and AST levels were observed after oral administration of the herbal medicines. Improvements in steroid-induced symptoms (hyperglycemia, fatigue, and moon face) were also observed. Injinchunggan-tang and its modified prescriptions are promising candidates for proper management of AIH-PBC overlap syndrome. Key words: autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, steroids, Injinchunggan-tang Ⅰ. 서론 자가면역성간염 (Autoimmune hepatitis, AIH) 은지속적인간세포괴사와염증을특징으로하는만성질환으로, 종종섬유화를동반하여간경화와간부전으로발전될수있다. 유전적으로자가면역 투고일 : , 심사일 : , 게재확정일 : 교신저자 : 김영철서울시동대문구회기동 1번지경희의료원한방1내과 TEL: FAX: ychkim@khu.ac.kr 에대한경향성이존재하며, 이에간세포에특이적인손상을일으키는환경요인이촉발시켜발병이되는것으로인식된다 1. 서양의학적치료는면역억제제인 corticosteroid 단독요법또는 azathioprine 병합요법을사용하여약물의복용없이지속적인관해상태를유지하는것을목표로하고있지만, 10-40% 환자들만이이러한관해상태에도달하고나머지는장기간스테로이드사용으로인한합병증으로 moon face, 여드름, 당뇨, 비만, 감염증등을겪게된다 2. 한보고에따르면지난 10년간관찰 560

2 김하연 배정한 최은솔 장은경 이장훈 김영철 한만성간질환환자의 0.52% 에서자가면역성간염이진단되었고, 비B, 비C형만성간염환자의 5.6% 에해당하는것으로보고되어국내에서도드물지않은질환으로인식되고있다 3. 원발성담즙성간경변증 (Primary biliary cirrhosis, PBC) 은만성적으로진행되는간질환으로자가항체인 anti-mitochondrial antibody(ama) 가관찰되며병리적으로담즙정체를보여, AIH와함께대표적인간 담도계에발생하는자가면역성질환의일종이다. 이두가지질환은임상적, 조직학적소견이매우다르게나타나지만, 일부에서동시에나타나는경우가있으며이를일반적으로중복증후군 (Overlap syndrome) 이라하고, 그빈도는자가면역성간염의 7~10% 정도로보고된다. 단독으로발현하는경우보다문맥고혈압발생및사망의위험도가증가하지만, 스테로이드에대한치료효과는단독발현보다떨어져문제가되고있다 4. 한의학에서는자가면역성간염과원발성담즙성간경변증에대해직접언급한문헌은없으나, 질환의임상증상은黃疸, 胸脇苦滿, 痞滿등으로표현되어있으며 5, 치료목표는肝氣鬱結을풀어주고肝經의濕熱邪를제거하여간세포를보호하면서빠르게진행되는간손상을지연시키는것이다 6. 본증례에서는자가면역성간염과원발성담즙성간경변증의중복증후군으로진단받아스테로이드를복용하고있으나, 간기능검사상의관해를보이지않고스테로이드부작용으로 moon face, 고혈당, 피로감을호소하는 44세여자환자에게인진청간탕투여를통해호전된사례가있어보고하는바이다. Ⅱ. 증례 1. 환자성명 : 임 2. 성별 / 연령 : F/44 3. 내원기간 : 2014년 4월 21일 ~2014년 9월 5일 4. 주소증 1) 疲勞 2) 顔面浮腫 3) 高血糖 5. 발병일 1),2) 2013년 12월 3) 2013년 6월 6. 과거력 1) 당뇨병 : 2013년 6월진단후인슐린투여중 2) 고지혈증 : 2010년진단후복약중 3) 자가면역성간염 : 2010년 1월구리 병원에서진단 7. 가족력 1) 母 : 고혈압 2) 여동생 : 갑상선암 8. 사회력 : 음주력 (-), 흡연력 (-), 직업 - 공무원 9. 현병력 158 cm, 61 kg, 44세여자환자로서건강검진상간기능검사이상소견으로, 2010년 1월구리한양대병원에서간조직검사시행후자가면역성간염진단받았으나, 혈청생화학검사상간기능은거의정상으로유지되고면역억제제부작용이우려되어스테로이드치료를하지않고간보조제복용하며외래로진료받았던환자이다. 이후 2012년 10월부터간기능검사수치가상승하고, ALP 상승으로담즙정체소견을보여 2013 년 1월서울 병원으로전원되었으나, 혈액검사및 Liver CT 상큰문제없다는이야기듣고외래로진료받던중, 2013년 4월 3일시행한혈액검사상간기능수치상승및 ANA, AMA 상승하는소견보여 2013년 4월입원하여간조직검사시행후원발성담즙성간경변이동반된자가면역성간염진단받아 2013년 4월 19일부터스테로이드 ( 하루용량 Prednisone 30 mg) 처방받아복용하고있었다. 그러나, 2013년 6월스테로이드복용으로인한부작용으로당뇨가발생하여인슐린주사치료를 561

3 인진청간탕으로호전된스테로이드부작용을동반한자가면역성간염 - 원발성담즙성간경변증중복증후군 1 례 시행중이며, 2013년 12월부터업무상과로가수반되면서안면부종및피로감증세가나타났다. 서울 병원에서스테로이드복용량늘리자는권유받았으나, 한방치료받고자본원에 2014년 4월 21일외래진료후입원하였다. 10. 진단명 1) 원발성담즙성간경변증을동반한자가면역성간염 2) 고지혈증 3) 당뇨병 11. 四診 1) 수면 : 양호 2) 식욕 소화 : 양호 3) 대변 : 1일 1회정상변 4) 소변 : 주간뇨 6-7회, 야간뇨 3회 5) 월경 : 초경 15세, 주기불규칙 6) 汗 : 보통 7) 맥 : 滑 8) 설태 : 舌質淡紅苔白 9) 한열 : 喜溫 10) 안면 : 面赤, 眼充血, 淚多 12. 주요검사및평가소견 1) 혈액검사 Table 1. Laboratory Findings (Normal range) 4/21 4/21 4/21 Total Bilirubin (0.2~1.1 mg/dl) 1.55 WBC 4.0~10.0 (10 3 /μl) 5.62 HBs Ag -* Direct Bilirubin (0~0.5 mg/dl) 0.47 RBC 4.0~5.4 (10 6 /μl) 4.11 anti-hcv Ab -* ALP (39~108 IU/L) 565 Hemoglobin (12~16 g/dl) 12.7 anti-hiv Ab -* AST (~40 U/L) 85 Hematocrit (37~47%) 39.7 anti-hbc Ab -* ALT (~40 U/L) 188 Platelet 150~350 (10 3 /μl) 248 anti-hbs Ab +** GGT (~50 U/L) 1222 CRP (~0.3 mg/dl) 0.51 Ig G (694~1618 mg/dl) 1180 Albumin (3.1~5.2 g/dl) 3.6 HbA1C (4.5~6.5) 9.8 ANA (Quantitive) - LD (263~450 U/L) 363 AFP (~4.0) 1.27 RA factor (~20 IU/mL) <10 *- : negative, **+ : positive, - : non-reactive 2) Liver biopsy(2013년 04월 15일서울 병원 ) (1) Severe portal inflammation with severe interface hepatitis (2) Severe bile duct damage and focal loss (3) Periportal fibrosis, consistent with primary biliary cirrhosis, stage 1. Ⅲ. 방법및경과 1. 대상및기간 2010년 1월건강검진상간기능수치상승하여, 구리 병원에서간조직검사상자가면역성 간염을진단받고, 2013년 4월부터서울 병원에서스테로이드복용을시작하며발생한안면부종, 피로감, 당뇨병을주소로경희대학교한방병원한방 1내과에방문하며 2014년 4월 21일부터 2014년 8월 18일까지총 4회입원 (4월 21일 ~5월 10일, 6월 3일 ~6월 10일, 7월 11일 ~7월 22일, 8월 7일 ~8월 18일 ) 하여한방치료를받은 44세여자환자를대상으로하였다. 2. 치료내용 1) 한방치료 (1) 한약처방 562

4 김하연 배정한 최은솔 장은경 이장훈 김영철 경희대학교부속한방병원에서구입하여본원탕전실에서전탕한탕제를사용하였으며 1첩당 분량은아래와같다 (Table 2). 하루 1첩분량을매식후 2시간에 100 cc로복용하였다. Table 2. Prescription of Herbal Medication Period Prescription 生肝湯加味 (Gamisaenggan-tang) ~ 茵蔯蒿 45 g 澤瀉 20 g 山査白朮麥芽 ( 炒 ) 14 g 鬱金梔子 ( 炒 ) 白茯苓厚朴藿香陳皮木香 8 g 砂仁萊菔子甘草三稜莪朮枳實靑皮 6 g 生薑 12 g 茵蔯淸肝湯加鬱金梔子 ( 炒 ) 12 g 柴胡黃芩 6 g (Gamichunggan-tang) ~ * 茵蔯淸肝湯 : 茵蔯蒿 50 g 地楡 15 g 白朮白茯苓豬苓覆盆子 12 g 澤瀉萊菔子 8 g 靑皮甘草 6 g 生薑 12 g ~ 茵蔯淸肝湯加鬱金梔子 ( 炒 ) 12 g 柴胡黃芩生地黃 6 g ~ 茵蔯淸肝湯加鬱金梔子 ( 炒 ) 12 g 柴胡 6g 澤瀉 8 g 2) 양방치료 (1) Medication 1 Solondo(Prednisolone 5 mg) Tablet : 매회 6 tablets, 1일 1회복용 2 Legalon 140 capsule : 매회 1 capsule, 1일 2 회복용 3 Lantus solostar(20 IU 1일 1회 ), Novorapid flexpen(32 IU 1일 3회 ) 피하주사 3. 치료경과및검사결과 1) 혈액검사결과변화 Table 3. The Change of Liver Function Tests and HbA1c Normal range 4/21 5/7 6/3 6/9 7/11 7/21 8/7 8/17 9/5 1 st Adm.* 2 nd Adm.* 3 rd Adm.* 4 th Adm.* OPD** Total bilirubin 0.2~1.1 mg/dl Direct bilirubin 0~0.5 mg/dl ALP 39~108 IU/L AST ~40 U/L ALT ~40 U/L GGT ~50 U/L HbA1c 4.5~6.5% *Adm. : admission, **OPD : outpatient department 563

5 인진청간탕으로호전된스테로이드부작용을동반한자가면역성간염 - 원발성담즙성간경변증중복증후군 1 례 Fig. 1. The change of serum alkaline phosphatase (ALP) and gamma-glutamyl transferase (GGT) levels. *Adm : admission, **OPD : outpatient department Fig. 2. The change of serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels. *Adm : admission, **OPD : outpatient department 2) 임상증상의변화 Table 4. The Clinical Progress of the Symptoms Date Symptoms 4/21 4/25 5/7 6/3 6/6 6/9 7/11 7/18 7/21 8/7 8/11 8/17 9/5 1 st Admission* 2 nd Admission* 3 rd Admission* 4 th Admission* OPD** Fatigue ± ± + Moon face Hot flush ± ± ± - Pruritus : severe, ++ : moderate, + : mild, ± : occurred intermittently, - : non-existed *Adm : admission, **OPD : outpatient department Ⅳ. 고찰및결론자가면역성간염 (Autoimmune hepatitis, AIH) 은 1950년 Jan Waldenstrom 이최초로언급한임상양상으로, 간세포괴사와염증이진행되어지속적인간기능이상과고감마글로불린혈증및특이적인자가항체양성의특징을보이는만성간질환이다. 대부분의경우 prednisone 과 azathioprine, 6-metacaptopurine과같은면역억제요법을활용한다. 원발성담즙성간 경변증 (Primary Biliary Cirrhosis, PBC) 은문맥의염증과소엽사이담관에서상피세포괴사를특징으로하는질환으로 anti-mitochondrial antibody (AMA) 가혈청학적표지자이며, 혈청 IgM 수치가증가하게되는자가면역성질환이다 7. 중복증후군이란원발성담즙성간경변증과원발성경화성담관염과같은특정한담즙정체성간질환을가지고있는환자가임상적, 혈청학적으로자가면역성간염의특징을보이면서면역억제제에 564

6 김하연 배정한 최은솔 장은경 이장훈 김영철 반응을할수있는경우로정의된다. 이러한변이형은적지않은빈도로보고가되고있으나, 이에대한표준화된진단기준과용어의정의는아직없는상황이라치료에어려움이많다 8. 자가면역성간염과원발성담즙성간경변증의중복증후군은두가지범주로나뉜다. 첫번째는조직학적으로자가면역성간염의특징을보이지만, 혈청학적으로 AMA 상승과같은 PBC의특징을보이는경우이다. 이는 AMA-positive autoimmune hepatitis 로불리며, 이경우자가면역성간염에준하여치료한다 9. 본증례에서의환자가여기에해당이되어스테로이드치료를받고있었다. 두번째는이와반대로조직학적으로 PBC의특징을보이지만, 혈청학적으로 antinuclear antibodies(ana) 또는 / 그리고 smooth muscle antibodies(sma) 항체가양성인경우로, autoimmune cholangitis 등으로불린다. 치료는전자와같이 steroid 를사용하나반응이없는경우 tapering 하여중단하고 ursodeoxycholic acid(udca) 를투여한다 10. 자가면역성간염의생화학적검사소견은 aminotransferase의상승이 bilirubin이나 alkaline phosphatase 보다뚜렷하고질병의관해 (remission) 의예측인자로서 ALT와같은 aminotransferase 를들고있으나, 상기증례의환자와같이 Primary Biliary Cirrhosis(PBC) 나 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 가동반된중복증후군의경우담즙정체성의특성이뚜렷하게나타나치료에있어이를고려해야한다. 중복증후군의경우 AIH가선행한뒤 PBC나 PSC로진행된다는인식이우세하게자리잡고있기때문이다 11. 본증례의환자의경우 AST 와 ALT는정상최대치의 2-3배로유지되었으나, ALP와 GGT의상승치가각각정상치의약 5배, 20 배로상승해있었으며한의학적치료이후입원초와비교하여 50% 이상의호전도를보였다 (Table 3, Fig. 1, 2). 스테로이드는치료제로사용되는경우일반적으로당질코르티코이드 (Glucocorticoid) 를의미하며, 강력한항염증효과와면역조절효과를지닌약제로류마티스질환을포함한다양한면역질환에서사용된다. 사용기간에따라 3주이내를단기요법, 4주이상을장기요법으로나누고용량에따라서는체중 1 kg당 0.5 mg/day 를중등량, 1 mg/day 를고용량으로정의한다 12. 스테로이드부작용은 2-3주간의단기요법인경우대부분가볍지만, 장기요법의경우합병증의발생위험이높아져저용량이라도 3 개월이상지속시감염의위험, 골다공증, 당뇨병, 동맥경화, moon face, 소화성궤양등심각한부작용의발생률이급격히높아진다. 이경우에도기저질환치료때문에쉽게중단하지못하고항균제의사용, 인슐린사용, 혈압강하제등대증적인치료를시행하게된다 13. 인진청간탕은청열이습의효과가있는인진사령산에지유, 복분자, 나복자, 청피, 사인등을가미한처방으로경구투여시부작용을일으키지않음이연구를통해밝혀져급만성간질환의치료에폭넓게시용되고있다 14. 김등 15 은인진청간탕이간섬유화억제에미치는효과를보고하였고, HepG2 cell 의 TNF-α 신호전달계에미치는영향 16 및 kupffer cell의 inflammatory cytokine 발현에미치는영향 17 을실험적으로보고한바있다. 또한임상적으로는이 18 가만성 B형간염을동반한초기간경변환자에서치료효과를보고하였고, 장 19 은 HBeAg negative 만성 B형간염환자에서의임상적호전을보고하였다. 한의학문헌에서 AIH와 PBC와같은자가면역성간질환에대한독립적인언급은없으나, 黃疸, 胸脇苦滿, 痞滿의임상증상을보이는범주에포함시킬수있다. 따라서간의疏泄기능을소통시키고, 울체된濕熱을풀어주는疏肝, 淸肝및淸肝利濕이치료의기본이된다. 현재까지보고된자가면역성간질환에대한한의학적치료연구는국내에는소시호탕을처방한증례 1례 4 와일본에서발표된인진호탕을활용한동물실험연구 1례 20 에그치고있다. 상기환자의경우장기간의면역억제제사용으로인해肝의疏泄기능이감소되고그에따라肝 565

7 인진청간탕으로호전된스테로이드부작용을동반한자가면역성간염 - 원발성담즙성간경변증중복증후군 1 례 에濕熱之邪가정체되어浮腫, 疲勞, 皮膚搔痒등의증상이나타난것으로판단하여, 茵蔯淸肝湯에鬱金, 梔子, 柴胡를加해간세포보호및淸肝및淸熱利濕을하고자하였다. 담즙정체성측면을반영하는혈청학적지표인 ALP와 GGT가입원초각각 565 IU, 1222 IU로정상상한치의약 5배, 20배를상향하였으나, 입원치료후변동은있지만전반적으로감소하여 9월외래로내원시에는 4월입원당시검사수치와비교하여 50% 이상의호전도를보였다 (Table 3, Fig. 1, 2). 주된임상증상이었던피로는업무과로시악화되는양상을보였으나, 입원을여러차례거치면서점차적으로호전되었고간기능수치상의호전이동반되면개선되는경향성을보였다 (Table 4). 스테로이드부작용으로발생한당뇨역시인슐린조절을병행하여입원초 HbA1C 9.8에서 5.9로감소 (Table 3) 하였다. 또한전신적인부작용으로발생한 moon face는입원당시눈을감기어렵고단단한강직감을호소하던상태에서총 4회의입원치료이후특별한불편감을느끼지않으며, 외관상경도의부종만보이는상태로호전되었다. 3, 4회입원시발생한안면열감과소양감은생지황을가미하며補陰, 淸熱하는치법을활용해증상호전되어퇴원하였다. 본증례는 2013년 10월원발성담즙성간경변증이동반된자가면역성간염을진단받고 1년이상지속적인스테로이드치료에의한부작용으로당뇨가발생하였으며, moon face와피로를호소하였다. 본원에 2014년 4월 21일부터 2014년 8월 18일까지총 4회입원을통해인진청간탕가감방으로치료를받았고그결과 ALP와 GGT의뚜렷한호전을보였으며, transaminase 는역시입원초기와비교하여감소하였다. 스테로이드부작용으로인한당뇨는당화혈색소가정상범위로회복하였으며, 안면부종과피로도의호전을나타내었기에보고하는바이다. 참고문헌 1. Kasper D. Harrison's Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2015, p Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology 2002;35(4): Lee JH. The report of a rare liver disease; Current status of autoimmune hepatitis. Clinical and Molecular Hepatology 2004;10(5): Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50(1): Yang JN, Choi SH, Ahn KS. A case of chronic autoimmnune hepatitis, Jaundice by integration treatment of korean traditional medicine and western medicine. J of Kor Traditional Oncology 2005;10(1): Internal medicine(liver system) professors in whole college of Korean Medicine, et al. Korean internal medicine of Liver system. Seoul: Nado publishing; 2016, p Heneghan MA, Yeoman AD, Verma S, Smith AD, Longhi MS. Autoimmune hepatitis. The Lancet 2013;382(9902): Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol 2011;54(2): O'Brien C, Joshi S, Feld JJ, Guindi M, Dienes HP, Heathcote EJ. Long-term follow-up of antimitochondrial antibody-positive autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48(2): Duclos-Vallée JC, Hadengue A, Ganne-Carrié 566

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of