(72) 발명자 카발리베라 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 바허게랄트 독일 게르메링마주렌베크 5-2 -

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1 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) A61K 38/08 ( ) A61P 3/00 ( ) A61P 9/00 ( ) A61P 25/28 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제출원일자 ) 2008 년 09 월 09 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2010 년 03 월 15 일 (86) 국제출원번호 PCT/EP2008/ (87) 국제공개번호 WO 2009/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2009 년 04 월 02 일 년 09 월 11 일유럽특허청 (EPO)(EP) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2010년06월03일 (71) 출원인 몬도바이오테크래보래토리즈아게 리히텐슈타인파두츠헤렌가스 21 ( 우 : 에프엘 -9490) (72) 발명자 베펙도리안 독일 게르메링크리거슈트라쎄 62 카발리파비오 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 최규팔, 강완식 전체청구항수 : 총 15 항 (54) 치료제로서의펩티드의용도 (57) 요약 본발명은암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의예방및 / 또는치료용치료제로서의펩티드화합물 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 의용도에관한것이다. 또한, 본발명은임의로적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제및 / 또는희석제와함께, 펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 를함유하는바람직하게는동결건조물또는액상완충액또는인공모유제제또는모유대용품형태의약제학적조성물에관한것이다

2 (72) 발명자 카발리베라 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 바허게랄트 독일 게르메링마주렌베크 5-2 -

3 특허청구의범위청구항 1 약제에사용하기위한식 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH를갖는펩티드. 청구항 2 제 1 항에있어서, 약제에사용하기위한식 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 를갖는펩티드또는이의탈아세틸화형태와배합된것을특징으로하는펩티드. 청구항 3 펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 및 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 및이들의염, 수화물및탈아세틸화형태의배합물. 청구항 4 제 3 항에있어서, 펩티드들이배합물에 30 중량 % 대 70 중량 % 내지 70 중량 % 대 30 중량 % 의양으로함유되는것을특징으로하는배합물. 청구항 5 제 3 항또는제 4 항에있어서, 약제에사용하기위한것을특징으로하는배합물. 청구항 6 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의치료및 / 또는예방용약제학적조성물을제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 7 제 6 항에있어서, 감염성질환이결핵균감염, 및폐, 중추신경계, 림프계, 순환계, 비뇨생식기계, 골, 관절및피부에서의감염성질환으로부터선택되는결핵균감염에유발되는감염성질환으로부터선택되는것을특징으로하는펩티드의용도. 청구항 8 신생아 (newborn), 유아 (toddler) 및 / 또는소아 (infant) 에게경구투여하기위한제제를제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 9 동결건조제제또는완충액상제제를제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 10 적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제및 / 또는희석제와함께, 제 1 항에따른펩티드또는제 3 항에따른배합물을함유하는약제학적조성물. 청구항 11 제 9 항에있어서, 동결건조물또는액상완충액형태인것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 12 제 10 항또는제 11 항에있어서, 정맥내투여, 경구투여또는흡입투여에적합한것을특징으로하는약제학 - 3 -

4 적조성물. 청구항 13 제 10 항, 제 11 항또는제 12 항에있어서, 신생아, 유아및소아에대한경구전달에적합한인공모유제제또는모유대용품형태인것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 14 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항또는제 13 항에있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환의치료및 / 또는예방에적합한것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 15 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환을치료하는데효과적인펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 또는이의염및수화물의약제학적유효량을포유동물에투여하는것을포함하는, 인간을포함한포유동물의암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환의치료방법. 명세서 [0001] [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] 기술분야본발명은암, 감염성질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 자가면역질환또는심장혈관질환의예방및 / 또는치료용치료제로서의펩티드화합물 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH의용도에관한것이다. 질환의예방및 / 또는치료에효과적인치료화합물의동정은생물학적검정에있어서의화합물의활성에기초할수있다. 질환원인메카니즘을모방하는생물학적검정은후보 (candidate) 펩티드의치료활성을테스트하는데사용될수있다. 다수의질환의원인메카니즘은생물학적경로의과활동성이다. 생물학적경로의활성을감소시킬수있는펩티드는생물학적경로의과활동성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 유사하게는, 다수의질환의원인메카니즘은생체분자의과잉생성이다. 생체분자의생성을감소시키거나과잉생성된생체분자의활성을차단할수있는펩티드는생체분자의과잉생성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 반대로, 다수의질환의원인메카니즘은생물학적경로의저활동성이다. 생물학적경로의활성을증가시킬수있는펩티드는생물학적경로의저활동성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 유사하게도, 다수의질환의원인메카니즘은생체분자의생성부족이다. 생체분자의생성을증가시키거나저생성된생체분자의생물학적활성을모방할수있는펩티드는생체분자의생성부족으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 본발명의목적은암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의예방및 / 또는치료용펩티드화합물을제공하는것이다. 본발명의목적은독립항의교시에의해해결된다. 본발명의추가의유리한특징, 측면및세부사항은본출원서의종속항, 상세한설명및실시예로부터명백하다. 본발명은펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH의용도, 즉, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의약물요법의치료제및예방및 / 또는치료용치료제로서의이의용도에관한것이다. 바람직하게는본발명의펩티드를함유하는동결건조물또는액상완충액또는인공모유제제형태의약제학적제제도개시되어있다. 펩티드는결핵균감염, 및폐, 중추신경계, 림프계, 순환계, 비뇨생식기계, 골, 관절및피부에서의감염성질환으로부터선택되는결핵균감염에유발되는감염성질환및하기에서기술되는다른질환의예방및 / 또는치료에특히유용하다. 또한, 본발명은상술한펩티드와펩티드화합물 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 의펩티드배합물, 및상기펩티드배합 - 4 -

5 물을함유하는약제학적조성물에관한것이다. [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] 암, 종양, 증식성질환, 악성종양및이들의전이본명세서에사용되는용어 " 암 " 은또한종양, 증식성질환, 악성종양및이들의전이를말한다. 암질환의예로는선암, 맥락막흑색종, 급성백혈병, 청신경초종, 팽대부암종, 항문암종, 성상세포종, 기저세포암종, 췌장암, 유건종, 방광암, 기관지암종, 비소세포폐암 (NSCLC), 유방암, 버킷림프종, 자궁체부암종, CUP 증후군 ( 원발불명암 ), 결장직장암, 소장암, 소장종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종, 상피성암형, 유잉종양, 위장종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부종양, 교아세포종, 부인과종양, 이비인후과종양, 혈액종양, 유모세포백혈병, 요도암, 피부암, 피부고환암, 뇌종양 ( 신경교종 ), 뇌전이, 고환암, 뇌하수체선종, 카르시노이드, 카포시육종, 후두암, 배세포종양, 골육종, 결장직장암종, 두경부종양 ( 이비인후부위의종양 ), 결장암종, 두개인두종, 구강암 ( 구강부분및입술의암 ), 중추신경계암, 간암, 간전이, 백혈병, 안검종양, 폐암, 림프절암 ( 호지킨 / 비호지킨 ), 림프종, 위암, 악성흑색종, 악성종양, 위장관악성종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨병, 균상식육종, 비강암, 신경섬유초종, 신경모세포종, 신장암, 신세포암종, 비호지킨림프종, 희돌기교세포종, 식도암종, 골용해성암종및골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 두경부편평상피세포암종 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암종, 극세포암, T세포림프종 ( 균상식육종 ), 흉선종, 관암종, 안종양, 요도암, 비뇨기계종양, 요로상피암종, 외음부암, 쥐젖, 연부조직종양, 연부조직육종, 윌름종양, 자궁경부암종및설암이있다. 본발명의펩티드및펩티드배합물을암, 증식성질환, 종양및이들의전이의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. 감염성질환고등척추동물의면역계는각종질환의병원체인미생물, 예컨대박테리아, 진균류및바이러스를포함하여, 척추동물체에들어갈수있는각종항원에대한방어최전선을나타낸다. 광범위한면역화프로그램에도불구하고, 바이러스감염, 예컨대인플루엔자바이러스, 인간면역결핍바이러스 ("HIV"), 단순포진바이러스 ("HSV", 1형또는 2형 ), 인유두종바이러스 ("HPV", 16형또는 18형 ), 인간거대세포바이러스 ("HCMV") 또는인간 B형또는 C형간염바이러스 ("HBV", B형 ; "HCV", C형 ) 감염은전세계적인질병률및사망률의심각한원인이며, 노화또는다른임상상태와관련된면역결핍에걸린사람의질병과사망의주요원인이다. 화합물, 예컨대아만타딘및리만타딘을사용한항바이러스화학요법이임상감염 ( 즉, 인플루엔자감염 ) 의증상지속기간을감소시키는것으로나타나지만, 약제내성변이체의주요부작용및발생이기술되어있다. 특정한바이러스단백질, 예컨대인플루엔자뉴라미니다아제를표적으로하도록디자인된새로운계열의항바이러스제가개발되고있다. 그러나, 표적단백질을변이시키는바이러스의능력은특정한바이러스폴리펩티드의기능을선택적으로억제하는분자를이용한효과적인치료에방해가된다. 따라서, 바이러스감염을예방하고치료하기위한새로운치료전략이필요하다. 게다가, 세균감염, 특히다제내성박테리아로인한세균감염의예방및치료를위한새로운요법이필요하다. 현재, 세균감염은각종항생제로치료된다. 항생제가각종세균감염의치료에효과적이거나효과적일수있지만, 항생제의유효성및안전성에대하여다수의제약이따른다. 예를들면, 일부개인들은특정한항생제에대하여알레르기반응을나타내며, 다른개인들은심각한부작용으로고통받는다. 또한, 세균감염치료를위해항생제를연속사용하면, 박테리아의항생제내성균주생성의원인이된다. 본발명의다른목적은기회감염을포함한감염성질환의예방및 / 또는치료를위한펩티드또는펩티드배합물의용도에관한것이다. 감염성질환의예로는 AIDS, 다방포충증 (AHD, 포충증 ), 아메바증 ( 이질아메바 (Entamoeba histolytica) 감염 ), 안지오스트론길루스 (Angiostrongylus) 감염, 아니사키스증, 탄저병, 바베시아증 ( 바베시아감염 ), 발란티듐감염 ( 발란티듐증 ), 바일리스아스카리스 (Baylisascaris) 감염 ( 미국너구리회충 ), 빌하르츠주혈흡충증 ( 주혈흡충증 ), 블라스토시스티스호미니스감염 (Blastocystis hominis infection) ( 블라스토마이세스증 ), 보렐리아증, 보툴리누스중독증, 브레이너드 (Brainerd) 설사, 브루셀라증, 소해면상뇌증 (BSE), 칸디다증, 카필라리아증 ( 카필라리아감염 ), 만성피로증후군 (CFS), 샤가스병 ( 아메리카트리파노소마증 ), 수두 ( 수두대상포진바이러스 ), 폐렴클라미디아감염, 콜레라, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 간흡충증 ( 간흡충감염 ), 피부유충이행증 (CLM) ( 구충감염 ), 콕시디오이데스진균증, 결막염, 콕사키바이러스 A16 ( 수족구병 ), 크립토콕쿠스증, - 5 -

6 크립토스포리듐감염 ( 크립토스포리듐증 ), 빨간집모기 ( 웨스트나일바이러스벡터 ), 원포자충증 ( 사이클로스포라감염 ), 낭미충증 ( 신경낭미충증 ), 사이토메갈로바이러스감염, 뎅기 / 뎅기열, 개조충감염 ( 개, 고양이벼룩촌충 ), 에볼라바이러스출혈열, 뇌염, 대장아메바감염, 동형아메바감염, 작은아메바감염, 이질아메바감염 ( 아메바증 ), 폴레키아메바감염, 요충증 ( 요충감염 ), 장바이러스감염 ( 비폴리오 ), 엡스타인-바바이러스감염, 대장균감염, 식품매개 (foodborne) 감염, 족구병, 진균성피부염, 위장염, A군연쇄구균감염증, B 군연쇄구균감염증, 한센병 (leprosy), 한타바이러스폐증후군, 머릿니감염 ( 이감염증 ), 헬리코박터파이로리감염, 혈액질환, 헨드라바이러스감염, 간염 (HCV, HBV), 대상포진 ( 띠헤르페스 ), HIV 감염, 인간에를리히증, 인간파라인플루엔자바이러스감염, 인플루엔자, 이소스포라증 ( 이소스포라감염 ), 라사열, 리슈마니아증, 칼라아자르 ( 칼라아자르, 리슈마니아감염 ), 이 ( 몸이, 머릿니, 사면발이 ), 라임병, 말라리아, 마르부르크출혈열, 홍역, 수막염, 모기매개질환, 조형결핵균복합체 (MAC) 감염, 네글레리아감염, 원내감염, 비병원성장아메바감염, 회선사상충증 ( 강변실명증 ), 오피스토르키스감염증 ( 오피스토르키스감염 ), 파르보바이러스감염, 페스트, 주폐포자충폐렴 (PCP), 급성회백수염, Q열, 광견병, 호흡기세포융합바이러스 (RSV) 감염, 류마티스열, 리프트계곡열, 강변실명증 ( 회선사상충증 ), 로타바이러스감염, 회충감염, 살모넬라증, 살모넬라엔테리티디스, 옴, 시겔라증, 띠헤르페스, 수면병, 천연두, 연쇄구균감염, 촌충감염 ( 조충감염 ), 파상풍, 독소성쇼크증후군, 결핵, 궤양 ( 소화성궤양질환 ), 계곡열, 장염비브리오균감염, 패혈증비브리오균감염, 바이러스성출혈열, 쥐젖, 수인성감염성질환, 웨스트나일바이러스감염 ( 웨스트나일뇌염 ), 백일해, 황열병이있다. [0017] [0018] [0019] [0020] 본발명의다른측면은프리온병의예방및 / 또는치료를위한펩티드또는펩티드배합물의용도에관한것이다. 프리온은핵산게놈을갖고있지않는감염체이다. 단백질이단독으로감염체로작용하는것으로여겨진다. 프리온은 " 핵산을변성시키는방법에의해불활성화에저항하는작은단백질성감염입자 " 로서정의되어있다. 단백질단독으로감염성질환을전염시킬수있다는발견은과학계에있어서상당한놀라움이었다. 프리온병은피질및소뇌에큰공포를갖는뇌의사후외관때문에, 종종 " 전염성해면상뇌증 " 으로불리운다. 대개는대부분의포유동물종이이들질환을발병시킨다. 프리온병은인간및동물의신경변성장애그룹이며, 프리온병은산발성, 유전성또는감염성장애로나타날수있다. 외인성감염에의해감염된프리온병의예로는소의소해면상뇌염 (BSE) 및 BSE로인한새로분류된변종크로이츠펠트-야콥병 (vcjd), 및동물의스크라피가있다. 인간프리온병의예로는쿠루, 산발성크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd), 게르스트만-슈트로이슬러- 샤잉커 (GSS) 병, 치명적가족성불면증 (FFI), 및특히새로분류된변종 CJD (nvcjd 또는 vcjd) 을들수있다. 용어 " 프리온 " 은전염성해면상뇌증의근거가되는병원체를나타내는데사용된다. 프리온은바이러스및비로이드와는상이한새로운감염입자인것으로제안되어있다. 이는대부분의불활성화방법, 예컨대열, 방사선및프로테아제에저항하는 1개의독특한단백질로만구성되어있다. 후자의특성에의해, 프리온단백질의 " 프로테아제내성이소형 " 이라는용어가산출되었다. 프로테아제내성이소형은정상프리온단백질의비정상형태로의전환을서서히촉매하는것으로제안되어왔다. 프리온과의관계에있어서의용어 " 이소형 " 은매우상이한 3차구조를갖는분자로접힐수있는완전히동일한 아미노산서열을갖는 2개의단백질을의미한다. 프리온단백질의정상세포이소형 (PrP c ) 은고 α-헬릭스함량및저 β-시트함량을가지며, 프로테아제소화에민감하다. 질환을일으키는비정상이소형 (PrP Sc ) 은더낮은 α-헬릭스함량및훨씬더높은 β-시트함량을가지며, 프로테아제소화에대하여훨씬더내성을나타낸다. [0021] [0022] 본명세서에사용되는용어 " 프리온병 " 은전염성해면상뇌증을말한다. 프리온병의예로는스크라피 ( 양, 염소 ), 전염성밍크뇌증 (TME; 밍크 ), 만성소모성질병 (CWD; 뮬사슴, 사슴, 엘크 ), 소해면상뇌증 (BSE; 젖소, 축우 ), 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 변종 CJD (vcjd), 산발성크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd, 게르스트만-슈트로이슬러 -샤잉커병 (GSS), 치명적가족성불면증 (FFI), 및쿠루를들수있다. 바람직하게는, BSE, vcjd, 및 CJD를들수있다. 본발명의펩티드를감염성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이들의효과에대하여실시예 1 내지 7에기재된검정법을이용하여테스트하였다

7 [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 감염결핵 (TB) 은결핵균 (Mtb) 으로감염되어유발되는대개심각한공기전염성질환이다. TB는전형적으로폐에침범하나, 신체의임의의다른기관에침범할수도있다. 이는통상적으로감염의유형에따라 6개월내지 2년동안약물을섭취하는요법으로치료된다. TB 감염은미코박테리아가폐포에도달할때시작되고, 폐포대식세포를침입하여복제된다. 박테리아는복제를허용하지않는수상세포에의해포착되나, 이들세포는간균 (bacilli) 을국소림프절로옮길수있다. 혈류를통해더먼조직및기관으로더욱확산되며, 이때 2차 TB 병변이폐꼭대기 (lung apices), 말초림프절, 신장, 뇌및뼈에서발생할수있다. 결핵은육아종염증병태의하나로분류된다. 대식세포, T 림프구, B 림프구및섬유모세포는감염된대식세포주변의림프구와응집하여육아종을형성하는세포이다. 육아종은미코박테리아의파종을방지할뿐만아니라, 면역계세포의소통을위한국소환경을제공하는작용을한다. 육아종내에서, T 림프구 (CD4+) 는사이토카인, 예를들어, 인터페론감마를분비하여대식세포를활성화시킴으로써이를감염시키는박테리아를파괴한다. T 림프구 (CD8+) 는또한감염된세포를직접적으로사멸시킬수도있다. 중요한것은박테리아가육아종내에서항상제거되는것은아니며, 잠복상태가되어잠복성감염을야기할수있다는것이다. 인간결핵의육아종의다른특징은결절중심에서괴사로도불리는세포사를일으키는것이다. TB 박테리아가피해를입은조직영역으로부터혈류에진입하면, 이들은신체를통해확산하고, 감염의많은병소가생겨나조직내에서모두작은백색결절로보인다. TB 질환의이러한심각한형태는소아및중장년층에서가장흔하고, 속립성결핵이라고한다. 이러한파종성 TB 환자는집중치료를하더라도치명률이 20% 정도된다. 많은환자에서, 감염은성쇠한다. 조직파괴및괴사는치유및섬유증으로인해균형이잡힌다. 침범된조직은흉터형성및치즈같은백색괴사물질로채워진공동에의해대체된다. [0028] [0029] [0030] [0031] [0032] Mtb 감염과 TB 질환간의차이결핵을이해하는데는 Mtb 감염과 TB 질환간의차이를이해하는것이중요하다. Mtb 감염세계인구의 3분의 1 이상이그들의체내에 TB 박테리아를갖고있는것으로추정되며, 이는이들이 Mtb에감염되었음을의미한다. 또한, 1초당 1건의비율로새로운감염이발생한다. 다행히, Mtb에감염된사람의소수에서만활동성 TB 질환이발병한다. 아프지않은사람은소위박테리아가체내에서불활동성또는 " 수면 " 상태이기때문에비전염성잠복성 TB를갖는것으로알려졌다. TB 박테리아는이러한잠복상태로수개월, 수년및심지어수십년동안수가증가하지않고사람을병들지않게하면서남아있을수있다. 대부분의잠복성 Mtb 감염자는튜베르쿨린 (tuberculin) 피부테스트에서양성으로테스트되거나, 또는그의흉부 X-선은잠복성 TB 징후를나타낼것이다. 이들소견은체내에 TB 세균을갖고있음을나타내나, 대부분의감염자는활동성 TB 질환으로발달하지않을것이고, 결코아프지않을수있고, 어떤증상도나타내지않을수있으며, 박테리아를다른사람에게전파시키지않을수있다. 그러나, TB 박테리아에감염된열명중한명은활동성 TB 질환으로발병된다. [0033] [0034] [0035] TB 질환면역계가약화된사람 ( 예 : HIV 질환에걸린자, 화학요법을받는자, 또는 5세미만의어린이 ) 은 TB 질환이발생할위험이크다. 개인의면역계가박테리아와싸울수없기때문에 TB 박테리아를들이마시면박테리아는폐에자리잡고증식하기시작한다. 이들중에서, TB 질환은감염후수일또는수주이내에발병할수있다. 그러나, 일부다른사람들에게서 TB 질환은면역계가다른이유로약해지고박테리아에더이상대항할수없는때인초기감염후수개월또는수년후에발달할수있다. 사람이활동성 TB에걸렸다고하면, 이는 TB 박테리아가증식하고, 폐 ( 들 ) 또는신체의다른부분, 예를들어, 림프절, 뼈, 신장, 뇌, 척추및심지어피부를공격하는것을의미한다. TB 박테리아는폐로부터혈액을통해신체의다른부분으로이동한다. 활동성질환의증상은기침, 체중및식욕감소, 열, 오한및야간발한및침범된특정기관또는계통으로부터의증상 ( 예 : 폐의 TB일경우피또는가래를토하거나, 박테리아가뼈에침 - 7 -

8 입하였을경우뼈통증 ) 을포함한다. [0036] [0037] [0038] [0039] TB 질환은보통신속하고적절한치료로치유될수있으나, 세계적으로, 특히, 인간면역결핍바이러스 (HIV) 감염자에게서는사망및장애의주요원인으로남아있다. TB 박테리아는활동성 TB 질환을가진사람으로부터만확산된다. 폐의활동성 TB가발병한사람에서, TB 피부테스트는종종양성일것이다. 또한, 이사람들은 TB 질환의모든징후및증상을나타낼것이고, 박테리아를다른이들에게퍼트릴수있다. 통계는폐결핵에노출된사람의약 3분의 1이박테리아에감염될것이나, 이들감염자의 10분의 1만이그들의일생에서활동성 TB 질환으로발병한다고나타내었다. TB 질환으로고통받는사람들중에서, 4분의 3은폐에침범한질환을갖는다. 즉시치료되지않으면박테리아는폐를파괴하고, 사람을죽일잠재성을갖는다. 결핵균으로감염되어나타나는결핵은보통일선약물의배합물을수개월동안섭취하여치료될수있다. 여기에나타낸것은일선약물의표준요법에서 4가지약물및그들의작용방식이다. 또한이들 4가지약물이발견된시기 ( 모두 40년이상이전 ) 도나타내었다. [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] 다중약물-내성결핵 (MDR TB) MDR TB는 TB 치료에보통사용되는가장우수한적어도두항생제, 이소니아지드 (INH) 및리팜핀 (RIF) 에의해 TB 박테리아가더이상죽지않는약물-내성 TB 형태이다. 결과적으로, 이러한형태의질환은일반 TB보다치료하는것이더어렵고, 최대 2년의다중약물치료를요한다. 사람들은다음과같이두가지방식으로 MDR TB에걸릴수있다 : 직접적으로, 즉, MDR TB 환자와함께시간을보내고, MDR TB 박테리아를들이마실경우, 이미활동성 TB를가지고있고, 처방받은치료요법을적절히따르지않거나, TB 약제가이들에게신뢰성있게입수가능하지않은경우. 이러한 TB 항생제의일관적이지않은사용은박테리아가진화하고, 일선항-TB 약제를빠져나가기에충분한시간을주며, 그후, 일반 TB가 MDR TB로진행할수있으며, 이는치료하기가더욱어렵다. MDR TB는결핵균균주가가장강력한일선약물인이소니아지드및리팜핀에내성일때발생한다. MDR TB를치료하기위해, 건강관리제공자 (healthcare provider) 는그중몇몇이본원에나타내어진이선약물의배합물로전환해야한다. 이선약물은더많은부작용을가질수있고, 치료는더욱길어질수있으며, 비용은일선요법보다최대 100배에이를수도있다. MDR TB 균주는이선약물에도내성이생겨치료를더욱복잡하게할수도있다. [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] 광범위약물-내성결핵 (XDR TB) XDR TB는다중약물-내성 TB의덜흔한형태이고, 여기에서, TB 박테리아는두개의가장우수한항생제인이소니아지드 (INH) 및리팜핀 (RIF) 및 MDR TB에사용되는택일적인약물의대부분을피할정도로충분히변형되었다. 이들이선약물은임의의플루오로퀴놀린및적어도하나의다른세가지주사가능한항-TB 약물 : 아미카신, 카나마이신또는카프레오마이신을포함한다. 결과적으로, 이러한형태의질환은최대 2년의광범위한약물치료를필요로하고, 이는가장치료하기가어렵다. 사람들은다음과같은두가지방식으로 XDR TB에걸릴수있다 : 직접적으로, 즉, XDR TB 환자와함께시간을보내고, XDR TB 박테리아를들이마실경우, 이미 MDR TB 또는활동성 TB를가지고있고, 처방받은치료요법을적절히따르지않거나, TB 약제가이들에게신뢰성있게입수가능하지않은경우. 이러한 TB 항생제의일관적이지않은사용은박테리아가진화하고, 전부아니면대부분의 TB 약물을빠져나가기에충분한시간을주어, XDR TB를치료하는것이극히어렵거나불가능하게한다. XDR TB는결핵균균주가가장강력한일선약물인이소니아지드및리팜핀및이선요법의핵심약물인임의의플루오로퀴놀론및상기나타낸세가지주사가능약물의적어도하나에내성일때발생한다. XDR TB 균주는또 - 8 -

9 한부가적인약물에내성이있어요법을매우복잡하게할수있다. [0052] 4 억 9 천 5 백만명의사람을포함하는유럽공동체국가에서는 1300 명의환자가 MDR 결핵으로고통받고있는것으 로추정된다. 3 억 2 백만명의사람을포함하는미국에서는 200 명의환자가 MDR 결핵으로고통받고있는것으로 추정된다. 표 1 [0053] - 9 -

10 표 2 [0054]

11 표 3 [0055] [0056] [0057] 현재의치료옵션은전반적으로불만족스럽고, 질환은시한폭탄이다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을감염성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서 의이의효과에대하여실시예 1 내지 7 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0058] [0059] [0060] [0061] 자가면역질환자가면역질환은조직손상이체성분에대한체액성및 / 또는세포성면역반응또는넓은의미로는자기에대한면역반응과관련되어있는질환또는장애그룹을말한다. 병적면역반응은전신또는기관특이성을나타낼수있다. 즉, 예를들면, 자기에대한면역반응은뉴런, 신장, 간장, 췌장, 갑상선, 부신및난소를보호하는관절, 피부, 미엘린초에영향을미칠수있다. 실제로는, 자가면역질환의리스트는 80개이상의장애로구성되어있다. 수개의자가면역질환, 예컨대피부패치가색소침착을잃게되는백반증은단지성가실뿐이다. 대부분의다른것들은몸을쇠약하게하며, 종종시간에따라증상이진행되어, 결국은치명적이된다. 전신성홍반성루푸스 (SLE) 는예를들면, 환자의 10 내지 15% 가진단한지 10년이내에사망하는만성질환으로, 전체는아니지만, 다수의자가면역질환에서, 성비는여성에치우쳐있다. 예를들면, SLE에있어서는여성 / 남성환자비는 9:1이다. 어느한경우, 면역계가갑상선을침범하는하시모토병의경우에는, 비는 50:1이다. 면역복합체형성이자가면역질환의병인및진행에역할을하는것으로예전부터알려져있다. 예를들면, 관절염에걸린환자의염증은항원, 항체및보체면역복합체의복합체의백혈구에의한식작용을포함하는것으로예전부터고려되어왔다그러나, 이제는관절 ( 관절염 ), 신장 ( 사구체신염 ), 및혈관 ( 혈관염 ) 의면역복합체로인한염증이자가면역질환의질병률의주된원인인것으로인지되고있다. 면역복합체형성증가는자기에대한항체또는소위자가항체의존재와서로관련이있으며, 후자의존재는또한면역복합체의부분또는항원에결합되어있지않은부분 ( 유리항체 ) 으로서조직염증의원인이될수도있다. 일부의자가면역질환에있어서, 유리자가항체의존재는질환병상의원인과깊게관련이있다. 이는예를들면, SLE ( 항DNA 항체 ), 면역성혈소판감소증 ( 혈소판에대한항체반응 ) 에서분명하게증명되었으며, 그만큼은아니더라도류마티스성관절염 (IgG 반응성류마티스인자 ) 에서증명되었다. 면역복합체및유리자가항체의중요한역할도또한특정한자가면역질환의성공적치료가특정한면역흡착법에의해면역복합체및유리항체를제거함으로써달성된사실에의해증명된다. 예를들면, 면역복합체및항체가면역친화성칼럼을통해환자의혈액을통과시킴으로써제거되는아페레시스 (apheresis) 과정의사용은면역성혈소판감소증 (ITP) 에관해서는 1987 년에, 류마티스성관절염에관해서는 1999년에미국 FDA에의해승인되었다. 그러나, 현재는자가면역질환의

12 치료방법에있어서약물투여에의해면역복합체및자가항체를용이하게제거할수있는승인된방법은 없다. [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] 자가면역질환의병인및진행의또하나의양상은염증성사이토카인의역할이다. 통상은, 염증성사이토카인, 예컨대종양괴사인자 α (TNFα) 및인터루킨-1 (IL-1) 은감염및세포스트레스에대한반응에있어서보호역할을한다. 그러나, TNFα 및 IL-1의만성적이고 / 이거나과도한생성으로인한병리학적결과는다수의자가면역질환, 예컨대류마티스성관절염, 크론병, 염증성장질환및건선의진행의근거가되는것으로여겨진다. 다른염증성사이토카인으로는인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-17 및과립구대식세포집락자극인자를들수있다. 천연 CD4+CD25+ 조절 T 세포 (Tregs) 는자가항원에대한말초내성 (periphery tolerance) 의조절에중요한역할을한다. 흥미롭게도, 이들은또한알레르겐및이식항원에대한면역반응을조절한다. 동물모델에있어서의최근연구로부터, CD4+CD25+ Tregs의입양전달이알레르기성질환및자가면역질환을예방하거나심지어는치료할수있으며, 이식내성을유도하는것으로나타난다는것을알수있다. 따라서, 환자특이적 CD4+CD25+ Tregs를이용하는입양세포요법은알레르기, 자가면역질환및이식거부를포함하는염증성질환의치료용개별맞춤형 (individualized) 약물요법으로판명되었다. 또한, 약제를사용한생체내에서의항원특이적 CD4+CD25+ Tregs를활성화하여증식시키는전략은약제개발에대한신규한접근법이될수있다. 조직에로의혈관외유출을촉진시키는백혈구와혈관내피의상호작용은체내의방어기구의주요과정을나타낸다. 자가면역장애와같은만성질환에서염증조직에로의백혈구의과잉보충은백혈구혈관외유출메카니즘을방해하지않음으로써방지될수있다. 혈류에서혈관외조직으로의백혈구의트래피킹 (trafficking) 의분자기반을설명하는데있어서의현저한진전이이루어져, 치료법에대한새로운전략이가능해졌다. 백혈구롤링, 강력접착및내피벽을통한이행의다단계과정은백혈구및내피세포에대한접착수용체및케모카인의동적상호작용에의해촉진된다. 각종동물모델을이용한전임상시험에있어서, 셀렉틴및인테그린패밀리의접착수용체의차단으로, 궤양성대장염, 자가면역성뇌척수염또는접촉과민증의모델에있어서의염증과정이향상된것을입증하는기대할만한결과가얻어졌다. 항체에의한접착수용체의표적화이외에도, 접착수용체리간드의에피토프를모방하는소분자가개발되어, 동물모델에서성공적으로사용되어왔다. 동물모델과비교하여, 셀렉틴또는백혈구기능관련항원 1 (LFA-1) 인테그린에대한항체를이용한제한된반응이임상연구에의해밝혀졌다. 그러나, 알파 4-인테그린서브유닛에대한인간화항체의이용으로, 건선, 다발성경화증및염증성장질환과같은자가면역질환에서상당한효능이입증되었다. 안구의자가면역질환의예로는특발성시신경염, 교감성안염 (ophthalmia sympathica), 전부포도막염및다른포도막염형태, 망막변성, 및무렌궤양이있다. 피부의자가면역질환의예로는수포성유천포창, 만성두드러기 ( 자가면역성아형 ), 포진상피부염 ( 두링병 (morbus Duhring)), 후천성수포성표피박리증 (EBA), 후천성맥관부종, 임신포진, 저보체혈증담마진성혈관염증후군 (HUVS), 선상 IgA 피부병, 및천포창이있다. 자가면역성혈액질환의예로는자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중구감소증, 에반스증후군, 인히비터헤모필리아 (inhibitor hemophilia), 특발성혈소판감소성자반증 (ITP) 및악성빈혈이있다. 부인과의자가면역질환의예로는습관유산및불임증이있다. 심장의자가면역질환의예로는선천성심장차단, 특발성확장형심근증, 주산기심근증, 심장절개술후증후군및심근경색후증후군 ( 드레슬러증후군 ) 이있다. 이비인후과의자가면역질환의예로는만성감각신경성난청및메니에르병이있다. 결장의자가면역질환의예로는자가면역성장병증, 궤양성대장염, 불확정대장염, 크론병및글루텐과민성장병증이있다. 자가면역성내분비적자가면역장애의예로는 1형자가면역성다분비선증후군, 2형자가면역성다분비선증후군, 1형당뇨병 (IDDM), 하시모토갑상선염, 인슐린자가면역증후군 (IAS), 특발성요붕증, 특발성부갑상선기능저하증, 특발성애디슨병및그레이브스-바세도우씨병이있다. 간장의자가면역질환의예로는자가면역성간염 ( 제 1 형, 제 2 형및제 3 형 AIH), 원발성담즙성간경변증 (PBC) 및원발성경화성담관염이있다

13 [0074] [0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] 폐의자가면역질환의예로는구드패스츄어증후군이있다. 위의자가면역질환의예로는만성위축성 (A형) 위염이있다. 신경계자가면역장애의예로는길랑-바레증후군, IgM 감마글로불린병증과관련된신경병증, 람베르트-이튼증후군, 밀러-피셔증후군, 다발성경화증, 다초점성운동신경병증, 중증근무력증, 신경학적부종양성증후군, 라스무센뇌염및강직인간증후군이있다. 신장의자가면역질환의예로는항세뇨관기저막신염, 구드패스츄어증후군 / 항사구체기저막신염, IgA 신병증, 간질성신염및막증식성사구체신염이있다. 자가면역반응에의해발생할수있는추가의질환으로는베체트병, 만성피로면역기능장애증후군 (CFIDS), 코간증후군 I, 자궁내막증, HELLP 증후군, 베크테레프증후군 (Bechterew's Disease), 류마티스성다발성근육통, 건선, 사르코이드증및백반증이있다. 지난 10년간, 전신성자가면역질환의치료를위해새로운생물요법이개발되어왔다. 이러한새로운치료법의타겟은모든면역반응단계이다. 이들새로운요법은 B 림프구 (BL) 억제제, 예컨대항 CD20 단클론항체, B 림프구자극인자 (BLyS) 길항제및병원성항체분비 LB의관용원 ; 항원제시세포와, 단클론항CD40 리간드항체또는 CTLA4-Ig ( 아바테세프트 (abatecept)) 와같은 T 림프구 (TL) 사이의부자극억제제 ; 자가반응성 T세포증식을억제할수있는 TL 길항제 ; 사이토카인길항제 ; 면역담당세포의표적기관에로의트래피킹을억제하는케모카인및접착길항제이다. 이러한새로운요법은보다충분한자가면역반응의이해에기초한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을자가면역질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 14 내지 15에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0081] [0082] 섬유성질환섬유증또는섬유증관련장애는간장, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 담도또는위에영향을미친다. 추가의실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는간질성폐섬유증이다. 다른실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는주혈흡충에의한감염의결과이다. 다른실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는부상치유의결과이다. [0083] [0084] 섬유증은일반적으로교질성결합조직의병적또는과잉축적을특징으로한다. 섬유성질환및장애로는교원병, 간질성폐질환, 인간섬유성폐질환 ( 예를들면, 폐색성세기관지염, 특발성폐섬유증, 원인이분명한폐섬유증, 폐질환의종양간질, 폐를침범하는전신성경화증, 헤르만스키-푸들라크증후군, 탄광부진폐증, 석면증, 규폐증, 만성폐고혈압증, AIDS 관련폐고혈압증, 사르코이드증등 ), 섬유성혈관질환, 세뇨관간질성및사구체섬유증, 심근섬유증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 정맥류, 관상동맥경색증, 뇌경색, 심근섬유증, 근골격섬유증, 수술후유착, 인간신장질환 ( 예를들면, 신염증후군, 알포트증후군, HIV 관련신병증, 다낭성신질환, 파브리병, 당뇨병성신병증, 만성사구체신염, 전신성루푸스와관련된신염등 ), 피부켈로이드형성, 진행성전신성경화증 (PSS), 원발성경화성담관염 (PSC), 간장섬유증, 간경화증, 신장섬유증, 폐섬유증, 낭포성섬유증, 만성이식편대숙주병, 경피증 ( 국소및전신 ), 그레이브스안병증, 당뇨병성망막증, 녹내장, 페이로니병, 음경섬유증, 방광경을이용한테스트후의요도협착증, 수술후의내부부착물 (inner accretion after surgery), 흉터형성, 골수섬유증, 특발성후복막섬유증, 원인이분명한복막섬유증, 약물유발성맥각중독증, 양성또는악성암에수반되는섬유증, 미생물감염 ( 예를들면, 바이러스, 세균, 기생충, 진균등 ) 에수반되는섬유증, 알츠하이머병, 염증성장질환에수반되는섬유증 ( 크론병및현미경적대장염의협착형성포함 ), 화학적상해또는환경장해 ( 예를들면, 암화학요법, 살충제, 방사선요법 / 암방사선요법 ) 에의해유발되는섬유증등을들수있으나, 이들에한정되지않는다. 섬유증과관련된질환으로는루푸스, 이식편대숙주병, 경피증, 전신성경화증, 경피증과유사한장애, 사인 (sine) 경피증, 석회증, 레이노식도기능부전, 수지경화증, 모세혈관확장증, 과민성폐렴, 교원혈관성질환, 천식, 폐동맥고혈압증, 사구체신염, 만성폐쇄성폐질환, 심근경색후의섬유증, 뇌졸중또는신경변성질환후의중추신경계섬유증 ( 예를들면, 알츠하이머병 ), 증식유리체망막병증 (PVR) 및관절염, 규폐증, 석면에의한폐섬유증, 급성폐손상및급성호흡곤란증후군 ( 세균성폐렴에의해유도, 외상에의해유도, 바이러스성폐렴에의해유도, 결핵, 인공호흡기에의해유도, 비폐패혈증에의해유도및흡인에의해유도된것

14 을포함 ) 을들수있다. [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] [0090] 섬유성질환에있어서의활성화근섬유아세포수의증가 : 근섬유아세포의출현및소실은각각활성섬유증의개시및이의소산과관련이있는것으로보인다. 또한, 근섬유아세포는섬유성조직, 예를들면, 폐조직에서많은병리학적변화를구현하는다수의표현형특성을갖고있다. 이러한특성은섬유증, 예를들면, 폐섬유증의병인에있어서근섬유아세포의중요한역할을나타내는것으로보인다. 게다가, 근섬유아세포의존속은진행성질환을예고할수있으며, 반대로이의소실은소산지표일수있다. 이는또한근섬유아세포를타겟으로하는장래의치료전략이유망할것임을시사한다. 환자는통상활성화섬유아세포수가증가된활성섬유증의증거를나타내며, 섬유아세포중다수는근섬유아세포의표현형특성을갖는다. 이들부위에서, 세포외기질의침착은정상폐포구조의소실로인해그양이명백히증가하는것으로나타난다. 동물모델연구에의해, 근섬유아세포가활성섬유부위에서의 I형콜라겐유전자발현의 1차공급원임을알수있다. 시험관내연구는특정한사이토카인의영향하에서섬유아세포로부터이들세포의분화를보여주는반면, 일산화질소매개아폽토시스에대한이들의감수성을나타낸다. 근섬유아세포분화의촉진이외에도, 형질전환성장인자-β1 (TGF-β1) 은아폽토시스를예방한다. 따라서, 이러한공지의섬유형성사이토카인은근섬유아세포의출현및아폽토시스자극에대한이의생존모두에중요하다. 이는각종조직에있어서의섬유증의다양한모델에서의이러한사이토카인의결정적인중요성과일치한다. 이러한성질을고려할때, 근섬유아세포의존속또는장기생존은폐손상의특정한형태가어떻게진행성질환을유발하여, 종말기질환으로끝나는지를이해하는열쇠가될수있다. 폐섬유증이다양한병인을갖고있지만, 이러한과정, 즉, 정상폐조직구조를삭제하는세포외기질의이상침착에특징적인공통특징이있다. 이러한기질의중요한세포공급원은섬유증의활동기에많은섬유성병변을차지하는간엽세포집단이다. 이러한집단은다수의주요한표현형에대하여불균일하다. 이들표현형중하나는근섬유아세포로, 이는 α-평활근액틴에서이의발현및선의의 (bona fide) 평활근세포와섬유아세포사이의중간체인특징에의해공통적으로식별된다. 창상치유및조직수복 / 섬유증의부위에서의근섬유아세포의데노보 (de novo) 출현은활성섬유증의활동기와관련이있으며, 창상수축에관여하는것으로여겨진다. 또한, 활성세포외기질의침착을행하는부위에서의근섬유아세포의국소화는섬유성병변의발생에있어서의이들세포의중요한역할을제시한다. 섬유성질환에있어서의 TGF-β 1 패밀리레벨증가 : 단백질의형질전환성장인자-β 1 (TGF-β 1 ) 패밀리는지금까지조사된사이토카인의세포외기질침착에대한가 장강력한자극효과를갖는다. 폐섬유증의동물모델에있어서, TGF-β 1 유전자발현증가는콜라겐유전자발현증가및단백질침착증가와시간적으로공간적으로관련되어있다. TGF-β 1 항체는뮤린블레오마이신에의해유발된폐섬유증에있어서콜라겐침착을감소시키며, 인간섬유성폐조직은 TGF-β 1 유전자및단백질발현증가를나타낸다. 여러증거로부터, TGF-β가폐섬유증의중심적조절인자인것으로나타난다. TGF-β를과잉발현하는여러동물모델은광범위한진행성섬유증및제한된염증을보이는데, 이는 TGF-β가폐섬유증의진행에중심적인역할을할수있음을나타낸다. 따라서, 치료노력은예를들면, 항 TGF-β 1 항체, 또는 TGFβ 1 조절제, 예컨대피르페니돈에의한 TGF-β 활성의억제에초점을맞추고있다. 피르페니돈은생체내에서의 TGF-β 1 유전자발현을억제시켜, TGF-β 1 매개콜라겐합성을억제시키며, 환자의 IPF의진행을지연시키는것으로나타난다. 다른신규하고유망한항섬유화제로는렐락신 ( 콜라겐의 TGF-β 매개과잉발현을억제시키고, 콜라게나아제를증가시킴 ), 수라민 ( 성장인자를억제시킴 ), 프로스타글란딘 E2 ( 콜라겐생성을억제시킴 ) 및로바스타틴 ( 섬유아세포아폽토시스의유도에의해육아조직의형성을저해함 ) 을들수있다. [0091] [0092] [0093] TGF-β의레벨증가와관련된폐를침범하는질환으로는미숙아만성폐질환, 특발성폐섬유증, 급속진행성폐섬유증, 거대세포간질성폐렴, 폐이식술후의급성거부반응, 폐이식술후의사이토메갈로바이러스폐렴, 폐색성세기관지염, 석면증, 탄광부진폐증, 규폐증, 조직구증식증, 사르코이드증, 호산구성육아종, 경피증, 전신성홍반성루푸스, 림프관평활근종증, 폐선암종에있어서의중추성 (central) 섬유증, 낭포성섬유증, 만성폐쇄성폐질환, 및천식을들수있다. 섬유성질환에있어서의 TNF-α 레벨증가 : 간질성섬유증에있어서의종양괴사인자-α (TNF-α) 의중요한역할은이러한사이토카인을과잉발현하거나사

15 이토카인의결핍을나타내는트랜스제닉마우스를이용하여입증하였다. TNF-α를과잉발현하도록형질전환된 (transgenically modified) 마우스는폐섬유증을발병시킨다. 대조적으로, TNF-α를갖지않는마우스는블레오마이신에의해유발된섬유증에대하여현저한저항성을나타낸다. TNF-α는시험관내에서의섬유아세포복제및콜라겐합성을촉진할수있으며, 폐의 TNF-α 유전자발현은마우스에로의블레오마이신의투여후에상승한다. 가용성 TNF-α 수용체는뮤린모델에있어서의폐섬유증을감소시키며, 트랜스제닉마우스의폐의 TNF-α의과잉발현은폐섬유증을특징으로한다. CFA 또는석면증에걸린환자에있어서, 기관지폐포세척액유래대식세포는대조군과비교하여, 증가된양의 TNF-α를방출한다. [0094] [0095] [0096] TNF-α 증가로인해, 예를들면, 내부기관의섬유증, 피부또는진피섬유증및안구섬유증을포함한조직을침범하는섬유증또는섬유증관련증상이유도될수있다. 내부기관 ( 예를들면, 간장, 폐, 신장, 심장혈관, 위장관 ) 의섬유증은장애, 예컨대폐섬유증, 특발성섬유증, 자가면역성섬유증, 골수섬유증, 간경화증, 정맥폐색성질환, 메산지움증식성사구체신염, 반월상사구체신염, 당뇨병성신병증, 신장간질성섬유증, 사이클로스포린을복용하는환자의신장섬유증, 동종이식거부반응또는 HTV 관련신증에서발병한다. 다른섬유증관련장애로는전신성경화증, 호산구증가근육통증후군, 및섬유증관련 CNS 장애, 예컨대안구내섬유증을들수있다. 피부섬유증으로는예를들면, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성반흔, 가족성피부교원종및콜라겐형결합조직모반을들수있다. 안구섬유증으로는증상, 예컨대당뇨병성망막증, 수술후흉터형성 ( 예를들면, 녹내장여과수술후및내사시 ( 사시 ) 수술후 ), 및증식유리체망막병증을들수있다. 본발명의방법에의해치료될수있는추가의섬유성증상은예를들면, 류마티스성관절염, 장기관절통및퇴화된관절과관련된질환 ; 진행성전신성경화증, 다발성근염, 피부근염, 호산구성근막염, 반상경피증, 레이노증후군, 및비폴립에기인할수있다. 섬유성질환에있어서의매트릭스메탈로프로테아제레벨증가 : 간질성폐섬유증 (IPF) 에걸린환자의폐에서관찰된이상세포외기질 (ECM) 리모델링은적어도부분적으로는매트릭스메탈로프로테아제 (MMP) 와메탈로프로테이나제조직저해제 (TIMP) 사이의불균형에기인한다. 정상폐섬유아세포는시험관내에서 MMP-9을생성하지않는데반해, IPF 폐의섬유아세포는 MMP-9을강하게발현한다. 또한, IPF 환자의섬유아세포는모든 TIMP의증가된레벨을발현한다. 이러한상황하에서, TIMP는일부의세포집단의아폽토시스에관여할수있다. 특발성폐섬유증의미치료환자로부터얻은폐포대식세포의인비트로연구로부터, 건강인에게서수집된대식세포와비교하여, MMP-9 분비가현저하게증가됨을알수있었다. 블레오마이신에의해유발된폐섬유증의동물모델에있어서, MMP는기관지폐포세척 (BAL) 액에서상승되는것으로나타났다. 실제로는, MMP의합성저해제, 바티마스타트는블레오마이신에의해유발된폐섬유증을상당히감소시키는것으로나타났으며, 이는이러한폐섬유성질환의발병에있어서 MMP의중요성을다시금나타낸다. 다수의연구에따르면, MMP의작용은성장인자및사이토카인의방출을초래할수있다는것을알수있다. 이러한전섬유화인자 (profibrotic factor) 는이들의활성화또는세포외기질로부터의방출을위하여단백질분해처리를필요로하며, 이들의활성을발휘하기위해서는담체단백질을필요로한다. 실제로는, 폐섬유증의병인에관여하는다수의주요인자, 예컨대인슐린유사성장인자 (IGF), TGF-β 1 및 TNF-α의단백질 분해활성처리는 MMP의작용을통해일어남으로써, 활성화되거나저해성단백질-단백질상호작용으로부터유리된다. 예를들면, 생체내에서의 IGF는 6개의고친화성 IGF 결합단백질 (IGFBP 1 내지 6) 에의해격리되어, IGF 수용체와상호작용하는이들의능력이저지된다. 성인및소아 IPF 및간질성폐질환을조사하는연구에따르면, IPF 외에도, IGFBP-3 및 IFPB-2 레벨도 IPF BAL 액에서증가된다는것을알수있다. 최근에, MMP는 IGF 결합단백질의분해를조절하여, 표적세포의 IGF 작용에영향을주도록복합리간드를유리시키는것으로밝혀졌다. 또한젤라틴분해효소, MMP-9 및 MMP-2가잠재성 TGF-β 복합체의단백질분해활성화에관여할수있음이관찰되었다. 또한, MMP 저해제, 바티마스타트는 BAL 액중에서의 MMP-9 활성을감소시키며, 이는 TGFβ 및 TNF-α의감소량과관련되어있다. [0097] [0098] [0099] 폐섬유증은유발인자를갖는숙주에대한폐의급성염증반응의흔한결과일수있다. 섬유성변화로인한만성폐손상은특정할수있는염증사례또는잠행성미지의사례에기인할수있다. 염증과정은여러종류의염증세포, 예컨대호중구및대식세포의침윤, 염증성사이토카인및케모카인의분비및매트릭스리모델링프로테이나제의분비를포함할수있다. 섬유성질환에있어서의 CCL18 레벨증가 : 인간폐포대식세포 (AM) 에의한시스테인-시스테인 (CC) 케모카인리간드 18 (CCL18), 즉, 선택적활성화마커의발현및조절은폐섬유증환자에게서증가되며, 폐기능검사파라미터와역의상관관계가있다. 따라서,

16 CCL18 은폐섬유증에관한이상적인진단마커이다. [0100] 본발명의펩티드또는펩티드배합물을섬유성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서 의이의효과에대하여실시예 14 내지 15 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 염증성질환염증은각종손상, 예컨대인체에대한감염, 외상, 및알레르기의최종공통경로이다. 염증세포의동원, 전구염증성세포의생성및전구염증성사이토카인의생성과함께, 면역계의활성화를특징으로한다. 대부분의염증성질환및장애는단핵세포 / 대식세포, 과립구, 형질세포, 림프구및혈소판을포함한염증세포의이상축적을특징으로한다. 조직내피세포및섬유아세포와함께, 이들염증세포는지질, 성장인자, 사이토카인및국소조직손상을일으키는파괴효소의복합어레이를방출한다. 염증반응의한형태는숙주방어의주요성분인다형핵호중구 (PMN) 에의한염증조직침윤을특징으로하는호중구성염증이다. 세포외박테리아에의한조직감염은이러한염증반응의원형을나타낸다. 다른한편으로는, 각종비감염성질환은호중구의혈관외동원을특징으로한다. 이러한그룹의염증성질환으로는만성폐쇄성폐질환, 성인호흡곤란증후군, 일부유형의면역복합체형폐포염, 낭포성섬유증, 기관지염, 기관지확장증, 폐기종, 사구체신염, 류마티스성관절염, 통풍성관절염, 궤양성대장염, 특정피부병, 예컨대건선및혈관염을들수있다. 이들증상에있어서, 호중구는지속적인경우, 결과적으로일어나는장기기능부전과함께, 정상조직구조의비가역적파괴를유도할수있는조직손상의진행에중요한역할을하는것으로여겨진다. 조직손상은주로호중구의활성화에뒤따르는프로테이나제의방출및산소종의생성증가로인한것이다. 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 은완전히가역적이지않은기류제한의점진적발병으로평하고있다. 대부분의 COPD 환자는세가지병상, 즉, 기관지염, 폐기종및점액전색을나타낸다. 이러한질환은강제폐활량 (FVC) 의상대적인보존과함께, 서서히진행되는 1초동안의강제호기량 (FEV1) 의비가역적인감소를특징으로한다. 천식및 COPD에있어서, 현저하나구별되는기도리모델링이일어난다. 대부분의기류폐쇄는두가지의주된원인, 즉, 폐포파괴 ( 폐기종 ) 및작은기도폐쇄 ( 만성폐쇄성기관지염 ) 로인한것이다. COPD는주로심한점액세포의과형성을특징으로한다. 환자의폐의호중구침윤은 COPD의주요특징이다. TNF-α와같은전구염증성사이토카인, 특히인터루킨-8 (IL-8) 과같은케모카인및성장조절종양유전자-α (GRO-α) 의레벨상승은이러한질환의병인에매우중요한역할을한다. 혈소판의트롬복산합성도 COPD 환자에게서강화된다. 대부분의조직손상은호중구의활성화에뒤따르는메탈로프로테이나제의방출및산소종의생성증가로인한것이다. TNF-α는항상성및병태생리학적상태에중요한다수의생물활성을갖고있다. TNF-α의주요공급원은단핵세포-대식세포, T-림프구및비만세포이다. 항 TNF-α 항체 (ca2) 가류마티스성관절염 (RA) 을앓고있는환자의치료에효과적이라는연구결과에의해, RA에대한유망한강력한약제로서의새로운 TNF-α 저해제를발견하고자하는관심이증대되었다. 류마티스성관절염은관절의비가역적인병적변화를특징으로하는자가면역성만성염증성질환이다. RA 이외에도, TNF-α 길항제는다수의다른병상및질환, 예컨대척추염, 골관절염, 통풍및다른관절염증상, 패혈증, 패혈성쇼크, 독소성쇼크증후군, 아토피성피부염, 접촉피부염, 건선, 사구체신염, 홍반성루푸스, 경피증, 천식, 악액질, 만성폐쇄성폐질환, 울혈성심부전, 인슐린저항성, 폐섬유증, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 바이러스감염및 AIDS에도사용가능하다. 용어 " 면역염증성장애 " 는자가면역질환, 증식성피부질환, 및염증성피부질환을포함한각종증상을포함한다. 면역염증성장애는염증과정에의한건강한조직의파괴, 면역계조절이상, 및바람직하지못한세포증식을초래한다. 면역염증성장애의예로는심상성여드름 ; 급성호흡곤란증후군 ; 애디슨병 ; 알레르기성비염 ; 알레르기성안구내염증성질환, 항호중구세포질항체 (ANCA) 관련소혈관혈관염 ; 강직성척추염 ; 관절염, 천식 ; 아테롬성동맥경화증 ; 아토피성피부염 ; 자가면역성간염 ; 자가면역성용혈성빈혈 ; 자가면역성간염 ; 베체트병 ; 벨마비 ; 수포성유천포창 ; 뇌허혈 ; 만성폐쇄성폐질환 ; 간경변 ; 코간증후군 ; 접촉피부염 ; COPD; 크론병 ; 쿠싱증후군 ; 피부근염 ; 당뇨병 ; 원판상홍반성루푸스 ; 호산구성근막염 ; 결절성홍반 ; 박탈성피부염 ; 섬유근육통 ; 초점성사구체경화증 ; 초점성분절성사구체경화증 ; 거대세포동맥염 ; 통풍 ; 통풍성관절염 ; 이식편대숙주병 ; 손습진 ; 헤노호-쉔라인자반증 ; 임신성포진 ; 다모증 ; 특발성각막공막염 ; 특발성폐섬유증 ; 특발성혈소판감소성자반증 ; 면역성혈소판감소성자반증염증성장질환또는위장장애, 염증성피부질환 ; 편

17 평태선 ; 루푸스신염 ; 림프종성기관기관지염 ; 황반부종 ; 다발성경화증 ; 중증근무력증 ; 근육염 ; 비특이성섬유화성폐질환 ; 골관절염 ; 췌장염 ; 임신성유천포창 ; 심상성천포창 ; 치주염 ; 결절성다발성동맥염 ; 류마티스성다발성근육통 ; 음낭소양증 ; 소양증 / 염증, 건선 ; 건선성관절염 ; 폐히스토플라스마증 ; 류마티스성관절염 ; 재발성다발성연골염 ; 사르코이드증에의한장미증 ; 경피증에의한장미증 ; 스위트증후군에의한장미증 ; 전신성홍반성루푸스에의한장미증 ; 두드러기에의한장미증 ; 대상포진관련통증에의한장미증 ; 사르코이드증 ; 경피증 ; 분절성사구체경화증 ; 패혈성쇼크증후군 ; 어깨건염또는점액낭염 ; 쇼그렌증후군 ; 스틸병 ; 뇌졸중에의한뇌세포사 ; 스위트병 (Sweet's disease); 전신성홍반성루푸스 ; 전신성경화증 ; 다카야스동맥염 ; 측두동맥염 ; 독성표피괴사융해증 ; 이식거부및이식거부관련증후군 ; 결핵 ; 제 1 형당뇨병 ; 궤양성대장염 ; 포도막염 ; 혈관염 ; 및베게너육아종증이있다. [0107] [0108] [0109] [0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] 본명세서에사용되는 " 비피부 (non-dermal) 염증성장애 " 는예를들면, 류마티스성관절염, 염증성장질환, 천식, 및만성폐쇄성폐질환을포함한다. " 피부염증성장애 " 또는 " 염증성피부질환 " 은건선, 적상건선, 역위건선, 농포성건선, 건선성홍피증, 급성발열성호중구성피부병, 습진, 건성습진, 발한장애성습진, 수포성손, 발바닥습진, 심상성여드름, 아토피성피부염, 접촉피부염, 알레르기성접촉피부염, 피부근염, 박탈성피부염, 손습진, 한포, 장미증, 사르코이드증에의한장미증, 경피증에의한장미증, 스위트증후군에의한장미증, 전신성홍반성루푸스에의한장미증, 두드러기에의한장미증, 대상포진관련통증에의한장미증, 스위트병, 호중구성한선염, 무균성농포증, 약진, 지루성피부염, 장미색비강진, 피부기쿠치병, 임신소양성두드러기성구진과반점, 스티븐스-존슨증후군및독성표피괴사융해증, 타투 (tattoo) 반응, 웰스증후군 ( 호산구성봉와직염 ), 반응성관절염 ( 라이터증후군 ), 장관련피부병-관절염증후군, 류마티스성호중구성피부병, 호중구성에크린한선염, 손등의호중구성피부병, 국한성형질세포귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심원심성윤상홍반, 지속성이색성홍반, 다형홍반, 환상육아종, 손피부염, 광택태선, 편평태선, 경화위축성태선, 만성단순태선, 극상태선, 화폐상피부염, 괴저성농피증, 사르코이드증, 각질하농포성피부증, 두드러기, 및일과성극세포해리성피부병중에서선택되는염증성장애를의미한다. " 증식성피부질환 " 은표피또는진피에서의세포분열의가속화를특징으로하는양성또는악성질환을의미한다. 증식성피부질환의예로는건선, 아토피성피부염, 비특이성피부염, 1차자극성접촉피부염, 알레르기성접촉피부염, 피부의기저세포암종및편평상피세포암종, 층판상어린선, 표피박리성과각화증, 전암성각화증, 여드름, 및지루성피부염이있다. 당해기술분야의숙련가에의해인지되는바와같이, 특정한질환, 장애또는증상은증식성피부질환및염증성피부질환으로규정될수있다. 이러한질환의예로는건선이있다. 특정한질병과관련된염증의증상과징후로는 : ㆍ류마티스성관절염 :- 통증, 종창, 환부관절 (involved joint) 의발열및압통 ; 전신경직및조조경직 ; ㆍ인슐린의존성당뇨병-췌도염 ; 이러한증상은망막증, 신경장애, 신장병증 ; 관상동맥질환, 말초혈관질환, 및뇌혈관질환을포함한염증성요소를갖는각종합병증을유도할수있음 ; ㆍ자가면역성갑상선염 :- 쇠약, 변비, 숨가쁨, 얼굴, 손및발부음, 말초부종, 서맥 ; ㆍ다발성경화증 :- 경직, 시력저하, 현기증, 사지쇠약, 감각이상 ; ㆍ포도망막염 :- 야간시력저하, 주변시야상실 ; ㆍ홍반성루푸스 :- 관절통, 발진, 감광성, 열, 근육통, 손발부음, 요검사이상 ( 혈뇨, 원주뇨, 단백뇨 ), 사구체신염, 인지기능장애, 혈관내혈전, 심막염 ; ㆍ경피증 :- 레이노병 ; 손, 팔, 다리및얼굴의종창 ; 피부비후 ; 손가락및무릎의통증, 부종및경직, 위장장애, 구속성폐질환 ; 심막염 ; 신부전 ; ㆍ염증성요소를갖는다른관절염증상, 예컨대류마토이드척추염, 골관절염, 패혈성관절염및다발성관절염 :- 열, 통증, 종창, 압통 ; ㆍ다른염증성뇌장애, 예컨대수막염, 알츠하이머병, AIDS 치매뇌염 :- 광선공포증, 인지기능장애, 기억상실 ; ㆍ다른염증성안구염증, 예컨대망막염 :- 시력저하 ; ㆍ염증성피부장애, 예컨대습진, 다른피부염 ( 예를들면, 아토피, 접촉 ), 건선, 자외선 ( 태양광선및유사

18 자외선광원 ) 에의한화상 :- 홍반, 통증, 스케일링, 종창, 압통 ; [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] ㆍ염증성장질환, 예컨대크론병, 궤양성대장염 :- 통증, 설사, 변비, 직장출혈, 열, 관절염 ; ㆍ천식 :- 숨가쁨, 쌕쌕거림 ; ㆍ다른알레르기장애, 예컨대알레르기성비염 :- 재채기, 가려움, 콧물ㆍ급성외상과관련된증상, 예컨대뇌손상후의뇌졸중 - 감각상실, 운동상실, 인지장애 ; ㆍ심근허혈로인한심장조직손상 :- 통증숨가쁨 ; ㆍ예컨대, 성인호흡곤란증후군에서발생하는폐손상 :- 숨가쁨, 과호흡, 산화감소, 폐침윤 ; ㆍ염증동반감염증, 예컨대패혈증, 패혈성쇼크, 독소성쇼크증후군 :- 열, 호흡부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구증가증 ; ㆍ특정기관또는조직과관련된다른염증성증상, 예컨대 : (i) 신염 ( 예를들면, 사구체신염 ):-소변감소증, 요검사이상 ; (ii) 염증을일으킨충수 :- 열, 통증, 압통, 백혈구증가증 ; (iii) 통풍 :- 환부관절의통증, 압통, 종창및홍반, 혈청및 / 또는요중요산상승 ; (iv) 염증성담낭 :- 복통및압통, 열, 구역질, 백혈구증가증 ; (v) 울혈성심부전 :- 숨가쁨, 수포음, 말초부종 ; (vi) 2형당뇨병 :- 심장혈관질환, 안질환, 신장병, 및말초혈관질환을포함하는말단기관합병증 ; (vii) 폐 (pulmonary) 섬유증 :- 과호흡, 숨가쁨, 산화감소 ; (viii) 혈관질환, 예컨대아테롬성동맥경화증및재협착 :- 통증, 감각상실, 맥박감소, 기능상실 ; 및 (ix) 이식거부에이르는동종면역 :- 통증, 압통, 열을들수있다. 인간펩티드는후술하는검정법중하나에서저해율이 > 50% 인경우, 염증성질환에서 " 활성 " 을나타낸다. 저해율 ( 퍼센트 ) 을하기식을이용하여계산하였다 : % 저해율 = (1 - 샘플중의사이토카인의농도 / 양성대조군중의사이토카인의농도 ) 100. 양성대조군은물질로처리되지않은자극샘플을말한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을염증성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0140] [0141] [0142] [0143] 신경변성질환본발명은또한일반적으로신경학및정신의학분야, 및포유동물중추신경계의세포를손상또는상해로부터보호하는방법에관한것이다. 중추신경계 (CNS) 또는말초신경계 (PNS) 에대한각종상해또는외상은중증도의장기신경학적및 / 또는정신과적증상및장애를초래할수있다. 이것이일으킬수있는한형태는중추신경계 (CNS) 의뉴런또는다른세포의진행성사멸, 즉, 신경변성또는신경퇴행이다. 예를들면, 알츠하이머병, 다발성경화증, 뇌혈관장애 (CVAs)/ 뇌졸중, 외상성뇌손상, 척수손상, 시신경변성, 예를들면, 허혈성시신경장애또는망막변성및다른중추신경계장애의결과로서의신경퇴행은이의고발생률및장기후유증의빈도로인하여거대한의료및공중위생문제가된다. 동물실험및임상시험으로부터, 아미노산계전달물질 ( 특히, 글루타메이트 ), 산화성스트레스및염증반응이이들증상에있어서의세포사의큰원인이됨을알수있다. 손상또는허혈성상해시에, 손상된뉴런은주위뉴런에대하여흥분독성을나타내는대량의신경전달물질글루타메이트를방출한다. 글루타메이트는포유동물신경계의흥분성시냅스전달물질인음전하를띤아미노산이다. 글루타메이트의농도가신경말단에서밀리몰범위에이를수있더라도, 이의세포외농도는신경독성을예방하도록저레벨로유지된다. 고농도로존재하는경우에, 글루타메이트가뉴런에대하여독성을나타낼수있다는데주목해야한다. 용어 " 흥분독성 " 은글루타메이트 ( 및다른이러한흥분성아미노산 ) 가고용량으로사용되는경우에뉴런에대하여가질수있는세포독성을나타내는데사용되어

19 왔다. [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] [0150] 망막을포함한중추신경계 (CNS) 또는말초신경계 (PNS) 에대한어떠한손상또는상해를입은환자는신경보호방법으로혜택을받을수있다. 이러한신경계손상은예를들면, 급성손상, 저산소허혈, 또는신경세포사또는절충상태 (compromise) 을초래하는이의조합증상을포함하나, 이들에한정되지않는급성신경변성질환에서와같이, 신경계에대한급격한충격또는급성손상의형태를취할수있다. 급성손상으로는외상성뇌손상 (TBI), 예컨대폐쇄성, 둔기또는관통성뇌외상, 국소성뇌외상, 미만성뇌손상, 척수손상, 두개내또는척추내병변 ( 척수의타박상, 관통, 전단, 압박또는열상병변또는편타성진탕영아증후군 (whiplash shaken infant syndrome) 을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는다. 또한, 산소또는혈액공급결핍은일반적으로뇌혈관부전, 뇌허혈또는뇌경색 ( 색전성폐색및혈전증에기인하는뇌허혈또는뇌경색포함 ), 망막허혈 ( 당뇨병또는다른것에의해 ), 녹내장, 망막변성, 다발성경화증, 중독성및허혈성시신경장애, 재관류후의급성허혈, 주산기저산소성허혈성손상, 임의의형태의심장마비또는뇌내출혈 ( 경막외, 경막하, 지주막하또는뇌내출혈을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는저산소증및 / 또는허혈에서와같이급성손상을일으킬수있다. 신경계의조직에대한외상또는손상은또한보다심한만성및진행성신경변성장애, 예컨대알츠하이머병, 피크병, 미만성루이소체병, 진행성핵상마비 ( 스틸-리처드슨증후군 ), 다발계통변성 ( 샤이-드래거증후군 ), 신경변성과관련된만성간질증상, 운동뉴런질환 ( 근위축성측삭경화증 ), 다발성경화증, 퇴행성운동실조, 피질기저핵변성, ALS-파킨슨-치매복합증 (ALS-Parkinson's-dementia complex of Guam), 아급성경화성전뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 시누클레인성병태 (synucleinopathies; 다계통위축증포함 ), 원발성진행성실어증, 선조체흑질변성증, 마카도-조셉병또는척수소뇌성실조증 3형및올리브교소뇌변성, 구마비및가성구마비, 척수성및구척수성근위축증 ( 케네디병 ), 원발성측삭경화증, 가족성연축성대마비, 베르드니그-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이삭스병 (Tay-Sach's disease), 샌드호프병, 가족성연축성질환, 볼파르트 -쿠겔베르그-벨란더병, 연축성대부전마비, 진행성다초점백색질뇌증, 가족성자율신경장애 ( 라일리-데이증후군 ) 또는프리온병 ( 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러 -샤잉커병, 쿠루병또는치명적가족성불면증을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는장기간에걸친진행성신경세포사또는절충상태와관련된질환형태를취할수있다. 또한, 신경계에대한외상및진행성손상은양극성장애또는분열정동성장애또는정신분열병의진행성악화형태, 충동조절장애, 강박장애 (OCD), 측두엽간질에있어서의행동변화및인격장애를들수있으나, 이들에한정되지않는각종정신장애에서일어날수있다. 바람직한일실시형태에있어서, 본발명의화합물은각종정신장애에서신경계에대한외상및진행성손상을포함한장애에있어서의신경보호작용을제공하는데사용된다. 이러한장애는분열정동성장애, 정신분열병, 충동조절장애, 강박장애 (OCD) 및인격장애로구성되는그룹중에서선택된다. 또한, 외상및손상은연령관련치매, 혈관성치매, 미만성백질질환 ( 빈스방거병 ), 내분비성또는대사성원인의치매, 두부외상및미만성뇌손상의치매, 권투선수치매또는전두엽치매 ( 피크병을들수있으나, 이것에한정되지않음 ) 와관련된신경변성장애를들수있으나, 이것에한정되지않는명백한광범위한기억상실과관련된질환형태를취할수있다. 뉴런손상과관련된다른장애로는망막을포함한신경계의화학적, 독성, 감염성및방사선손상, 태아발육기의손상, 출산시의미숙, 무산소성허혈, 간장약, 혈당, 요독, 전해질및내분비성원인의손상, 정신의학적원인 ( 정신병리, 우울증또는불안을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 의손상, 말초질환및신경총병증 ( 신경총마비포함 ) 에의한손상, 또는신경병증 ( 다초점성, 감각성, 운동, 운동감각성, 자율, 감각자율또는탈수초성신경병증 ( 길랑-바레증후군또는만성염증성탈수초성다발성신경병증을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 중에서선택되는신경병증포함 ), 또는감염증, 염증, 면역장애, 약물남용, 약물치료, 독소, 외상 ( 압박, 압궤, 열상또는분절외상을들수있으나, 이들에한정되지않음 ), 대사장애 ( 내분비성또는종양수반성장애를포함하나, 이들에한정되지않음 ), 샤르코-마리-투스병 (1a형, 1b형, 2형, 4a형또는 1-X 연관형 (linked) 을포함하나, 이들에한정되지않음 ), 프리드라이히운동실조, 이염성백질이영양증, 레프섬병, 부신척수신경병증, 모세혈관확장성운동실조, 데제린-소타스병 (A형또는 B형을들수있으나, 이들에한정되지않음 ), 람베르트-이튼증후군또는뇌신경장애에기인하는신경병증 ) 에의한손상과관련된장애를들수있으나, 이것에한정되지않는다

20 [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] 또다른징후로는인지장애가있다. 용어 " 인지장애 " 는불안장애, 섬망, 치매, 기억상실장애, 해리장애, 섭식장애, 기분장애, 정신분열병, 정신병적장애, 성및정신성적주체성장애, 수면장애, 신체형장애, 급성스트레스장애, 강박장애, 공황장애, 외상후스트레스장애, 특정공포증, 사회공포증, 물질금단섬망, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병, 두부외상, 헌팅턴병, HIV 질환, 파킨슨병, 피크병, 학습장애, 운동능력장애, 발달성협응장애, 의사소통장애, 음성학적장애, 전반적발달장애, 아스퍼거장애, 자폐장애, 소아기붕괴성장애, 레트장애, 전반적발달장애, 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD), 품행장애, 반항성도전장애, 이식증, 반추장애, 틱장애, 만성운동성또는음성틱장애, 뚜렛장애, 배설장애, 유분증, 유뇨증, 선택적함구증, 분리불안장애, 해리성기억상실증, 이인성장애, 해리성둔주, 해리성정체성장애, 신경성식욕부진증, 신경성대식증, 양극성장애, 정신분열형장애, 분열정동성장애, 망상성장애, 정신병적장애, 공유정신병적장애, 망상, 환각, 물질유도성정신병적장애, 절정감장애, 성교통증장애, 성교통증, 질경련, 성기능장애, 성도착증, 수면이상, 호흡관련수면장애, 일주기율동수면장애, 과다수면증, 불면증, 기면증, 수면이상, 사건수면, 악몽장애, 야경증, 몽유병, 사건수면, 신체추형장애, 전환장애, 침울증, 통증장애, 신체화장애, 알콜관련장애, 암페타민관련장애, 카페인관련장애, 대마초관련장애, 코카인관련장애, 환각제관련장애, 흡입제관련장애, 니코틴관련장애, 아편양제제관련장애, 펜사이클리딘관련장애, 남용, 지속적기억상실장애, 중독, 금단을말한다. 용어 " 양극성및임상적장애 " 는적응장애, 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실장애및다른인지장애, 유아기, 예를들면아동기또는청소년기에흔히처음으로진단되는장애, 해리장애 ( 예를들면, 해리성기억상실증, 이인성장애, 해리성둔주및해리성정체성장애 ), 섭식장애, 인위성장애, 충동조절장애, 전신병상으로인한정신장애, 기분장애, 임상적관심의초점이될수있는기타증상, 인격장애, 정신분열병및다른정신병적장애, 성및정신성적주체성장애, 수면장애, 신체형장애, 물질관련장애, 전신불안장애 ( 예를들면, 급성스트레스장애, 외상후스트레스장애 ), 공황장애, 공포증, 광장공포증, 강박장애, 스트레스, 급성스트레스장애, 불안신경증, 신경질, 공포증, 외상후스트레스장애, 외상후스트레스장애 (PTSD), 남용, 강박장애 (OCD), 조울정신병, 특정공포증, 사회공포증, 불안특성을갖는적응장애를말한다. 유아기, 아동기또는청소년기에흔히처음으로진단되는장애의예로는정신지체, 학습장애, 산술장애, 읽기장애, 쓰기표현장애, 운동능력장애, 발달성협응장애, 의사소통장애, 표현성언어장애, 음성학적장애, 수용성 / 표현성혼합언어장애, 말더듬기, 전반적발달장애, 아스퍼거장애, 자폐장애, 소아기붕괴성장애, 레트장애, 전반적발달장애, 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD), 품행장애, 반항성도전장애, 유아기또는초기소아기의섭식장애, 이식증, 반추장애, 틱장애, 만성운동성또는음성틱장애, 뚜렛증후군, 배설장애, 유분증, 유뇨증, 선택적함구증, 분리불안장애, 유아기또는초기소아기의반응성애착장애, 상동증적운동장애가있다. 물질관련장애의예로는알콜관련장애, 암페타민관련장애, 카페인관련장애, 대마초관련장애, 코카인관련장애, 환각제관련장애, 흡입제관련장애, 니코틴관련장애, 아편양제제관련장애, 정신병적장애, 정신병적장애, 펜사이클리딘관련장애, 남용, 지속적기억상실장애, 불안장애, 지속성치매, 의존증, 중독, 중독섬망, 기분장애, 정신병적장애, 금단, 금단섬망, 성기능장애, 수면장애가있다. 본명세서에사용되는용어 " 신경보호작용 " 은인간을포함한포유동물의중추신경계또는말초신경계에있어서의신경세포, 축삭또는이들의지지세포의기능장애, 변성또는사멸의중증도를억제, 예방, 개선또는감소시키는것을의미한다. 이는이를필요로하는환자에있어서의신경변성질환의치료또는예방 ; 흥분독성의예방또는화합물 ( 예를들면, 흥분성아미노산, 예컨대글루타메이트 ; 독소 ; 또는아폽토시스의즉시또는지연유도를포함하나, 이들에한정되지않는즉시또는지연세포독성부작용을나타내는예방또는치료화합물 ) 의세포독성을개선하는것을포함한다. 본명세서에사용되는용어 " 신경보호제에의한치료를필요로하는환자 " 는환자의현임상증상또는예후가신경계장애또는정신장애의발병, 확대, 악화또는치료에대한저항증가를예방하도록신경보호작용을부여하는것이효과적인장애, 또는상기증후군또는장애를현재앓고있거나발병할수있는환자를나타낼것이다. 본명세서에사용되는용어 " 치료하는 " 또는 " 치료 " 는객관적또는주관적파라미터를포함한손상, 병변또는증상의예방또는개선에있어서의성공징후, 예컨대경감 ; 완화 ; 증후의감소또는환자가손상, 병변또는증상에대하여더욱내성을갖게되는것 ; 변성또는감퇴속도의둔화 ; 최종변성점을덜쇠약화하는것 ; 또는대상의육체적또는정신적건강을증진시키는것을말한다. 증상의치료또는개선은신체검사, 신경학적검

21 사, 및 / 또는정신감정의결과를포함한객관적또는주관적파라미터에기초를둘수있다. [0158] [0159] [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] 일부의실시형태에있어서, 본발명은신경보호방법을제공한다. 특정한실시형태에있어서, 이러한방법은신경계세포에대한명백한손상또는상해의임상징후또는임상증상을나타내지않으나, 신경계의손상또는외상또는일부의공지된생물학적또는유전적소인또는하나이상의이들장애의검증된바이오마커의발견으로인해, 신경손상의발현에대한고리스크그룹에속할수있는환자에게본발명의펩티드배합물의치료적유효량을투여하는것을포함한다. 따라서, 일부의실시형태에있어서, 본발명의방법및조성물은신경손상을발증할위험성이있지만, 임상적증거를발현하지않은대상의신경보호작용에관한것이다. 이러한환자는단순히신경손상을발증할위험성을평균보다높게나타내는대상또는이들의가족의인자, 병력, 신체검사또는체력검사를확인함으로써측정된 " 위험성이보다높은 " 상태에있을수있다. 따라서, 이용가능한수단에의해환자가 " 위험성이보다높은 " 상태에있을수있다는것을확인함으로써, 환자가본발명의방법으로치료되어야하는지의여부를결정할수있다. 따라서, 예시적인실시형태에있어서, 본발명의방법및펩티드또는펩티드배합물에의해치료효과를얻을수있는대상은신경손상에대한위험인자를측정하기위해용인된스크리닝방법을이용하여확인될수있다. 이러한스크리닝방법은예를들면, 폐쇄성또는관통성두부외상, 중추신경계세균또는바이러스감염증, 뇌졸중, 뇌종양, 뇌부종, 낭미충증, 포르피린증, 대사성뇌병증을포함하나, 이들에한정되지않는뇌혈관질환, 진정수면제또는알콜금단을포함하나, 이들에한정되지않는약물금단, 분만시의산소결핍또는임의의종류의분만외상을포함한주산기력이상, 뇌성마비, 학습장애, 과잉행동, 소아의열성경련병력, 경련중첩증병력, 간질가족력또는발작관련장애, 루푸스를포함한뇌의염증성질환, 코카인중독을포함하나, 이에한정되지않는직접또는태반통과에의한약물중독, 부모혈족, 및향정신제를포함한신경계에대하여독성을나타내는약제에의한치료를포함하나, 이들에한정되지않는위험인자를측정하는통상적인워크업을포함한다. 임상징후또는임상증상을나타내지않는환자에있어서신경보호제에의한치료효과를얻을수있는환자에대한검사는각종 " 대리마커 " 또는 " 바이오마커 " 를기초로할수있다. 본명세서에사용되는용어 " 대리마커 " 및 " 바이오마커 " 는교호적으로사용되며, 신경손상의현존또는차후의발병과확실하게상관관계를나타낼수있는해부학적, 생화학적, 구조적, 전기적, 유전적또는화학적지표또는마커를말한다. 경우에따라서는, 뇌영상기법, 예컨대컴퓨터단층촬영법 (CT), 자기공명영상법 (MRI) 또는양전자방출단층촬영법 (PET) 을이용하여, 대상이신경손상의위험성이있는지의여부를측정할수있다. 본발명의방법에대한적절한바이오마커는해마경화증, 해마위축증또는해마용적감소또는명백한측두엽경화증 (MTS) 또는유사한관련해부학적병변의 MRI, CT 또는다른영상법에의한검사 ; 환자의혈액, 혈청또는조직에서의분자종, 예컨대단백질또는다른생화학적바이오마커, 예를들면, 모양체신경영양인자 (CNTF) 의레벨상승또는신경세포분해산물의혈청레벨상승의검출 ; 또는환자가신경보호제를사용한치료를필요로한다는대리마커또는바이오마커에의한기타증거를포함하나, 이들에한정되지않는다. 다양한검출기법을이용하는더욱많은이러한바이오마커가장차개발될것으로예기된다. 본명세서에사용되는후자용어로서, 신경손상의현존또는가능한차후발현에대한이러한마커또는지표가본발명의화합물및방법을이용한치료의필요성을결정하기위해본발명의방법에사용될수있는것으로의도된다. 신경손상을보유하거나발현할위험성이있을수있다는검사는또한예를들면, 상세한병력, 신체검사, 및일련의관련혈액검사를포함하는의학적평가를포함할것이다. 또한뇌파도 (EEG), CT, MRI 또는 PET 스캔을포함할수있다. 신경손상또는상해의발병위험성증가에대한검사는또한유전자발현프로파일링또는프로테옴기법을포함한유전자검사에의해행해질수있다. 신경보호제로안정화되거나개선될수있는정신장애, 예를들면, 양극성장애, 분열정동성장애, 정신분열병, 충동조절장애등에관해서는, 상기테스트는또한환자가장기간에걸쳐서받을수있는다른치료와관련하여장기간에걸친환자증상, 예컨대기분장애증상및정신병증상경과의상세한병력, 예를들면라이프챠트및현재상태검사를포함할수있다. 이들및다른특수화및통상적인방법에의해, 임상의는본발명의방법및제제를이용한치료를필요로하는환자를선택할수있다. 본발명의일부의실시형태에있어서, 본발명의실시에서사용하기에적합한펩티드는단독으로또는적어도하나이상의다른화합물또는치료제, 예를들면다른신경보호제또는항간질제, 항경련제와동반투여될것이다. 이들실시형태에있어서, 본발명은환자의뉴런손상을치료또는예방하는방법을제공한다. 상기방법은본명세서에개시된펩티드의하나의유효량을, 신경보호작용을부여하거나발작

22 또는간질발생을치료또는예방하는능력또는본발명의화합물의신경보호효과를증대시키는능력을갖는 하나이상의다른화합물또는치료제의유효량과병용하여, 치료를필요로하는환자에게투여하는단계를포 함한다. [0165] [0166] [0167] 화합물, 치료제또는공지된약물과본발명의펩티드배합물의본명세서에사용되는용어 " 병용투여 " 는공지된약물과펩티드배합물이치료효과를가지게될때의약물과하나이상의화합물의투여를의미한다. 경우에따라서는, 이러한치료효과는상승작용을나타낼것이다. 이러한동반투여는본발명의펩티드배합물의투여에대하여, 약물의수반 ( 즉, 동시에 ), 사전, 또는후속투여를포함할수있다. 당해기술분야의숙련가는특정한약물및본발명의펩티드의투여에관한적절한타이밍, 시퀀스및용량을결정하는데어려움이없을것이다. 상기하나이상의다른화합물또는치료제는하나이상의하기특성을갖는화합물중에서선택될수있다 : 항산화활성 ; NMDA 수용체길항활성, 내인성 GABA 저해증대 ; NO 신타아제저해활성 ; 철결합능, 예를들면, 철킬레이트제 ; 칼슘결합능, 예를들면, Ca (II) 킬레이트제 ; 아연결합능, 예를들면, Zn (II) 킬레이트제 ; 환자의 CNS에서나트륨또는칼슘이온채널을효과적으로차단하거나, 칼륨또는염화물이온채널을개방하는능력. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을신경변성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0168] [0169] [0170] 심장혈관질환심장질환 (heart disease) 은많은상이한심장상태를나타내는데사용되는일반적인용어이다. 예를들어, 가장일반적인심장질환인관상동맥질환 (coronary artery disease) 은심장에산소가풍부한혈액을공급하는동맥의수축또는협착이특징적이며, 심근일부가죽는심근경색증 (myocardial infarction) 을유발할수있다. 심부전 (heart failure) 은신체에적절한양의혈액을펌프하는심장의무능력에서기인하는상태이다. 심부전은돌연히또는갑자기심장활동이멈추는것이아니라, 오히려전형적으로수년에걸쳐천천히진행하여심장이효과적으로혈액을펌프하는능력을점차잃는것이다. 심부전의위험요소에는관상동맥질환 (coronary heart disease), 고혈압 (hypertension), 판막성심질환 (valvular heart disease), 심근병증 (cardiomyopathy), 심근의질환 (disease of the heart muscle), 비만 (obesity), 당뇨병 (diabetes) 및 / 또는심부전의가족력이포함된다. 심혈관질환및장애의예에는다음이있다 : 동맥류 (aneurysm), 안정협심증 (stable angina), 불안정협심증 (unstable angina), 협심증 (angina pectoris), 혈관신경부종 (angioneurotic edema), 대동맥판막협착증 (aortic valve stenosis), 대동맥류 (aortic aneurysm), 부정맥 (arrhythmia), 부정맥유발성우심실이형증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥경화증 (arteriosclerosis), 뇌동정맥기형 (arteriovenous malformations), 심방세동 (atrial fibrillation), 베체트증후군 (Behcet syndrome), 서맥 (bradycardia), 심장압전 (cardiac tamponade), 심비대 (cardiomegaly), 울혈성심근증 (congestive cardiomyopathy), 비후형심근증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성심근증 (restrictive cardiomyopathy), 경동맥협착 (carotid stenosis), 뇌출혈 (cerebral hemorrhage), 처크-스트라우스증후군 (Churg-Strauss syndrome), 당뇨병 (diabetes), 에브스타인이상 (Ebstein's Anomaly), 아이젠멘거복합 (Eisenmenger complex), 콜레스테롤색전증 (cholesterol embolism), 세균성심내막염 (bacterial endocarditis), 섬유근형성이상증 (fibromuscular dysplasia), 선천성심장결함 (congenital heart defects), 심장질환 (heart diseases), 울혈성심부전 (congestive heart failure), 심장판막질환 (heart valve diseases), 심장발작 (heart attack), 경막외혈종 (epidural hematoma), 혈종 (hematoma), 경막하 (subdural), 힙펠-린도우병 (Hippel-Lindau disease), 충혈 (hyperemia), 고혈압 (hypertension), 폐고혈압 (pulmonary hypertension), 심장비대 (cardiac hypertrophy), 좌심실비대 (left ventricular hypertrophy), 우심실비대 (right ventricular hypertrophy), 좌심형성부전증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압 (hypotension), 간헐성파행 (intermittent claudication), 허혈성심질환 (ischemic heart disease), 클리펠-트레노우네이- 베버증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측연수증후군 (lateral medullary syndrome), QT 간격연장증후군 (long QT syndrome), 승모판탈출증 (mitral valve prolapse), 모야모야병 (moyamoya disease), 피부점막림프절증후군 (mucocutaneous lymph node syndrome), 심근경색증 (myocardial infarction), 심근허혈 (myocardial ischemia), 심근염 (myocarditis), 심막염 (pericarditis), 말초혈관질환 (peripheral vascular disease), 정맥염 (phlebitis), 결절성다발동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판폐쇄증 (pulmonary atresia), 레이노병 (Raynaud disease), 스네돈증후군

23 (Sneddon syndrome), 상대정맥증후군 (superior vena cava syndrome), 증후군엑스 (syndrome X), 빈맥 (tachycardia), 다카야스동맥염 (Takayasu's arteritis), 유전성출혈혈관확장 (hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세혈관확장증 (telangiectasis), 측두동맥염 (temporal arteritis), 팔로사징 (tetralogy of Fallot), 폐쇄혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 혈전증 (thrombosis), 혈전색전증 (thromboembolism), 삼첨판폐쇄증 (tricuspid atresia), 정맥류 (varicose veins), 혈관질환 (vascular disease), 혈관염 (vasculitis), 혈관경축 (vasospasm), 심실세동 (ventricular fibrillation), 윌리암스증후군 (Williams syndrome), 말초혈관질환 (peripheral vascular disease), 정맥류 (varicose veins) 및다리궤양 (leg ulcers), 심부정맥혈전증 (deep vein thrombosis), 월프-파킨슨-화이트증후군 (Wolff-Parkinson-White syndrome). [0171] [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] [0179] [0180] 혈관질환은종종혈관계의감소된관류나혈관의물리적또는생화학적손상의결과이다. 말초혈관질환 (peripheral vascular disease, PVD) 은종종사지혈관의협착이나타나는혈관질환으로정의된다. 이러한장애에는두가지주요형태로서, 혈관의결함이관련된것이아니라저온, 스트레스또는흡연과같은자극소 (stimuli) 로부터발생하는기능적질환, 및죽상경화병변 (atherosclerotic lesion), 국소적염증또는외상성손상과같은맥관계의구조적결함으로부터발생하는기질적질환이있다. 이것은혈관의폐색, 이상혈류및궁극적으로조직허혈을유도할수있다. PVD의임상적으로더욱중요한형태의하나는말초동맥질환 (peripheral artery disease, PAD) 이다. PAD는종종혈관성형술 (angioplasty) 및스텐트 (stent) 의이식또는동맥우회로수술에의해서치료된다. 임상적증상은폐색혈관의위치에따라다르다. 예를들어, 혈액을장 (intestine) 으로공급하는동맥의협착은소화및흡수과정에서발생하는산소수요의증가에대한폐색혈관의무능력에서기인하는하복부에서의심각한식후통증을유발할수있다. 심각한형태에서허혈은장괴사를유발할수있다유사하게, 다리, 일반적으로종아리에서 PAD는활동과함께변하는간헐적통증을유발할수있다. 이러한장애는간헐성파행 (intermittent claudication, IC) 으로알려져있고, 휴식, 허혈성궤양및심지어절단중에도지속통으로진행할수있다. 말초혈관질환 (peripheral vascular disease) 은또한신허혈 (renal ischemia) 및신부전 (kidney dysfunction) 을유도할수있는신동맥의죽상경화성협착증 (atherosclerotic stenosis) 에서명백하게나타난다. 혈관질환및그의합병증이매우일반적인질환의하나는당뇨병 (diabetes mellitus) 이다. 당뇨병은다양한생리학적및해부학적불규칙을유발하는데, 가장두드러지는것은포도당의정상적사용에대한신체의무능력으로인한고혈당증이다. 만성당뇨병은아테롬성동맥경화증 (atherosclerosis), 대형및중형혈관이관련된이상 ( 대혈관합병증, macroangiopathy) 및세동맥및모세혈관과같은소혈관이관련된이상 ( 미세혈관합병증, microangiopathy) 을포함하는혈관계의합병증을유도할수있다당뇨병환자는손상된신경기능 ( 신경병증, neuropathy) 및 / 또는허혈을포함하는질환의만성적장기합병증의결과로서하나이상의족부궤양발생위험이높다. 국소조직허혈은당뇨병성족부궤양의핵심적인기여요소이다. 대혈관질환이외에, 당뇨병환자는적어도두가지추가적인방식으로그들의피부관류에더욱위협을받는다. 첫째, 아테롬성동맥경화증과정에의해해로운영향을받는비-도관동맥 (non-conduit artery) 의연루및둘째, 아마도더욱중요하게, 미세순환조절메카니즘의결함 ( 소혈관질환, small vessel disease) 이다. 일반적으로, 신체부분이어떤형태의외상을겪을때, 그신체부분은신체치유메카니즘의일부로써혈류의증가를경험할것이다. 많은당뇨병의경우에서와같이, 소혈관질환및허혈이모두존재할때, 이러한자연적인혈류증가반응은상당히감소된다. 이러한사실은혈류의레벨이낮은동안미세순환계에서혈전 (blood clot) 을형성 ( 혈전증, thrombosis) 하는당뇨병의경향과함께, 궤양발병기전에서중요한요소인것으로여겨진다. 신경병증 (neuropathy) 은신경계의기능부전을유도하는질환과정을나타내는일반적인용어이고, 당뇨병의주요합병증의하나이며, 그것의대증요법또는신경기능의점차적인저하예방을위한잘확립된치료법이없다. 당뇨병에의한모세혈관의비후및누출은우선눈 ( 망막병증, retinopathy) 및신장 ( 신장병증, nephropathy) 에영향을미친다. 당뇨병에의한모세혈관의비후및누출은또한피부장애및신경계의장애 ( 신경병증, neuropathy) 와관련된다. 당뇨병과관련된안질환에는비증식성당뇨병성망막병증 (nonproliferative diabetic retinopathy), 증식성당뇨병성망막병증 (proliferative diabetic retinopathy), 당뇨황반병증 (diabetic maculopathy), 녹내장

24 (glaucoma), 백내장 (cataract) 등이있다. [0181] [0182] 다른질환들은당뇨병과관련이있는것으로알려지지않았다하더라도그것이말초혈관계에미치는생리적영향은유사하다. 그러한질환에는레이노증후군 (Raynaud syndrome), 크레스트증후군 (CREST syndrome), 자가면역질환, 예컨대홍반 (erythematosis), 류마티스질환 (rheumatoid disease) 등이포함된다. 본명세서에서사용된용어 " 말초혈관질환 " 은말초및자율신경병증을포함하는모든말초혈관질환을포함한다. " 말초혈관질환 " 의예는하기를포함하는만성동맥폐쇄와같은말초동맥질환을포함한다 ; 동맥경화증 (arteriosclerosis), 폐쇄동맥경화증 (arteriosclerosis obliterans) 및폐쇄혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans) ( 버거병, Buerger's disease), 대혈관합병증 (macroangiopathy), 미세혈관합병증 (microangiopathy), 당뇨병 (diabetes meiiitus), 혈전정맥염 (thrombophlebitis), 정맥혈전병 (phlebemphraxis), 레이노병 (Raynaud's disease), 레이노증후군 (Raynaud's syndrome), 크레스트증후군 (CREST syndrome), 진동에의한보건위험 (health hazard due to vibration), 수덱증후군 (Sudeck's syndrome), 간헐성파행 (intermittent claudication), 사지의냉감각 (cold sense in extremities), 사지의비정상적감각 (abnormal sensation in extremities), 저온에대한민감성 (sensitivity to the cold), 메니에르병 (Meniere's disease), 메니에르증후군 (Meniere's syndrome), 마비 (numbness), 감각의결여 (lack of sensation), 무감각 (anesthesia), 휴식통 (resting pain), 작열통 (causalgia) ( 작열통, burning pain), 말초순환기능의장애 (disturbance of peripheral circulation function), 신경기능의장애 (disturbance of nerve function), 운동기능의장애 (disturbance of motor function), 운동마비 (motor paralysis), 당뇨병성말초순환장애 (diabetic peripheral circulation disorder), 요추척주관협착증 (lumbar spinal canal stenosis), 당뇨병성신경병증 (diabetic neuropathy), 충격 (shock), 홍반 (erythematosis), 류마티스질환 (rheumatoid disease) 및류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 와같은자가면역질환 (autoimmune disease), 자율신경병증 (autonomic neuropathy), 당뇨병성자율신경병증 (diabetic autonomic neuropathy), 자율불균형 (autonomic imbalance), 기립성저혈압 (orthostatic hypotension), 발기부전 (erectile dysfunction), 여성의성기능장애 (female sexual dysfunction), 역행사정 (retrograde ejaculation), 방광병증 (cystopathy), 신경원성방광 (neurogenic bladder), 질윤활의결함 (defective vaginal lubrication), 운동불내성 (exercise intolerance), 심장제신경 (cardiac denervation), 열불내성 (heat intolerance), 미각성다한증 (gustatory sweating), 당뇨병합병증 (diabetic complication), 고혈당증 (hyperglycemia), 저혈당불감증 (hypoglycemia unawareness), 저혈당무반응 (hypoglycemia unresponsiveness); 녹내장 (glaucoma), 신생혈관녹내장 (neovascular glaucoma), 백내장 (cataract), 망막병증 (retinopathy), 당뇨병성망막병증 (diabetic retinopathy), 당뇨병성황반병증 (diabetic maculopathy), 망막동맥의폐쇄 (occlusion of retinal artery), 망막중심동맥의폐색 (obstruction of central artery of retina), 망막정맥의폐쇄 (occlusion of retinal vein), 황반부종 (macular edema), 노년기황반변성 (aged macular degeneration), 노년기원반황반변성 (aged disciform macular degeneration), 낭포황반부종 (cystoid macular edema), 눈꺼풀부종 (palpebral edema), 망막부종 (retinal edema), 맥락망막병증 (chorioretinopathy), 신생혈관황반병증 (neovascular maculopathy), 포도막염 (uveitis), 홍채염 (iritis), 망막혈관염 (retinal vasculitis), 안내염 (endophthalmitis), 전체안구염 (panophthalmitis), 전이성안염 (metastatic ophthalmia), 맥락막염 (choroiditis), 망막색소상피염 (retinal pigment epithelitis), 결막염 (conjunctivitis), 섬모체염 (cyclitis), 공막염 (scleritis), 상공막염 (episcleritis), 시신경염 (optic neuritis), 구후시신경염 (retrobulbar optic neuritis), 각막염 (keratitis), 눈꺼풀염 (blepharitis), 삼출성망막박리 (exudative retinal detachment), 각막궤양 (corneal ulcer), 결막궤양 (conjunctival ulcer), 만성각막염 (chronic nummular keratitis), 타이거슨각막염 (Thygeson keratitis), 진행성무렌궤양 (progressive Mooren's ulcer), 피부의손상 (damage of skin), 족부궤양 (foot ulcer) 을포함하는피부궤양 (skin ulcer), 당뇨병성궤양 (diabetic ulcer), 화상궤양 (burn ulcer), 하퇴궤양 (lower leg ulcer), 수술후궤양 (postoperative ulcer), 외상성궤양 (traumatic ulcer), 대상포진후궤양 (ulcer after herpes zoster), 방사선궤양 (radiation ulcer), 약제성궤양 (drug induced ulcer), 동상 (frostbite)( 한랭손상, cold injury), 동창 (chilblain), 괴저 (gangrene) 및급성괴저 (sudden gangrene), 협심증 (angina pectoris)/ 변종혈관염 (variant angiitis), 관상동맥경화증 (coronary arteriosclerosis)( 만성허혈성심질환 (chronic ischemic heart disease), 무증상허혈성심질환 (asymptomatic ischemic heart disease), 동맥경화성심혈관질환 (arteriosclerotic cardiovascular disease)), 심근경색증 (myocardial infarction), 심부전 (heart failure), 울혈성심부전 (congestive heart failure) 및무통성허혈성심질환 (painless ischemic heart disease), 폐부종 (pulmonary edema), 고혈압 (hypertension), 폐고혈압 (pulmonary hypertension); 문맥고혈압 (portal hypertension), 당뇨병성신장병증 (diabetic nephropathy), 욕창 (decubitus), 신부전 (renal failure)

25 [0183] 본발명의펩티드또는펩티드배합물을심장혈관질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제 로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0184] [0185] [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] [0192] [0193] [0194] [0195] [0196] [0197] [0198] [0199] [0200] [0201] 혈관형성 (Angiogenesis) 혈관형성은기존혈관으로부터새로운혈관의증식을포함하는생리과정이다. 혈관형성은성장및발달에서뿐만아니라, 상처치유에서정상적인과정이다. 그러나, 이는또한, 잠재상태에서악성상태로의종양전이에있어서기본단계이기도하다. 혈관형성은몇가지충분히특성화된단계로발생한다. 첫번째로, 혈관형성증식인자 (angiogenic growth factor) 로알려진생물학적신호가기존혈관에존재하는내피세포상에존재하는수용체를활성화한다. 두번째로, 활성화된내피세포는내피세포를원래의 ( 부모 ) 혈관벽으로부터탈출시키도록하기위해기저막을붕괴시키는프로테아제라고하는효소를방출하기시작한다. 그후, 내피세포는주변매트릭스내로증식하고, 이웃혈관을연결하는고체스프라우트 (solid sprout) 를형성한다. 스프라우트가혈관형성자극원천을향해확장함에따라, 내피세포는인테그린이라고하는접착분자를사용하여이동한다. 그후, 이들스프라우트는루프를형성하여세포가혈관형성부위로이동함에따라본격적인혈관루멘 (full-fledged vessel lumen) 으로된다. 스프라우트화는 1일당수밀리미터의속도로발생하며, 새혈관이혈관구조의간격을가로질러증식할수있도록한다. 치료적혈관형성은질환과싸우도록체내에서새로운혈관을생성하는것을저해또는유도할수있는특정화합물의적용이다. 없어야하는혈관의존재는조직의기계적특성에영향을미쳐기능상실의가능성을증가시킬수있다. 복구중이거나, 대사적으로활성인조직에서혈관부재는복구또는일부다른기능을지체시킬수있다. 몇몇질환은기능상실또는불충분한혈관형성의결과이고, 혈관의국소적팽창으로새영양분을그부위로가져가복구를용이하게함으로써치료될수있다. 다른질환은일반적인생리과정에간섭하는혈관의국소적팽창으로생성될수있다. 혈관형성은예를들어, 심혈관질환의치료에우수한치료표적이다. 이는생체기관으로혈액공급이감소하는것에인체가반응하는자연적방식, 즉, 허혈성손상 (ischemic insult) 을극복하기위해새로운측부혈관을생성하는것의기초가되는유력한생리과정이다. " 혈관형성 " 원리를이용한현대의임상적인적용은다음과같은두가지주요영역으로분류될수있다 : 1. 항-혈관형성요법 2. 혈관형성유발요법 (Pro-angiogenic therapies) 한편, 항-혈관형성요법은하기에대항하고자한다 : ㆍ다수의기관에서임의유형의암및악성종양및그의전이, 예를들어, 혈관종 ( 일반적으로종양은영양분 - 및산소-의존성이기때문에, 적절한혈액공급을요한다 ), ㆍ감염성질환, ㆍ자가면역질환에서의혈관염및과도한혈관형성, 예를들어, 전신경화증 ( 공피증 ), 다발성경화증, 쇼그렌질환, ㆍ혈관및림프관의맥관기형, 예를들어, 디조지증후군, 유전성출혈성모세혈관확장증, 해면혈관종, 피부혈관종, 림프기형, 이식동맥병증, 아테롬성동맥경화증, 혈관문합, ㆍ비만증에서의지방조직, ㆍ만성동종이식거부, ㆍ피부질환, 예를들어, 건선, 사마귀, 알레르기성피부염, 반흔켈로이드, 화농성육아종, 수포성질환, AIDS 환자의카포시육종, 전신경화증 ( 공피증 ), ㆍ안질환, 예를들어, 일차증식유리체증후군, 당뇨병성망막병증, 미숙아망막병증, 맥락막혈관신생, ㆍ폐질환, 예를들어, 임의유형의폐동맥고혈압, 천식, 코폴립, 비염, 만성기도염증및폐쇄 (COPD), 낭성

26 섬유증, 급성폐손상, 폐쇄성세기관지기질화폐렴, [0202] [0203] [0204] [0205] [0206] [0207] [0208] [0209] [0210] [0211] [0212] [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] [0218] [0219] [0220] ㆍ위장관질환, 예를들어, 염증성장질환, 치주질환, 복수, 복막유착, 간경화증, ㆍ생식기계통질환, 예를들어, 자궁내막증, 자궁출혈, 난소낭, 난소과자극, ㆍ골관절질환, 예를들어, 관절염및윤활막염, 골수염, 골증식체형성, HIV-유도골수혈관형성, ㆍ신장질환, 예를들어, 조기당뇨병성신병증. 혈관형성유발요법은불충분한혈관형성또는혈관퇴행을특징으로하거나, 이에의해유발되는질환에새로운치료옵션을찾는데중요하다 : ㆍ신경계질환, 예를들어, 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증, 당뇨병성신경병증, 뇌졸중, ㆍ혈관및림프관질환, 예를들어, 당뇨병성혈관병증, 재협착에서의내피세포재형성장애 (impared reendothelialization in restenosis), 림프부종, ㆍ위장관궤양화, 구강궤양, 크론병에서의점막허혈ㆍ피부질환, 예를들어, 루푸스, ㆍ생식기계통질환, 예를들어, 자간전증, 월경과다, ㆍ폐질환, 예를들어, 신생아호흡곤란증후군 (neonatal respiratory distress syndrome), 폐섬유증, 폐기종, ㆍ신장질환, 예를들어, 신장병증, 사구체경화증, 세뇨관간질성섬유증 (tubulointerstitial fibrosis), ㆍ골질환, 예를들어, 골다공증, 골절치유부전 (impaired bone fracture healing), ㆍ심장질환, 예를들어, 허혈성심장질환, 심부전, ㆍ임의의유형의상처치유장애. 혈관형성연구는또한, 암연구에서최첨단분야이고, 전통적요법, 예를들어, 방사선요법은유전자적으로불안정한종양세포구역보다는, 유전자적으로안정한내피세포구역을표적으로하여일부분수행될수있다. 새로운혈관형성은몇가지수준에서파괴적인간섭을받는, 비교적취약한과정이다. 요컨대, 요법은세포구역을사멸시키는데사용되는선택약제이다. 종양세포는신속한세대시간 ( 일 ) 및유전자적불안정성 ( 변이 ) 으로인해저항성을신속히발현하는데반해, 내피세포는긴세대시간 ( 개월 ) 및유전자적안정성 ( 낮은변이 ) 때문에우수한표적이다. 혈관형성에기초한종양요법은천연및합성혈관형성저해제, 예를들어, 안지오스타틴 (angiostatin), 엔도스타틴 (endostatin) 및툼스타틴 (tumstatin) 에의존한다. 이들은특정단편으로서주로콜라겐또는플라스미노겐과같은기존구조단백질을기원으로하는단백질이다. 최근, 암에서혈관형성을표적으로한첫번째 FDA 승인치료제가미국에서출시되었다. 이는 VEGF의이소형에대한단클론항체이고, 치료제는확립된화학요법과함께병용으로결장직장암에사용하도록승인되었다. 따라서, 혈관형성분야에추가적인의약에대한광범위한의학적수요가있다. 또한, 조직공학의관점에서, 혈관이식편에서혈관형성에영향을미치는의약이요구된다. 매년, 심장우회로수술에서 450,000개가넘는혈관이식편이사용된다. 혈관이식편의다른용도는혈관동맥류및누관에대한치료및신체내다른부위에서병든동맥에대한대체물을포함한다. 가능하다면, 대체혈관에대한최선의선택은환자의건강한혈관 ( 보통정맥 ) 을선택하여채취하고, 필요한부위에이식하는자가이식이다. 그러나, 많은환자들, 특히, 혈관질환이이미존재하거나, 자가이식과정을이미거친환자들은대체물로적절히작용하기에충분히건강한혈관을가지고있지않다. 이러한경우에, 가장보편적인치료형태는합성중합성물질, 예를들어, eptfe ( 팽창폴리테트라플루오로에틸렌 ) 및 Dacron ( 폴리 [ 에틸렌테레프탈레이트 ]) 을사용하여, 손상된혈관에영구또는재흡수성대체물을형성하는것이다. 이식편의직경이큰경우 (5 내지 6 mm 초과 ), 합성물질이효과적이다. 그러나, 보다작은혈관직경이요구되는경우, 합성물질은협착및혈전형성의높은비율로인해사용될수없다. 한가지가능한해법은콜라겐과같은천연물질을합성물질로변형시키거나, 이와결합시켜신체의자연적기능을더욱가깝게모방하고, 혈전형성이낮으며, 협착발생이낮은이식편을형성하는것이다