차 례 약어정리 4 제1장 임상시험 수행을 위한 약동학의 이해 1. 1 서론 6 1. 2 약동학 자료의 분석 7 1.3 구획 방법 (Compartment method ) 7 1.4 비구획 방법 (Noncompartment method) 9 1.5 약동학 파라미터 10 1.6 단회투여 약동학 특성 10 1.7 반복투여 약동학 특성 14 1. 8 생물학적동등성 15 제 2 장임상시험수행을위한기초통계및자료관리 2. 1 기초통계의이해 17 2.2 자료관리과정의이해 2 5 제 3 장효과적인모니터링계획수립및모니터링보고서검토 3 1 3. 1 모니터링계획서수립 3 1 3. 2 모니터링보고서검토 3 8 제4 장성공적인근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 4. 1 서론 42 4. 2 근거문서의정의및관련규정 4 3 4. 3 근거문서와관련된원칙 4 4 4. 4 근거문서와관련된 C R A 의임무 4 6 4.5 흔히발견되는근거문서기록상의문제점 5 0 4.6 시험관련자들의역할과책임 5 3 제 5 장임상시험기본문서의관리및유지 5. 1 기본문서의정의와역할 5 6 5. 2 기본문서의종류 5 6-1 -
5. 3 시험기관에서의기본문서관리 6 5 제6 장임상시험결과보고서작성 6. 1 결과보고서작성원칙 6 9 6. 2 결과보고서의구성 7 0 6. 3 결과보고서의작성요령 8 1 제 7 장시험자와피험자의모집및유지 7. 1 시험자 선정 8 7 7. 2 피험자 모집 9 0 제8 장 C R O( C o n t r a c t R e se a r c h Or ga n iza t io n ) 의 선정 및 관리 8. 1 서론 9 8 8. 2 C R O 의 유형 9 8 8. 3 C R O 의 선정 9 9 8. 4 C R O 계약 10 3 8. 5 C R O 관리 10 5 제9 장 효과적인 프로젝트 관리 9. 1 임상시험팀 구성 및 프로젝트 관리자의 역할 113 9. 2 예산 118 9. 3 시간 12 0 9.4 측정 (measurement) 12 2 9. 5 교육 및 팀 회의 12 4 제 10 장의사소통및협상능력 ( C o m m un ic a t io n & N e go t ia t io n ) 10. 1 의사소통 (Com munica tio n) 능력을위한기본 13 1 10. 2 협상 ( Ne go tia tio n) 능력을위한기본 14 1 제11장다국가임상시험수행 11.1. 정의및장점 / 단점 14 6 11. 2. 기본원칙및고려할사항 14 7 11. 3. 다국가임상시험관리시스템 14 8-2 -
11.4. 국내 / 외다국가임상시험실시현황 15 0 11. 5. 다국가임상시험유치를위한정부정책 15 1 11. 6. 다국가임상시험유치를위한노력 15 2 부록 CRA 실습지침서 ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS - 3 -
약어정리 AM : Arithmetic Mean, 산술평균 AUC ; Area under plasma concentration-time curve, 혈장농도곡선하면적 CDER : Center of Drug Evaluation and Research CI : confidence interval, 신뢰구간 CL/F : clearance, 청소율 Cmax : maximum plasma concentration, 최고혈장농도 C RA : Clinic al R e se arc h Assoc iat e, 임상시험 모니터요원 CRF : case report form, 증례기록서 CRO : Contract Research Organization, 임상시험수탁기관 Css : steady-state plasma concentration, 정상상태 혈장농도 CV : Curriculum Vitae, 이력서 DCF : data clarification form, 자료질의양식 F : bioavailability, 생체이용률 FDA : Food and Drug Administration, 식품의약품안전청 FTE : Full-time Equivalents GC P : Goo d Clinical P ractice, 임상시험관리기준 GM : geometric mean, 기하평균 IB : Investigator's Brochure, 임상시험자자료집 ICH : International Conference on Harmonization ISF : Investigational Site File, 임상시험자파일 IVRS : Interactive Voice Response System, 다국가, 다기관 시험에서 사용되는, 전화 통화를 통해 이루어지는 시험약 관리 시스템 Ka : absorption rate constant, 흡수속도상수 KFDA : Korea Food and Drug Administration KRI : Key Result Indicator, 주요결과지표 QA : Quality Assurance, 품질보증 RA : Regulatory Affairs Associate, 허가업무 담당자 RFP : Request of Proposal, 제안요청서 ROI : Return on Investment, 투자에 대한 보답 SAP : Statistical Analysis Plan, 통계분석계획 SDV : Source Document Verification, 근거문서 검토 SOP : Standard Operating Procedure, 표준작업지침서 SSW : Study Specification Worksheet, 임상시험특정워크시트 - 4 -
t 1/ 2 : elimina tio n h alf- life, 소실반감기 Tmax : time to maximum plasma concentration, 최고혈장농도도달시간 TMF : Trial Master File, 임상시험파일 V/ F : vo lum e of d istrib ut ion, 분포용적 - 5 -
제 1 장임상시험수행을위한약동학의이해 학습목표 약동학이론과자료분석방법을파악함으로써임상시험에서수행되는약동학연구의내용을이해할수있어야한다. 구획및비구획모델을이용한약동학자료분석방법을이해할수있어야한다. 투여경로에따른약동학특성을이해할수있어야한다. 단회투여와반복투여시의약동학특성을이해할수있어야한다 생물학적동등성의평가기준을이해하고설명할수있어야한다. 1. 1 서론 약동학 (pharmacokinetics) 이란약물투여후체내약물농도 ( 양 ) 의정량적이고경시적인 (time-dependent) 변화양상으로정의할수있으며이에는흡수 (absorption), 분포 (distribution), 대사 (metabolism), 배설 (elimination) 의과정이관여한다. 그림 1 은경구투여약물의약동학적과정을나타내는모식도이다. 그림 1. 경구투여약물의약동학적과정 - 6 -
그림에서보듯이, 경구투여약물의일부는소장점막에서흡수되지못하고대장으로이동하여배설되며흡수된약물중소화관벽이나간에서대사되지않은부분만체내순환으로들어가조직으로이동하게된다. 1. 2 약동학자료의분석 약동학자료의분석에는크게구획모델 (compartment model) 과비구획모델 (noncompartment model) 이사용된다. 그림 2 는두모델에의한약동학자료분석의일례를나타낸다. (a) 구획모델 (b) 비구획모델 그림 2. 구획모델과비구획모델 이러한약동학자료분석은복잡한수학적과정이필요하기때문에컴퓨터의도움이필수적이다 1. 3 구획방법 ( C o m p a r t m e n t m e t h o d ) 그림 3 은구획모델이처음소개될당시문헌에실린모식도이다. - 7 -
그림 3. 구획모델의효시 ( F r o m T e o r e l l T. A r c h I n t e r n P h a r m a c o d y n 19 3 7 ;5 7 : 2 0 5-2 5 ) 구획모델에서는이처럼인체를일련의구획계 (system of compartments) 로나타내는데구획간의약물이동은 1차역학 (1st-order kinetics) 또는선형약동학 (linear pharmacokinetics) 을따른다고가정한다. 선형약동학이란간단히말해서용량이두배가되면농도도두배가되는것을말한다. 즉, D ( 용량 ) C ( 농도 ) 로나타낼경우 2 D 2 C 의관계가성립하는것을말한다. 1. 3. 1. 1- 구획 모델 ( 1- c o m p a r t m e n t m o d e l ) 1- 구획 모델에서는 구획들 간의 약물 분포가 역학적으로 균일하다는 가정 하에 인체 를 역학적 단일구획으로 기술한다. 1- 구획 모델에서는 약물이 작용부위로 신속히 이 동한다고 가정하며 혈장을 자료 분석의 기준 구획으로 사용한다. 그림 4 에서 보듯이, 1- 구획 모델의 혈장농도 로그값은 시간에 대해 일직선적으로 감소하는 양상을 나타 낸다. 그림 4. 1- 구획모델 - 8 -
1. 3. 2. 2 - 구획모델 ( 2 - c o m p a r t m e n t m o d e l ) 2-구획모델에서는구획들간의약물분포가역학적으로균일하지않다고보며인체를중심구획 (central compartment) 과주변구획 (peripheral compartment) 로나누어기술한다. 중심구획은관류가빠른기관 ( 예 : 간, 신장 ) 을나타내는데이는약물의분포와관계하고 α phase 로나타낸다. 반면주변구획은관류가느린기관 ( 예 : 근육, 지방 ) 을나타내며이는약물의소실과관계하고 β phase 로나타낸다. 그림 5 에서보듯이, 2-구획모델의혈장농도로그값은시간에대해기울기가두개인이직선적으로감소하는양상을나타내는데, 처음의빠른기울기는분포기를나타내고, 나중의느린기울기는소실기를나타낸다. 그림 5. 2 - 구획모델 1. 4 비구획방법 ( N o n c o m p a r t m e n t m e t h o d ) 비구획방법은말그대로인체내어떠한구획도가정하지않고자료를분석하는방법이다. 이방법은그림 6 에서보듯이 AUC 는두인접한채혈시간사이의사다리꼴공식에의한면적의합으로구해지며, Cmax 와 Tmax 는자료로부터관측된해당값을그대로사용한다. - 9 -
그림 6. 비구획모델에의한혈장약물농도의분석 1. 5 약동학파라미터 임상시험에서기본적으로평가하는약동학파라미터는다음과같다. AUC; area under plasma concentration-time curve, 혈장농도곡선하면적 Cmax: maximum plasma concentration, 최고혈장농도 Tmax: time to maximum plasma concentration, 최고혈장농도도달시간 t 1/ 2 : e l im in a t io n ha l f- l ife, 소실반감기 CL/F: clearance, 청소율 V/ F : vo lum e of d istrib ut ion, 분포용적 F: bioavailability, 생체이용률 이들파라미터간에임상적으로유용한관계식은다음과같다. t 1/ 2 = 0.693/Ke CL = V Ke = F X0/AUC AUC = F X0/(V Ke) 여기서 Ke 는소실속도상수 (elimination rate constant), X0 는투여용량을나타낸다. 1. 6 단회투여약동학특성 - 10 -
1. 6. 1 단회투여약동학특성 : 정맥주사 그림 7 은정맥주사 (intravenous bolus) 로단회투여시시간에따라지수적으로감소하는약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 7. 정맥주사단회투여시의약물혈장농도추이 1. 6. 2 단회투여약동학특성 : 정맥주입그림 8 은정맥주입 (intravenous infusion) 으로단회투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 약물농도는시간에따라지수적으로증가하여정상상태에이르게되며주입을중단한이후지수적으로감소하게된다. 그림 8. 정맥주입단회투여시의약물혈장농도추이 정맥주입시임상적으로유용한관계식은다음과같다. Css = R/CL - 11 -
Css: steady-state plasma concentration, 정상상태혈장농도 R: infusion rate, 정맥주입속도 정상상태는정맥주입시작후약 4 배의반감기이후에도달하게된다. 그림 9 은정맥주입시의주입속도와주입용량이정상상태에미치는영향을나타낸것이다. 그림에서보듯이정상상태농도는주입용량에비례하나정상상태도달시간은주입용량에무관하게일정함을알수있다. 그림 9. 정맥주입속도와용량이정상상태에미치는영향 1. 6. 3 단회투여약동학특성 : 경구투여경구투여약물은소화관에서의흡수와소화관벽및간에서의대사를거치기때문에생체이용률에영향을받으며정맥투여약물과는다른약동학특성을나타내게된다. 생체이용률이란약물이전신순환에들어가생체에이용되는비율을말하며, 경구투여약물이소화관또는간에서대사됨으로써전신순환에들어갈수있는양 ( 생체이용률 ) 이감소하는효과를초회 ( 일차 ) 통과효과 (first-pass effect) 라고한다. 생체이용률 = 소화관흡수율 [100- 대사율 ( 소화관벽 + 간 )] / 100 생체이용률은해당경구약물의동일한용량에대한정맥주사 (IV bolus) 자료를얻 - 12 -
을수있는경우다음과같이구할수있다. 생체이용률 = AUC oral / AUC IVbolus 10 0 한편두경구제제간의상대생체이용률 (re lat ive b io av ailab ility ) 은다음의식으로구할수있다. 상대생체이용률 = D Ref AUC Test / (D Test AUC Ref ) X 100 그림 10 은경구단회투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 10. 경구단회투여시의약물혈장농도추이 일반적인속방출형 (immediate release) 경구약물의경우, Ka >> Ke 의관계를가지나 (Ka: absorption rate constant, 흡수속도상수 ), 최근개발되고있는서방형 (slow release) 제제들은 Ka << Ke 의관계를나타내며이경우약물의반감기는 Ka 에의해서결정된다 ( 그림 11). - 13 -
그림 11. 속방출형과서방형경구약물의혈장농도추이 1. 7 반복투여약동학특성 선형약동학을가정하는경우, 약물의축적현상이없다면반복투여시의약물혈장농도추이는단회투여시의약물혈장농도추이를중첩 (superposition) 한모양이된다. 1. 7. 1 반복투여약동학특성 : 정맥주사 그림 12 은정맥주사로반복투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 12. 정맥주사반복투여시의약물혈장농도추이 반복투여가계속되면약물농도는일정한정상상태에이르게된다. 정상상태의약물농도는투여간격 (dosing interval) 내에서최고농도 (Css,max) 와최저농도 (Css,min) 사이를오르락내리락 (fluctuation) 하게되며임의의투여간격내의약물농도는약물 - 14 -
투여후경과시간 (post-dose time) 이동일하면서로같게된다. 정맥주입과유사하게정상상태도달시간은반복투여시작후약 4 배의반감기이후가된다. 한편정상상태도달시간은반감기에만의존한다. 정맥주사로반복투여시의평균정상상태농도 (Css,ave) 를나타내는식은다음과같다. C ss, av e = X0 / (C L τ) (τ: 투여간격 ) 1. 7. 2 반복투여약동학특성 : 경구투여 그림 13 은경구로반복투여시의약물혈장농도추이를나타낸다. 그림 13. 경구반복투여시의약물혈장농도추이 경구반복투여시의평균정상상태농도 (Css,ave) 를나타내는식은다음과같다. C ss, av e = F X0 / (CL τ) 1. 8 생물학적동등성 두약제간의생물학적동등성은 AUC 와 Cmax에서의유사성으로평가하며구체적으로다음의 ( 1) 과 ( 2 ) 을모두만족할때성립한다. - 15 -
(1) 0.8 < 90% CI of GM{AUC Test }/GM{AUC Ref } < 1.25 (2) 0.8 < 90% CI of GM{Cmax Test }/GM{Cmax Ref } < 1.25 또는로그값으로나타내어 (1) ln(0.8) < 90% CI of (AM{ln(AUC Test )}-AM{ln(AUC Ref )}) < ln(1.25) (2) ln(0.8) < 90% CI of (AM{ln(Cmax Test )}-AM{ln(Cmax Ref )}) < ln(1.25) 여기서 CI 는신뢰구간 (confidence interval), GM{ } 은기하평균 (geometric mean), AM{ } 은산술평균 (arithmetic mean) 을나타낸다. 이를말로나타내면 AUC 와 Cmax 모두에서두제제간의개별값들의기하평균의비의 90% 신뢰구간이 0.8 과 1.25 사이이거나또는두제제간의개별값의로그변환값들의산술평균의차의 90% 신뢰구간이 ln(0.8) 과 ln(1.25) 사이이어야함을의미한다. 그림 14 은기하평균의비를사용한생물학적동등성평가기준을나타낸다. 그림 14. 생물학적동등성평가기준의예시 (GMR: geometric mean ratio) 참고문헌 1. Gibaldi, M. (1982), Pharmacokinetics, 2nd ed, Marcel Dekker, Inc. 2. Rowland, M.(1989), Clinical Pharmacoknetics: Concepts and Applica tio ns, 2 nd ed, Lea & Febiger 3. 서울대학교출판부 (1994). 임상약리학 - 16 -
제 2 장임상시험수행을위한기초통계및자료관리 학습목표임상시험 수행을 위한 기초적인 통개 개념 및 용어를 이해하여 임상시험계획서 및 임상시험결과보고서에 대한 이해의 폭을 넓히고, 자료관리 과정을 이해하여 CRA와 자료책임자 (Data Manager) ( 또는 자료코디네이터, Data Coordinator) 간의 효율적인 업무수행을 도모하고자 한다. 임상시험수행을위한기초적인통계개념과용어를이해하여야한다. 임상시험수행을위한자료관리과정을이해하여야한다. 2.1 기초통계의이해 신약개발의모든단계에서통계의역할은필수적이다. 임상시험의디자인설계에서부터최종임상시험결과보고서가작성되기까지통계를통하여, 임상시험의목적을과학적으로달성하기위해임상시험을디자인하고, 임상시험의전과정을통해수집된자료로부터결론을구하게된다. 임상시험디자인을위한무작위배정과맹검, 그리고주요임상시험형태에서의피험자수를살펴보고자한다. 또한기초적인통계용어를살펴볼것이고, 통계분석과관련된주요한사항들을언급하고자한다. 2. 1. 1 비뚤림을억제하기위한설계비뚤림이란치료효과를추정하기위한임상시험의계획, 수행및결과해석과정에서치료효과의추정치를참값과벗어나게만드는상태를일컫는다. 예를들어치료군배정시예후가나쁜피험자들을의도적으로한가지치료법에배정되게한다든지시험자에의한평가시의도적으로의뢰자의임상시험용의약품에좋은평가를주는경우로이들은모두임상시험용의약품의치료효과의참값을알고자하는데있어부정적인요소들로이와같은경우를가능한최소화하기위한방법으로무작위배정과맹검을고려하는것이다. 2. 1.1. 1 무작위배정임상시험에서무작위배정이란각피험자의치료군배정시시험자가임의로배정하는것이아니라무작위로배정하는것을말한다. 무작위배정은컴퓨터에서발생시킨무작위코드를이용하여이루어지며이를시험자에게알려주기위한수단으로는전화 / 팩 - 17 -
스 / 무작위배정봉투 / 인터넷등을이용한다. 무작위배정방법은단순무작위배정, 층화무작위배정, 블록무작위배정, minimization 등다양한방법이있으며임상시험의형태에따라적절한방법을적용할수있겠다. 1) 단순무작위배정 : 치료군 A와 B 두군이있을때, 컴퓨터난수를이용하여피험자 1번부터차례대로 A 또는 B로배정하는방법이다. 임상시험이단일시험기관에서시행되고피험자수가비교적많은경우라면적용할수있다. 2) 블록무작위배정 : 앞의단순무작위배정에서는두치료군에배정되는피험자의비율이 1:1에서많이벗어날수있다. 이를방지하기위해통상적으로블록크기를 4 내지 6으로할당하여 4명마다또는 6명마다두치료군에배정되는피험자의비율이 1: 1 이되도록한다. 임상시험에서자주사용되는무작위배정방법이며, 주로다기관임상시험시각시험기관별로 4 내지 6 의블록크기를갖도록하여각시험기관내에서가능하면배정된치료군이균형을이루도록한다. 3) 층화무작위배정 : 평가변수에영향을줄수있는주요한예후인자들 ( 병의중증도, 나이등 ) 에따라층을나눈후그안에서무작위배정한다. 4) M in im iza t io n : 위의배정은사전에무작위배정계획을모두세우는반면에, minimization은예후인자별로배정된치료군의개수를파악하여새로운피험자가배정을위해들어오는경우피험자의균형을맞추도록하는역동적배정방법으로항암제임상시험에서자주볼수있다. 2. 1.1. 2 맹검 임상시험에서 맹검이란 임상시험에 관여하는 사람 또는 부서 등이 배정된 치료법에 대해 알지 못하도록 하는 절차를 말한다. 이와 반대의 경우로는 각 피험자가 어느 치 료군에 배정되었는지를 시험자나 피험자 모두 아는 경우로서 공개형 임상시험이라고 한다. 1) 단일 맹검 : 시험자는 피험자가 어느 치료군에 배정되었는지를 알고 있으나 피험자 는 모르는 경우를 말한다. 이 또한 시험자가 각 피험자의 배정을 안다는 점에서는 비뚤림의 가능성을 배제하지 못한다. 2) 이중 맹검 : 피험자뿐만 아니라 시험자, 모니터, 필요한 경우 자료 분석에 관여하는 자등도피험자가어느치료군에배정되었는지를알지못하는경우이다. 통상맹검 이라고 하면 이중맹검을 의미하여 중대한 이상반응 등과 같은 위급한 사항 시에만 피험자에 배정된 코드를 개봉할 수 있다. 2. 1. 2 주요통계용어 임상시험에많이언급되는주요통계용어를살펴보고자한다. 2.1.2.1 대표값대표값이란자료를대표할수있는중심위치값으로가장많이사용하는대표값에는 - 18 -
평균과 중앙값이 있다. 1) 평균 : 산술평균을의미하여, 개의 자료가있은 경우 개 자료의합을 으로나눈 값이다. 2) 중앙값 : 자료를크기에따라늘어놓았을때가운데값을의미한다. 단, 자료의개수 가 짝수인 경우 가운데 값이 두개이므로 이 경우에는 이 두개의 평균을 중앙값으 로 한다. ( 예 ) 4개의 자료 : 1, 10, 4, 3인 경우 평균 : (1+10+4+3)/4 = 4.5 중앙값 : 크기 순으로 나열시 1, 3, 4, 10 으로 가운데 값은 3과 4로 중앙값은 3.5 3) 어떠한 경우에 대표값으로 평균 ( 또는 중앙값 ) 이 적절한가? 이는 자료의 분포와 밀접한 관계가 있다. 예를 들어 좌우대칭형이면서 특이값이 없는경우라면평균이대표값으로적절하고, 특이값이있거나비대칭형 ( 기운형 ) 의 자료 분포를 갖는다면 중앙값이 대표값으로 적절하다. 2.1.2.2 산포도산포도란자료가얼마나넓게퍼져있는지를나타내는척도로서표준편차 ( 또는분산 ), 범위 ( 또는사분위간범위 ) 등이있다. 1) 표준편차 ( 또는분산 ) : 각자료들이평균으로부터얼마나떨어져있는지를나타내는척도이다. 여기서표준편차의제곱이분산이다. 2) 범위 : 최대값과최소값의차이 3) 사분위간범위 : 3사분위수와 1사분위수의차이. 자료를크기순으로나열하였을때, 1사분위수를기준으로 25% 는이보다작고 ( 왼쪽에존재 ), 75% 는이보다큰 ( 오른쪽에존재 ) 경우를말한다. 또한 3사분위수를기준으로는 75% 는이보다작고 ( 왼쪽에존재 ), 25% 는이보다큰 ( 오른쪽에존재 ) 경우를말한다. 추가로 2사분위수는이보다작은수가 5 0 %, 큰수가 5 0 % 인경우로중앙값을의미한다 ( 그림 1) 그림 1. 사분위수 - 19 -
4) 이미살펴본바와같이, 표준편차는평균과관련이깊고, 중앙값은사분위수와관련이있으므로, 평균이대표값으로제시된경우에는표준편차가산포도로제시되어야하고, 중앙값이대표값으로제시된경우에는사분위간범위 ( 또는범위 ) 가산포도로제시되어야한다. 5) 표준오차 : 어느통계량 ( 예를들어평균 ) 의표준편차를의미한다. 따라서자료의산포도로제시되는표준편차와는구별되며, 많은경우에서표준오차는평균의표준편차를표시하는데사용된다. 통상적으로표준편차는 SD 로표준오차는 SE 로표기되며, 의관계를갖는다. 2.1.2.3 대립가설과귀무가설임상시험의목적이정해지면이는통계적검정을위해가설형태로표시되어야한다. 가설에는대립가설과귀무가설이있다. 1) 대립가설 : 자료 ( 예를들어임상시험으로부터수집된피험자자료 ) 로부터입증하고자하는가설 ( 예, 임상시험용의약품이위약보다치료효과가우월하다. 신약이기존약물에비해치료효과가비열등하다.) 2) 귀무가설 : 대립가설에상반되는가설 ( 예, 임상시험용의약품이위약보다치료효과가우월하지않다. 임상시험용의약품이기존약물에비해비열등하지않다.) 2.1.2.4 가설검정과관련된용어대립가설과귀무가설이정해지면임상시험으로부터수집된자료를근거로대립가설을채택할지아니면귀무가설을채택할지에대한통계적검정을하게된다. 이와관련된통계적용어를살펴보고어떤기준으로두가설중하나를채택하는지살펴본다. 귀무가설채택귀무가설기각 귀무가설이참인경우옳은결정제 1 종오류 ( ) 귀무가설이거짓인경우제 2 종오류 ( ) 옳은결정 ( 검정력 1- ) 1) 검정력 ( p o w e r ) : 귀무가설이 거짓인 경우 이를 기각할 확률 (1- ) 2) 유의수준 ( sign ific a n c e l e v e l ) : 제1 종 오류를 범할 확률의 최대 허용한계. 통상적으로 유의수준 =0.05 3) 유의확률 ( p 값, p - v a l ue ) : 검정통계량의관측값에대하여귀무가설을기각할수있 는 최소의 유의수준 4) 가설검정 : 유의확률 p -v alue < 이면, 귀무가설을 기각하고 대립가설을 채택한 다. - 20 -
2. 1. 3 임상시험의비교유형 대조군비교임상시험에는우위성을입증하기위한임상시험과비열등성 ( 동등성 ) 을입증하기위한임상시험이있다. 2.1.3.1 우위성평가시험유효성을과학적으로입증하기위해위약 ( 또는대조치료약 ) 에비해우위성을보이기위한임상시험을말한다. 이를위한통계적검정시앞에서언급했듯이임상시험용의약품이대조약 ( 위약또는대조치료약 ) 보다치료효과가우수하게나타나고 p-value < 이면임상시험용의약품이대조약보다통계적으로우수한치료효과를보인다고결론을내린다. 우위성의입증을위한임상시험에는치료효과를과학적으로입증할수있다는장점이있는반면, 윤리성을고려해야하는어려운측면도있다. 2.1.3.2 비열등성 ( 또는동등성 ) 평가시험임상시험용의약품의유효성이대조약의유효성보다나쁘지않다는것 ( 또는동등하다는것 ) 을입증하기위한임상시험으로서, 신뢰구간을이용하여통계적결론을내린다. 비열등성검정에서는단측신뢰구간을이용하고동등성임상시험에서는양측신뢰구간을이용한다. 즉, 미리설정된비열등성 ( 또는동등성 ) 범위안에 100(1- )% 단측 ( 또는양측 ) 신뢰구간이놓이면비열등하다 ( 또는동등하다 ) 라고결론을내린다. 2.1.3.3 비열등성 ( 또는동등성 ) 범위비열등성 ( 또는동등성 ) 범위는임상적으로동등하다고받아들일수있는두치료군간의평가변수차의최대값이면서두치료군간의평가변수의차이를밝힐수있는최소값을말한다. 이에대한설정은임상시험의피험자수를정하는데중요한기준이될뿐아니라비열등 ( 또는동등 ) 한지에대한통계적판단시에도절대적기준이되므로, 반드시임상적으로그범위가정당화되어야한다. 이를실제적으로정하기위해서는해당적응증분야에대한가이드라인을참조하거나치료약과위약과의임상시험에서나타난치료효과의차이, 다양한임상시험용의약품의임상시험에서나타난치료효과의범위, 시험자가해당적응증치료경험에서갖고있는임상적지식등이그범위를설정하는데중요한참고사항이될수있다. 2. 1. 4 피험자수산정가장많이사용되는 4가지비교임상시험형태에대하여피험자수산출방법을살펴보고자한다. 통상적으로피험자수는일차유효성평가변수와이에적용되는통계적방법을고려하여산출방법이정해진다. 여기에모든경우에적용되는유의수준과검정력을가정하는데, 보통유의수준은 5%, 검정력은 80% 또는 90% 로가정한다. 여기서는일차유효성평가변수가비율또는평균으로요약되는경우와임상시험의목적이우위성또는비열등성을보이고자하는경우에각피험자수를어떻게구하는지살펴본다. - 21 -
2.1.4.1 우위성임상시험에서일차유효성평가변수가비율로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의유효율, 대조약의유효율이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1 로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 2.1.4.2 우위성임상시험에서일차유효성평가변수가평균으로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의평균, 대조약의평균이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 표준편차. 2. 1.4. 3 비열등성임상시험에서일차유효성평가변수가비율로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의유효율, 대조약의유효율이라고하고, 를비열등성범위 ( 경계 ) 라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1 로배정시임상시험용의 - 22 -
약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 추가로대개비열등성임상시험에서는 로가정하는경우가대부분이므로 이를고려하면, 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 동등성임상시험에서는위의산출식에서 을 로, 를 로대체시 키면된다. 2.1.4.4 비열등성임상시험에서일차유효성평가변수가평균으로평가되는경우이경우가설형태는다음과같다. vs. 여기서 임상시험용의약품의평균, 대조약의평균이라고할경우, 임상시험용의약품과대조약을 1:1로배정하고자할경우임상시험용의약품 ( 또는대조약 ) 각각에서필요한피험자수 ( ) 은다음과같다. 추가적으로대개비열등성임상시험에서는 로가정하는경우가대부분이므로이를고려하면, 여기서 에해당하는표준정규분포의임계치, 에해당하는표준정규분포의임계치, 표준편차. 동등성임상시험에서는위의산출식에서 을 로, 를 로대체시 키면된다. 2. 1. 5 분석대상군 임상시험에서는크게분석대상군을유효성분석대상군과안전성분석대상군으로나 - 23 -
눌수있다. 유효성분석대상군은다시무작위배정된피험자군과계획서순응피험자군으로나눈다. 2. 1.5. 1 무작위배정된피험자군 ( F AS; F ull A naly sis Se t, I T T ) 가능하면임상시험에무작위배정된모든피험자를유효성분석대상군에포함시킨다. 실제적으로는무작위배정되어임상시험용의약품을투여받고이후유효성을평가할수있는자료가확보된피험자를유효성분석대상군에포함하기도한다. 피험자에게배정된무작위배정약물과실제복용한약물이다른경우에는무작위배정된약물을기준으로분석한다. 이는우위성을보이기위한임상시험에서주요분석대상군이다. 2.1.5.2 계획서순응피험자군 (PP; Per Protocol) 일반적으로다음의조건을만족하는피험자를유효성분석대상군에포함시킨다. 1) 미리정한최소기간이상의치료를완료한경우, 2) 주결과변수의측정치를이용할수있는경우, 3) 선정기준을포함한임상시험계획서의주요한기준을위반하지않은경우. 이는비열등성 ( 또는동등성 ) 임상시험에서주요분석대상군이다. 2.1.5.3 안전성분석대상군일반적으로적어도 1회이상임상시험용의약품을투여받은피험자를안전성분석대상군으로한다. 2. 1. 6 통계분석시고려해야할사항들 2. 1.6. 1 다기관공동임상시험임상시험대상집단이연구하고자하는대상을잘대표할수있으면서비교적단기간에목표피험자수를모집하기위해다기관에서공동으로임상시험을실시한다. 하지만치료군간의치료효과가임상시험기관마다다르게나타날경우나시험기관간에유효성평가기준을달리하였을경우치료군과시험기관사이에교호작용이발생한다. 통계적으로이러한교호작용이있는지를파악해야하며, 시험기관을하나의요인으로고려하여치료군에서치료효과의차이가있는지를파악한다. 시험기관이너무많고, 일부시험기관의피험자수가작은경우지리적인측면과의료행태등을고려하여적절히 pooling할수있다. 2.1.6.2 공변량무작위배정을하였더라도예후인자들이치료군에균형있게배정되지못하는경우가있다. 또한이러한예후인자들이유효성평가변수와선형관계가있는경우이를공변량으로고려한상태하에서치료군간의비교가이루어져야한다. - 24 -
2.1.6.3 검정의다중성임상시험을통해수집되는자료의양이많아지면서이에따른가설검정을많이하는경우이를검정의다중성이라하며다음과같은상황을고려할수있다. 1) 세집단이상의치료군 : 치료군의수가많을때다양한형태의치료군간의비교를하는경우가있다. 이경우유의수준을적절히통제하는다중비교방법을이용하여치료군간비교할수있다. 2) 다양한평가변수 : 각각의평가변수에대하여유의성검정을하는경우가있다. 이경우가능하면평가변수를나누어서, 하나의일차평가변수와나머지이차평가변수들로나누어서통계적검정을할수있다. 3) 반복측정자료 : 피험자의주기적인방문에서얻어진평가자료를각시점별로별도분석하는경우가있다. 이경우가능하면매번방문시점자료에대하여통계적검정을하는것보다는최종평가시점자료를이용할수있다. 4) 소집단분석 : 피험자를예후인자에따라소집단으로나누어서각각분석할수있다. 이의결과에대하여는확증적인의미보다는설명적인측면에서해석할수있다. 5) 중간분석 : 임상시험이진행되는도중주기적으로축적된자료로부터반복적인중간분석을하는경우가있다. 계획되지않은중간분석은허용되지않으며계획이되어있는경우에도유의수준을적절히통제하는통계적방법을적용한다. 2.1.6.4 결측치와특이값 1) 결측치 (missing value): 유효성평가자료가결측된경우이를대체하여분석하는보편화된통계적방법은없으나, ITT 분석시에최종방문시점에측정해야할유효성평가자료가없는경우이전방문에서측정한자료를이용하는 LOCF방법을사용하기도한다. 2) 특이값 (outlier, 이상치 ): 실제자료이나다른피험자에서관찰한자료와는상당히차이를보이는값을말한다. 이러한특이값이존재하는경우평균에영향을미치므로평균에대한검정시에도마찬가지로영향을미친다. 따라서이런특이값의영향을최소화하는통계적방법을적용해야한다. 2. 2 자료관리과정의이해 임상시험수행을위한자료관리과정에는다음의업무가수행되어야한다. 1) 임상시험시작이전 - 증례기록서 (CRF) 준비 - 데이터베이스준비및점검 - 자료관리를위한문서준비 ( 예, 자료입력가이드라인, 자료관리계획서 (DMP) 등 ) - 25 -
2 ) 임상시험 수행 중 - 자료관리 부서에 증례기록서 송부 - 자료입력 - 자료 밸리데이션 (data validation) - 자료수정 - 자료에 대한 품질관리 - 코딩 3 ) 임상시험 종료 후 - 최종 자료확인 - 무작위배정 코드 등 외부자료 loading - 데이터베이스 마감 (locking) - 자료관리를 위한 문서 보관 임상시험과정안에서자료관리과정과통계분석과정의관계를나타내었다 ( 그림 2). - 26 -
그림 2. 자료관리측면에서살펴본임상시험과정 2. 2. 1 데이터베이스설계 데이터베이스설계과정은다음과같다 ( 그림 3) 그림 3. 데이터베이스설계과정 - 27 -
1) Annotated 증례기록서 : 증례기록서에기록된자료각각에대하여어떤변수로어떻게입력할지를정의한다.( 예 : 성별자료는 sex 라는변수이름으로남성은 M, 여성은 F' 로저장되도록정의한다.) 2) Edit check: 각입력될자료에대하여논리적인오류가있는지, 자료의범위를벗어나는자료가있는지등을어떻게확인할지를정의한다. 3) 데이터베이스구조를정한다.: 보통인구학적자료, 과거및동반질환, 병용약물, 유효성평가, 이상반응평가, 임상실험실검사치등을별도의패널로구성하여이를조합하여데이터베이스를구성한다. 4 ) 자료입력화면을작성한다. 5) 2) 에서정의한내용을데이터베이스안에프로그래밍한다. 6) 이후점검과정을거치면서오류수정및보완을거친후자료입력을수행한다. 데이터베이스구축은임상시험관리기준을따르도록한다. 2. 2. 2 자료입력 1) 자료의독립적인이중입력 (Independent double data entry): 독립된두명의자료입력자에의하여임상시험자료를입력하여입력된두자료가동일할때이를저장하고, 다른경우에는제3 자에의해확인후저장한다. 2) 자료의상호이중입력 (Interactive double data entry): 순차적으로두명의자료입력자에의하여입력하되, 두번째입력자에의해자료입력시이미첫번째입력자에입력된자료와일치시에는이를저장하고, 다른경우에는이를두번째입력자에게알린후입력자료를한번더확인하여옳은자료를저장하도록한다. 3) 단일입력과이후의 100% 육안검증 (Single entry followed by 100% visual verification): 1명의자료입력자에의하여자료입력이이루어지며독립된자에의해입력된자료를시각적으로증례기록서와비교평가하여자료입력의오류확인시이를수정하도록한다. 1) 의방법이선호된다. 2. 2. 3 코딩 시험자의 응답내용 그대로를 통계분석 하는 것은 어렵고 따라서 적절한 코딩을 해야 한다.( 예를들어동일한성분을갖고있는약물임에도불구하고시험자마다이에대한 기록방식이 다른 경우 이에 대한 코딩이 필요하다.) 임상시험에서는 주로 3가지 항목에 대하여 코딩작업이 이루어진다. 이 때 코딩은 임 의로 하는 것이 아니라 코딩사전에 따라 이루어진다. 주로 많이 사용하는 코딩사전은 다음과 같다. 1) 질환명 : I C D 2) 약물명 : DRL 3) 이상반응명 : MedDRA, WHO용어집 - 28 -
2. 2. 4 자료 밸리데이션 ( d a t a v a l id a t io n ) 다음의 과정을 통한다. 1) 자료관리부서에서 입력된 자료에 대하여 자료 확인을 통해 논리적인 오류가 있는 지, 미기재된 자료가 있는지, 논리적인 자료범위를 벗어나는 자료가 있는지를 파악 한다. 2) 시험자 확인이 필요한 사항들에 대하여 자료질의양식 (Data Clarification Form) 을 작성하여 CRA를 통해 시험자에게 송부한다. 3) 시험자로부터 확인받은 자료질의양식은 자료관리부서에 송부되어, 수정이 필요시 수정하도록 한다. 4 ) 상기 1) ~ 3 ) 의 과정을 모든 질의가 해결될 때까지 반복한다. 2. 2. 5 데이터베이스마감 ( l o c k in g) 모든자료관리과정이종료되면데이터베이스의마감 (locking) 이이루어져야하며, 이를위해서다음사항을확인하여야한다. 1) 모든자료에대하여더이상의질의가없는지 2) 증례기록서에기록된자료에대하여임상적인검토가종료되었는지 3) 코딩이종료되었는지 4) 증례기록서수정이종료되었는지 5) 피험자에대한적격성검토가종료되었는지 6) 무작위배정코드등외부자료가 loading되었는지 요점정리 비뚤림을 억제하기 위한 임상시험 설계를 위해 무작위배정과 맹검을 적절히 이용 한다. 자료의 분포에 따른 적절한 대표값과 산포도를 제시한다. 관측 자료의 산포도에 관심이 있는 경우에는 표준편차를 이용하고, 평균값의 산 포에 관심이 있는 경우에는 표준오차를 이용한다. p - va lue 가 유의수준 ( 대개 0. 0 5 ) 보다 작으면 귀무가설을 기각한다. 비열등성 ( 또는 동등성 ) 임상시험에서 두 군간의 평가변수의 차이의 단측 ( 또는 양 측 ) 100(1- )% 신뢰구간이 비열등성 ( 또는 동등성 ) 범위 내에 존재하면 비열등 ( 또는 동등 ) 하다고 결론 내린다. 피험자 수 산정은 임상시험의 목적, 평가변수의 종류, 통계적 방법에 따라 달라 진다. 우위성 임상시험에서는 ITT 분석대상군을, 비열등성 ( 또는 동등성 ) 임상시험에서 는 PP 분석대상군을 주요 분석대상군으로 한다. 통계분석 시, 여러 가지 사항들 ( 다기관 공동임상시험, 공변량, 검정의 다중성, 결 - 29 -
측치및특이값 ) 을고려해야한다. 임상시험데이터베이스설계를절차에따라완성한다. 임상시험자료입력을위해적어도 3가지가능한방법중에하나를선택하되, 이중 independent double data entry가선호된다. 질환명, 약물명, 이상반응명에대한코딩이이루어져야한다. 자료확인및수정과정을더이상질의가없을때까지반복적으로실시한다. 데이터베이스마감을하기위한 checklist 를살펴본후모든것이완료되었을경우에데이터베이스마감을실시한다. 참고문헌 1. 식품의약품안전청 (2000), 임상시험통계지침, - 30 -
제 3 장효과적인모니터링계획수립및모니터링보고서검토 학습목표효율적인 모니터링을 실시할 수 있도록 구체적인 모니터링의 목적, 활동 계획 및 절차를 문서화할 수 있어야 한다. 또한 모니터링계획에 의한 모니터링 실시 후 방문 내용에 대한 모니터링보고서를 작성할 수 있어야 한다. 임상시험기간동안모니터링이필요한부분을정의하고수행해야할활동을포함한포괄적인모니터링계획서를수립할수있어야한다. 모니터링방문후적절한모니터링보고서를작성할수있어야한다. 임상시험에있어모니터링은자료의신뢰성을보증하기위한필수적인활동으로그책임은의뢰자에게있으며모니터링의범위와강도는임상시험의목적, 설계, 규모등을기준으로결정된다. CRA는임상시험의뢰자의요구에부합하는모니터링을해야하며이를효과적으로수행하기위해미리계획서를작성하여의뢰자와협의하여야한다. 모니터링계획서는임상시험계획서와일치된내용을반영하여야하며임상시험관리를위한구체적인모니터링활동을정의해야한다. 또한 CRA는정기적 / 비정기적인모든모니터링활동에대한내용을정리한모니터링보고서를작성하여의뢰자에게보고해야한다. 이장에서는효과적인모니터링수행의초석이될수있는모니터링계획서수립및모니터링보고서작성방법에대해서살펴보기로한다. 3. 1 모니터링계획서수립 모니터링계획서는임상시험계획서별로작성되어야하며, 모니터링전략은기관별로다를수있으나모든참여기관에대해임상시험관리의일관성을유지하기위해모니터링계획서를미리작성하는것은중요하다. 모니터링계획서의목적은특정한임상시험을수행함에있어주요평가항목, 시험절 - 31 -
차, 모니터링 빈도 및 자료의 전달절차 등에 대한 주요 정보를 명확히 함으로써 CRA 가 모니터링 절차를 수행하는 것을 돕고, 주요 평가항목에 모니터링을 집중함으로써 임상시험의 질적인 수준을 높이고 여러 시험기관에 걸쳐 일관성을 확보하기 위함이 다. 모니터링계획서는 의뢰자마다 각각의 요구사항 및 양식을 가지고 있을 수 있으나 본 교재에서는 모니터링계획서에서 정의해야 할 기본적인 내용에 대해서만 다루기로 한 다. 3. 1. 1 개요 임상시험과관련된일반적인내용을서술한다. 다음과같은예를들수있다. 1) 임상시험제목, 번호등어떤임상시험의모니터링활동에적용되는지명시한다. 2) 외부업체를이용하는경우, 이계획서를준수할의무가있는관련자들을명시하고이행할의무사항을정의한다. 3 ) 임상시험기간 4 ) 참여시험기관수 ( 필요한경우참여국가수 ) 5) 피험자모집계획 6) 준수해야할기타참고문서 ( 예. 표준작업지침서, 임상시험계획서, 증례기록서, lab manual...) 임상시험에서요구하는구체적인피험자번호배정방법이있다면모니터링계획서에기술하도록한다. 예를들어, 시험기관 1에서는 1000번 - 1999번까지, 시험기관 2에서는 2000번 - 2999번까지순차적으로피험자에게부여한다. 임상시험관련자들을명시하고연락처를제공한다. 예를들어임상시험계획서작성자, 모니터링팀대표, 중앙검사실, 자료관리부서등이이에해당될수있다. 3. 1. 2 모니터링활동성공적인모니터링을하기위해서 C R A 는기관별, 모니터링활동별로어느정도의주의를필요로하는지판단하는것이중요하다. 또한임상시험수행시어떤부분에문제가많이발생하는지에대한인식을가지고있는것역시많은도움이된다. F DA, KFDA 실태조사에서많이지적되는부분을잠재적문제의지표로판단할수있다. 다음은 CDER(Center of Drug Evaluation and Research) 에서 2001년에발표한실사보고내용중상위 5개지적사항이다 : 1) 임상시험계획서미준수 - 32 -
2) 부정확하고부적절한문서관리 3) 피험자동의서관련문제 4) 미흡한이상반응보고 5 ) 임상시험에사용되는의약품의투여기록의부족위에서언급한다섯가지지적부분과함께의뢰자가강조하는부분은모니터링방문시특별히주의하도록한다. CRA는모니터링방문의기대사항에관해의뢰자와충분히상의하는시간을갖도록한다. C RA 는전반적인모니터링활동계획을가지고있어야한다. 대부분의의뢰자는표준화된모니터링계획서양식을가지고있으며이는모니터링방문시검토목록으로활용할수있다. 다만 CRA는이문서에언급된내용이모니터링활동의전체가아님을명심해야한다. 3. 1. 3 모니터링방문 3.1.3.1 모니터링방문의빈도 (Frequency) 모니터링계획서에정의해야할중요한요소중하나는시험기관방문의빈도이다. 방문빈도를결정하기위해고려해야할것들은다음과같다 : 1) 임상시험계획서의복잡성 2) 대상질환 3) 시험자및담당의료진의임상시험경험 4 ) 시험기관별모집피험자수및모집속도 5 ) 시험기관의임상시험수행능력 6 ) 의뢰자의모니터링에대한표준작업지침서 ( SOP) 7) CRA의경험 임상시험계획서에서이미피험자의임상시험수행절차및빈도를규정하고있으며피험자의방문일저에따라모니터링의방문빈도가결정되는경우가많다. 임상시험기간동안환자방문이많은경우모니터링방문역시이에상응하는만큼많아질것을짐작할수있다. 또한관찰하고자하는대상질환의종류역시모니터링의빈도에영향을줄수있다. 예를들어감염질환임상시험의경우대개치료기간이열흘이면끝나게되는데이는당뇨병시험과같이최소 3개월의치료기간이필요한임상시험과는다른빈도로모니터링방문을계획하여야한다. 방문빈도에있어특히명시해야하는방문은첫모니터링방문이다. 일반적으로모든시험기관의첫방문은첫번째환자가등록된후 1 주 - 3 주사이에수행하는것을권장하고있다. 첫환자방문후빠른시일내에모니터링을함으로써시험자및연구진 - 33 -
의임상시험계획서의이해정도를파악할수있으며시작단계에서문제점을발견 / 해결함으로써시험기간동안발생할수있는문제점을미연에방지하여많은시간과노력을아낄수있다. 첫방문후주기적인방문빈도의결정은여러가지요소들이영향을주지만피험자모집속도역시고려되어야한다. 피험자모집속도가빠를수록발생되는자료가많아지며이를검토하기위해더잦은모니터링방문이요구되기때문이다. 따라서위의 3.1.1 개요 부분에서언급된피험자모집계획을미리정함으로써모니터링빈도결정에도영향을미치게됨을염두에두도록한다. C RA 는피험자모집속도가늦거나이뤄지지않더라도해당기관을방문하는것이권장되며이런경우방문빈도및 follow-up 방법에대해기술하는것이좋다. 피험자모집이원활히되지않는이유로임상시험에대한시험자의열의부족이있을수있다. 이런경우 CRA의독려가도움이될수있으며가장좋은방법은방문을통한의사소통일것이다. 시험자는 CRA의방문빈도를, 의뢰자가이시험을얼마나중요하게판단하는지의척도로보는경우가많다. 뿐만아니라시험자는 CRA의얼굴을보게됨으로써임상시험및환자모집에대한의무를상기하기때문에필요한경우추가적인몇차례의방문이환자모집에많은도움이될수있다. 모니터링계획서에서는일반적인방문계획을명시하고있으나모니터링방문의빈도및소요시간은시험자및담당의료진의임상시험경험및숙련도에따라기관별로다를수있다. 경험이충분하지않은기관일경우에는모니터링계획서에명시되어있는것보다더길고잦은모니터링방문 ( 특히시험초반에 ) 이필요하다. CRA는이러한기관이시험수행능력을충분히갖추었다고판단되면모니터링계획서에맞추어추후방문을실시한다. 만약위의경우처럼모니터링계획에서벗어난방문을하게되는경우에는이를문서화하여야한다. 임상시험이진행되면서방문빈도는변경될수있다. 시험이진행되면서임상시험관리기준및임상시험계획서에익숙해지고준수도가높아지면서방문간격을늘릴수도있다. 또한피험자모집이완료되거나안정기에접어든경우역시방문간격을늘이는것을고려할수있다. 모니터링 빈도에 대해서 간단하게 정의하면 CRA는 시험기관에서 벌어지는 일을 관 리할수있는정도의빈도로방문을계획해야하는것이중요하다. 따라서담당의료진 및 CRA의 숙련도는 모니터링 방문의 빈도 및 강도를 결정하는데 중요한 역할을 한 다. - 34 -
3.1.3.2 근거문서검토 (Source Document Verification) 근거문서검토 (SDV) 는모니터링에서가장중요한부분중하나이다. 자료의정확성확인및오류수정등을함으로서자료의신뢰도를높일수있기때문이다. 근거문서검토는모니터링방문에서가장많은시간을필요로하는작업으로서이에대한명확한지침이필요하다. 모니터링계획서에서검토할항목을규정해야한다. 피험자동의서, 과거병력등의검토항목등을예로들수있다. 또한이들항목에대한검토백분율을규정해야한다. 과거에는모든자료에대한 100% 근거문서검토를시행하였지만점차임상시험의수가많아지고시간관리차원의효율성을높이기위해 SDV 백분율을줄이는것이현재의추세이다. 처음몇명의피험자에대해모든항목을 10 0 % 검토해보고증례기록서가만족스럽지않으면이후몇명의환자에대해다시 100% 검토를하며, 자료품질이만족스러운수준이되면이후무작위로추출하여근거문서검토를하는방식도있다. 단, 피험자동의서와같이여전히 100% 검토를고수해야하는필수적인항목도있다. 따라서모니터링계획서에는이러한 SDV 의기본전략을기술해놓아야한다. SDV 항목및백분율은다음의예와같이설정할수있다 : 항목 검토비율 (%) 동의서 100 선정기준 100 유효성평가항목 100 중대한이상반응보고서 100 신체검사 50 활력징후 50 과거병력 / 약력 50 스크리닝탈락환자와시험약이배정된환자에대해다른방법을취할수있다. 예를들어배정된환자에서는전수검토를하는반면스크리닝탈락환자에서는동의서, 탈락사유등의최소한의필수자료만검토하도록할수있다. 컴퓨터시스템을근거문서로채택한경우에는시스템인증에필요한절차에대해서언급하는것이필요할수도있다. 중앙검사실, I VR S ( I nt e rac tive Vo ic e R e sp o nse Syste m: 다국가, 다기관시험에서많이사용하는방법으로서, 환자등록, 무작위배정, 맹검시험약번호지정등이전화통화를통해이루어지는시험약관리시스템 ) 와같은외부업체를이용하는경우에는이들업체에서발행하는문서를검토하는방법에대해서도명시해야한다. 예를들어중앙검사실에서발행한검사결과지는근거문서로인정하고시험자의서명, 날짜및정상범위를벗어난경우이상반응판단여부기록을검토한다는지침이필요하다. - 35 -
3.1.3.3 모니터링보고서모니터링계획서에서는모니터링후보고서가작성되어야할기한을명시한다. 방문에서발견한문제를시기적절하게논의하고해결방법을제시하는것은모니터링의주요목적중하나이므로가능한빠른시일내에작성하는것이권장된다. 모니터링보고서작성시사용해야하는양식을첨부하거나이용하는시스템을명시할수있다. 모니터링보고서작성법에대한자세한내용은다음주제에서다룰것이다. 3. 1. 4 시험약관리시험약관리에필요한전반적인내용을포함해야한다. 시험약의포장형태, 발송및재발송시기, 예를들어 첫시험약배송은시험개시가완료된후실시한다 와같은지침을준다. 또한피험자수불기록지와같은모니터링방문시검토해야하는시험약관리문서를명시해야한다. 시험약관리약국의방문빈도를명시하기도한다. 무작위배정임상시험의경우배정방법에대해서도다루도록한다. 무작위배정일정에따라배정번호를부여하거나 IVRS 를사용하는경우전화연락하여배정번호를부여받는방법등이이에해당한다. 이중맹검임상시험의경우, 별도의맹검코드관리지침이없다면모니터링계획서에서다루는것도좋은방법이다. 맹검코드가해제된경우지켜야할절차도계획서에포함할수있다. IVRS를사용하는경우에는별도의매뉴얼이있겠지만모니터링계획서에서는사용하는벤더명, 연락번호, 연락횟수및방법에대한일반적인지침을기술한다. 3. 1. 5 기타제공물품임상시험용의약품외에기타제공되는물품이있는경우그목록및관리방법을모니터링계획서에포함할수있다. 유효성평가항목에사용되는물품이제공되는경우, 예를들어고혈압에대한임상시험에서제공한혈압계, 기계의유지및교정방법을기술하기도한다. 3. 1. 6 임상시험기본문서 ( E sse n t ia l Do c um e n t s) 임상시험기본문서는의뢰자및시험자모두에게관리의의무가있다. 모니터링계획서에서는내부문서검토및시험기관의문서검토에대한계획을다루도록한다. C RA 는모니터링방문시시험기관에서문서관리를적절히하고있는지검토하여야한다. 시험기관기본문서관리의책임은시험자에게있지만 C R A 는정기적으로보관된문서를검토하고필요한경우최근문서를업데이트해야한다. 모니터링계획서에서는 - 36 -
기본문서검토간격을명시하고필요한경우기본문서점검표등을첨부할수있다. 3. 1. 7 안전성관련정보 3. 1.7. 1 중대한이상반응이상반응의보고는시험자및의뢰자의중요한의무중하나이기때문에이상반응에대한모니터링계획을가지고있어야한다. 기본적으로임상시험계획서및의뢰자의중대한이상반응보고에대한지침을따르기는하나모니터링계획서에서역시중대한이상반응보고의무에대해서기술한다. 중대한이상반응이적절하게의뢰자에게보고될수있도록보고시기및방법을명시해야하며보고양식이여러가지인경우작성해야하는모든문서를기술하는것이좋다. 3.1.7.2 안전성정보시험자에게는시험기관에서발생한이상반응을보고해야할의무가있다면의뢰자에게는시험약과관련된최신의안전성자료를제공할의무가있다. 따라서임상시험자자료집또는기타안전성관련정보가개정되는경우연구자에게제공하는방법을모니터링계획서에언급하기도한다. 또한피험자안전을위해운영되는외부위원회또는시스템이있다면운영방법등을간단하게명시할수도있다. 3. 1. 8 기타모니터링계획서에서임상시험진행단계별로활동내용을정의할수도있다. 가령시험개시단계에서는 1회또는여러번의방문을통해기본문서를확보하도록하며시험종료방문은증례기록서수거및질의내용 (query) 이모두해결된후수행된다는등의정의를할수있다. 또한방문, 전화, 팩스, 이메일등여러가지연락방법중어떤방법으로모니터링을실시할지도정의할수있다. 모니터링방법의결정은시험의종류, 단계및기관에따라다를수있으며의뢰자및관련기관의시스템및표준작업지침서를고려하여결정한다. 다른모든분야와마찬가지로모니터링의문제역시, 부족하거나, 부적절및 / 또는정확하지않은의사소통으로인해발생하는경우가많음을기억하여적절한모니터링방법을채택하도록한다. 효율적인모니터링을위해방문시실시해야하는업무의우선순위를정하는것도도움이될수있다. 일반적으로모니터링방문시우선되어야하는것으로는 1) 동의서확인, 2) 새로배정된환자의선정기준, 3) 중대한이상반응등이있을수있으며이외에는시험의종류및목적에따라다르게순위를정할수있다. - 37 -
모니터링계획서는보다효과적으로모니터링을실시할수있도록만들어진지침서로서시험기간동안적절한관리를위해상황에맞도록변경 / 수정이가능한유기적인문서이다. 하지만동시에임상시험계획서와마찬가지로자료의신뢰확보를위해합의된문서임을기억하고, 가능한구체적이고정확하게작성하는것이중요하다. 3. 2 모니터링보고서검토 모니터링보고서는모니터링방법과상관없이모두작성되어야한다. 보고서는모니터링방법에따라서다른양식이사용될수있다. 방문보고서는모니터링전반에대한포괄적인내용이어야한다면전화보고서에서는논의된주요내용만언급하는정도로작성할수있다. 모니터링보고서 작성은 모니터링의 일부분이며 모니터링계획서에 명시된 기한 내에 완성하여 보고한 후에야 모니터링 활동이 완결되었다고 볼 수 있다. 모니터링 활동이 중요한 만큼 방문에서 알게 된 내용을 제대로 문서화하는 것 역시 매우 중요하다. 따 라서 모니터링보고서의 검토는 그 내용 및 사용한 언어 등을 유의 깊게 검토하여야 한다. 대부분의의뢰자는표준화된모니터링보고서양식을가지고있다. 본교재에서는일반적으로보고서에포함 / 검토되어야할내용에대해다루도록한다. 3. 2. 1 기본사항 방문시험기관, 날짜, 만난사람및방문을수행한 CRA 에대한정보를기술한다. 3. 2. 2 피험자모집상황스크리닝환자수, 무작위배정된환자수, 시험을완료한환자수, 탈락자수등현재까지모집된피험자상황을기술한다. 피험자모집계획에맞게환자모집이진행되고있는지확인할수있으며계획에못미칠경우활성화방안을모색하도록한다. 3. 2. 3 모니터링검토목록모니터링단계에따라검토목록은다를수있다. 개시방문, 모니터링방문, 종료방문별로검토할목록을만들어서방문시에수행, 확인한다. 검토목록은방문시에확인해야할최소한의활동을명시하고있음을기억해야한다. 검토목록은모니터링보고서에포함되거나별도의문서로지정할수있다. 목록에있 - 38 -
는내용을이번방문에서확인하였는지여부를확인하고해당사항이없는경우표시하고이번방문에서수행하지못한활동은다음모니터링방문에서확인하도록한다. 3. 2. 4 근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 모니터링보고서에는해당방문에서실시한근거문서검토내용을기술해야한다. 피험자번호, 방문수등현재까지실시한검토활동을기술하여다음방문시실시해야할일정에대해계획할수있도록한다. 또한근거문서검토내용을기술하는것은 CRA의변경이있을경우에어느시점부터검토해야하는지파악하기위한것이기때문에정확한기술이필요하다. 근거문서검토는모니터링중에서가장많은시간을소요하는활동으로서방문에서실시한상황을통해서간접적으로인력및시간관리에대한짐작을할수있는하나의척도로활용될수있는만큼, 정확하게기술하는것이좋다. 3. 2. 5 기본문서확인목록 방문에서확인하였거나추가한문서를기록하는부분이다. 기본문서에대해서는별도의장에서다루므로본장에서는언급하지않는다. 3. 2. 6 발견된문제점모니터링에서발견된중요한 G C P 및임상시험계획서위반에대해서기록해야한다. 위반사항이발견된경우논의한사람과제시된해결방안을정확하게기술해야한다. 방문당일해결될수있는문제가아닌경우에는의뢰자와논의하고해결방안을모색한다. 한번발견된문제는해결이될때까지그경과를기록으로남긴다. 중요한이슈가있는경우에는단지문제를찾아내는것만이중요한것이아니라이를해결하기위해어떤노력을했는지역시중요하다는것을기억하고모든과정을문서로기록을남기도록한다. 또한향후같은문제가발생하지않도록취한조치에대한기록도남겨야한다. 3. 2. 7 기타 기타, 위에 열거된 내용 외에 기록이 필요한 경우에는 서술형으로 쓰도록 한다. 예를 들어 임상시험용의약품 모니터링을 위해서 약국을 방문하였거나 전달 또는 반납받은 약이 있는 경우에 그 내용을 서술하도록 한다. 또한 시험자가 변경 또는 추가된 경우, 임상시험심사위원회에 이를 제출 또는 승인받은 내용을 기록한다. 특히시험자및연구진에게실시한임상시험관리기준및임상시험계획서관련교육은모니터링보고서에기록하여이들이적절하게교육되고최신의정보를알고있다는것 - 39 -
을증명하도록한다. 모니터링보고서는수행된모니터링활동및파악한사실을포괄적으로기록하는문서이다. 허가당국또는내부점검시주의깊게검토하는공식적인문서임을명심하여객관적이며적절한용어를사용하여작성하였는지검토한다. 표 1. 모니터링보고서검토시참고사항 - 모니터링방문이후보고서작성일까지기간이적절한가? - 간략하고객관적이며적절한용어를사용하였는가? - 문제 / 상황을가정하지않고사실만을기술하였는가? - 시험자또는연구진에대한개인적감정이배제되었는가? - 알게된문제점을간결하고정확하게기술하였는가? - 반복되거나주요한문제점을찾아내었는가? - 임상시험계획서또는임상시험관리기준미준수에대한내용이있는가? - 문제점에대해누구와논의하였는지기술되어있는가? - 발견한문제점에대한해결방법, 시기, 관련자등이제시되었는가? - 문제점이해결될때까지추적하였으며경과기록이남아있는가? - 40 -
요점정리 모니터링계획서는 시험기관에서의 시험 수행 정도를 관리하기에 필요한 모든 요 소들을 고려하여 작성하여야 한다. C RA 는 모니터링 계획에 맞추어 모니터링 활동을 한다. 모니터링 계획에서 벗어난 활동을 한 경우에는 별도의 문서를 작성하여 그 사유 를 설명하도록 한다. 모니터링계획서는 살아있는 문서로서 임상시험 기간동안 진행상황을 고려하여 변경될 수 있으며 CRA는 항상 최신의 계획서를 따르는 것을 잊지 않도록 한다. 모니터링보고서는 방문 형태와 상관없이 실시 후 적절한 시일 내에 작성되어야 한다. 모니터링보고서는 공식적인 문서로서 포괄적이며 객관적으로 형식적인 언어를 사용하여 작성한다. 참고문헌 1. C linica l M o nito ring, Wikipe dia, Wikime dia Founda tio n, I nc., 7 April 2006. 2. 식품의약품안전청 (1999), 의약품임상시험관리기준, 고시제 1999-97 부록 1. 모니터링계획서 ( 예시 ) - 41 -
부록 1. 모니터링계획서 ( 예시 ) 모니터링계획서 제품명 : 임상시험계획서번호 : 버전번호 : 버전일 : - 1 -
목차 1 개요...................................................................................................... 3 1.1 내 / 외부주요연락처... 3 1.2 임상시험기간... 3 1.3 참여기관... 3 1.4 피험자모집계획... 4 2 모니터링활동....................................................................................... 4 2.1 모니터링방문... 4 2.1.1 모니터링방문의빈도... 4 2.1.2 근거문서검토 (SDV)... 5 2.1.2.1 배정환자근거문서검토... 5 2.1.2.2 스크리닝탈락환자근거문서검토... 5 2.1.3 모니터링방문보고서... 5 3 임상시험에사용되는의약품관리........................................................... 5 3.1 시험약의배송... 5 3.2 수불기록... 6 3.3 시험약취급 / 보관방법... 6 3.4 맹검해제... 6 3.5 반납및폐기... 6 4 기타시험관련물품............................................................................... 6 5 기본문서및보관................................................................................... 7 6 안전성관련정보.................................................................................... 7 6.1 중대한이상반응보고... 7 6.2 안전성정보... 7 7 기타...................................................................................................... 7 8 참고자료.............................................................................................. 8 9 첨부문서............................................................................................... 8 9.1 개시방문... 8 9.2 모니터링방문... 9 9.3 종료방문... 10-2 -
1 개요 본문서의목적은임상시험 [ 시험명또는계획서번호삽입 ] 과관련하여의뢰자의각부서및외부파트너간의필요요건및합의된결정사항을규정하는것이다. 본시험은임상시험계획서, 의약품임상시험관리기준및의뢰자의표준작업지침서를준수하여시행될것이다. 또한중앙검사실이용지침서를참고하도록한다. 1.1 내 / 외부주요연락처 중대한임상시험시험약이상반응중앙검사실계획서 CRA 요원반납시발생시시험담당자작성자연락처연락처 이름 이문서 김희선 박이상 김약사 조검사 전화번호 ( 사무실 ) 500-1000 500-0001 500-0100 500-0010 700-1234 전화번호 ( 휴대폰 ) 015-1234 015-5678 015-9012 015-3456 013-1234 팩스번호 510-1000 510-1000 510-2000 510-1001 710-0001 1. 2 임상시험기간 본임상시험의기간은 2006 년 1 월 1 일부터 2008 년 12 월 31 일까지다. 주요임상시험단계일정은다음과같다 : 첫피험자등록 : 2006년 6월 5일마지막피험자등록 : 2007년 12 월 8일마지막피험자완료 : 2008년 6월 8일증례기록서수거완료 : 2008년 7월 10 일데이터잠금 : 2008년 11 월 2일 1. 3 참여기관 총 200명의 환자를 아래 4개 기관에서 모집한다. 대한병원 ( 기관번호 410001): 50명 한국병원 ( 기관번호 410002): 50명 서울병원 ( 기관번호 410003): 50명 경기병원 ( 기관번호 410004): 50명 - 3 -
1. 4 피험자모집계획 피험자모집기간은총 18 개월이다. 이기간동안의뢰자및 CRA은모집인원및속도에대해시험기관과긴밀하게논의하도록한다. 스크리닝탈락된환자에대해서도피험자선별 / 등재기록표에기입하여전반적인모집률 / 탈락률을볼수있도록한다. 만약 시험기관 개시 4 주 이내에 타당한 이유 없이 피험자 모집이 이루어지지 않는 경우, CRA는 시험자를 방문하여 피험자 모집 전략에 대해 논의하도록 한다. 그 후 4주가 지난 시점에도 여전히 피험자 모집이 진행되지 않는 경우에는 임상시험책임 관리자가 다시 한번 시험자를 방문한다. 만약 이후 3 주가 지난 시점에서도 피험자 모집이 안 되고 있다면 해당 시험기관에서의 시험을 종료하는 것을 고려해보아야 한다. 본시험은경쟁적등록이므로피험자모집속도가계획보다빠른경우에는예정기간보다먼저피험자모집을완료할수있다. 2 모니터링활동 2. 1 모니터링방문방문의시점 / 목적에따라서시험기관에서확인해야할사항은다를수있다. 9. 첨부문서 에포함된방문별점검표를확인하여방문목적에부합하는모니터링을실시할수있도록한다. 2. 1.1 모니터링방문빈도 첫모니터링방문은 - 첫피험자배정이후 1주일이내에하거나 - 스크리닝되었으나탈락한경우, 그이후 15 일이내에하거나 - 시험의개시후 4주이내에모집된환자가없는경우실시한다. 첫모니터링이후정기적모니터링방문은 [ 방문간격명시 ] 마다실시한다. 피험자 모집 속도, 계획서 및 임상시험관리기준 준수 정도, 자료의 질에 따라서 시 험기관별 방문 간격을 조절할 수 있다. 만약 모니터링 방문 간격이 본 계획서에서 정의하는 것과 상이한 경우에는 이에 대한 사유를 모니터링보고서에 기록하도록 한 다. - 4 -
시험 기간동안 아래와 같은 이유로 추가적인 모니터링 방문을 할 수 있다 : - 안전성 정보 관리 목적 - 피험자 모집 저조 - 시험계획서 및 / 또는 관련 법규 / 지침 미준수 종료방문은 모든 환자가 임상시험을 완료하였으며 검체 및 증례기록서 등이 모두 수거된 후 실시한다. 2. 1.2 근거문서검토 ( SDV) 2.1.2.1 배정환자근거문서검토 증례기록서에기재된모든자료는완전성, 가독성, 일치성을보기위해 100% 근거문서대조검토한다. 모든 피험자의 동의서는 최신 버전을 이용하여 시험과 관련된 절차 실시 이전에 작 성되었는지 확인한다. 중대한 이상반응을 경험한 모든 환자의 증례기록서 내용은 근거문서와 대조해야 한다. 2.1.2.2 스크리닝탈락환자근거문서검토 스크리닝 탈락된 환자의 경우에는 다음의 정보를 근거문서와 대조 검토한다. - 동의서 - 스크리닝 탈락 사유 - 이상반응 2. 1.3 모니터링보고서 모니터링보고서는모니터링방문이후 [ 기일명시 ] 이내에작성한다. 개시모니터링보고서, 모니터링보고서및종료보고서는작성후기본문서파일에보관하여야한다. 개시모니터링보고서는시험기관에도한부제공한다. 3 임상시험에사용되는의약품관리 CRA은시험계획서및무작위배정순서를준수하여임상시험에사용되는의약품이투약되고있는지확인해야하며이에대한기록이적절히되고있는지확인해야 - 5 -
한다. 관리약국에는 [ 기간명시 ] 마다방문하여시험약의보관상태, 수불기록, 유효기간등을모니터링한다. 3.1 임상시험에사용되는의약품의배송 시험기관에대한첫배송은임상시험의개시직전또는직후에수행하도록한다. 배송에대한인수증은관리약사의서명을받아기본문서파일에보관한다. [ 특별한배송조건이필요한경우, 예. 냉장보관, 이를명시한다 ] 3.2 수불기록 피험자별수불기록지를작성하여정확한약물, 용량등이투여되었으며남은약의반납여부를확인한다. 또한재고파악을위하여기관별수불기록지를작성 / 확인한다. C R A 는기록된수불지의작성이완전하고정확한지확인해야한다. 3.3 임상시험에사용되는의약품취급 / 보관방법 C RA 는시험약의보관상태가적절한지, 보관장소의온도에대한기록이있는지, 시험자로부터위임받은관리약사에의해이루어지고있는지에대해확인해야한다. 또한임상시험에사용되는의약품의사용기한도확인해야한다. 3. 4 맹검해제 무작위배정봉투는맹검해제의권한을가지고있는사람만이접근할수있는장소에보관되어야한다. CRA는무작위배정봉투가뜯어지지않았는지정기적으로확인해야하며만약뜯어진경우에는그사유를문서로남겨야한다. 맹검해제는피험자의안전에꼭필요한경우에만권한또는위임을받은사람이하도록하며이경우해제이유, 해제일시및실시한사람의이름등을자세히기록하여야한다. 3.5 반납및폐기 시험종료시에사용되지않은임상시험에사용된의약품및환자로부터받은반납약모두를시험기관으로부터반납받아야한다. 임상시험에사용된의약품과더불어피험자별수불기록지, 시험기관별수불기록지등을함께반납받아야한다. - 6 -
임상시험에사용된의약품이시험기관에서폐기된경우 ( 예. 유독약물 ), 폐기절차및기준에적합하게폐기되었음을확인하는문서를시험기관으로부터확보하여야한다. 4 기타임상시험관련물품 다음활동은중앙검사실을이용하여실시한다. - 중앙검사실 : 일반화학검사, 뇨검사, 약동학이용절차는중앙검사실사용지침서를참조한다. 표준화된혈압측정을위하여제공되는혈압계만을이용하도록하며주기적으로기계의작동여부확인및교정을실시한다. 시험이종료되면혈압계는수거한다. 5 기본문서및보관 C RA 는주기적으로기본문서가정리되고적절한장소에보관되고있는지확인한다. 기본문서는임상시험번호및보관기한등을표기하여합의된시점까지보관될수있도록시험자와논의되어야한다. 6 안전성관련정보 6.1 중대한이상반응보고 중대한이상반응보고는이상반응보고지침서를참조한다. 중대한 이상반응은 시험자가 알게 된 후 24시간 이내에 팩스를 이용하여 보고받도 록 한다. 중대한 이상반응이 발생하면 증례기록서의 이상반응 양식을 작성하고 C RA 는 증례기록서의 내용이 정확한지 근거문서 검토를 통하여 확인한다. 중대한 이상반응과 관련된 모든 문서 ( 예. 입 / 퇴원 요약지 ) 는 근거자료와 함께 보관하도록 한다. 6.2 안전성정보 임상시험용의약품과관련된새로운안전성정보가알려지면의뢰자는적절한시기, 방법으로시험자에게알려야한다. C RA 는알려진안전성정보가임상시험심사위원회에보고되었는지확인해야한다. - 7 -
7 기타 한달에 한번 씩 소식지를 발행하여 시험의 진행상황 및 주요 이슈에 대해 시험기관 에 발송한다. 8 참고 자료 [ 관련지침서등을명시 ] 9 첨부문서 9. 첨부 - 방문별점검표 9.1 개시방문 1. 임상시험심사위원회로부터승인된임상시험계획서 / 변경계획서를검토하였는가? 비고 : 2. 시험자자료집 / 제품설명서등안전성에관련된문서를제공 / 검토하였는가? 비고 : 3. 피험자모집방법및동의서취득절차에대해검토하였는가? 비고 : 4. 임상시험심사위원회와의의사소통을포함한관련규정 / 법규에대한시험자의의무에대해검토하였는가? 비고 : 5. 시험에참여하는시험담당자 ( 타부서직원포함 ) 에게위임한임무에대해문서화된양식이있는가? 비고 : 6. 위임받은시험담당자가적절히교육되었는가? 비고 : 7. 시험기관의근거문서에대한의무 ( 유용성, 범위및질적수준 ) 와직접열람허용의무를검토하였는가? 비고 : 8. 증례기록서의작성 / 수정방법에대해검토하였는가? 비고 : 9. 임상시험에사용되는의약품관련된모든절차 ( 수령, 보관, 투약, 반납등 ) 에대해검토하였는가? 비고 : 10. 임상시험에사용되는의약품이공급된경우, 보관조건을확인하였는가? 비고 : 11. 임상시험에사용되는의약품의맹검 / 맹검해제절차에대해검토하였는가? 비고 : 12. 시험담당자, 시설, 및기구등이시험개시에적절하게관리 / 유지되고있는가? 비고 : 13. 시험에사용될기타물품 ( 증례기록서포함 ) 이전달되었으며필요한경우안내서 예아니오해당없음 - 8 -
가제공되었는가? 비고 : 14. 생물학적샘플취급 / 저장 / 운반에대한요구조건을검토하였는가? 비고 : 15. 이상반응 / 중대한이상반응의정의및보고절차에대해검토하였는가? 비고 : 16. 모니터링계획 ( 방문빈도, 시험자방문여부등 ) 에대해검토하였는가? 비고 : 17. 의뢰자의점검 / 규제당국의실사의가능성및이에대한시험자의의무에대해논의 / 검토하였는가? 비고 : 18. 시험자파일의유지 / 보관에대한시험자의의무에대해검토하였고모든실시전의기본문서가전달 / 수거되었는가? 비고 : 19. 계약서등임상시험의재정에관한사항이논의되었는가? 비고 : 20. 아직해결되지않은문제가있는가? 비고 : 9.2 모니터링방문 시험진행상황및임상시험계획서 1. 피험자모집이계획대로진행되고있는가? 비고 : 2. 피험자선별 / 등재기록이적절히이루어지고있는가? 비고 : 3. 시험자는임상시험계획서 / 변경계획서를준수하고있는가? 비고 : 4. 시험자는임상시험심사위원회에대한승인 / 보고를적절히수행하고있는가 ( 예. 계획서, 동의서의변경에대한승인, 안전성관련정보보고 )? 비고 : 동의서 5. 동의서는시험관련절차가시작되기전에, 각피험자또는대리인으로부터적절히획득하였으며서명과날짜가기록되어있는가? 비고 : 6. 임상시험심사위원회의승인을유지하고있는가? 비고 : 안전성관련정보 7. 모든중대한이상반응이의뢰자및임상시험심사위원회에적절히보고되었고추적조사가제대로이루어지고있는가? 비고 : 8. 이상반응으로인한조기종료피험자가있었는가? 비고 : 증례기록서 9. 증례기록서는근거문서내용과일치하며읽기쉽고정확하고완전하게기재되었는가? 비고 : 10. 피험자별근거문서는적절히기록되고있는가? 예아니오해당없음 - 9 -
비고 : 11. 증례기록서의수정은적절한방법으로이루어지고있는가? 비고 : 12. 미해결된증례기록서 / 질의사항을시험담당자와논의하였는가? 비고 : 13. 사용하지않은증례기록서의수량은충분한가? 비고 : 임상시험에사용되는의약품 14. 임상시험용의약품수불기록은정확하고현재까지의기록이있는가? 비고 : 15. 임상시험용의약품은임상시험계획서에따라보관되고있는가? 비고 : 16. 임상시험용의약품의재고및사용기한은충분한가? 비고 : 17. 맹검해제가되었는가? 맹검해제사유에대한기록이있는가? 비고 : 시험담당자및시설 18. 시험담당자 / 시설의변경이있었는가? 비고 19. 변경이있는경우적절한교육및업무의위임에대한기록이있는가? 비고 : 20. 시험담당자와시설은임상시험을지속하는데여전히적절한가? 비고 : 21. 생물학적샘플의수거, 취급, 라벨링, 보관및운반과정은적절한가? 비고 : 22. 실험실인증서또는정상범위에변화가있는가? 비고 : 시험자파일 / 기본문서 23. 시험자는필요한모든기본문서를적절히확보하고시험자파일에유지하고있는가? 비고 : 문제점 / 토의내용 24. 지난방문에서알게된문제점중이번방문에서해결된것이있는가? 비고 : 25. 이번방문에서알게된새로운문제가있는가? 비고 : 26. 문제점에대해서논의하였고해결방안을찾았는가? 비고 : 9.3 종료방문 1. 모든중대한이상반응이의뢰자에게보고되었는가? 비고 : 2. 아직회복되지않은중대한이상반응이있는가? 비고 : 3. 모든증례기록서가검토되었고수거되었는가? 비고 : 예아니오해당없음 - 10 -
4. 모든질의사항이해결되었고수거되었는가? 비고 : 5. 시험종료방문이후에도추가적인정보요청의가능성을시험자가알고있는가? 비고 : 6. 모든임상시험관련물품이수거또는폐기되었는가? 비고 : 7. 임상시험에사용되는의약품의수불기록을검토하였으며사용하지않은, 반납된의약품이수거 / 폐기되었는가? 비고 : 8. 맹검봉투가모두수거되었는가? 비고 : 9. 생물학적샘플관련내용이모두문서화되었으며관련물품이모두수거되었는가? 비고 : 10. 시험자파일이보관에적합하도록적절히유지되었는가? 비고 : 11. 임상시험종료보고서를임상시험위원회에제출하였는가? 비고 : 12. 실사 / 점검시에접근이용이하도록, 사전에합의된기간동안기본문서의보관에대해시험자와논의하였는가? 비고 : 13. 관련당국의실사계획을알게된경우의뢰자에게연락해주기를요청하였는가? 비고 : 14. 최종연구비지급계획에대해서시험자와논의하였는가? 비고 : - 11 -
제 4 장성공적인근거문서검토 ( So ur c e Do c um e n t Ve r ific a t io n ) 학습목표 근거자료 및 근거문서의 정의와 중요성을 명확히 이해하며, 근거문서를 확인하는 방법론에 대한 이해를 바탕으로 실제 모니터링을 수행하면서 적용할 수 있어야 한다. 근거자료및근거문서의정의를명확히이해하고설명할수있어야한다. 근거문서의요건및원칙들을이해하고실제시험기관의근거문서가임상시험관리기준에적합한지평가할수있어야한다. 근거문서를확인해야하는 CRA의역할을잘이해하고이를실무에적용할수있어야한다. 4. 1 서론 임상시험에서가장기초가되는부분이근거문서 (So urc e Doc um en t) 라고불리는의료기록이다. 의료기록은입원 / 외래기록, 경과기록등의직접적인문서와퇴원기록, 임상검사결과지등의간접적인자료를포함한다. 기록의구성, 순차적인임상자료의입력, 수정및삽입등의기록보관에대한기본법칙들이있다. 이러한기본법칙을지키는것이결과적으로임상시험관리기준을준수하는것이된다. 근거문서가부정확하거나누락되었거나부적절하게수정되었거나서로일치하지않는것등이임상시험의만성적인문제이다. 의료기록의임상시험관리기준적합성이중요하다는것을이해하기위해서는이러한문서들과결과보고서, 시판허가를위해제출되는서류등과의관련성을알아야한다. 의료기록 증례기록서 임상시험데이터베이스 기초자료출력물분석결과출력물 그림 1. 임상시험자료의흐름 그림 1과같이, 의료기록에포함된자료는증례기록서로옮겨지고, 증례기록서에의해수집된자료는데이터베이스, 즉보통데이터파일이나데이터셋에입력된다. 이러한 - 42 -
자료들은수정작업이이루어진후기초자료로출력되고, 통계처리후각종분석표와결과그래프로출력된다. 의뢰자가허가당국에제출한자료는의료기록을정확히반영해야한다. 의료기록에있는자료가부정확하거나존재하지않거나서로일치하지않으면출력된자료도유사한결함을포함하게된다. CRA, 점검자 (auditor), 기타관련된사람들은이러한자료가 data trail 과함께전달될때자료를신중하게검토하고비교함으로써임상시험에서결함이있는자료의양을제한하기위한노력을다해야한다. 결함이있는자료는시험기관근거문서의결함때문에발생되는경우가많다. 4. 2 근거문서의정의및관련규정 4. 2. 1 근거문서의정의근거문서의정의및요건과근거문서확인에대한규정은임상시험관리기준상의여러항목에걸쳐명시되어있으며, 관련된부분을살펴보면아래와같다. 제2 조 ( 정의 ) 37호에의하면, 근거자료 (Source Data) 라함은임상시험을재현또는평가하는데필요한관련임상소견 관찰 기타행위등이기록된원본또는원본의공식사본에담겨있는모든정보를말한다. 근거자료는근거문서에포함되어있다. 제2 조 ( 정의 ) 38호에의하면, 근거문서 (Source Document) 라함은병원기록 의무기록 피험자기록 메모 병리검사결과 피험자일기또는평가점검표 약국의의약품불출기록 자동화검사기기에기록된자료 검사인증서및공식사본 마이크로피시 마이크로필름 방사선학적검사자료 자기테이프 약국기록자료 병리검사실기록자료등과같이근거자료를담고있는모든문서 자료 기록을말한다. 별표 III 13 번에서, 근거문서의목적은피험자의존재와임상시험에서얻어진자료의적합성을증명하고, 임상시험, 의학적처치, 환자병력등에관련된내용의원본을적절히보존하기위한것이라고되어있다. 4. 2. 2 기록과 보고에 대한 시험자의 책임 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 1항 : 시험책임자는 의뢰자에게 보고하는 증례기록서나 다른 모든 보고서에 포함된 자료가 정확하고, 완결되며, 읽기 쉽고, 시기적절한 것임을 보증해야 한다. 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 2항 : 근거문서에서 유래된 것으로 증례기록서에 기재된 자료 는 근거문서와 일치해야 하며, 일치하지 않는 내용에 대해서는 설명이 첨부되어야 한다. 제18 조 ( 기록 및 보고 ) 3항 - 4항 : 문서화 또는 전자화된 증례기록서 상에 기재된 내 - 43 -
용을변경하거나정정하는자는의뢰자가제공한수정지침에따라원래의기재내용을알아볼수있도록수정하고, 수정일과서명및수정이유를기술함으로써점검기록이유지되도록하여야하며, 의뢰자는시험책임자나시험책임자의위임을받은자에게증례기록서상의기재내용을변경또는정정하는지침을제공하여야하고 CRA 등의뢰자의위임을받은자가증례기록서상의내용을변경또는정정할경우이와같은과정이필요한상황과이를문서화하는방법및사후에시험책임자의확인을받는절차등에관한지침서를마련하여야한다. 시험자는이러한변경이나정정사항등에관한기록을보존하여야한다. 제14 조 ( 계획서준수 ) 3항 : 시험책임자또는시험담당자는승인된계획서와다르게실시된모든사항에대하여타당한사유와함께이를문서화하여야한다. 4. 2. 3 근거문서확인에대한 C R A 의책임제38조 ( 임상시험관련자료의직접열람 ) 1항 - 2항 : 의뢰자는임상시험관련자료의직접열람에관한사항을계획서또는기타합의문서에명시하여야한다. 의뢰자는피험자가임상시험관련자료의직접열람에관한사항을문서로동의하였다는사실을확인하여야한다. 제 4 1 조 ( 모니터링 ) 4 항 13 호 : 의뢰자가임명한 CR A 는증례기록서상의기재내용, 근거문서및기타임상시험관련문서의정확성과완전성에대한검토와이들의상호대조로부터서로일치하는지의여부를확인해야한다. 또한 CRA는계획서에서요구한자료가증례기록서에정확히기재되고있는지, 치료나용량의변동상황의피험자별기록이되고있는지, 안전성관련정보가계획서에서정한대로기록되는지, 지키지못한방문또는실시하지못한검사, 피험자가탈락한사유등에대한기록을검토하고확인해야한다. 4. 3 근거문서와관련된원칙 모든근거문서는의뢰자에의한모니터링및점검, 허가당국에의한실태조사, 그리고정해진기간동안보관이가능하도록유지되어야한다. 임상시험과관련된모든사람들은종이에기록되었든, 전자적으로기록되었든근거문서의정의와그중요성을인식해야한다. 근거문서를생성, 유지및확인하는것과관련된일반적인원칙은아래와같다. 1) 근거문서 는위에서언급한근거자료에기록된모든정보가최초로기록되는곳이며, 귀속성이있어야하고 (attributable), 원본이어야하며 (original), 정확하고 - 44 -
(accurate), 동시성이있으며 (contemporaneous), 읽을수있는 (legible) 것이어야한다. 귀속성이 있어야 한다는 것은 근거자료를 통해 관찰 및 자료를 기록하는 담당자 까지 서명 ( 또는 이니셜 ) 및 날짜로 추적할 수 있어야 한다는 의미이다. 1인 이상 이 자료를 관찰하고 기록하는 경우에는 그러한 사실도 자료에 반영되어야 한다. 자동화된 자료수집시스템에서도 자료를 입력하는 책임이 있는 개인이 확인되어 야 한다. 원본이어야 한다는 것은 근거자료가 최초의 사실관찰이어야 한다는 것이다. 정확하다는 것은 근거자료가 사실 관찰을 정확하고 완전하게 반영해야 한다는 의미이다. 동시성이 있다는 것은 근거자료가 관찰시점에 기록되어야 한다는 것이다. 읽을 수 있다는 것은 근거자료가 영구적인 매체 (medium) 에 읽을 수 있게 기록 되어야 한다는 것이다. 예를 들어 수기 기록의 경우 잉크를 사용한다거나, 전자 적인 경우 모든 가능한 변경사항을 기록할 수 있는 점검기록 (audit trail) 시스템 과 연관시키는 것을 말한다. 2 ) 종이로된근거문서이든전자적인형태의근거문서이든, 근거문서에포함된근거자료에대한모든변경사항에대한점검기록 (audit trail) 이있어야한다. 3) 시험기관은피험자의무기록이나일지에동일한자료를여러가지방법으로기록하지않도록하여, 자료가서로일치하지않거나불필요하게옮겨적는일이없도록해야한다. 4 ) 임상시험에서는일상적인진료에비하여시험기관에서흔히사용되는것보다훨씬더상세한근거자료기록이요구될수있다. 이와같은기록에는피험자선정 / 제외기준평가결과, 계획서에명시된유효성및내약성평가항목, 환자의복지와관련될수있는모든다른정보, 예를들면모든병용약물의사용 ( 용량, 사용이유, 시작일및종료일 ) 및모든이상반응에대한정보 ( 중증도, 인과관계, 시작일및종료일 ) 가문서화되어야한다. CRA는이러한문서화가임상시험용의약품의연구적인성격때문에, 그리고피험자의복지와자료의신뢰도를위한필요성때문에필수적이라는것을시험자와시험코디네이터에게설명해야한다. 5) 종이로 된 근거자료에 변경이 필요할 때는 수정한 당일에 서명과 날짜를 기록해야 하고이전기록에삽입해서는안된다. 이와같이오류를수정할때는임상시험자료를 수정할 때와 같은 표준적인 방법을 사용해야 한다. 예를 들면, 원래 기록이 보이도록 처음 기록에 한 줄을 긋고 이니셜과 수정일 및 필요시 변경사유를 함께 기록하는 것 이다. - 45 -
6) 각임상시험에서요구하는근거자료는임상시험별모니터링계획서에미리정의되어있어야한다. 또한시험별로필요한근거자료에외에도시험기관별로요구되는근거자료는해당시험기관에서시험을개시하기전에평가하여정의하고이를문서화해야한다. 7) 근거문서확인을수행하는동안, 법적테두리안에서피험자의신원과의뢰자의지적소유권정보에대한기밀을유지할수있도록모든주의를기울여야한다. 8) 근거자료를전자적으로기록하는시험기관에대해서는이러한전자의무기록 (Electronic Medical Record) 시스템이적절한지평가해야한다. 평가해야할부분은보완, 백업 (backup), 재해시복구, 장비보호, 자료에의접근, 자료의취급, 기술적인문서의존재여부등이포함된다. 9) 근거자료와근거문서는분실되거나조기에파기되지않도록잘유지하고보호해야한다. 보관된파일이시험기관에서이동되거나더이상보관하지않게되는경우에는의뢰자에게알리고보관하는다른방법에대해승인을얻어야한다. 4. 4 근거문서와관련된 C R A 의임무 4. 4. 1 시험개시전시험자선정과정에서 CRA는각시험기관에서환자정보를기록하는통상적인절차와그위치를확인하고이를문서화한다. 시험기관의근거문서의적절성은해당기관에서임상시험을수행할지여부를결정하는요소중하나로고려되어야한다. C RA 는해당임상시험에대한모니터링계획서등에서근거문서확인을정의하고있는시험별요건들을검토하고, 이것을시험기관의통상적인방법과어떻게비교할지시험기관과논의해야한다. 부족한것이발견되면피험자모집이시작되기전에시험에서요구하는바를충족할수있도록통상적인절차를확대하거나더향상시킬수있도록시험기관을교육하고지원하여야한다. 4.4.1.1 전자적인근거문서 (Electronic Source Documents) 근거자료의일부또는전부를전자적으로기록하는것이시험기관의표준적인방법인경우에 CRA는우선, 이러한전자기록시스템이처음기록되는원본이맞는지, 자료를다른곳에처음기록한후전자기록시스템으로옮겨입력하는것은아닌지를확인해야한다. 만약중간단계의종이기록이있으면그종이기록이근거문서로취급되어야 - 46 -
한다. 만약중간단계의기록이포스트- 잇이나스티커등적절한방법이아닌경우에는이런방법을쓰지않도록시험기관을교육또는재교육할필요가있다. 전자시스템에정보가처음기록되는경우에는그시스템이임상시험관리기준요건에맞는지를평가해야한다. 여기에는보완, 점검기록 (audit trail), 자료의백업, 전자서명, C RA 의접근성등에대한평가가포함되어야한다. CR A 가시험기관의전자시스템을직접사용하여근거문서확인을수행하기위해서는 CRA가시스템을사용할수있도록시험기관직원에의한교육이선행되어야한다. 이러한교육은문서화되어야하고읽기전용으로제한된접근권한만을갖도록비밀번호가부여되어야한다. 임상시험관리기준에적합하지않고 CRA가해당임상시험피험자의자료에만접근하도록통제하지못하는시스템이라면, CRA는아래와같이종이로출력된것을가지고근거문서확인을해야한다. 시험기관의전자시스템이임상시험관리기준요건에맞지않는경우, 각피험자방문후에시스템에서자료를출력하도록시험기관에요청하여야한다. 이때는이러한종이기록이원본이되고이를증명하기위해시험책임자나다른위임자가서명과날짜를기입하여야한다. 출력물은중간방문 / 계획되지않은방문도포함해야하며, 각출력시점사이에누락된것이없도록주의하여야한다. 시험이완료된후모든출력물이시험기관에보관되어야함을알려야한다. 4.4.1.2 과거의료기록 CRA는시험자선정과정에서임상시험계획서에명시된모든선정 / 제외기준에대한근거를의료기록에서확인하기위해과거병력자료에어떻게접근할지각시험기관과논의하여야한다. 만약피험자의의료기록에있는과거병력자료가선정 / 제외기준을평가하기에불충분한경우 ( 예 : 광고를통해모집되었거나다른의사로부터의뢰된경우 ), 아래와같은정보를얻어야한다. 우선, 진료의뢰를한의사에게연락할수있으면진단일, 시험대상질환의상태를확증할수있도록해당의사로부터병력기록을수집하도록하고이러한노력을문서화해야한다. 이러한정보를얻기위해해당의사 / 의료기관으로부터의료기록 / 검사결과의공식사본이나진료의뢰서를확보할필요가있다. 만약광고등을통하여피험자를모집하였거나진료의뢰를한의사와연락할수없을때에는병력에대한피험자면접과임상적평가 ( 예 : 이학적검사, 진단검사등 ) 를완전하게하도록하고, 환자가선정 / 제외기준에적합함을입증하기위하여이를충분히문 - 47 -
서화해야 한다. 임상시험계획서에서 금지하고 있거나 모니터링계획서 등의 근거문서 요건과 비교하여 불충분한 경우가 아니라면, 이러한 기록이 적절한 문서가 될 수 있 다. 임상시험계획서에서요구하는바대로피험자선정의적절성을입증할만한충분한정보가없을때에는환자를시험에참여시킬수없다. 4.4.1.3 증례기록서를근거문서로사용하는경우원칙적으로는자료를증례기록서에원본으로직접입력하지말것이요구되며, 증례기록서의내용을입증할수있는근거문서가존재해야한다. 하지만미리기록하거나전자적인근거기록이필요치않은자료와같이, 증례기록서에직접기록될수있다고미리정의된일부자료의경우에는가능할수있다. CRA는임상시험계획서와모니터링계획서를검토하여이러한자료 ( 예 : rating scale, 표준적인평가, 삶의질질문지등 ) 가있는지확인하고시험기관과상의해야한다. 종이증례기록서에직접기록되는정보에대해이후수정이나변경을가하는것은변경내용을입증할수있는다른독립적인근거자료가있지않는한원칙적으로어렵다는것을이해하여야한다. 4. 4.1. 4 시험기관의근거문서작성을보조하는문서임상시험계획서에의해요구되는근거문서양식 ( w ork she e t) 이나로그 ( lo g) 는, 해당적응증에대한자료또는임상시험계획서에서요구하는특정자료를통상적인진료의무기록에서는얻을수없는경우에만사용될수있다. 예를들면, 목표병변을추적하기위한종양평가양식, 여러번의약물동태학또는생검샘플링시간및날짜를수집하기위한로그, 시험약을주사나주입하기위해준비하고투여하는과정을기록하기위한양식등이이에해당된다. 이러한양식이나로그들은모니터링계획서에정의되어있어야한다. 다른모든근거문서와같이이러한추가적인양식들도작성자 ( 시험자또는그위임자 ) 가서명및날짜를기입하여야하며, 시험완료후피험자의료자료의일부로보관되어야한다. 시험기관에서근거문서를유지하는것이불충분하여의뢰자가시험기관을돕기위해근거문서템플릿을제공하는경우에는, 이러한문서를전적으로체크박스나 빈칸채우기 식으로구성하면안된다. 그것보다는자유롭게기술하는형식의공간을포함하도록하여여유공간에환자의임상상태를충분히기술할수있도록해야한다. 특히증례기록서의복사본처럼되어있는근거문서양식은아래와같은위험요인이 - 48 -
있어사용하지않을것이권장된다 : 1) 증례기록서를작성하는데필요한자료만을수집할가능성이있다, 2 ) 피험자의전반적인복지나임상상태에대한다른필수적인임상의 / 간호사의의견이나시험과관련없는방문등에대한정보가누락될수있다. 이미있는다른종류의근거문서에증례기록서복사본과같은양식을추가하여사용하는경우도있는데, 이는결과적으로하나만존재해야하는 근거문서 를여러곳에만들게되어자료의불일치나모순및실제근거자료가무엇인지확인할수없는결과를초래할수있다. 시험기관에서자체적으로근거문서양식을만들어사용하기를선호하는경우도있다. CRA는이러한양식들을사용하기전에잘검토해보고, 증례기록서에있는자료만이아니라완전한피험자정보를기록하도록되어있는지, 그것이시험기관의표준적인환자의무기록방식에해당하는지, 이러한기록이해당환자의다른의료기록 ( 다른의뢰자의임상시험을기록한것을포함 ) 과함께시험기간도중및시험완료이후에도물리적으로보관될수있는문서인지를확인해야한다. 4. 4. 2 모니터링방문시근거문서의확인 CRA는정기적인시험기관방문중증례기록서에기록된자료가정확하고완전한것인지근거문서에있는내용과대조하는업무 (Source Document Verification; SDV) 에많은시간을할애하게된다. 의뢰자마다시험개시전에모니터링계획서등에 SDV 가이드라인을확립하는데, 이상적으로는첫번째수명의피험자에대해서는 100% 근거문서확인을하여야한다. 모든피험자의전체자료에대해완전한 SDV 를하면좋겠지만이는실용적인것은아니며, 장기간의임상시험이나수천명의환자를모집하는임상시험에서는특히그러하다. 따라서시험기관이어느정도수준이되면의뢰자가정한대로 SDV 의양을감소시킬수있다. 보통은변수에따라 100% SDV 를해야하는부분이있고 ( 예 : 피험자동의서, 피험자선정 / 제외기준, 중대한이상반응발생시그내용, 주요유효성평가항목, 시험종료페이지등 ), 무작위추출하여 SDV 를하도록하는변수들이있을수있다. 시험기관에새로운담당자가관련되는경우에는만족스러운수준이될때까지 100% SDV 를하는것이좋다. 만약근거문서가없는경우가발생하면 CRA는이를모니터링방문보고서에기록하고, 시험기관을다시교육하며, 즉시교정작업이일어나고있는지긴밀히추적해야한다. 반복적으로요구하고재교육을실시했음에도지속적으로근거문서유지가잘되지않는경우에는상위관리자에게이를보고해야한다. 4. 4. 3 시험완료시 시험이완료된경우, CRA 는모든필요한 SDV 를완료하도록하고, 근거문서보관에 - 49 -
대한책임을시험자에게다시한번강조하도록하며, 시험기관종료과정을수행하도록한다. 4. 5 흔히발견되는근거문서기록상의문제점 환자진료환경에서 기록되어있지않는것은행하지않은것이다. 라는전통적인금언이있다. 그러므로피험자동의서서명시점부터시험을완료할때까지피험자의임상경과를잘기록하는것이매우중요하다는것은아무리강조해도지나치지않다. 때로는시험자가 증례기록서의체크박스에체크했기때문에더이상피험자에게추가적으로질문하지않았다, 또는 피험자가아무런불편사항을얘기하지않았기때문에우리도물어보지않았다 라고얘기하는경우가있다. 피험자의임상경과를기록하는데있어서이러한수동적인자세는피험자의임상프로파일에결함을만들고, 의뢰자에게는시험약승인을지연시킬할가능성도있다. 4. 5. 1 병력 기록 증례기록서에 기록된 병력은 항상 근거문서로 증명되어야 한다 ( 그림 2 참조 ). 피험자 선정 / 제외 기준 18 세 이상의 환자 혈압 상승의 병력이 있는 환자 ( 약물 복용으로 조절될 수 있음 ) 과거 2년간 금연한 환자 과거에 암을 앓은 적이 없는 환자 음주나 약물남용의 이력이 없는 경우 환자의의료기록 2005/10/15 36/M no Hx of ETOH or drug abuse smoking: 1 pack X 5 yrs 3 yrs ago stop HTN (+) well controlled, drug from last year no Hx of cancer or pul. dz. NKL-2306 참여가능환자 protocol 설명하였고동의서읽어보심 아내와상의하기원하여동의서가지고감. 내일아침 10시방문예정김정민, MD 그림 2. 임상시험관리기준에적합한병력기록의예 - 50 -
4. 5. 2 선정 / 제외기준의료기록은항상선정 / 제외기준의요건들을최소한뒷받침할수있어야한다. 이러한기록중일부는병력기록지에있어야하고일부는신체검사 (Physical Examination) 기록지에기록되어야한다. 흔히발견되는문제점은신체검사의근거문서로증례기록서페이지를복사하여체크표시를한것이거나, 신체검사결과를임상의의서명이나날짜도없이증례기록서에직접기록한경우들이다. 원본기록지에간략한의견을달아놓아도피험자선정에대한확실한임상근거가될수있다. 4. 5. 3 임상시험에사용되는의약품투여흔히발견되는임상시험에사용되는의약품투여에대한근거문서가완전하지못한경우는총투여용량이모두주입되지않았거나주입시간을지켰다는기록이없거나약물투여기록이간호사일지와항상맞지않거나하는것들이다. 때로는어떤약이언제투여되었는지파악하기어려울때도있다. 환자진료에있어서또다른전통적인규칙은투약자들이 5가지를정확하게기록하는것이다. 즉, 정확한약물을정확한환자에게정확한시간에정확한경로로정확한양을투여하는것이다 (5 Rs: Right drug, to the Right patient, at the Right time, in t he Righ t ro ut e, in t he Righ t am ount ). 환자의무기록에기록된, 임상시험관리기준에적합한약물투여의예는그림 3과같다. 약물투여에대한임상시험계획서내용 첫용량으로맹검된용량 5cc 이후의모든방문시 10 cc 약물은실온에서투여하여야하나, 냉장고에하룻밤보관해야함. 환자의의료기록 2005/10/16 첫용량투여 (NKL-2306) 금일오전 9:45 냉장고에서꺼내어 10:05에좌측 deltoid에 5cc IM 주사부위가저리다고함. 저린감은 10:10 소실 1주일후방문예정박미영, RN 그림 3. 임상시험관리기준에적합한약물투여기록의예 4. 5. 4 이상반응 피험자의이상반응과관련된충분한기록이피험자의무기록에없는경우가많다. 이 - 51 -
상반응기록에는이상반응의발생일, 중증도, 동반질환에대한기록, 병용약물등이포함되어야한다. 예를들면, 피험자가이상반응을보고한후시험기관을방문했을때담당의사는그림 4 와같이기록할수있다. 경과기록 * 2006/1/19 AM 8:45 S) 어제부터머리가몽롱, 땀이많이남, 힘이없는듯한느낌운동시증가안됨. 감기증상 (-) 개인주치의호출, 시험약중단하고 XYZ 2T, BID 시작했음. AM 10시부터증상소실되었다고함. O) glu: 110, no Sx of hypoglycemia, vs - stable, alert, oriented T/P/P (+/+/+), EKG: wnl A) Hypoglycemia XYZ후호전 P) P/E F/U하고오늘 10시 lab test, D/C study drug, Restart XYD. 김정민, MD * 200 6/1/19 에 기록한 환자 챠트의 SOA P 기록 : S=Sub j ec t ive, O=Ob je c tiv e, A =A ssessme nt, P=Plan 그림 4. 이상반응 근거문서의 예 4. 5. 5 시험중단피험자가계획했던대로시험을완료하지못한사유가무엇인지를이해하는것은극히중요하다. 때로는피험자가시험에서왜탈락했는지그이유가복잡할때가있다. 예를들면피험자의임상적인상태가기대한것보다더악화되었을수도있다. 이것은이상반응에해당될뿐만아니라, 피험자가시험약이효과가없다고느꼈을수도있다. 피험자가시험담당자가아닌다른의사를방문하여시험을중단하기로결심했을수도있다. 증례기록서의시험종료페이지에는왜피험자가시험을완료하지못했는지에대한여러가지다른이유가모두체크되어야한다. 그러나위의경우, 다른임상적인중재가필요한이상반응이직접적인원인이었다. 경과기록을완전하게유지하지않으면시험중단사유가 환자추적실패, 계획서위반, 또는 시험약중단 등으로잘못분류될수있다 ( 그림 5 참조 ). - 52 -
2006/1/18 환자가저혈당증세가밤동안여러번있었다고 11:15 전화함. 오늘 8:00 개인의원에전화했음. 의사가 XYZ 복용하고시험약중단하라고지시더이상 NKL-2306 연구를지속하고싶지않다고함. 혈당 - 정상. 내일병원방문예정이며, 사용안한시험약과환자일지는반납예정. PI에게얘기함. 손영미, RN 그림 5. 시험종료에대한근거문서의예 4. 6 시험관련자들의역할과책임 의뢰자, 시험자, 시험코디네이터, C R A, 프로젝트관리자및점검자는의료기록의질을향상시킬수있다. 이러한각각의임상시험관련자들은근거문서가임상시험관리기준에적합하도록할책임이있다. 4. 6. 1 의뢰자의뢰자는시험자와사전에동의한계약서에근거문서와그질적인측면에대한의뢰자의기대수준을명시해야한다. 시험자선정및시험개시방문과정에서이러한기대수준에대해시험책임자와시험코디네이터에게반복하여설명해야한다. 시험기관의의료기록을간단히검토해보고부족한점을확인한후이에대해논의해야한다. 시험을진행하는동안의뢰자가임상시험관리기준에적합한근거문서를기대하고있다는것과이에미치지못하는것은계약내용을준수하지않는것이된다는것을시험기관에지속적으로상기시켜주어야한다. 4. 6. 2 시험책임자시험기관에서각피험자가임상시험에참여하고있는동안임상과정을적절하게문서화하도록하는것은시험책임자의책임이다. 근거문서가적합하지않다면그것은시험책임자의잘못이된다. 따라서시험책임자는의료기록이정확하고적절한지임의로확인해보아야한다. 또한의료기록의어디에도시험책임자의서명이보이지않으면, 시험책임자가그책임을전적으로다른시험담당자에게위임하고연구진을관리감독하지않으며피험자와의뢰자에대한의무를태만하게한다는것으로비춰질수있다. 임상시험관리기준제 18 조 2 항에는근거문서에서유래된것으로증례기록서에기재된자료는근거문서와일치해야하며, 일치하지않는내용에대해서는설명이첨부되어야한다고명시되어있다. - 53 -
4. 6. 3 시험코디네이터대부분의경우, 시험코디네이터들이임상가로서근거문서의자료일부를기록하고증례기록서로옮기는책임을가지고있다. 증례기록서자료를지나치게강조함으로인해때로는근거기록이최소한으로억제되는결과를빚기도한다. 시험코디네이터가교육이나경력이불충분하여임상자료를적절히기록하지못하거나, 다양한이유로인해최초기록을정확하게하지못하는경우가생길수있다. 이것은결과적으로모니터링방문횟수를증가시키고자료질에의문을갖게하거나무엇보다도자료제출과품목허가를지연시킬수도있다. 4. 6. 4 C R A / 프로젝트관리자 CRA는임상시험에있어서타당한자료를확보하기위한 1차방어선이되며, 시험책임자와시험코디네이터가임상시험관리기준에적합한근거문서를생성하도록기본적인사항들을알려줄중요한책임이있다. CRA는각피험자의임상과정을증례기록서이외의문서에완전하게기록하도록강조해야한다. 근거문서가불충분할경우에는이를교정하도록시험책임자에게지속적으로압력을가해야하며, 구두로요청을했음에도협조가잘이루어지지않으면시험책임자에게공문을보내보다공식적으로요청을해야한다. CR A 는시험책임자와의이러한커뮤니케이션에대해상위자에게문서로서보고하여야하며, 상위자는 CRA의의견에주의를기울이고이를해결할수있도록적극적으로지원하여야한다. 4. 6. 5 점검자 ( a ud it o r ) 품질보증점검자들은증례기록서의중요한변수를샘플링하여그자료를조사한다. 점검자들은이러한자료를체계적으로조사하여근거문서에모순된자료가없는지를확인하여야한다. 자료가모순되거나서로일치하지않거나존재하지않는경우는점검보고서에기록되어야한다. 부족한근거문서자료의경향을분석하고적절한경우시험책임자와시험코디네이터와함께하는종료인터뷰에서논의하여야한다. 인터뷰시이런근거문서의부족한부분에대해 CRA가이전에이미논의했던것인지를조사해야한다. 임상시험관리기준에적합한근거문서를제공할책임은궁극적으로시험책임자에게있음을지적해주어야한다. 요점정리 시험기관의 의료기록에 포함된 근거자료는 증례기록서로 옮겨지고, 데이터베이 스에 입력되어 기초자료 및 분석결과물로 출력되며, 결과적으로 허가당국에 시 판허가를 위해 제출되므로, 정확하고 완전한 근거자료를 생성하고 유지하는 것 - 54 -
이매우중요하다. 증례기록서의모든내용은별도로정의하지않는한근거문서로입증할수있어야하며, 모든근거문서는의뢰자의모니터링및점검, 정부의실사시직접열람이가능해야한다. 근거문서는근거자료가처음기록되는곳을말하며, 누구의기록인지알수있어야하고원본이어야하며, 정확하고작성시점을알수있어야하며읽을수있는것이어야한다. 종이형태로기록되었든전자적으로기록되었든근거자료의변경사항에대한점검기록 (audit trail) 이있어야한다. C RA 는시험자선정과정에서근거문서의적절성을평가하고, 시험개시전에근거문서의요건에대해시험기관과협의하여야하며, 임상시험관리기준에적합한근거문서를생성하고유지할수있도록시험기관을교육하고지원해야한다. 참고문헌 1. Harnell. Michael R(2000), The Clinical Audit in Pharmaceutical Development, Marcel Dekker, Inc 2. Rosenbaurn, Deborah(1998) Clinical Research Monitor HandBook - GCP Tools and Techniques 3. Woodin, Karen E.(2003), The CRA's Guide to Monitoring Clinical Research, Centerwatch - 55 -
제 5 장임상시험기본문서의관리및유지 학습목표 임상시험기본문서의정의와종류를이해하여임상시험기간동안적절한기본문서를작성, 관리및유지할수있어야한다. 기본문서의정의와역할을이해하고설명할수있어야한다. 기본문서의종류를이해하고작성할수있어야한다. 시험기관에서의기본문서관리원칙을이해하고설명할수있어야한다. 5. 1 기본문서의정의와역할 임상시험에서얻어진자료의질을평가하기위해서는임상시험기간동안얻어진많은기록과문서들을통해확인해야한다. 이를가능케하는기본적인문서들을 I C H GCP 와 KGCP에서는 임상시험기본문서 (Essential Documents)( 이하 기본문서 ) 라한다. 즉, 임상시험의수행과그로부터얻어진자료의질에대하여개별적또는전체적인평가가가능하도록해주는문서를의미한다. 임상시험에서는 기록이되지않은일은수행되지않은것과같다 라는말이통용될정도로기록의업무가중요시되고있다. 따라서, 임상시험에서생성된기본문서는다음과같은중요한역할을한다. 기본문서는다음과같은중요한기능을갖는다. 첫째, 시험자 / 시험기관및의뢰자가기본문서를적절하게정리 보존함으로써시험책임자, 의뢰자및 CRA가임상시험을성공적으로관리하는데많은도움이된다. 둘째, 기본문서들은임상시험이타당하게수행되었고수집된자료가정확함을확인하기위하여의뢰자가독립적으로실시하는점검및식품의약품안전청장이실시하는실태조사의검토대상이된다. 5. 2 기본문서의종류 이러한기본문서는크게임상시험의진행단계에따라임상시험실시전, 임상시험 - 56 -
실시중및임상시험완료또는종료후로나뉘어진다 ( 표 1 참조 ). KGCP 및 ICH G C P 의별첨부분에각기본문서의목적및해당문서가시험자 / 시험기관, 의뢰자, 또는양자모두중어디에보존 정리되어야하는지에대하여기술되어있다. 임상시험이수행되는동안이들기본문서를정리 보존할수있도록임상시험개시전에임상시험기본문서파일 (Trial master file) 을준비해야한다. 또한 CRA는임상시험이최종종료되기이전에시험자 / 시험기관및의뢰자의기본문서를검토하고, 이들이적절하게정리 보존되어있는지를확인하여야한다. 표 1. 기본문서의종류 시험전 시험중 시험종료시 시험자자료집 수정된시험자자료집 시험기관에서의 시험약 계획서 변경된 계획서 관리 기록 동의서양식 변경된동의서양식 시험약폐기 관련 문서 계약서등재정관련사항 IRB 승인변경과관련한문 임상시험을 완료한 피 임상시험심사위원회 관련 서 시험심사위원회 관련 문서 험자 식별코드 명단 문서 ( 서신, 위원구성포함 ) 식약청의임상시험승인변경과 점검확인서 식품의약품안전청장의계관련된문서 임상시험 종료 모니터 획서승인통보서 새로 참여한 시험자 서명록 링보고서 시험자서명록및이력서및이력서 치료군 배정 및 맹검해 실험실관련문서 ( 정상범 실험실 관련 변경 문서 ( 정상 제에 대한 문서 위포함 ) 범위포함 ) 임상시험심사위원회, 의 시험약라벨견본 시험약 관련 문서 ( 취급지침 뢰자가 식약청에 제출 시험약 관련 문서 서, 운송, 불출 기록, 품질관 한 종료보고서 ( 취급지침서, 운송, 불출리증명서 ) 임상시험결과보고서 기록, 품질관리증명서 ) 모니터링보고서 및 시험자와 무작위배정 코드 ( 응급시 ) 의 의사 소통 내용 개시모니터링보고서 서명된 동의서 근거문서 완결된 증례기록서 중대한 이상반응 보고 내용 예상되지 않은 중대한 이상약 물반응과 관련하여 식약청 및 IRB 로 보고한 내용 안전성 정보 임상시험심사위원회로의 중간 보고 피험자선별 / 등재기록 피험자 식별코드 명단 - 57 -
보관된체액 / 조직샘플기록 5. 2. 1 임상시험자 자료집 ( I n v e st iga t o r s B r o c h ur e ) 임상시험자자료집 ( 이하 "IB") 은 임상시험용의약품의 물리적, 화학적 그리고 약리학 적 특성을 자세히 설명하고 있으며 비임상시험 및 최신의 임상시험 결과를 포함하 고 있다. 시험자에게 제공된 동일한 버전이 임상시험심사위원회 (IRB), KFDA 에 제출되어야 한다. IB의 개정은 개정할만한 충분한 자료가 축적되거나, 즉각적으로 반영을 해야 하는 중대한 정보가 수집이 되었을 때 이루어지며, 품목에 따라 수개월에서 1년까 지 걸리는 경우가 있다. 그러나 의뢰자는 정식 개정이전에 관련 품목의 추가적인 안전성 및 유효성에 관한 정보를 적절한 시한 내에 시험자들에게 안내하기 위하여 Dear Dr. 서신이나 IRB 추보 등을 발행하고 있으며, 담당 CRA는 연구팀으로부터 이러한 정보를 입수한 경우, 규정에 따른 시한 내에 시험자 및 식약청에 제공해야 한다. IB 와관련하여시험기관및의뢰자측에서보관해야할기록은다음과같다. 시험개시전시험자에게제공한최신버전의 IB 이후발행된추보판 ( 발행된경우 ) 및안전성정보 IB가개정된이후, 이전버전의 IB는그내용이모두포함되어있으므로시험자파일에보관할필요는없다. 단, 시험기간중발행된모든 IB가시험자및 IRB에제공되었음은문서 ( 수령증또는접수공문등 ) 로확인할수있어야한다. 5. 2. 2 임상시험계획서임상시험계획서는임상시험의가장중요한문서로서준비단계에서부터시험기간까지모든시험관련자들이숙지하고이에따라시험절차를수행해야한다. 그러나시험을진행하면서시험설계의변경, 허가당국및 IRB등의요청등에의해계획서가변경되는것은매우흔한일이므로이에관련한문서들을적절히작성, 보관하고있어야한다. 임상시험계획서와 관련하여 시험기관 및 의뢰자 측에서 보관해야 할 기록은 다음과 같다. 최종승인된계획서및변경된계획서 - 58 -
다국가임상시험의경우, 한국이시험에참여할당시이미계획서가개정되었을수있으므로이경우, 참여당시최신버전의계획서부터관리한다. 의뢰사의임상시험계획승인서 ( 계획서에포함될수있음 ) 시험자의계획서합의서 의뢰자의서명이있는최종본 ( 이후개정본포함 ) 에합의한다는시험자의확인서명이필요하다. 이는계획서의일부로포함되기도하고별도의양식을제공하기도한다. 번역확인 / 승인서 ( 다국가 시험의 경우 ) - 의뢰자만 보관 다국가 시험의 경우 원본 계획서를 번역하여 사용하게 되는데 이 경우 의뢰 자는 번역의 원본 문서와 비교하여 적절히 번역되었고, 관련 부서가 검토, 승인하 였음을 증명할 수 있는 문서를 확보하고 있어야 한다. 번역승인서에서 원문 버전 과 번역본의 버전을 대조 확인할 수 있어야 하며, 검토자, 승인자의 이름과 서명 이 포함된다. 5. 2. 3 피험자 설명서 및 동의서 피험자 동의를 위해 임상시험 관련 정보를 설명하는 피험자설명서와 자발적 참여임 을 확인하는 피험자동의서 이외에 기타 문서화된 정보가 제공될 수 있다. 이러한 문서에 기본적으로 포함되어야 할 사항은 KGCP 17 조 10 항에 자세히 명시되어 있 다. 피험자설명서와동의서도임상시험계획서와마찬가지로시험진행중에변경이될수있다. 특히피험자의동의에영향을줄수있는새로운정보가수집되거나시험계획서의변경에따라수정될수있는데이경우사용전에반드시 IRB의승인을받아야한다. 단, 피험자의임상시험지속참여의지에영향을줄수있는새로운중대한안전성정보가수집된경우, 시험책임자는 IRB 승인전이라도적시에피험자또는대리인에게이를알려야하며, 이러한통지와관련된모든사항은문서화 ( 기서명한동의서나병원의무기록에기록 ) 하고이후수정된동의서 / 설명서가승인되면최대한신속히피험자의추가서명을받아놓아야한다. 설명서와동의서도계획서와마찬가지로버전 / 작성일등을명기해시험기간중어떠한버전이사용되었는지를확인할수있어야한다. - 59 -
피험자설명서및동의서와관련하여시험기관및의뢰자측에서보관해야할기록은다음과같다. 최종승인된동의서 / 설명서및변경된동의서 / 설명서양식동의서 / 설명서의경우각기관 I R B 의요구사항이달라서로다른버전의동의서 / 설명서를사용할수있으므로이에대한관리에주의를기울여야한다. 서명된동의서 / 설명서 ( 시험기관에만보관 ) 서명된원본동의서는설명서와함께보관되어야한다. 이후동의서 / 설명서가수정되어재동의가필요한경우, 서명이된동의서수정본과함께보관한다. 피험자가미성년자이거나동의를자발적으로표시할수없는상황 ( 의식불명, 중증치매등 ) 인경우, 법적대리인의동의를받는다. 다만가능한피험자의자필서명또는날짜를받도록최대한노력을한다. 동의서에는동의절차를진행한시험자또는위임을받은자의서명과자필로해당일을기재해야한다. 도장을날인하거나서명일을시험코디네이터등이대필하는것은적절하지않다. 5. 2. 4 임상시험심사위원회관련문서 IRB의임상시험계획서승인내용과시험진행중의중대한이상반응등의보고등이적절히수행되었는지를확인할수있어야한다. 시험기관및의뢰자측에서보관해야할기록은다음과같다. IRB 승인서 및 변경 승인서 IRB 승인서에는 누가 어떠한 자료를 검토했는지를 명확히 할 수 있도록 다음의 사항이 포함되어야 한다. - 심사위원회 이름, 주소 - 시험번호, 제목 - 검토 문서 ( 계획서, 동의서 등, 검토한 버전을 구체적으로 명시한다.) - 검토일 / 검토 위원 명단 IRB 위원의 기본 명단 이외에 회의에 소집되었던 위원 구성이 KGCP 요 건을 충족하고 있는지를 확인하여야 한다. - 검토 결과 및 위원장 서명 및 직인 - 60 -
IRB 승인을위하여제출한문서 (KGCP 7조이항참조 ) 를확인할수있도록제출본을보관하거나, 각문서가별도의파일에보관된경우제출목록리스트를보관하도록한다. I R B 로의 보고 및 승인 관련 문서 임상시험 진행 중 중대한 이상반응 및 새로운 안전성 정보 등에 대해 보고할 경 우 관련 문서를 IRB 관련 문서 보관 섹션에 함께 시간순서대로 보관하도록 한 다. IRB 중간보고 IRB는 시험책임자로부터 적어도 매년 1회 이상 시험 진행에 대한 보고를 받고 검토하여야 한다. (KGCP 7조 5항 및 19조 1항 참조 ) 5. 2. 5 임상시험계획승인서많은나라에서시판되지않은약물이나적응증에대한임상시험을실시하기위해서관련보건당국의승인을받아야한다. 영국의경우, 의뢰자가의약품관리국 (Medicine Control Agency) 에계획서와관련자료를제출하여 Clinical Trial Exemption Certificiate(CTX) 을신청하고, 이에대한이의가없는경우의약품관리국은 CTX 허가서를발급해준다. 외국 IRB의경우, 간혹보건당국의승인서를요청하는경우도있으며, 이보건당국의임상시험승인서사본은시험자파일에도보관되어야한다. 임상시험계획승인서도 IRB 승인서와마찬가지로, 해당승인서를통해승인 ( 또는변경승인 ) 된약물, 시험번호, 검토자료, 승인일등을명확히확인할수있어야한다. 현재 KF DA 에서발급하는임상시험계획승인서는하나의임상시험용의약품에하나의임상시험계획승인서만발급하고, 동일임상시험용의약품에여러가지계획서의시험이진행되는경우에는변경승인으로처리하고, 변경승인내역을승인서뒷면에기록하고있다. 또한 K F DA 에서 I N D 승인 ( 변경승인 ) 서발급시에의뢰자가제출한신청서 ( 변경내역포함 ) 를첨부하고있으므로신청서에시험제목, 시험번호, 검토자료의각버전과작성일, 변경내역등을구체적으로기술하면필요한사항이모두포함될수있으므로신청서작성에주의해야한다. 같은임상시험용의약품에대해여러개의임상시험이진행되는경우, 임상시험계획승인서원본은 1 부이므로해당임상시험에대한승인내역이포함된승인서사본을각각보관하도록한다. - 61 -
5. 2. 6 임상시험계약서 ( St ud y A gr e e m e n t ) 시험개시전의뢰자와시험기관 / 시험자는문서로써임상시험계약을체결해야한다. <KGCP 제 5 조 1 항 > 1) 의뢰자는시험기관의장과문서로서임상시험계약을체결해야하며, 다기관임상시험을실시하고자하는경우에는대표되는하나의시험기관의장과총괄하여계약할수있다. 2 ) 제 1 항의계약서에는연구비의규모및지급방법, 조기종료및시험중단시미사용연구비의반납등임상시험의재정에관한사항이명시되어야한다. 임상시험계약서는회사양식또는병원에서제공하는양식을사용하고있으며, 양측의협의에의하여조정되기도한다. 계약서에포함되어야할가장중요한부분은양측 ( 시험자포함 ) 의책임과, 배상에관한사항및재정에관한사항등이며시험개시전에체결하여의뢰자와시험기관에서각각 1부씩보관한다. 5. 2. 7 시험자이력서 ( C V) 일반적으로시험절차를수행하고피험자를평가하며증례기록서를작성한시험자 ( 시험책임자, 시험담당자, 시험조정자 ) 에대해서는최신이력또는경력에관한문서가자필서명이되어보관되어야한다. 특히이력 / 경력에관한문서에는시험자의연구업적이나논문보다는임상시험참여경력및해당임상시험을수행할수있는의학적지식을입증할수있는내용이포함되어야한다. 시험기간도중새로참여하게된시험자의경우에도관련된경력문서를보관해야한다. 5. 2. 8 시험자서명록시험자의역할과참여기간, 서명이포함된시험자서명록 ( 회사마다사용하는용어가다름 ) 은이력 / 경력문서와함께보관할수있다. 시험자서명록에는모든시험참여자의이름과직책, 사용하게될서명, 구체적인역할, 참여기간등이포함된다. 이서명록은시험중에새로운시험자가추가되거나, 변경될경우그사항 ( 특히참여기간 ) 을반드시반영하여변경되어야한다. 또한본서명록은시험자의역할을적절한담당자에게위임하는문서로사용되기도하므로모니터링을할때시험자 / 담당자들의역할이지정되어있으며실제로도그대로진행되고있는지점검해볼수있는좋은도구이다. 만약, 실제의절차를반 - 62 -
영하고있지않다면이를반영할수있도록수정을해야한다. 5. 2. 9 피험자선별 ( Sc r e e n in g) / 등재 ( E n r o l l m e n t ) 기록 선별기록 ( Scre en in g lo g) 어떤시험의경우, 피험자등재를위해다수의피험자에대한선별절차를실시해야하는경우가있다. 예를들면고지혈증의임상시험의경우, 선별기간동안혈중지질수치를측정하여미리정한수치를초과한피험자들만등재하기도한다. 이경우시험자는선별검사를했던모든피험자들의이니셜, 피험자번호와선별결과 ( 실패, 등재 ), 실패인경우그사유등을기록해야하는데이를효율적으로하기위해일정양식을사용하는것이좋다. 작성된선별기록은시험자파일에등재기록과함께보관한다. 등재기록 (Enrollment log) 피험자번호가피험자의임상시험참여순서에따라부여되었음을확인하기위한문서이다. 선별기록과등재기록을함께작성하는경우도있고별도로작성하기도한다 5. 2. 10 피험자식별코드명단 ( 시험기관에만보관 ) 피험자식별코드는시험자가보관해야할기록중가장중요한문서중하나이다. 이명단에는피험자의이름 (full name) 과의무기록지번호, 무작위배정번호가포함되어있어응급상황발생시피험자의신원을확인할수있게하기위함이다. 이문서는시험자파일에만보관되어야한다. 5. 2. 11 실험실관련문서 실험실검사등이포함된임상시험인경우, 시험개시전다음과같은문서들을확보하여의뢰자및시험자파일에보관한다. 정상범위수치 (Normal Value) 시험개시전에해당검사의정상범위수치를확보해야하며, 이수치가현재사용하고있는수치임을확인하기위한시험자또는검사실책임자의서명이포함되어야한다. 시험기간동안정상범위가바뀌는경우도있으므로 CRA는주기적으로정상범위를확인하고변경된경우이에해당하는문서를확보하여야한다. 간혹, 시험자파일의정상범위수치와검사결과지상의정상범위수치가상이한경우도있으므로모니터링방문동안무작위샘플을선정하여확인하는것이필요하다. - 63 -
검사실인증서 (Laboratory Certificate) 또는정도관리평가결과해당실험실등이필요한검사를수행하기에적합한지확인하고결과의신뢰성을확보하기위함이다. 검사실인증서는통상 1년내지 2년간유효하므로장기간진행되는시험의경우, 재발행된인증서를보관해야한다. 다국가시험의경우외국의중앙검사실을사용하는경우에도해당기관으로부터검사실인증서와정상범위수치를확보하고있어야한다. 5. 2. 12 검체관련문서분석을위하여혈액검체또는체액검체를보관해야하는경우, 시험기관중보관, 불출입된검체를확인할수있는목록 ( 검체번호, 피험자번호, 검체보관일 ) 과보관상태를확인할수있는온도기록지및관련시설 ( 냉장또는냉동고등 ) 에대한문서가있어야한다. 5. 2. 13 임상시험에사용되는의약품관련문서실태조사나점검에서흔히지적되는사항중하나는임상시험에사용되는의약품관련문서이다. 시험기관에서의임상시험에사용되는의약품관련문서는관리약사에의해관리된다. 임상시험에사용되는의약품인수증 임상시험에사용되는의약품불출입기록 임상시험에사용되는의약품처방전 ( 피험자번호, 시험약번호, 날짜, 처방한시험자서명 ) 임상시험에사용되는의약품재고관리기록 온도기록지및온도기에대한점검문서 시험기간중표시기재사항을수정해야하는경우, 그절차와재라벨링을실시한약물의수량과번호등을기록에남겨야한다. 의뢰자가관리해야할문서는아래와같다. [ 국내제조의경우 ] 시험약요청서 포장요청서 무작위배정요청서 라벨링요청 / 승인서 완성된시험약에대한출고확인서 - 64 -
[ 수입의경우 ] 수입과관련한문서 [ 공통 ] 운송장 / 인수증 ( 창고-회사간, 창고-시험기관간 ) 임상시험에사용되는의약품수불관리대장 온도기록지 온도기및보관시설에대한자체점검문서 시험종료후반납받은코드해제용무작위배정봉투 ( 해당되는경우에만 ) 폐기에관한문서 5. 2. 14 개시모니터링보고서 CRA는시험시작전개시모니터링방문 (Initiation Visit) 에논의되었던사항을정리하여시험자에게보내고, 시험자는논의된사항과결과가정확한지확인하고시험자파일에보관한다. 시험개시전에실시되어야하는교육중미진한부분이있는경우이에대한교육이해당절차가시행되기전에완료되어야하고, 그계획이개시모니터링보고서에포함되어야한다. 이밖에주요기본문서인모니터링보고서나중대한이상반응기록에관해서는별도의장에서다루므로본장에서는언급하지않는다. 5. 2. 15 종료 ( 완료 ) 보고서 / 임상시험결과보고서임상시험에참여한모든피험자의추적관찰기간이종료되거나또는임상시험이조기종료되는경우에임상시험종료보고서를규정에따른기한내에각기관및식약청에제출하여야한다. 다국가임상시험에참여한경우에는우리나라에서시험이종료되었더라도시험이완전히종료되기까지, 그리고임상시험결과보고서가작성되기까지는많은시간이필요할수있으므로추후에라도본문서가확보될수있도록한다. 5. 3 시험기관에서의기본문서관리 의원의의사나종합병원의의사가모두겪는어려움은임상시험관련문서를효과적으로관리할수있는시간과공간이항상부족하다는것이다. 그러므로성공적인문서관리를위해서는이를효과적으로관리해줄수있는임상시험코디네이터를두는것을적극권장한다. 여기서임상시험코디네이터 ( 이하 시험코디네이터 ) 라하면, 행정업무의경험이있는비서나임상시험의다른절차들도지원해줄수있는연구간호사들이될수있다. 시험코디네이터는 CRA의일차연락처이면서모니터링을 - 65 -
지원하고동시에문서관리자역할을수행하기도한다. 임상시험업무는문서관리를위한충분한공간을필요로한다. 증례기록서뿐아니라임상시험을수행하는동안생성되는많은문서 / 자료를질서정연하게정리, 보관해야한다. 이를돕기위해의뢰자에서문서보관용바인더를제공하고필요한경우에는캐비넷을제공하기도한다. 따라서시험자측에서는임상시험문서가서로섞이지않도록각시험별로일정공간을제공해야한다. 일부문서는대체가불가능하므로적절한시건이되는공간에보관되어야한다. 바인더로보관하든 hanging files 로보관을하든주요항목별로분류하여보관하게되는데기본항목은아래와같다 5. 3. 1 시험문서열람시험자이외의연구진, 즉공동시험자나연구간호사도필요한경우최종승인된시험계획서및동의서양식을볼수있어야한다. 또한응급상황인경우피험자가복용한이중맹검약을파악할수있도록무작위배정코드를해제하는명확한절차와관련서류가보관되어야한다 시험연구진이외에 CRA도정기적으로시험자파일을검토하여누락되었거나보완이필요한서류가있는지를검토하고이를시험연구진에알릴수있도록시험자파일을열람할수있어야한다. 서류는쉽게분실될수있으므로잘관리해야하며그내용이기밀인사항이많으므로다른회사의 CRA의열람을제한해야한다. 5. 3. 2 문서보관 ( A r c h iv in g) 일단임상시험이완료되면, 앞에서언급된기본문서와기타시험관련문서는조기에파손되지않도록잘보관되어야한다. 5.3.2.1 보관기간약사법시행규칙 29조 1항 13 목에따르면임상시험관련문서는시험완료일로부터 10 년간보존하는것으로규정되어있으나 KGCP에서는임상시험관련문서의보관기간에대해다음과같이언급하고있다. 제 6 조 8 시험기관의장은제 7 조제 13 항및제 18 조제 5 항의규정에의하여심사위원 - 66 -
회및시험책임자로부터인계받은기록및자료중다른법령에서특히보존기간이정하여진경우를제외하고는보관책임자를정하여품목허가일 ( 허가조건이있는경우허가조건삭제일 ) 또는해당의약품의개발이중단되었으면해당중단일로부터 5년간보존하게하여야하며, 이들문서가사고등에의해조기에파손또는분실되지않도록대책을강구하여야한다. 다만, 의뢰자가 5 년이상의보존을요청하고시험기관의장이이에합의한경우시험기관의장은그보존기간을연장하여야하며, 더이상자료의보존이필요없다고의뢰자가판단한경우의뢰자는반드시이사실을문서로시험기관의장에게알려야한다. 국내회사의경우상기두기간중더긴기간을따르고있으며다국가회사의경우에는회사원칙에따라상기기간을상회하는기간 (15년이상 ) 을요구하기도한다. 최근다국가임상시험이증가하고있는데 U S I N D 의경우, 임상시험이종료되고수년이지난후에실태조사를나오기도하는데, 이때관련문서를확보할수없으면해당약물의승인에지대한영향을초래할수도있다. 5.3.2.2 보관장소및시설대표적인근거문서인피험자의무기록의경우, 임상시험문서보관소보다는병원내의무기록지보관서등에서보관되는데, 이경우의뢰자가요청한보관기간이전에파기되는것을방지하기위하여의무기록지표지에문서보관요청에대한문구및파기전문의처 ( 시험자연락번호 ) 등을남기기도한다. 또한별도로의무기록실책임자에게임상시험종료후관련의무기록지의보관에대한요청문을보내는것도고려해볼만하다. 의무기록지 이외의 기타 문서는 시험기관장이 정한 임상시험문서 보관책임자가 시 험책임자 및 심사위원회로부터 인계받아 임상시험관련 문서보관실에 보관하여야 한 다. 일부임상시험기관의문서보관시설의공간이충분치않아, 시험자에게문서보관의책임을부여하는곳도있으나, 현실적으로적정한관리가이루어지기어렵다. 임상시험의문서보관의일차적인책임은시험기관에있지만, 국내규정에서요구하는기간을훨씬상회하는기간동안의보관을요청하거나, 시판후임상시험의문서의경우에는그책임에대해의뢰자에전가하는경우도있으므로시험기관과협의하여대처하여야한다. 외국의경우이러한기관을지원하기위하여의뢰자와는독립된문서보관소를대여할수있도록조정해주기도한다. 5.3.2.3 종이문서 vs 전자문서 - 67 -
종이로된문서를마이크로필름또는스캔작업후전자문서형태로보관하거나처음부터전자문서형태로생성된근거문서를보관하든어느경우나가능하다. 종이문서의경우세월이지남에따라종이가손상되므로마이크로필름으로보관하는것도유익하다. 전자문서형태로전환한후 CD에저장보관할경우에는장기간후해당자료를읽을수있다는장점에대해서도같이고려를해야한다. 결론적으로, 시험기관에서보관을해야할기본문서 / 근거문서는의뢰자의별도요청이있을때까지손상되지않도록적절히보관되어야한다. 요점정리 기본문서는 임상시험의 수행과 그로부터 얻어진 자료의 질에 대하여 개별적 또 는 전체적인 평가가 가능하도록 해준다. 기본문서는 크게 임상시험의 진행 단계에 따라 임상시험 실시 전, 임상시험 실 시 중 및 임상시험 완료 또는 종료 후로 나뉘어 진다 시험자는 시험기간 동안 성공적인 문서관리를 위해서 이를 효과적으로 관리해줄 수 있는 임상시험코디네이터를 두도록 한다. 시험기관에서 보관을 해야 할 기본문서 / 근거문서는 의뢰자의 별도 요청이 있을 때까지 손상되지 않도록 적절히 보관되어야 한다. 참고문헌 1. Brookwood Medical Publication(1997), A guide to essential clinical trial d ocum en ta tio n fo r inv estigat o rs 2. 식품의약품안전청 (1997) 의약품임상시험관리기준, 고시제 1999-97호 - 68 -
제 6 장임상시험결과보고서작성 학습목표임상시험결과보고서의작성원칙에대한기본지식을바탕으로하여결과보고서를구성하는각항목을이해하고통계분석결과를해석하고평가함으로써임상시험결과보고서를작성할수있어야한다. 결과보고서를작성하는원칙을이해하고이를설명할수있어야한다. 결과보고서를구성하는각항목을이해하고평가할수있어야한다. 최종적으로임상시험에대해결과보고서를작성할수있어야한다. 6. 1 결과보고서작성원칙 일반적인의미의결과보고서는의학논문을의미하는데, 이는시험이완료된후시험의목적, 방법및결과등을취합하고정리 분석 평가하여작성한보고서로서학술지에게재하는것을목적으로한다. 임상시험결과보고서 ( 이하 결과보고서 라한다 ) 는다른의학논문과는달리임상시험의뢰자 ( 이하 의뢰자 라한다 ) 가해당임상시험용의약품에대한임상시험이완료된후식품의약품안전청 ( 이하 식약청 이라한다 ) 에제출하는보고서이다. 결과보고서를제출하는최종목적이식약청으로부터해당의약품의허가를득하는것이므로, 보고서를받아검토하는식약청담당자에게일관되고통일된양식으로보고서를작성하여제출하는것이바람직하다. 결과보고서를작성하는원칙은해당임상시험의계획, 수행, 자료분석, 결론도출등에대해서충분하고재현성있는자료들을명료하게제시하여야한다는것이다. 따라서평균이나비율등과같은집단에대한통계자료뿐만아니라, 임상시험의대상자인개별피험자들에대한정보도함께제시하여야한다. 다만본장에서는식약청제출용에한정하여설명한다. - 69 -
6. 2 결과보고서의구성 결과보고서는표 1 과같이크게표지, 요약, 본문, 부록의네부분으로나누어진다. 표 1 결과보고서구성내용표지 임상시험제목 ~ 결과보고서작성일 4매이내요약 구체적인수치포함 결과보고서목차 약어나용어의정의 윤리적고려에대한기술 연구자및연구지원조직 서론 연구목적본문 임상시험계획 피험자 유효성평가 안전성평가 고찰및전반적인결론 참고문헌 임상시험수행에대한정보부록 피험자일람표 증례기록서사본 결과보고서를구성하는각항목에대해서는관련허가당국에서작성한 임상시험결과보고서작성지침 을참고하면된다. 본교재에서는이를요약하여살펴보고자한다. 6. 2. 1 표지 일반적으로표지에는다음과같은내용이기술되어야한다. 그러나이는최소한의것이며, 필요한경우다른정보들이포함될수도있다. 1 임상시험제목 2 임상시험용의약품명 3 대상 질환 ( 적응증 ) 4 임상시험제목에 시험방법이 명시되어 있지 않은 경우 이에 대한 간단한 기술 - 70 -
5 의뢰자의 이름 및 서명, 연락처 6 임상시험단계 7 임상시험계획서 ( 이하 계획서 라 한다 ) 의 번호 및 승인일자 8 임상시험시작일 ( 첫 피험자 등록일 또는 다른 입증 가능한 일자 ) 9 조기 종료를 했을 경우 해당 일자 10 임상시험 종료일 ( 마지막 피험자 종료일 ) 11 임상시험책임자 및 담당자의 이름, 기관명, 전화 및 전송번호 12 임상시험결과보고서 제출일 6. 2. 2 요약 결과보고서의전체내용을요약하되 A4 용지 4매를넘지않도록기술하여야하며, 주요한결과에대한구체적인수치가포함되도록하여야한다. 6. 2. 3 결과보고서목차 결과보고서안에포함되어있는모든내용, 부록, 첨부문서등의위치를확인할수있게목차를마련하여야한다. 6. 2. 4 약어나용어의정의결과보고서에서사용한전문용어, 일반적으로잘쓰이지않는용어및실험실검사단위등각종약어나용어의정의에대해기술하여야한다. 일반적으로많이쓰이고있는약어의경우라하더라도원칙적으로그내용을기술할필요가있다. 6. 2. 5 윤리적고려에대한기술임상시험이윤리적인측면을충분히고려하였음을보증할수있도록임상시험실시기관에서발행한임상시험심사위원회의심사기록, 피험자동의를얻은방법에대하여기술하여야한다. 임상시험에서사용한동의서또는설명문은부록에반드시첨부하여야한다. 6. 2. 6 시험자 및 연구지원조직 임상시험을 효과적으로 수행하기 위해 직 간접적으로 관여한 연구지원조직에 대 하여 기술하여야 하며, 여기에는 시험책임자, 시험담당자, 공동시험자 ( 시험조정자, 통계학자, 임상약리학자, 임상역학자 등 ), 관리약사, 연구간호사, 임상시험코디네이터 ( 연구간호사와 다를 경우 ), CRA 등에 대한 간략한 내용이 포함되어야 한다. 만일 다기관 공동 임상시험의 경우라면 이상의 내용이 참여 기관별로 기술되어야 할 것 이다. 6. 2. 7 서론 - 71 -
임상시험의중요한특성, 예를들어목적및근거, 대상질환, 치료방법, 임상시험기간및일차결과변수 (primary endpoint) 등과관련한내용을포함하여해당임상시험이의약품의전개발과정에서차지하는역할을간단하게기술하여야한다. 만일, 계획서의개발에근거가됐던임상시험평가지침, 중앙약사심의위원회의권고사항, 임상시험관련규정등이있다면이를명확히기술하여야한다. 6. 2. 8 연구목적 해당임상시험의전반적인목적을기술하여야한다. 이러한목적을추상적또는구체적으로서술할수있는데, 예를들면다음과같다. 추상적서술 : 가 약물과 나 약물의항고혈압효과및안전성, 내약성검토 구체적서술 : 경증및중등증의한국인고혈압피험자에대한 가 약물 50mg 과 나 약물 100mg의단기간 (8주) 항고혈압효과및안전성, 내약성검토 6. 2. 9 임상시험계획 6.2.9.1 전반적인임상시험방법에대한기술임상시험에서사용한임상시험용의약품및대조약의종류, 용량, 투여기간, 대상피험자군및수, 맹검의정도, 무작위배정의방법, 이상반응및자료의모니터링, 자료평가위원회가있는경우동위원회의평가, 중간분석등과같은중요한정보를기술하여야한다. 6.2.9.2 임상시험방법및대조군 ( 대조약 ) 선정의근거해당임상시험에서사용한임상시험방법및대조군 ( 대조약 ) 의선정근거, 발생할수있는시험방법상의문제점및이를해결하기위해사용한대책등을폭넓고자세하게기술하여야한다. 교차시험 ( c ross- ov e r) 방법을 사용한 경우에는 대상 질병의 자연치유 가능성, 전치 료의 지속효과 (carry-over효과 ) 등 이러한 문제점을 해결하기 위해 마련한 대책 및 그 근거 등을 기술하여야 한다. 또한 특별한 약물 ( 군 ) 에 반응을 보인, 또는 보이지 않은 피험자만을 연구 대상으로 선택한 경우, 그 타당성을 명확히 제시할 필요가 있다. 임상시험전에투여된다른약물의체외배출 (wash-out) 기간을두지않은경우에는그에대한타당한이유를제시하여야한다. 용량비교동시대조군을이용한용량-반응시험의경우, 각각의용량을설정한근거를타당하게제시하여야한다. 마찬가지로약물투여횟수를일반적인설정과다르 - 72 -
게하였다면그이유도제시하여야한다. 유효성측면에서임상시험용의약품의우월성이아닌대조약과의동등성 (equivalence) 을입증하려는임상시험의경우, 두약물간의유효성차이가어느정도이하일때이를동등하다고할것인지그근거를분명하게밝혀야한다. 6.2.9.3 피험자의선정계획서에근거하여, 피험자의선정기준및제외기준을서술한다. 만일, 계획서에서원래의도한것과다르게선정하였거나, 계획서에서밝히지않은추가적인기준을적용하였다면그내용과근거를명확하게기술하여야한다. 6.2.9.4 치료투여방법 ( 투여경로, 용량, 일일투여횟수등 ) 에대해기술해야하는데그설정근거를제시해야한다. 임상시험에서사용한임상시험에사용되는의약품의용량, 제형, 배치 (batch) 또는로트번호등을기술하여야한다. 치료군배정방법의경우, 무작위배정방법으로대상피험자를각치료군 ( 시험군및대조군 ) 에배정하였다면그방법을상세하게기술하여야한다. 만일층화배정법이나블럭배정법 (block randomization) 을사용했다면, 구체적인층화방법과블럭배정의방법을기술할필요가있다. 맹검설계로임상시험을진행하였다면맹검을유지하기위해사용한특수한방법에대하여기술하여야한다. 만일맹검을해제하는상황들, 예를들어중대한이상반응의발생과같은경우, 피험자의배정군에대한정보를공개하는방법에대해서도기술할필요가있다. 과거및병용치료의경우, 임상시험이전또는시험중에사용이허용되거나금지된약물과치료법을나열하고, 이들을설정한근거및이들의사용에대한기록여부와기록방법에대해기술하여야한다. 대상피험자들에대한임상시험순응도 (compliance) 를확인하기위하여사용한방법에대하여구체적으로기술하여야한다. 6.2.9.5 유효성및안전성관련변수임상시험의목적에부합하는유효성 안전성과관련된변수의평가및실시된실험실검사의항목, 검사시기, 빈도, 측정방법등을기술하여야한다. 이상반응에대한자료를얻은방법도기술하여야한다. 또한이상반응의중증도, 약 - 73 -
물과의인과관계를평가하기위해사용한기준이있다면, 이것도자세히기술할필요가있다. 유효성및안전성을평가하기위해사용한변수나측정방법이임상시험용의약품의유용성을밝히는데적절하다고이미인정된방법이아니라면, 사용한방법의신뢰도와타당성, 적절성등을검증한방법에대해서반드시기술하여야한다. 대리결과변수 (surrogate endpoint) 를임상시험의일차결과변수로설정한경우, 이러한대리결과변수가일차결과변수와어떠한관련성을가지는지를입증할수있는근거, 임상문헌, 논문, 지침서, 과거의관련허가당국유권해석등을제시해야한다. 유효성평가를위해사용된주평가방법및결과변수를명확하게기술하여야한다. 주유효성평가방법이명백할경우가대부분이나, 변수가많을경우또는반복측정등을하여야하는경우에는 언제 측정한 어떠한 결과변수를주유효성평가변수로채택했는지를그근거와함께명확히기술하여야한다. 약물농도를측정하였다면, 약물투여시기와관련하여혈액등을채취한시간, 마지막약물을투여한시점과의간격등을기술하여야한다. 혈액또는가검물의조작및약물농도를측정하기위해사용한방법등에대하여기술하여야한다. 6.2.9.6 자료의질보증 (Quality Assurance) 임상시험자료의질적수준을확보하기위해임상시험기간동안이용한자료의관리및보증방법을기술하여야한다. 여기에는실험실간의차이를보정하기위한표준화방법도포함된다. 만일어떠한방법도사용하지않았다면그이유에대해서도기술하여야한다. 6. 2.9. 7 임상시험계획서의통계적분석방법및피험자수통계분석계획에대해기술해야하는데계획서에서미리정한통계적분석방법뿐만아니라임상시험결과보고서작성전에변경한모든내용에대해서도기술하여야한다. 원칙적으로원래계획되었던통계분석방법에따라실시하여야한다. 또한자료의중간분석및그횟수, 임상시험을조기종료하여야하는경우의예및상황, 중간분석에의해통계적보정을실시할지의유무등에대해서계획된내용등을여기에자세히기술하여야한다. 해당임상시험에필요한피험자수를추정한통계적방법및그근거, 현실적으로고려되었던사항등에대하여기술하여야한다. - 74 -
어떤치료법이나약물이기존의것에비해우수하다는것을입증하고자의도된연구라면, 두군간에임상적인유의성을갖는최소치료효과의차이가얼마인지를밝히고그근거를제시하여야한다. 임상시험을진행하는도중에계획된시험방법이나분석법에대한변경이이루어졌다면, 언제이러한결정이이루어졌으며, 그이유는무엇이며, 구체적으로어떠한방법에의해변경했는지를분명히기술하여야한다. 또한이러한임상시험수행및분석법에대한변경이실제로결과및결론에미칠수있는영향에대해기술하여야하며, 원래의임상시험계획서에서계획한조건들을변경계획서의그것들과비교하여그차이를분명히밝혀야한다. 6. 2. 10 피험자 6. 2. 1 0. 1 피험자의임상시험참여상태 ( Disposit ion of Pat ie nt s, Ac c ount ing of Patients) 표나그림등을이용하여임상시험에참여한피험자의수, 무작위배정에따라각군에배정된피험자의수, 임상시험을종료한피험자의수등을분명히밝혀야한다. 또한무작위배정이후에시험을종료하지못한피험자들에대해서는그이유에대해각군별로요약제시하여야한다. 부록에는여러가지이유로시험에끝까지참여할수없었던피험자들에대한정보를표의형태로제시하여야한다. 6. 2.10. 2 임상시험계획서위반 (P rot o co l Dev iat io ns) 피험자의선정기준과제외기준, 임상시험의수행및피험자관리와평가에관련된중대한계획서의위반사항에대하여기술하여야하며, 부록의형태로자세한정보를제시하여야한다. 6. 2. 11. 유효성 평가 6.2.11.1 분석에 포함할 피험자군의 선정 결과보고서에는 시험약의 유효성 분석에 포함시킨 피험자 군에 대하여 명확하게 기 술하여야 한다. 어떠한 피험자들을 분석대상으로 삼을 것인지는 원칙적으로 계획서 에 미리 명시돼 있어야 한다. 일반적으로 의약품의 유효성 평가를 위한 통계학적 분석에 포함시킬 수 있는 피험자의 범위는 다음과 같다. 1 임상시험에사용되는의약품을투여받은모든피험자 2 유효성을평가할수있는어떤자료라도확보된모든피험자 3 최소한몇회이상의유효성평가변수자료가확보된모든피험자 4 임상시험을계획서대로종료한모든피험자 - 75 -
5 계획서 준수유무에 관계없이 임상시험을 종료한 모든 피험자 6 임상시험 중 특정한 기간 동안의 자료가 확보된 모든 피험자 7 순응도가 일정수준 이상인 모든 피험자 8 임상시험에 사용되는 의약품의 투여유무에 관계없이 무작위배정된 모든 피험자 일반적으로분석대상선정방법은크게 Per-protocol Analysis 와 Intention-to-Treat Analysis 로구분되는데, 동일한 Per-protocol Analysis 또는 Intention-to-Treat Analysis 라하더라도위에서예로든것처럼분석대상을선정하는방법이항상같지는않다. 따라서계획서및보고서에는분석대상을정의한방법에대한정확한기술이있어야하며, 필요한경우그근거도제시하여야한다. 분석대상의선정방법에따라발생한비뚤림 (bias) 을자세히검토해볼수있도록두가지분석의결과를모두제시할필요도있다. 6.2.11.2 피험자의인구학적정보및기타치료전특성에대한비교결과보고서에는임상시험의결과에영향을미칠수있는인구학적정보와몇가지의미있는치료전특성 (Baseline Characteristics) 들에대해비교집단간에차이가있는지의유무를표나그림의형태로제시하여야한다. 어떤 변수가 치료 전 특성의 비교에서 중요한지는 해당 임상시험용의약품 또는 임 상시험의 종류와 목적에 따라 다르다. 그러나 다음 변수에 대해 비교하는 것이 일 반적이다. 1 성, 연령등과같은인구학적변수 2 질병관련변수, 예를들어질병의병기, 지속기간, 중증도, 임상시험의일차결과변수의치료전수치, 합병증, 과거병력, 치료력, 병용약물등 3 흡연, 음주, 운동량, 월경 ( 여성의경우에한함 ) 등과같은생활습관및생리학적변수 4 치료반응에영향을미칠수도있는다른인자들, 예를들어체중, 레닌 status, 항체가, 대사상태등 6. 2.11. 3 유효성평가결과의제시및분석임상시험용의약품의유효성을입증하려면피험자에대한이득 / 위험의평가뿐아니라임상시험에서가장큰관심을갖는일차결과변수, 다른이차결과변수들 (secondary endpoints) 및약력학적변수들에대한비교가이루어져야한다. 일반적으로이러한비교를위해서는치료군간의차이를점추정치로서제시하는것은물론, 주요한변수들에대해서는신뢰구간을구하여야하며, 가설검정에대한결과도 - 76 -
제시할필요가있다. 유효성관련자료에대한통계학적분석은, 해당결과보고서를검토하는검토자가임상적인유의성뿐만아니라통계학적인유의성여부를충분히판단할수있도록자세하고정확하여야한다. 특정한분석기법을활용하는경우그방법의특성에대한기술이병행되어야한다. 공변량들 (Covariates) 에대한보정을실시한경우공변량을선정한이유와그내용을자세하게기술할필요가있다. 중도탈락피험자들의자료를처리하는방법도상세히기술하여야하고자료의결측치를대치한방법과그근거에대한명확한기술이있어야한다. 임상시험이종료되기이전에이미축적되어있는일부의자료를가지고유효성에대한중간분석을실시한경우, 이에대한처리내용등을기술하여야한다. 다기관공동임상시험의경우, 만일각기관에서등록한피험자의수가충분하거나또는기타의이유로각기관의자료를따로제시할필요가있다면전체의자료에대한분석과는별도로이러한기관별분석결과를기술한다. 결과보고서에는집단에대한유효성결과자료를표와그림의형태로제시하는것이일반적이지만, 피험자별자료도반드시정리하여제시하여야한다. 물론이러한피험자별자료는결과보고서의본문보다는부록이나첨부의형태가바람직하다. 해당피험자가최종분석에포함되었는지의여부를함께표시하여야한다. 피험자별로투여받는약물의용량이다를때, 실제피험자들에게투여되는용량을개개의피험자별로표로제시하여야한다. 약물농도에관한정보도표로제시하여야한다. 이에대한약동학적측면에서의분석자료및가능하다면반응과의관계도기술하여야한다. 일차결과변수및이차결과변수에대한분석의결과, 여러가지다양한방법으로실시된통계학적분석의결과그리고어떤의도에의해탐색적으로실시했던분석의결과에따라유효성에대한결론을내려야한다. 6. 2. 12 안전성평가안전성과관련된자료는크게세가지차원에서고려되어야한다 : 1) 시험약 ( 군 ) 및대조약 ( 군 ) 의투여용량, 투여기간, 피험자수등과같은노출의정도에따른분석, 2) 흔하게발생할수있는이상반응, 실험실적검사치의변동등을치료군별이 - 77 -
나기타이들의발생에영향을미칠수있는변수별로나누어분석하는것, 3) 중대한이상반응 (serious adverse events) 이나기타중요한이상반응 (other significant ad ve rse e v en ts) 의발생에대한자료를따로제시하는것이다. 이러한안전성관련자료는전체요약, 피험자개인별자료, 특히중요한이상반응을나타낸증례등을표나그림을이용하여나누어제시하는것이일반적이다. 안전성 자료의 분석은, 시험에 참여하여 최소한 한번 이상의 임상시험에 사용되는 의약품을 투여받은 피험자를 대상으로 하는 것이 일반적이다. 만일 다른 소집단을 안전성 자료 분석의 대상으로 정했다면 그 내용과 이유에 대한 설명이 제시되어야 한다. 6.2.12.1 노출의정도임상시험에사용되는의약품이나기타임상시험에사용된약물에노출된정도는약물을투여한피험자의수, 투여기간, 투여된용량에따라결정되어야한다. 6.2.12.2 이상반응 임상시험 중에 발생한 이상반응을 전체적으로 표나 그림의 형태로 제시하고 또 이 에 대해 간단하게 서술하여야 한다. 이때 이상반응은 치료군 별로 나누어 제시하여 야 한다. 특별한이유가없는한, 임상시험시작이후에발생한이상반응을해당약물과의인과관계에상관없이모두제시하여야한다. 대부분의경우 투여이후에나타난이상반응, 즉해당약물을투여받기전에는없었다가투여이후에발생한것, 투여이전에있었더라도치료후악화된이상반응에대해서는별도로제시하여야한다. 이러한이상반응을제시할때에는치료군별, 중증도별, 해당임상시험용의약품및대조약과의인과관계유무별, 기타의미있는변수별로교차표의형태로제시하는것이일반적이다. 시험자에따라이상반응을정의하는용어가다를수있으므로, 가능하면동일한또는표준화된이상반응용어집을이용하는것이필요하다. - 78 -
표 2. 신체기관별이상반응의발생수및발생율 ( 시험군또는대조군 ) 중증도신체기관순환기증상 1 증상 2 경증 (mild) 중등증 (moderate) 중증 (severe) 소계 연관 (+) 연관 (-) 연관 (+) 연관 (-) 연관 (+) 연관 (-) 연관 (+) 연관 (-) 3(6%) 1(0.5%) RN1002* RN1024* RN1006* RN1058* 총계 * 배정번호 (Random Allocation Number) 이상반응분석의중요한목적은이상반응의발생율이시험군과대조군별로유의한차이를보이느냐를밝히는것이다. 이러한분석을위해각증상별로시험군대대조군의비교를실시하는것이필요하다. 생존분석이나이와유사한분석법을사용하는것이일반적인방법보다더유용할수도있다. 부록에는발생한모든이상반응을각피험자별로정리하여제시하여야한다. 6. 2.12. 3 중대한 이상반응 및 기타 중요한 이상반응 사망을 포함한 중대한 이상반응과 기타 중요한 이상반응 등의 발생에 대해서는 보 다 자세한 기술이 필요하다. 특히 이러한 이상반응이 사전에 기대하지 못했던 것이 라면 (unexpected adverse events) 그 반응에 대해서는 보다 구체적으로 기술하여야 한다. 6.2.12.4 실험실적이상반응의평가필요한경우, 임상시험에참가한모든피험자에대한실험실검사의결과를피험자별로제시할필요가있다. 해당임상시험과관련하여특별히중요한의미를갖고있는실험실검사에대해서는정상범위에대한자료를함께제시할필요가있다. 각실험실검사치를평가하는일반적인원칙은중요한실험실검사치에대해각치료군별로비교하는것이다. 경우에따라각치료군별로정상범위를벗어나는정도를비교할수도있다. 만일비정상적인실험실검사결과가중대한이상반응또는기타중요한이상반응의범주에해당된다면, 이에준해서정보를제시하여야한다. 활력징후, 신체검사, 기타안전성에관해관찰한결과들에대해서는실험실적이상반응의자료분석과같은방법으로평가하고제시한다. 이상의자료에근거하여안전성에대한최종적인결론을내려야하며, 특히사망이 - 79 -
나기타중대한이상반응의발생과이에대처한조치내용및용량의조절등에대하여중점적으로기술하여야한다. 6. 2. 13 고찰및전반적인결론이상에서분석된유효성및안전성자료에근거하여해당임상시험용의약품의유용성을이득 -위험차원에서최종적으로평가하여야한다. 주의할것은, 앞에서언급한결과를단순히반복하여서술해서는안되며마찬가지로앞에서언급하지않은새로운결과에대한내용을서술해서도안된다는것이다. 고찰및결론부분에서중요하게취급되어야할내용은기존의시험결과등과비교하여새롭게발견되었거나예측할수없었던사실의발견및그중요성에대한설명이다. 특히이러한내용들이기존의자료에비추어임상적으로어떠한의미를갖는지를분명히밝히는것도중요하다. 6. 2. 14 참고문헌임상시험결과를평가하고판단함에있어서참고로이용했던문헌의일람표를포괄적으로제시하여야한다. 만일특별히중요한의의를갖거나임상시험결과의평가에절대적인영향을미친참고문헌이있다면그원문을부록에첨부할필요가있다 6. 2. 15 부록 일반적으로다음과같은내용이부록에첨부되어야한다. 6.2.15.1 임상시험수행에대한정보 1 임상시험계획서 ( 변경된경우변경내용및동의서및증례기록서양식포함 ) 2 임상시험심사위원회의명단및심사기록 3 임상시험책임자및담당자, 공동시험자의명단및기타정보들 4 임상시험책임자 ( 붙임7 참조 ) 및의뢰자의서명 5 두가지이상의배치 (batch) 에서제조된임상시험용의약품을투여받았을경우각배치별투여피험자의명단 6 무작위배정의방법및배정표 7 통계학적방법에대한상세한기술 ( 결과보고서본문에서다루지못한내용 ) 8 실태조사확인서 ( 자료가있을경우 ) 9 각실시기관의실험실간표준화방법, 기타자료의질적보증을위해사용한방법 10 출판물 ( 임상시험결과를출판하였을경우 ) 11 임상시험결과의평가에절대적인영향을미친참고문헌 6.2.15.2 피험자일람표 - 80 -
1 임상시험중지례 2 임상시험계획서위반례 3 유효성평가-분석에서제외된증례 4 각군별인구학적정보 5 순응도또는약물농도자료 ( 자료가있을경우 ) 6 피험자별유효성결과자료 7 피험자별이상반응발생자료 8 피험자별실험실검사결과자료 6.2.15.3 증례기록서사본 1 사망등중대한이상반응의발생및기타이상반응발생으로인하여임상시험에서중도탈락한피험자의증례기록서사본 2 기타필요한증례기록서사본 6. 3 결과보고서의작성요령 6. 3. 1 글쓰기기술결과보고서작성의기초가되는글쓰기는기술이다. 즉, 배울수있는것이다. 스키나수영같은운동과마찬가지이다. 누구는타고난재능을지니고있지만대부분은그렇지못하다. 하지만꾸준히연습을하면나아진다. 훌륭한저자가되기위해배우는과정은수영을배우는과정과같다. 수영장옆에서강사가가르쳐주는데로팔을젓고숨쉬기를하며얼마나오래서있었는지는중요하지않다. 물속에뛰어들지않는다면수영을배울수없다. 시도를해야배울수있다. 6.3.1.1 7가지기초오류가장흔하게발생하는 7가지오류가있는데, 이를글쓰기에서알아챌수있다면쉽게고칠수있을것이다. 1 주제를정확하게알지못하면서투른보고서가된다. 2 보고서를읽을사람이누구인지무엇을원하는지를모르면서투른보고서가된다. 3 문장표현기술 ( 문법, 구두법, 맞춤법등 ) 을사용할줄모르면서투른보고서가된다. 4 충분한시간을들이지않으면서투른보고서가된다. 5 자신의생각을표현하기보다검토자의관심을끌려고하면서투른보고서가된다. 6 무엇을감추려고하거나알고있는것을과장하려고하면서투른보고서가된다. 7 열심히노력하지않으면서투른보고서가된다. - 81 -
6.3.1.2 적절한단어선택법좋은보고서를쓰기위해서는적절한단어를선택해야한다. 좀더나은단어를선택하기위한 5가지지침은다음과같다. 1 단순하고짧은단어가길고생소한단어보다낫다. 2 구체적인단어가추상적인단어보다낫다. 3 특정한용어가일반적인용어보다낫다. 4 애매한용어, 전문용어, 군더더기표현, 고리타분한단어를사용하지않는다. 5 사실적인단어가상징적인단어보다낫다. 6. 3.1. 3 우수한문장작성법생기있는글쓰기를하려면간결해야한다. 좋은문장에는불필요한단어가없어야하고, 좋은문단에는불필요한문장이없어야한다. 이는훌륭한그림에는불필요한선이없고훌륭한기계에는불필요한부품이없는것과마찬가지이다. 그렇다고해서모든문장이짧아야하거나상세한설명을하지말라거나요약만하라는것은아니다. 하지만모든단어가의미를지녀야한다. 1 주어와동사를명확하게쓴다. 2 의미가강한동사를선택한다. 3 능동형과수동형을적절하게사용한다. 4 문장의길이를적절하게한다. : 40단어이하로한다. 5 강조하려는핵심사항은문장앞에둔다. 6 병행형식으로문장을작성하면명쾌하고리듬감이있고이해하기쉬워진다. 7 수식어구나관용어구는잘못이해되지않도록사용해야한다. 6.3.1.4 우수한문단 (paragraphs) 작성법문단은일련의문장으로구성되는데, 단일한주제에대해언급하고있다. 그러므로문단으로나누는작업은검토자로하여금하나의아이디어에서얼마나정보를얻을수있을지를가늠해볼수있게하고관심있는특정정보를찾는데도움을줄수있다. 그렇다면문단은얼마나길어야하는가? 짧은문단은아이디어를강조하게되고, 저자로하여금검토자의관심을끌기회가많아지게된다. 하지만문단의길이는다양해야한다. 같은길이의문단만계속이어지면검토자가흥미를잃을수있기때문이다. 한문단이여섯개이상의문장으로되면, 문장을이루는단어의수에거의상관없이, 검토자의집중도는떨어진다. 좋든나쁘든사람들은적은량의정보에 - 82 -
익숙해져있기때문이다. 문단형태 (format) 는 indented paragraph가 blocked paragraph보다 7% 빨리읽을수있다는주장이있다. 6.3.1.5 표, 그림작성법표나그림등에대한작업을시작하기전에먼저표나그림이꼭필요한가에대해질문을하고답을구해야한다. 1) 표표는의미를전달하는효과적인수단이다. 한번에완성하겠다는욕심을버리고여러번의수정을거쳐필요한표를작성한다. 두군간에통계적으로유의한차이가없는경우라면, 본문에이내용을언급하고따로표로만들필요는없다. 표제목은아무런정보가없을지라도과학적으로보이게만든다. 각칸 (column) 에제목을달아야한다. 2) 그림 표 보다는 그림이 자료의 경향, 수량, 빈도, 관련성을 보이는데 효과적이다. 같은 자 료로부터 얻어진 그림과 표를 둘 다 만들지는 않는다. 그림은 홀로 서야 한다. 즉 그림이 나타내는 바를 다른 문장의 도움 없이 검토자가 이해할 수 있어야 한다. 또 한 본문 중에 그림으로부터 어떤 해석을 얻을 수 있는지, 비정상적인 발견에 대한 설명을 언급해야 한다. 선그래프는경향의변동을나타내거나시간에따른경향을비교할때사용한다. 흐름도 (Flow Chart) 는단계나과정을요약하여나타내는데사용한다. 그림의제목은정보를전달할수있도록잘정해야한다. 제목이 69 단어인경우도있다. 3) 제목의위치표제목은표위에, 그림제목은그림아래에위치하도록한다. 중요부분에대한설명과함께기술한다. 그림제목은그림번호와명사구또는완전한문장으로된제목으로구성하는데, 50 단어를초과하지않게, 대개는 10 개단어로작성한다. 표또는그림의내용을명확히하기위해숫자대신문자나삼각형등의그림심볼을사용하는데, 이경우사용한심볼에대한설명도함께기술한다. 6. 3. 2 결과보고서작성기술 위항목과같은글쓰기기술을기억하며결과보고서를작성하도록하자. - 83 -
결과보고서의주요항목은다음과같다. 서론 (Introduction) : 연구를통해해결할문제가무엇인지 시험방법 (Material and Methods) : 어떻게연구했는지 결과 (Results) : 무엇을발견했는지 고찰 (Discussio n) : 결과가의미하는것은무엇인지 이주요항목의첫글자에따라 I M R D 순서로결과보고서를작성하는방법이있다. 하지만본교재에서는순서를변경하여보고서를작성하기를권장한다. 본인이가장잘알고있는부분 ( 시험방법또는결과 ) 부터작성하기시작하고, 작성이완료된항목은다음항목을구성하는논리적기초가된다. 변경된작성순서는다음과같다. 6.3.2.1 시험방법 (methods) 이시험방법항목의목적은, 1) 만약검토자가동일한연구분야에있는시험자라면저자가한시험을잘이해하여반복할수있도록하는것이고, 2) 방법의정당함과결과의타당성을평가할수있도록하는것이고, 3) 결과보고서의논리를따라서그가치를평가하도록하는것이다. 시험방법은과거형으로기술한다. 각항목 ( 피험자모집, 실험실검사등 ) 은대개시간순으로기술한다. 비슷한과정끼리그룹지어기술하기도한다. 6.3.2.2 결과 (Results) 결과항목의목적은서론항목또는시험방법항목에서제시한질문 ( 들 ) 에대한명백하고솔직한답을제시하는것이다. 이항목을제대로작성하려면발견한사실에대해심도깊게검토하는것이다. 입수한모든자료에대해언급할필요는없다. 기술할가치가있는결과만을엄선한다. 본문에는표및그림을통해결과를기술하는데, 무엇이중요한것인지, 어떤것이명백하지않은지또는표와그림을통해알수없는것은무엇인지를기술한다. 본문에표와그림에서명백하게보이는것을단순히언급해서는안된다. 6.3.2.3 고찰 (Discussion) 고찰부분에서다루어야할주제는 왜이발견이중요한것인지 및 발견된사실들사이에는무슨관련이있는지 이다. 해당시험에서뿐만아니라다른시험이나교과서에언급된주제에대해서도기술한다. 차이및모순은반드시설명되어야하고, 적어도검토는해야한다. - 84 -
실례 : 어떤 약물이 5세 이상 환자에 있어 5년간 뇌졸중 위험을 37% 감소시킨다. 5 년간 절대위험률이 8. 2 % 에서 5.2 % 로 감소되었다. 통계적으로 유의한 차이가 있 지만 그 연령의 환자에게는 임상적으로 중요하지는 않다. 시험방법에한계가있었다면인정해야한다. 추측할경우에는조심스럽게기술해야하고, 서론또는고찰부분 ( 둘다에는곤란 ) 에다른인용논문을언급한다. 6.3.2.4 결론 (Conclusion) 결론부분은고찰의일부가될수도있고, 별개부분이될수도있다. 발견의중요성에대해명백히사실적으로언급하거나, 자신의주장을내세울수도있고- 처방의변경을권장또는추가시험- 두가지를합칠수도있다. 결과를다시기술하는것으로는충분하지않다. 다음과같은문장으로책임을회피해서도안된다. ; 이결과는과정 A 가과정 B 보다더유효할수도있다고시사하는경향이있다 이러한조심스러운문장은다음경우에만적절하다. 시험설계에심각한결점이있다고판단되었을때 통계적으로또는임상적으로유의한결과가나타나지않았을때 6.3.2.5 서론 (Introduction) 주제에대한지식을명시하고, 의문점또는임상시험에서밝힐의문사항을언급한다. 목적, 범위, 시험계획을정리하고, 시험방법, 결과, 고찰및결론을작성한후에서론을작성하려고한다면, 어디에서검토자의관심을유도해야하는지명확하게알게된다. 그러므로성공적으로평가된가설을언급할수있고, 시험에서설명하지못한것은삭제할수있다. 6.3.2.6 참고자료 (References) 주장을증명하기위해유사한여러논문을인용할필요는없다. Well controlled study 나최신논문을인용하면된다. 한연구논문에따르면참고자료목록에 32-58% 오류가있다고하는데, 인용된연구가저자의주장과일치하지않거나, 환자수가다르거나, 저널명이틀리거나, 저자이름이다르거나, volume, page, year가잘못된경우가흔하다고한다. 그렇게된주요이유는저자들은자신이인용한논문을읽지않고, 그논문을인용한다른논문을읽고, 다른논문이정확하게인용했을거라믿기때문이다. - 85 -
6.3.2.7 요약 (The Abstract) 요약은축소된임상시험결과보고서로서핵심정보는다음과같다. 1 목적 : 결과보고서에서기술된정확한의문 2 설계 : 임상시험의기본설계 3 피험자또는참여자 : 선정방법, 시험에참여하고완료한피험자또는참여자수 4 처치 : 정확한처치또는치료 5 평가및결과 : 피험자평가방법, 주요결과 6 결론 : 직접적인임상적응용을포함한주요결론 요점정리 임상시험결과보고서는 의약품 허가과정의 일부로서 식약청에 제출하는 자료이다. 임상시험 내용에 대해 제대로 알고 있지 못하면 제대로 결과보고서를 작성할 수 없다. 결과에 대해 충분한 시간을 갖고 깊이 검토한 후 작성한다. 결과보고서는 본인이 제일 잘 알고 있는 항목부터 기술한다. 보고서 작성에는 기술이 필요하다. 배우고 익혀야 잘 할 수 있다. 참고문헌 1. 임상시험결과보고서 작성지침, 보건복지부 신약 65625-1409호 (1997.12.1) 2. Structure and Content of Clinical Study Reports, Current Step 4 version, ICH Harmonised Tripartite Guideline, dated 30 November 1995 3. Iles Robert L (1997), Guidebook To Better Medical Writing-Authoritative, ste p - b y- st ep dire ct ion s, exa mp le s, c he c klists, t ip s, t ec h niques and advice, Island Press, Robert L.Iles 4. Bonk, Robert J (1997), Medical Writing in Drug Development - A Practical Guide for Pharmaceutical Research, Pharmaceutical Product Press 5. Woodin, Karen E(2003), The CRA's Guide to Monitoring Clinical Research, Centerwatch, 6. Rosenbaurn, Deborah (1998), Clinical Research Monitor HandBook - GCP Tools and Techniques, - 86 -
제 7 장시험자와피험자의모집및유지 학습목표효과적인시험자선정원칙과유지방법을이해하고, 피험자모집과관련하여예상되는문제점파악과대책을수립할수있어야한다. 올바른시험자및기관선정원칙을이해하고이를설명할수있어야한다. 시험자유지방법을이해하고설명할수있어야한다. 피험자모집에영향을주는원인을이해하고효과적인모집방법을수립할수있어야한다 7. 1 시험자선정 임상시험또는프로젝트의관리자의전반적인목표는정해진임상시험기간내에임상시험에필요한수의적합한피험자를모집하고치료할수있는시험자를모집하는것이다. 모든임상시험이단일시험기관에서수행되는것은이상적인일이다. 이렇게되면비용을최소화하고임상시험계획서의운영에있어통제나관리가보다용이해지며통계학자가시험기관 - 시험기관간의차이를교정할필요가없어질것이다. 물론이는실현하기어려운일이긴하지만여전히많은이들이시험기관의수를최소화하기를원하며그룹진료 (group practice), 임상연구기관, 종합병원들을개업의들보다선호하고있다.. 임상시험또는프로젝트의관리자는다른프로젝트에서훌륭히연구를수행해온의사들을가장먼저시험자로선택하고자할것이다. 이경우에도주의가필요한데, 이러한의사들은일단시험이시작된후에피험자에게충분한시간을내지못하거나, 또는기존의다른임상시험들에참여함으로인해의뢰한임상시험에전념할충분한시간을갖지못할수도있다. 또한선정기준에관하여점차엄격한태도를취하지않을수있으며또는의뢰사의예측결과를감지하여그방향으로시험결과의형태를취하고자시도할수도있다. CRA 가매우잘파악하고있는의사라할지라도시험기관을방문하여점검을하는것이필수적이다. 또한친구의 친구 관계, 즉담당영업사원이추천하는의사및기존의시험자들을 - 87 -
선정하고자하는경우도있을수있으나, 이러한과정은특정분야의시험자들의노골적인권유보다특별히나을것이없다. 의뢰사가초점을두어야할것은의사들간의우정이아니라, 어떠한시험기관과시험자를통해가장적격한환자들을확보할수있는냐하는것이다. 미국의경우에는임상시험관련한 F DA 요건을반복적으로또는고의적으로준수하지않은시험자들또는임상시험의뢰자에게거짓데이타를제출한적이있는시험자들의목록이 http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/bimo/dis_res_assur.htm에수록되어있어, 의뢰사들이시험자를선정하기전에상기와같은자료를미리확인할수있다. 시험자선정시에는의뢰사의임상의나관리자 / 책임자가시험자후보들에대한최초연락을하는것이시험자들의참여율을실질적으로높이게된다. 또한, 시험자선정및유지하는데있어중요한기타요인으로시험진들과의지속적인연락, 진료의사의시간에대한가치를지속적으로인식하는것들이있다. 7. 1. 1 대학병원의뢰사가두번째로많이선택하게되는대학병원은선정기준을충족하는다수의환자를진료하고있을것이거의확실시되는, 연구-지향적의사들로이루어진병원이나적어도 2가지사항을주의하여야한다. 첫번째는환자들자체이다. 그들중다수는빈곤한환자로서과거에표준이하의치료또는의학적치료를전혀받지못하였으며따라서주요적응증외에도여러증상과잠재적병인들의전체집합체를보여준다. 두번째는의과대학의교수및전임의들로서, 이들은이중맹검연구디자인, 철저한문서화, 피험자동의서양식에대한의뢰사의필요성을이해하고있지만반면, 일반적으로보다제한된범위의소규모학문적임상시험만을경험한사람들이더많다. 제약회사가의뢰하는임상시험 ( in dustry -sp on so red trials) 은학문적영역의 5 ~ 10 페이지임상시험계획서에비해훨씬더복잡한임상시험계획서를수반하며, 증례기록서 (industry collection form) 의경우도전형적인학문적임상시험이 5~10 페이지인데반해환자당 50~200 페이지에달한다. 학문적연구는주로수개월내에완료되지만의뢰사의임상시험은수년이걸리기도하여시험이진행됨에따라지속적인협조를유지하기어려울수도있다. 7. 1. 2 임상연구기관 - 88 -
세번째방법은특별히임상시험의수행을위해설립된영리형태의임상연구기관을이용하는것인데, 국내에서는이러한임상연구기관들이대부분대학병원의부속이어서대학병원과의큰차이가없다. 단최근들어지역임상시험센터로지정된 CTC 나특정질환에대한연구센터로지정된병원에서는해당질환의임상시험을진행하는데있어피험자모집이보다용이하거나임상시험에대한행정적지원을얻을수있는장점이있다. 7. 1. 3 동기부여 의뢰사가 계획한 시험기간 이내에 피험자를 모집하고 시험을 진행할 수 있을 것으 로 판단된 일련의 시험자 후보들을 방문한 결과 그들이 임상시험의 유망한 구성원 이 될 만한 확신을 얻었다고 가정하자. 어떻게 하면 이들이 시험에 참여하도록 설 득할 수 있을까? Sp ilk e r ( 19 9 1) 가 열거한 10 가지 동기부여 항목에는 다음과 같은 것들이 있다. : 경력의 향상 ( 학계의 의사에게 우선적인 것은 해당 임상시험이 이점을 가져다 줄 것으로 보이지 않으면 동기를 저하시키는 작용을 할 수도 있다 ) 과학적으로 흥미로운 연구에 참여한다 자신의 환자에게 의학적 이득을 가져다준다 시험에 필요한 새로운 의학적 또는 과학적 장비들이 의뢰자로부터 제공된다 ( 또 는 하향적으로 얻어진 재정을 통해 구입된다 ) 임상시험을 도울 새로운 연구진이 확보된다 ( 이점은 해당의사가 해당 연구진을 자신의 직원으로 생각하고 그들을 다른 업무에 배정하기를 원하기 시작하면서부 터 불리하게 작용할 수 있다 ) 개인적 및 전문분야의 관심사를 위해 실시할, 의뢰자가 없는 임상시험을 수행하 는데 사용할 수 있는 수익이 발생한다. 과학적 및 의학적으로 중요한 전문지 논문을 발표한다. 귀하 및 귀하의 회사 ( 의뢰자 ) 와 장기적 관점의 관계를 성립한다. 호의적 결과에 보답을 받는다 ( 현재까지 합법적으로 제시될 수 있는 유일한 내 용 ) 연구진의 일원이 된다 ( 단독 개업의로 일하고 있는 의사, 또는 다양한 이유로 인 해 동료들로부터 소외된 느낌을 갖는 의사에 있어서는 특히 중요하다 ) 7. 1. 4 선정시험자의유지 설득을위해지나친정도의태도를취할필요는없으며, 임상시험에지속적으로참여하지않거나기여하지않으면서연구비만지원받을시험자를모집해서는안된 - 89 -
다. 성공적인 유지를 위해 가장 중요한 규칙은 처음부터 맞지 않는 시험자를 선정하지 않는 것이다. 일부 의사들은 하나의 치료방법 (modality) 또는 다른 치료방법에 대한 지나친 확신으로 인해 좋은 후보자가 되지 못할 수 있다. 다른 제외 예는 이전의 임상시험에서 부정행위 또는 비순응적 행위의 과실이 있는 의사들이 될 수 있다. 어떤 의사든지 최소한 1~2회의 방문 ( 전화연락이 아님 ) 을 통하여 시험자 및 시험기 관을 평가하여야 한다. 시험자 후보에 대한 관련 기관 또는 학계내 평판을 확인하 기 위해서 영업담당자의 피드백이 유용할 수 있다. 또한, 선정한 시험자들의 시험에 대한 관심을 유지하기 위해 지속적 노력이 필요하 다.. 소식지 (newsletters), 보고서 및 회의를 통하여 항상 시험자들이 임상시험팀 의 일원임을 알 수 있도록 한다. 7. 1. 5 임상시험의역동적진행임상시험준비와개시사이의기간이긴경우, 십중팔구계약서에서명하였으나실질적으로감정적책임을갖지않은의사 ( 또는환자들 ) 를시험에서제외되기쉽다. 따라서대부분의의사와피험자의모집은임상시험설계과정이완료되고이를위한수단과방법 (software) 의개발이진행되는단계가된후에수행되어야한다. 의사의모집과피험자의초기모집은수주내에신속하고집중적이며강도높게진행되어야한다. 이상적으로는선정직후에의사와시험연구진의교육과시험기관코디네이터지정이개시되어야한다. 만약시험자선정과임상시험의개시사이에너무많은시간이경과하게되면시험자는시험에서탈락되거나다른관심사를개발하기시작한다. 7. 2 피험자모집 성공적인환자의모집은다중적전략에기반한사려깊은계획의개발, 유연성의유지, 중간목표의확립, 요구되는노력에헌신할준비에좌우된다. 실제로모집된피험자의수는예상된수보다언제나적다. 시험자는임상시험기간동안자신이진료하게될적합한피험자의수를과대계산하는경향이있으며때로는자신이달성할것으로기대되는합리적인수의 5~10 배에해당하는수를제시하기도한다. 일부시험자들은의뢰사가시험자와연구진의교육에쏟아부은노력과시험준비에들인비용을소모시키면서피험자를전혀모집하지못할수있다. 더나쁘게는, 일부시험자는정확히 1명의피험자 ( 또는치료군의수보다 1명적게 ) 를 - 90 -
모집하여그노력이거의쓸모없게만들기도할것이다. ( 거의 쓸모없다는것은해당시험기관의이상반응은여전히보고될만한가치가있기때문이다 ). 의뢰사가설정한기간이내에원하는수의피험자를모집하기위해서는, 시험자의모집노력을관찰하며, 장기간의고비용모집노력을전개할필요가있다. 7. 2. 1 모집의요인들 모집을위한다양한방법을시작하기전에, 잠재적피험자들이왜이시험에등록되지않을지를살펴보면다음의 4가지이유가명백해진다. 해당임상시험에대해알지못한다. 해당임상시험에참여하고싶지않다. 선정기준을충족하지못한다. 유사한다른임상시험에등록되어있다. 첫 번째 원인은 다음과 같은 3가지 방법으로 해결될 수 있다 : 매체 캠페인 - 라디오와 텔레비전 광고, 잠재적 환자 모집단을 상대로 발간 되는 신문 및 잡지 기사 해당 분야의 의사들에 대한 직접적 연락 시험자의 모집노력을 강화 시험의 참여결정에 대한 내재적 요인을 이해하는데 있어 뛰어난 분석가가 필요한 것은 아니다. 피험자의 위치에서 생각해 보면 그들이 임상시험의 일부로서 위험에 처하고자 하는 이유는 무엇인가? 아마도 인도주의적 이유보다는 자신 또는 자신이 사랑하는 사람에 대한 직접적인 이익이 있을 가능성이 있다고 판단될 때 참여하게 될 가능성이 높다. 예를 들어, 진통제 임상시험의 경우, 자신이 두통으로 고통을 경 험하였거나 가까운 친척이 두통을 겪었던 사람들이 지원자가 될 가능성이 보다 높 다. 이상적인홍보캠페인은잠재적피험자들이, 남을도우면서동시에자신의필요성을충족시킬수있음을알게해야한다. 지원자의관심을끌수있는다른요인은전문가에의한개별적배려와치료, 치료비에대한지원, 그리고무엇인가중요한것의일부가된다는의미등이있을수있다.. 임상시험의참여를증가시키기위해다음이필요하다 : - 91 -
어떠한이익이있을것인지이해한다 이익을증대시킨다 잠재적피험자들이이이익에대해알수있도록한다 7. 2. 2 피험자모집계획의중요성피험자모집계획은매우중요하다. 피험자모집을위해서는진행하고자하는시험과경쟁적일수있는유사한다른임상시험들이해당국가, 기관등에서진행중인지알아둘필요가있다. 모집과정에서발생하는전형적인문제들로다음과같은것들을고려해볼수있다. 부적절한스크리닝예산 피험자추천에비협조적인의사들 해당질환유병률에대한과대추정 지나치게엄격한선정기준 성공적인피험자모집을위해서는세심한계획을통해, 예상되는장애물을극복해나갈방안을마련해놓아야한다. 만일, 엄격한선정기준또는해당질환유병률이낮아기관당피험자모집이저조할것이예상되는시험의경우에는일정시점에목표피험자 x 가모집되지않을경우참여기관을늘린다거나, 선정기준을완화할복안을가지고있어야한다. 7. 2. 3 윤리적고려대규모의피험자를신속하게모집하는경우에는적합하지못한피험자를등록하거나피험자동의과정을일부생략하거나부적절하게진행할가능성이있으므로이에대하여지속적으로관찰하여야한다. 피험자가시험에참가하는당일선정기준을검토하면이상적이겠지만이는불가능하므로가능한신속히검토를하도록한다. 다행히최근많은시험들이전자증례기록서를사용하여비교적신속한검토가용이해지긴하였으나, ecrf 분석자체만으로는적합하지않다. 따라서각시험기관에빈번한방문을정기적으로수행해야한다. 7. 2. 4 피험자모집방법일반적인피험자모집방법에는시험기관에서임상의무기록을미리스크리닝하거나병원내환자정보데이터베이스를활용하는방법이다. 고혈압, 당뇨병과같은만성질환의경우에는이러한환자정보데이터베이스가유용하나감염과같은급성 - 92 -
질환에는적절치않다. 또한잠재적피험자를임상시험에등재시키기위해직접적대중매체광고를통한피험자모집이증가하고있다. 국내에서는라디오, 텔레비전보다는일간지, 무료배포신문, 병원내광고, 인터넷광고를주로사용하고있다. 질환의특성및시험디자인에따라최적의방법이다르겠지만, 원내광고및일간지광고가가장보편적인형태의광고이다. 모든광고는 IRB에제출해서사전검토를받아야하는데국내에선흔치않지만외국에선라디오, 텔레비전광고의경우 IRB가문자화된텍스트와오디오버전까지모두검토한다고한다. IRB에서검토하는광고내용은계획서나동의서에씌어진내용이상으로다른사항을약속하거나치유와좋은결과에대해약속하거나너무공격적이지않은가등이다. 이는특히임상시험이어린이나경제적으로교육적으로부족한사람들을피험자로포함하고있는경우에더욱중요하다. 광고는시험약물이나의료기기가매우안전하고효과적이라거나다른제품보다뛰어나다거나동등하다는등의내용을명확하게나타내거나암시적으로라도나타내서는안된다. 임상시험을하는이유는이러한것들을밝히기위한것임을기억해야한다. 광고는시험물질이연구단계이거나시험단계임을설명해야한다. 새로운치료법 이란용어는이미승인되고증명되었음을내포하기때문에적절하지않다. 또한, 피험자의임상시험참가비에대해언급시사례비를크고굵은글씨로강조해서도안된다. 일반적으로광고에들어가는정보는잠재적피험자가임상시험에관심을갖거나적합한지를판단하게만하는내용으로제한되어야한다. 시험자나시험기관의이름과주소 임상시험의조건, 연구목적 포함 / 제외기준 간략한편익에대한설명 ( 예 : 무료진료및검사등 ) 시간또는피험자의준수사항 연락처 7. 2. 5 환자유지만약어렵게모집한피험자가시험에서탈락하거나임상시험계획서에순응하지않는다면, 모집을위해기울인모든노력이무위로돌아간다 ( 비용도 2배소모된다 ). 환자유지를위한 3가지핵심은다음과같다 : - 93 -
적절한참여환자를선택한다 환자의관점에서임상시험경험을최적화한다 순응도를관찰한다피험자가시험에참여하게된이유가많을수록시험계획서에순응할가능성도높다. 치료비지원만으로는탈락률을줄일수없으며, 연장기간중에는더욱그렇다. 피험자유지를위한최선의방법은시험자들이피험자와많은시간을보내고피험자들의걱정과문제에귀기월여야한다. 그밖에피험자유지를위한방법으로는다음과같은것들이있다. 첫째, 스크리닝과실질적인치료법시작까지의시간간격을최소화한다. 치료법이실제로시작되기전까지는잠재적피험자들은임상시험에대한충실성을거의느끼지않는다. 의식적이든무의식적이든그들은이미시험에등록하기로결정한것을잊어버렸을수도있다 ( 또는실질적으로는후회하고있을수도있다 ). 시험개시가지연될수록잠재적피험자들에게자주연락해야하며, 가능하다면피험자의충실성을강화하기위하여보상도해야한다. 둘째, 환자들에게모든정보가제공되고있으며정보가제공된방법이명백한지를확인해야한다. 이목적을위해시험자가개별환자에게충분한시간을들이도록해야한다. 셋째, 시험자는모든피험자에게최고대우 ( VI P ) 의치료를제공하도록 ( 지급되어야함 ) 권장한다. 혼잡한대기실에서장시간기다리거나별도의격리된방에서절반은탈의된상태로수시간동안내버려져있도록해서는안된다. 만약대기시간이필요하다면 -의사가다른응급상황을처리하는경우- 연구간호사가피험자와동반하거나대안의일정을즉각적으로조치해주어야한다. 피험자를접촉하게되는연구진들은어떠한경우에도피험자를위하여추가시간을소비할준비가반드시되어있어야한다. 피험자들이말하는불만사항이나요구가항상옳은것은아니다 ; 의료전문가 (health provider) 의관점에서볼때일부는불필요하거나과장될수도있다. 의뢰자가비용을부담하는코디네이터를각시험기관에배치하는주요한동기는지나치게수다스럽고, 지나치게요구사항이많은피험자를우호적인분위기에서돌볼수있는사람이필요하기때문이다. 환자뿐만아니라시험자와시험자의연구진이시험기간전체를통해헌신적인태도를유지하는것이필요하다. - 94 -
7. 2. 6 지속적 노력 전술한 내용이외에도 피험자를 유지하고 순응도를 높이기 위해서는 지속적인 노력 이 필요하다. 의뢰사는 다음과 같은 여러 가지 추가방법을 통해 순응도를 높일 수 있다 : 임상시험계획서를 단순화한다. 일일 3회나 4회 복용법보다는 일일 1회 복용법 이 선호된다. 교차시험 설계에 투여 일정의 변경이 수반된다면 이 설계는 참여 자에게 혼란만을 줄 것이다. 단순화하라. 피험자가 기억해야할 것이 적어지도록 특별히 고안된 정제 분배기 또는 자동 화 주사를 제공한다. 다채로운 메모 ( rem in de r) 스티커, " 복용시간을 알리는 시 계, 순응도에 대한 보상 등도 가치 있다. 임상시험 피험자에 대한 소식지 ( n e w sl e t t e r ) 를 작성하여 피험자들에게 배포 하면 훌륭한 노력을 하고 있는 연구팀의 일원으로서 소속감을 느끼게 될 것 이다. 이 소식지는 적어도 사분기 간격으로 배포되어야 한다 ( 실질적 뉴스거리 가 있는 경우 보다 자주 배포한다 ). 이러한 소식지의 내용으로는 임상시험의 진 행에 대한 현재 통계수치, 임상시험자의 약력소개, 임상시험의 주요 질환상태에 대하여 매체로부터 수집된 보고서가 가능하다. 결론적으로, 의뢰사와 연구진은 피험자의 순응도를 모니터링할 수 있는 방법을 지 속적으로 개발해야 한다. 자동화된 방법과 정제낱알세기 (pill counts) 와 같은 방법 이 100% 순응도를 보장하지는 못한다. 그보다는 개별 피험자와의 전화연락을 통한 직접 접촉을 권장한다. 이러한 접촉을 통하여 수집한 정보가 보다 신뢰할 만한 것 이 된다는 것이 아니라, 이 전화연락이 피험자가 자신의 중요성을 느끼게 하고 이 에 따라 순응도에 대해 보다 인식하게 되는 두 가지 목적을 달성하게 하는 것이다. 7. 2. 7 관찰기간 ( R un - I n P e r io d ) 시험의순응도가낮을것으로예상되는피험자를파악하여미리탈락시키는방안으로 Run-in 기간을활용하는데에대한의견은다양하다. 통상 Run-in 기간동안피험자들에게유효치료약물또는위약중한가지를투여하고약물순응도를관찰하는데, 위약을사용한경우에는약물치료지연이라는윤리적인문제가대두될수도있다. 또한 R un -in 기간적용이비용효율적임이이아직까지입증되지않았으며이를주의해야한다는의견도있다. 시험약투여이전에 3주간의위약처방기간을가진연구에서순응도가낮은피험자를지속적으로포함시켰을때전체적인순응도에미치는영향이크지않다는연구결과가발표되기도하였다., 해당연구에참여한 431명의피험자중, Run-In 기간 - 95 -
에받은위약중 80% 미만을복용하였거나미사용위약정제를반환하지않은피험자 66명 (15%) 을관찰기간순응도가낮은환자로분류하였데, 이들의 Run-In 기간의순응도가낮은이유가부적절한교육과도관련이있었다. 추적기간 3개월과 6 개월시점에서, 모든피험자에대한평균순응도는각각 89.3% 와 83.4% 이었다. 관찰기간순응도가낮은피험자를제외하였다면해당비율이각각 90.9% 와 85.5% 로 1~2% 증가하였을것이다. 이러한순응도의 1~2% 의비율증가가추가적인 3주의 R un- I n 기간을둘만한가치가있는가하는의문을제기하는자들도있다. 또한관찰기간은위약반응자 (placebo responders) 와시험약에대한내약성이없거나무반응자배제하는데에사용될수도있는데, 이에대한효용성에의심을갖는이들도있지만, 다음의경우에는 Run-In 기간을두는것이비용효율적 (Cost-Effective) 일수있다. 무작위배정 이후 기간의 피험자 당 비용이 스크리닝 기간의 비용에 비해 높은 경우 약물에 대한 낮은 순응도가, 치료법에 대한 실질적인 반응저하로 인한 것일 때 적합한 피험자 1명을 찾기 위해 스크리닝 해야 할 환자의 수가 적은 경우 관찰기간의 비용이 낮은 경우 대부분의 피험자에 있어, 관찰기간 중의 순응도가 무작위배정 후에도 유지되는 경우 Run-In 기간에 탈락한 다수 피험자가 치료법 불내성이거나 치료법에 대한 예측 반응이 거의 없거나 전혀 없는 수준의 비순응도를 나타내는 경우. 요점정리 올바른 시험자의 선정과 효과적인 유지는 성공적인 임상시험을 위해 필수적이다. 성공적인 피험자 모집을 위해서 예상되는 문제점을 미리 파악하고 구체적인 대안 을 미리 계획하는 것이다. 일반적인 피험자 모집방법에는 챠트 스크리닝, 데이터 베이스 활용, 광고 등이 있 다. 피험자 유지를 위한 최선의 방법읜 시험자를 포함한 연구진의 관심과 진솔한 대 화이다. 피험자 순응도를 높이기 위한 Run-In 기간의 활용은 시험에 따라 적절히 이루어 져야 한다. - 96 -
참고문헌 1. Good, Phillip I. (2002) A Manager's Guide to the Design and Conduct of C linica l T rials, J oh n Wile y & So ns, I nc. - 97 -
제 8 장 C R O( C o n t r a c t R e se a r c h Or ga n iza t io n, 임상시험수탁기관 ) 의선정및관리 학습목표 임상시험의뢰자가 CRO에업무위탁시각업무의역할분장과업무흐름에대해이해함으로써 CRO를효과적으로관리할수있도록한다. CRO를선정하는기준및선정과정에대해이해한다. CRO 선정후체결하는계약업무에대해이해한다. CRO 관리의중요성에대해이해한다. 8. 1 서론 C RO(C o nt rac t R esea rch Organ izat ion, 임상시험수탁기관, 이하 C R O") 란, 임상시험과관련된의뢰자의임무나역할의일부또는전부를대행하기위하여의뢰자로부터계약에의해위임받은개인이나기관을말한다. 최근들어많은제약기업이나벤처회사들에서신약을개발하거나허가목적으로임상시험을수행할때 CRO를통해임상시험의뢰자의의무중일부또는전체를위탁하는사례가많이늘어나고있다. 의약품임상시험관리기준 (K ore a G o o d C lin ic al P rac tic e, 이하 KG C P" ) 제 2 4 조에따르면의뢰자의임무와역할의전부또는일부를위임하더라도임상시험자료의품질과정확성에대한궁극적인책임은의뢰자에있기때문에위임업무에대한관리가필요하며, 굳이법적인내용이아니더라도의뢰자가용역내용을제대로파악하고관리해야만성공적인임상시험의수행을할수있다. 8. 2 C R O 의유형 최근에는 CRO에서제공하는서비스가보다광범위해지고전문화됨에따라 CRO도여러형태로존재한다. 유형 1. 임상시험을단독으로수행하는독립된회사 : 보통한개이상의병원을보유 - 98 -
하면서, 의사도 이 회사의 소속인 경우 유형 2. 임상시험을 수행하는 의과대학 또는 정부 출연 기관 : 대학 부속인 경우라도 보통 독립적으로 운영된다. 보통 임상약리학적인 전문성을 가지고 특별한 영 역에 전문화된 경우가 많다. 유형 3. 의뢰자가 임상시험을 요청하여 수행하는 병원 유형 4. 자신들이 창출해낸 병원 네트워크 안에서 주로 임상시험을 실시하는 회사 : 미국의 경우 HMO, 요양원 등의 시설이 이용된다. 유형 5. 특별한 네트워크의 일부분이 아닌 시험자들과 임상시험수탁기관 : 우리나라 CRO인 경우에는 이러한 경우가 대부분일 것이다. 유형 6. 독립적인 계약으로서 지역 CRA를 제공하는 회사 : 이러한 회사의 경우는 다 양한 다른 CRO 회사나 의뢰자와 계약을 하게 된다. 유형 7. 임상시험의통계적분석을전문적으로다루는회사 : 보통통계보고서를발행한다. 유형 8. 자료처리를 담당하는 회사 : 자료품질 보증, 자료를 표로 작성하는 등의 업무 를 주로 함. 유형 7과 흡사함 유형 9. 결과보고서 작성에 주력하는 회사 : raw data 또는 이전에 형성된 통계보고 서를 토대로 최종 결과보고서를 작성하는 회사 유형 10. 기초적인 의료 기록을 검토함으로써 주로 후향적 임상시험과 자료분석을 하 는 회사 : 주된 결과물은 서면으로 된 의학 및 통계보고서이다. 유형 11. 초기 임상시험으로부터 허가자료 제출에 이르기까지 필요한 모든 임상시험 을 수행하는 회사 : 이러한 역할을 수행하는 데에 필요한 기술과 경험을 가 지고 있는 회사로 이렇게 많은 영역을 할 수 있는 회사는 그리 많지 않다. 우리나라에는이중몇개유형의회사들이활동하고있으며, 자신들의고유한영역에서의활동에전념하거나업무영역을확장하고자노력하고있는회사들도있다. 다른유형의 C R O 로서는독성시험, 대사시험, 선별평가, 비임상시험등을수행하는회사들도있다. 여기에서는임상시험에관한 CRO에대해서만언급하겠다. 이와같이다양한 CRO 회사의종류가있으므로, 해당임상시험에서외부용역하고자하는부분이어떠한부분인지에따라유형을결정할필요가있다. 특화된임상시험기술이필요한시험이라면대학등의학술기관을이용하는것도좋겠고, 일반적인임상시험수행에관한부분이라면그부분에대한충분한경험을가지고있는회사를선택하여야하겠다. 8. 3 C R O 의선정 - 99 -
8. 3. 1 선정과정일반적으로제약회사들이 CRO를사용하는주요한이유는내부적으로임상시험을쉽게할수없거나, 신속히할수없기때문이다. 이는충분한인적자원이없거나충분한전문적지식 ( 기술 ) 이없기때문일수있다. 제약회사는외부용역을통하여조직인원을늘리지않은상태에서업무를실시할수있고또는일시적으로그일을수행해낼수있는것이다. 앞서 말한대로 CRO를 선정하기에 앞서 어떠한 업무를 위탁할지에 대해서 결정한다. 때로는 제안을 받아보고 조정을 하는 경우도 있다. 보통 표 1과 같은 내용에 대해서 용역 의뢰가 가능하며 전체 또는 일부 의뢰가 가능 하다. 표 1 C R O 외주 업무 예시 시험자 또는 시험기관의 선정 임상시험계획서의 개발 시험의 승인자료 제출 및 승인 허가기관 Communication 모니터링 점검 자료 관리 통계 분석 등 다른용역과마찬가지로의뢰자입장에서는 CRO를최종선정하기에앞서여러업체의제안을비교검토하는것이중요하다. 우선의뢰자는광고나개인적정보, 경험등을바탕으로적정능력과서비스를가진 CRO들을선정후보로결정하여, 제안요청서 ( Re q ue st o f Pro p osal, RF P ) 를보낸다. 의뢰자는기본적인정보또는시험의핵심정보등을 CRO에제시하고제안을받게되는데이때의뢰자의개발정보를제공하는경우에는반드시비밀준수계약 ( C on fide nt iality agre em en t) 을체결한후제공하는것이좋다. 보통 CRO의제안은주로서면또는발표 (presentation) 의형태로입수되고이에대하여 CRO를검증하고자평가질의서등을보내고이에대하여답변을받게된다. 각제안서의내용과다른여러정보를종합하여최종 CRO를결정하게되며, 이 CRO를상대로업무위임과비용에대한최종합의가이루어지면계약이체결된다. 8. 3. 2 선정의주요요소 C RO 를선정할때는시험의특성과각의뢰자의상황에따라그기준들이달라지겠으 - 100 -
나, 필요한용역업무를얼마나법적요건에맞게충족시키면서잘수행할수있을지와그들의업무능력을기준으로선정하게되는데, 이를알아보기위한방법으로보통중요하게판단되는것들은표 2와같다. 표 2 C R O의 선정기준 제안서의 질적 수준 (Quality of Proposal) 수행하려는 임상시험과 비슷한 유형의 시험 경험도 평판 업무 수행 핵심인력의 업무 경험도 제안 비용의 구조 및 내용 CRO 회사의 내부구조 (infrastructure) 프로젝트 종료까지의 기간 1) 제안서의질적수준 ( Q ualit y o f Pro p o sal) 제안서를받아보고제안이얼마나완벽한지, 시험수행에대한정보가충실한지평가해보는것이선정의기본일것이다. 대부분경험이많고숙련된 C RO 의경우는제안의내용에서도우월성을보이기때문이다. 그러나물론제안서의화려함만으로결론을내려서도안될것이다. 각 CRO의제안을해당항목별로표를만들어비교해보면좋다. 이때비교항목은각회사에서중요하게여기는것이포함되도록한다. 제안사항에그러한내용이없다면담당자는 CRO에연락하여알아내도록한다. 2 ) 임상시험경험도및평판임상시험수행에있어서품질 (Q ua lit y) 이매우중요한데이에대한평가참고자료로서 CRO가그분야에서얼마나시험진행경험이있는지살펴볼수있다. 이전에같이일을해본 CRO라면, 그회사의강점과약점이무엇이며그러한사항이이번임상시험에어떠한영향을미칠것인지생각해보아야한다. 또한조심스럽게다른회사등을통하여평판에대한의견을들어보는것도좋다. 혹시다른회사나정부기관의점검결과가있었다면그것을참고할수도있겠다. 특히이번에하고자하는시험과유사한시험을성공적으로수행한경험이있는 C R O 가있다면매우긍정적인점수를얻을것이다. 3) 업무수행핵심인력의업무경험도다른여타의항목보다가장중요한항목일수있다. - 101 -
CRO 회사보다도, 실제 업무를 수행할 사람의 전문성, 업무숙련도 및 인성 등이 프로 젝트 진행에 더 큰 영향을 미친다고 생각하는 경우도 많기 그렇기 때문에 실제 해당 프로젝트를 담당할 책임자나 담당자의 이력서 (CV) 를 반드시 입수하여 검토해 보는 것이 좋다. 협의가 되는 경우, 의뢰자가 직접 해당 프로젝트의 책임자를 결정하기도 한다. 4) 제안비용의구조및내용저렴한비용은한동안은의뢰자에서가장중요하다고생각했던부분이다. 그러나최근들어서는비용이지나치게저렴한것은오히려임상시험수행의질적저하를일으킨다는경험들이쌓여가고있다. 그러나여전히비용은의뢰자에서고려해야할중요한부분이다. 의뢰자담당자로서는비용의구조와그금액이고정금액인지변동금액인지, 또한항목외발생할비용에대해서는의뢰자가지불해야하는것인지 CRO가지불해야하는것인지꼼꼼하게따져봐야하는것이다. 비교시에는제안금액에포함되지않은비용 (Pass-through fee) 이 CRO 회사마다다를수있으므로이를고려하여제안비용을비교해야한다. 5) CRO 회사의내부구조 (infrastructure) CRO 회사의내부조직구성, 인적구성, 관련 SOP 구축, 내부품질보증 (QA) 시스템보유여부등 CRO 회사내에서일하는방식에대한내용이다. 이러한점에대해서도사전검토및평가할필요가있다. 6 ) 프로젝트종료까지의기간이부분또한의뢰자가매우중요하게생각하는부분이다. 이때주의할점은입찰에성공하기위하여무리하게예상기간을설정해놓고, 실제시험이연기된다면더욱문제가되므로, 제시된기간의타당성에대해고려해야한다는점이다. 8. 3. 3 기타최근에는미국, 유럽, 아시아등해외에서임상시험을진행하는사례도있는데, 해외임상시험을준비하는경우에는보다세심한준비가필요하다. 왜냐하면, 시험약수출입규정, 임상시험승인절차, 임상시험관리기준, 임상관련자들의업무문화, 비용구조등이다를수있기때문이다. 그렇기때문에해외임상시험을위한 C R O 를선정할때는해당국가에서각지역의언어로원활하게의사소통이가능한 C R A 및 R A( Re gula to ry A ffairs Asso ciat e ) 가시험을준비, 진행하고, 어떠한문제가발생하였을때나시험진행에대해적절히대처할수있는경험있는지역 CRO를선정하는것이좋겠다. - 102 -
해외임상시험을위한 CRO를선정하는방법은, 1) 의뢰자가국내 CRO를선정하고그 CRO가해당지역의 CRO를선정해서업무연계하는경우, 2) 의뢰자가직접해외 C RO 를선정하고관리하는경우, 3 ) 해외 C RO 의한국지사가있어한국지사를통해해외임상시험을관리하는방식등을생각해볼수있겠다. 각각의방식에장단점이있겠고, 의뢰자가해당국가에서얼마나시험경험을갖고있느냐와직접관리가능한지여부에따라서선정방식을채택하는것이좋겠다. 위에서열거한사항외에도수행하고자하는임상시험의특징을잘고려하여선정해야할것이다. 8. 4 C R O 계약 선정과정을통해최종 CRO가선정되면계약을체결한다. 특히다국가시험과같이규모가큰시험에서는계약체결이더욱조심스럽고중요한업무라할수있다. 외부업체가이러한용역을제공할때, 의뢰자는견적요청과계약체결에대한기존의일반요건을따라야한다. 계약서의내용은다른용역계약서와비슷하나, 특히임상시험 CRO 용역계약서에포함되어야할주요한사항은다음과같다. 표 3 C R O 용역 계약서에 포함되는 사항 의뢰자와 CRO간의 상세한 업무 분장 sheet 양사간 협력에 관한 법적 조건 비용 금액 및 구조 비용 지불시기 시험 일정 수행업무의 질적 수준 요건 계약된 업무에 사용되는 SOP 계약서에는반드시업무분장 ( 의뢰자 vs. CRO) 및비용 sheet가첨부되어야하며, 일정도첨부하는것이좋다. 특히각항목에있어서비용의정산에대한방식은반드시합의를해야한다. 8. 4. 1 업무분장 보통 GCP에서규정하고있는책임사항및그외업무상필요한사항에대해서표형태로업무를규정해둔다. 비교적간단한위임이나시험의상당부분을위임할경우에 - 103 -
나가급적작은부분이라도명확하고상세하게기술해두는것이향후업무진행에있어양자간오해와혼동을막을수있다. 8. 4. 2 비용 계약에 첨부되는 비용의 설정 시, 시험을 수행하는 데에 필요한 업무들이 열거되고, 각 업무를 시간당, 서비스 단위당으로 계산하게 된다. 보통 어떠한 업무에 대한 비용 은 그 업무를 수행하는 데에 필요한 시간과 관련된 사람의 시간당 비용을 곱하여 계 산하게 된다. 즉, FTE(Full-time Equivalents) 로 계산하는 방법이 가장 많이 쓰이고 있다. 업무비용검토시에는업무분장된내역과비용이일치하는지, 비용내역이적절한지다시한번확인해야한다. 8. 4. 3 일정 시험 진행에 있어 주요한 milestone에 대하여 합의하는 것이 좋다. 특히 시험진행 일 정에 대한 milestone은 의뢰자 경영진에서 매우 관심 갖는 분야 중 하나일 것이다. 이 에 대한 관리를 위하여 일정에 대해서 합의를 하고 그 일정에 맞추기 위해서 노력하 도록 하여야 할 것이다. 8. 4. 4 임상시험중에발생하는문서및자료의관리임상시험에서발생한임상시험파일, 증례기록서등의각종문서들을어떻게관리할지에관해서계약서상에명시해두는것이좋다. 임상시험파일의 filing 구조를 CRO SOP 또는의뢰자 SOP 순으로할것인지미리협의해두는데, 보통의뢰자의 SOP 대로해두면보관에편리할것이다. 또한최종적으로는양사가문서를보관하겠으나원본문서는의뢰자가보관하도록한다. 임상시험에서발생한통계적결과물, 전자데이터세트, 문서의전자 / 종이사본등의이전 (transfer) 에대해서도미리논의해둔다. 이때고려할항목은다음과같다. 데이터세트에서사용되는전자시스템및문서보관방법 통계적결과물의사용시스템, 이전, 보관 전자파일인경우의뢰자가사용중인적절한소프트웨어및버전 문서화일의종이사본전달여부및방법 8. 4. 5 기타 계약 시에는 의뢰자와 CRO 간 어떠한 방식으로 서로 의사소통할 것인지 정해 두는 것이 좋다. - 104 -
그외에용역결과의귀속, 비밀준수, 계약해지, 회사에따라서는시험이지연될때부가하는지체상금등에대한사항이포함되게된다. 이러한계약서를작성함에있어, 사내법무팀이나외부법률전문가의자문을받는것이좋겠고, CRO 용역이많은회사라면자문을거쳐하나의표준계약서양식을수립해두면업무에편리하다. 특히해외 CRO와영문계약을맺게된다면계약서에대한법률자문가의자문을받는것이좋겠다. 8. 5 C R O 관리 CRO에위임되는모든사항은시험시작전 Study Specification Worksheet(SSW) 에미리명시한다. 서면으로명시되지않았다면어떠한책임사항도위임되지않은것으로생각되기때문에그것은의뢰자에게그책임이있는것으로간주된다. 위임된 CRO의이름, 주소및책임업무는 IND, NDA 관련등허가관련문서에명시되도록한다. CRO가수행하게되는책임사항을실시할때에는 KGCP 기준및관련약사법에서정한모든사항이적용되므로, 모든허가적인요건을맞추어야한다. 이러한문서, 시설, 기록은해당허가당국즉, 식약청이나미국 FDA 등으로부터실태조사를받게된다. 이때어떠한위반사항이있을경우에 CRO는의뢰자가받는제제사항과동일하게처분된다. 따라서 CRO가어떠한업무에대하여일단서면위임을받으면, 의뢰자의책임사항에대한모든규정이 CRO에도해당된다. 그러나 ICH 지침에따르면시험의자료의질, 통합성에대한궁극적책임은여전히의뢰자에있다. C RO 관리도일반적인프로젝트관리와일맥상통하므로일반적인사항은프로젝트관리장를참고하도록하고, 아래에는 CRO 관리에있어서보다관심있게생각해볼사항에대해서기술해보았다. 8. 5. 1 C R O 업무기준및활동감독시험시작전에시험연구진과의뢰자간개시모니터링미팅을하듯이, CRO가본격적인활동을하기전에의뢰자와 CRO는양자간시험의준비, 진행을확인하기위한업무개시모임을하는것이좋으며, 이때논의되어야할사항은주로아래와같다. 시험 일정 중요 시점과 정의 ( 예 ) 데이터베이스 잠금의 의미 ) 의사소통 경로 (CRO/ 의뢰자 양자의 연락담당자, 회의일정 ) - 105 -
상황보고서의항목및빈도 (SSW 에문서화된대로 ) 업무과정에사용되는 SOP 추적절차 ( 예 ; tracking recruitment 또는임상시험증례기록서회수 ) 업무분장및책임 일정과품질기준을맞추었는지확인하기위한관리방법 이렇게업무가시작되면, 그이후의뢰자는정기적인수행평가를통하여 CRO가계약서에명시한요구사항들을제대로충족하고있는지확인한다. 어떠한부족한부분이발견될경우이를명확히하고, ( 가능하다면 ) CRO로부터업무가개선되었는지교정조치를확인한다. 이때그부족한사항이 GCP 및시험의질적수준과관련되어있는문제점인경우, 특별한점검활동을고려하거나사내 QA 팀과협의해보도록하고, 비과학적인오류수행, 비순응도가지속될경우에는즉시내부 QA팀과상의하여해결방법을모색한다. CRO 서비스가종료되면, 의뢰자와 CRO 간의 close out meeting 을통하여업무수행을마무리짓는다. 8. 5. 2 계약의변경 업무용역의개시이전이나진행도중계약서에정의되어있는업무범위가변경될필요가있을경우에는계약서변경을고려한다. 기존계약에포함되지않은추가적인서비스가필요하거나기존계약에있는특정서비스를변경하거나취소하는결정이있을경우가이에해당될것이다. 이러한경우에는, 추가또는변경서비스에대한예상비용을 CRO에요청한후그예상비용의수용가능성을평가한다. 수용가능하다면계약변경을착수하고가능한 SSW 를갱신한다. 반대로서비스를취소할경우에는, CRO에통보하고 CRO와적절한취소계획을협상한다. 이에따라계약변경 / 취소공문발송하고비용지급에대한사항을처리한다. 8. 5. 3 C R O 비용지급 CRO에비용을지급할경우에확인해야할사항으로는해당지급시기에맞는업무서비스가제대로제공되었는지확인하는것이다. CRO로부터입수한비용지급요청서를검토하여 milestone에충족되었고계약서상에지급키로되어있으면비용이지급되도록처리한다. 만약 milestone에아직도달하지않아비용을지급할수없다면이러한내용을 CRO에통보하고견적서를파기하거나 milestone이충족될때까지보류하는것에양자간동의하도록한다. - 106 -
8. 5. 4 C R O 평가 CRO 평가는 CRO 선정시에가장중요하게생각되나, 시험중간과종료시에도실시할수있다. 사전평가시에는사내 QA팀이있을경우프로젝트책임자와 QA 인력이함께방문하여평가하는것이좋겠다. 방문전에평가할항목들에대해미리생각하고 CRO의협조를얻어방문한다. 최근에업무협력관계가있었던 CRO인경우라면사전실사평가를생략할수있겠다. 보통시험중간에는프로젝트회의등을통하여평가하며, 정기적인동반모니터링이나자료점검을실시할수있다. 이를토대로시험이제대로진행되고있는지, 개선점이있는지, 시험자가 CRO에불만사항은없는지등을평가하게된다. 시험종료후에는다음임상시험의수행을위해서도평가해보는것을추천한다. 평가의방법론으로는사내담당자의항목별개인의견, Q A 팀의의견, 시험자의피드백평가입수, 각 milestone에대한실행적절성평가등이있다. 이러한평가중가장중요한평가는사전평가이며, 다른모든임상시험준비와마찬가지로준비기간이더소요되더라도얼마나짜임새있게임상시험을준비하느냐가성공적인임상시험을수행할수있는초석이기때문에철저한사전계획아래서착수하는것이중요하다. 8. 5. 5 C R O 와의 P a r t n e r sh ip 관리 CRO에업무위탁을주는경우에, 단순한위탁관리를넘어성공적인프로젝트완료라는점에서 CRO와의 partnership 을추구할수있다면더욱좋을것이다. 이를위한방법으로고려할사항에대해서표 4 에열거해보았다. 표 4 C R O 와의 P a r t n e r sh ip 관리 명확한공동의목표를세운다. 목표의식을같이한다. C RO 의수행업무에개입한다. 가능하다면시험예산관리와시험운영관리부서를분리하는것이좋다. 실제로가능한일정을설정한다. 서로숨기지말라. 평가하고조정할부분을조정한다. ( 예 ) 목표, 예산, 수행방법등 상호간신뢰하되, 확인하라. - 107 -
용역을주는의뢰자입장에서 C R O 가 ( 의뢰자가보기에 ) 프로젝트에대한목표관리를제대로하지못한다고호소하는경우를볼수있다. 이경우는 CRO에게는해당업무의이해득실이의뢰자와다르기때문일텐데, 이를위하여비용지불방법을개선하거나업무진행회의등을통해가장좋은방법을선택하도록한다. 또한의뢰자가 CRO에용역을의뢰한이후그저잘되겠거니하면서시험의실제진행과정을제대로모를경우에도문제점이발생할수있다. 다행히시험의과정이완벽하며목표에정확히맞아떨어져아무런문제가없다면괜찮겠으나, 대부분의임상시험에서사소한문제가없는경우는거의없다. 따라서의뢰자는 CRO에용역을의뢰한것으로모든소임을다한것으로생각하여서는안되고, CRO를신뢰하되그업무의진행을적절히확인하여평가하고, 필요한경우에목표를조정하거나방법을조정 ( 시험기관추가, 피험자모집지원등 ) 하는등적절히개선되도록해야한다. 이외에도의뢰자에서는성공적인 CRO 관리를위하여양자간의사소통을원활히하고표준문서양식을사용하며, 위임된업무에대한객관적인평가방법개발, face-to-face meeting 활용등다양한관리수단을꾸준히개발하는것이좋겠다. 결국 CRO에업무를일부또는전체를위임한다하더라도 CRO와의뢰자의공동목표는성공적인임상시험수행이며, 이러한관점에서 CRO와의뢰자는신뢰와책임감을가지고업무를수행하는것이좋겠다. 자! 그럼동반자적인 p art ne rsh ip 을가지고성공적인임상시험을수행해보도록하자! 요점정리 CRO 용역의뢰임상시험을하더라도시험의궁극적인책임은의뢰자에게있다. CRO와의뢰자간의업무역할분담은가능한세부적으로정의하여야한다. CRO와는 Partnership 을토대로업무를수행하는것이바람직하다. 참고문헌 1. Spilker, B. (1991) Guide to Clinical Trials, Raven Press 2. Good, Phillip I.(2002) A Manager's Guide to the Design and Conduct of C linica l T rials, J oh n Wile y & So ns, I nc. 3. Cook, Simon(2004), Clinical Studies Management, CRC Press LLC. - 108 -
부 록 1. CRO와의 업무 분담시 확인사항 Checklist 예시 2. 의뢰자 및 CRO간 업무분장표 예시 - 109 -
부록 1 C R O 와의업무분담시확인사항 C h e c k l ist 예시 확인 항목 확인 1 임상시험계획서 1. 1 시험설계 1. 2 통계 1. 3 임상시험계획서 작성 및 변경 2 임상시험용의약품 관련 정보 3 안전성 보고 3. 1 안전성 정보 수집 및 업무 진행 3.2 정부기관, IRB 등 보고 4 예산 4.1 비용 구조 4.2 지불 시기 5 임상시험용의약품 공급 6 임상시험 보험 / 면책 6. 1 시험자 및 피험자 보상 6.2 면책 7 시험 관리운영 7.1 업무 위임 7.2 시험자 선정 7.3 의학적 지식, 자문 7.4 KGCP, 의뢰자 요청 사항에 따른 모니터링 7.5 허가관청에 대한 보고 / 제출 7.6 IRB 검토 확인 7. 7 관련 규정에 따른 문서 관리 / 보관 7. 8 시험품질 보증 및 품질 관리 8 모든 임상데이터에 대한 A c ce ss 8. 1 최종 결과보고서 작성 8.2 출판 9 KFDA. 와 의뢰자 회사에서의 점검 요건 10 시험의 조기 종료 또는 중단 11 시험기관의 수 및 기관 추가에 대한 승인과정 12 시험 소요기간 - 110 -
부록 2 의뢰자및 C R O 간업무분장표예시 업 무 Sponsor CRO 1. 시험계획서 1) 시험의 디자인 2) 계획서 초안 작성 3) 동의서 작성 4) 계획서 검토, 완결 5) 식약청 승인 2. 증례기록서 (CRF) 1) CRF 초안 작성 2) CRF 검토, 완결 3) CRF 인쇄 및 시험기관 전달 4) CRF 작성법 안내 3. 임상시험용 물품 1) 시험자자료집 작성 및 제작 2) 임상시험파일 (TMF) 3) 임상시험자파일 ( ISF) 4) 인쇄 & assembling 4. 시험전 방문 1) 시험기관 및 시험자 검색, 선정 2) 시험기관 예비방문 - 시험기관과 계획서 협의 - 시험기관 시설 및 시험 수행 능력 확인 - 일정 및 진행에 필요한 정보 시험 종사자에게 전달 3) 시험기관 계약 및 시험비 지출 - 계약서 문안 작성 및 시험비 지출 - 계약시 기관과의 행정적 절차 4) 행정적 문서 수집 ( C Vs, IRB 승인서 등 ) 5) IRB 신청 및 승인 획득 5. 시험개시방문및시험연구진교육 6. 공급품, 임상시험용의약품 관리 1) 시험약 제조 및 포장 2) 시험기관에 시험약 전달 및 기록 3) 시험기관의 약품 수급 기록 관리 4) 시험종료시 최종 약물 수급 기록 확인 5) 미사용 공급품 및 시험약의 반환 6) 시험약의 폐기 - 111 -
업무 Sponsor CRO 7. 시험진행방문 1) 시험진행방문실시 2) Source Data Verification (SDV) 3) 시험진행중의 Communication 보고 4) 시험기관에문서보관과관련한정보제공 5) 보관할문서전달 6) 피험자모집 8. 결과보고서 작성 1) 데이터 수집, Dat a M a nage me nt 및 통계분석 2) 결과보고서 초안 작성 3) 결과보고서 검토, 완결 4) IRB 신청 및 승인 9. 식약청 허가 1) 허가자료에 필요한 서류 정보 제공 2) 허가 자료 작성 3) 허가 자료 검토 및 제출 4) 중앙 약심 5) 실사 준비 6) 실사 준비 상황 검토 10. 평가 1) Site s Aud it & Q. A. 2) 시험기관, 의뢰자, CRO 간의 Communication 3) 매월 진행상황 보고 4) 시험자 회의의 계획, 주선 및 참석 - 112 -
제 9 장효과적인프로젝트관리 학습목표 임상시험팀의 구성 및 프로젝트 관리자의 역할과 책임에 대해 이해한다. 예산, 시간관리 및 측정에 대한 주요내용을 이해하고 실행한다. 교육의 중요성을 인식하고 팀 회의를 효율적으로 진행하며 발표의 기본을 이 해하고 실행한다. 9. 1 임상시험팀구성및프로젝트관리자의역할 9. 1. 1 임상시험팀 구성 임상시험의 원활한 진행을 위해 필수적인 전문가 그룹은 다음과 같다. 생물통계학 (Biostatistics): 통계분석계획 (Statistical Analysis Plan, SAP), 임상시 험 설계, 무작위배정 방법, 자료 표 (t ab le ) 및 목록 ( list in gs), 각종 검정 ( te st ing) 임상시험용의약품 생산 : 제조, 포장, 공급, 무작위배정 임상시험 모니터링 : 시험자 선정, 교육, 실시기관 관리, 모니터링 중앙 실험실 (Central lab.): 배송, 분석, 보고 약물감시 ( Ph arm ac ov igila nc e) : 중대한 이상반응보고 및 품질관리 (Q ua lit y Control) 데이터 매니지먼트 (Data management): 증례기록서, 데이터베이스 / 편집 검토 디 자인, 자료입력 및 품질관리 의학 저술 (M e dic al w rit in g): 임상시험계획서, 임상시험결과보고서 다음은필요시, 임상시험에도움을주는그룹이다. 허가팀 QA(Quality Assurance) 생산부 마케팅부 전임상개발 ( p rec linica l de v elo p me nt ) 약물탐색 (drug discovery) 의학보도부 (m ed ic al co mm unic at io ns) 재정부 소규모임상시험의경우, 임상시험팀구성의예이다. - 113 -
프로젝트 담당의사 ( Pro je c t p hy sician ) 프로젝트 관리자 ( Pro je ct m ana ger) 임상팀 리더 ( C l in ic a l te a m l e a de r ) 선임 임상시험 담당자 (Senior Clinical Research Associate, Senior CRA) 임상시험 담당자 (Clinical Research Associate, CRA) 프로젝트 보조원 ( Pro je ct a ssist an t) 임상시험의계획및준비단계에서는프로젝트담당의사와프로젝트관리자의조언이많이필요하며피험자등록이시작되어임상시험이진행되면임상팀리더와임상시험담당자의역할이커지게된다. 마지막피험자가마지막방문을종료한시점부터는자료처리담당자와통계학자및의학저자 (medical writer) 가역할을수행하게된다. 이러한업무량의변화는조직내의가용인력에부합하여야하며가용인력이없는경우새로운인력을채용하거나임상시험수탁기관 (C R O, C on tra ct Re se arc h Organization) 에외주를줄수있으며또한프로젝트의규모를축소하는것을고려할수있다. 임상프로젝트의일정이비슷한시기에중복되는경우가흔히있을수있는데일의우선순위를정함으로써효율적으로진행할수있다. 예를들어두개의프로젝트가있을때는주요경로활동 (critical path activity) 이필요한것에우선순위를두어야한다. 만일두개가모두중대하다면일의중요도나위험성을고려해서어디에우선적으로인력을지원할것인지를경영진에서결정해야한다. 각각의활동을하는데실질적으로소요되는시간을측정할수있어야한다. 이는팀원들이작업별소요시간표를작성함으로써가능한데이를통해프로젝트관리자는모든작업별소요시간표를요약, 편집할수있다. 이렇게하는데는두가지목적이있는데첫째, 특정한일이적절한담당자에의해진행되는지확인하고둘째, 그일을수행하는데필요한인원의예측이정확한지를알기위해서이다. 만일예상과실제가차이가나는경우수정할수있다. 9. 1. 2 임상시험프로젝트관리자의역할 9.1.2.1 매트릭스경영 (Matrix Management) 프로젝트에관련되어보고되는모든활동은프로젝트관리자의책임이며보고자들은프로젝트관리자의팀원이되어프로젝트관리자의지시를따르게된다. 통상적으로각보고자에게는별도의관리자가있으며실제로다른프로젝트관리자들과도동시에일을하게된다. 이같은체계를매트릭스경영이라하며융통성있는인력조달방법으로서필요할때마다인력배치를가능하게한다. 특히이러한체계는임상시험과같이주기적으로발생하는일의특성에매우적합하다. 그럼에도불구 - 114 -
하고매트릭스를활용할때는이해의갈등을피하기위해서주의깊은고려가요구된다. 프로젝트 A와 B가균형있게진행되고있을때프로젝트 C가추가되어 A의일정이지연되어 B와충돌되지않도록각각의관리자와상의해서해결책을만들어내는것이프로젝트관리자의책임이다. 9.1.2.2 팀의 역학 (Team Dynamics) 생산적이고 효율적인 팀이 되도록 하기 위해서는 다음과 같은 역학관계가 필요하 다. 팀원의 숙련도 (skill level) 가 적절해야 한다. 업무수행과 동기부여에 적절한 분위기가 조성되어야 한다. 전체적인 목표가 이해되고 합의되어야 한다 (buy in) 모든 팀원이 참석하는 목표 지향적인 토론이 되어야 한다. 팀원 간에 자유롭게 정보를 공유하고 서로의 의견을 들을 수 있어야 한다. 반대 의견을 자유스럽게 표현할 수 있어야 한다. 결정은 합의에 의해 이루어져야 한다. 비평과 재평가는 자주 하되 건설적이어야 한다. 아이디어를 자유롭게 표현할 수 있어야 한다. 각 팀원은 책임을 다해야 한다. 제어 및 영향력은 팀 구조와 균형을 이루어야 한다. 팀원은 상황의 변화에 적응하고 따라야 한다. 프로젝트절정기에는 1 개의 3 상임상시험을위해 5 0 명의팀원이함께일하게된다. 심리학자들에따르면가장효과적인한그룹의인원은 7명이라고한다. 따라서큰팀은적절한크기로분할되어야 (bite sized chunks) 한다. 9.1.2.3 프로젝트관리자의역할임상시험활동들은매우전문적이기때문에프로젝트관리자가모든분야의세부지식이나경험을가질수는없다. 따라서팀전문가의판단이나기술적인조언에의존하게된다. 프로젝트관리자는임상시험수행을위한결정을해야하는위치에있으며프로젝트를성공적으로완료하기위해필요한경영및기술적인자원을확보하는데필요한권한이있어야한다. 또한임상시험의신뢰성, 시간및예산에대한궁극적인책임을져야하며다음사항에대한권한을갖는다. 임상시험에관한상호의사소통의중심 목표달성을위한계획수립 적절한인력, 교육및자원제공을보증 각팀원의관리자와조직관리문제를해결 - 115 -
계획대비실제진행상황점검 운영에관한중요한결정 예산할당및지출관리 팀원에대한리더쉽의발휘및유지 우선순위결정 이 같은 역할을 고려할 때 프로젝트 관리자로서 바람직한 특성은 다음과 같다. 위임에 관한 능력 원활한 의사소통 능력 회사에 대한 지식 매트릭스 경영에 대한 이해 의사결정력 열정, 에너지, 확신 다재다능, 융통성 위험 및 불확실성에 대한 대처 능력 정직, 성실 임상시험 경험 창의적인 문제 해결 1) 의사결정 (d ecision ma kin g) 결정은프로젝트관리자의중요한역할중의하나이므로어떻게결정하는가를알아보는것은의미있는일이다. 첫단계는문제가무엇인지를확인하는것이다. 답해야할질문과해결해야할문제의범위가무엇인지를분명히알아야한다. 임상시험에관련된문제는복합적이며간단하지않은경우가많다. 따라서문제를분석해서몇개의주요한부분으로나누어보는것이유용하다. 어떤문제들은각각의결정을필요로하는질문들로이루어진경우가있으므로복잡한문제는쪼개서하나하나해결하면성공적으로해결할수있다. 정보가많을수록올바른결정을쉽게내릴수있으며그결정은빠를수록가치를더하게된다. 훌륭한프로젝트관리자는한정된정보로올바른결정을내리는능력을발휘한다. 유사한상황에대한이전경험이현재상황에대한정확한예측을가능하게하며또한궁극적으로한두가지인자에의해결과가좌지우지될수있다. 결정을내리기위해필요한모든정보를다얻을수는없다. 숙련된결정권자는중요한정보만을수집하기시작해서그정보가획득되면일단결정을내리고새로운정보가얻어지게되는시점에서중지또는지속을결정한다. - 116 -
2) 위험성의판단 (judging risk) 모든결정에는위험이수반된다. 위험이란비의도적으로발생하는부정적인결과를말한다. 올바르게하기 위해모든노력을기울여야하는한편다른결과에대한비용도분석해야한다. 경우에따라서는이른결정의이점때문에실패로인한비용을감수할수도있다. 또한부정적인결과의비용을감소시키는조치를취할수도있다. 성공 / 실패의가능성에대한판단도해야한다. 부정적인결과의가능성을낮추는기회를이용할수있어야하며어떤결정을내리게되면필요한지시와함께자원을제공해야한다. 3) 관리방식아직도모든권한을가진한사람에의해업무가진행되는봉건적인경영구조를가지고있는회사도있다. 신속하게변화하고위험성이높은제약환경에서는이러한경영방식은더이상적절하지않으며불간섭 (hands-off) 또는분산 (decentralized) 경영방식으로옮아가고있다. 이러한조직에서는반응성과융통성을최대화하기위해가능한하부조직에결정권한이주어지며프로젝트의진행상황을공유하기위해정보기술이이용된다. 불간섭경영조직에서는직원들의교육이무엇보다중요하며수직적보다는수평적인상호작용을가능케하므로매트릭스경영에적합하다. (1) 업무위임 (delegation) 프로젝트관리자가효율적으로업무위임을하지않는한수평한불간섭조직도는아무의미가없다. 업무위임이란팀내의다른사람에게결정권을부여하는행위이다. 이는분산경영방식의기초가되며통상 5단계로나눈다. 분석 : 어떤업무를위임할것인가 지명 : 공정책임자를지명 발표 (briefing): 책임의범위를설명 검토 : 성과를측정 피드백 : 책임자에게성공 / 개선점에대해통보 다음사항에대해적절한업무위임을할수있어야한다. 개인적업무영역범위의일 상세한기술적탐구및분석이필요한문제또는활동 프로젝트에대한기여및경력에도움이되는능력을개발하는일 하부조직수준에서보다비용-효과적으로수행할수있는일 프로젝트관리자고유의일이아니거나프로젝트관리자에게직접적으로할당되 - 117 -
지않은일 피해야하는유혹 공정책임자를지정해놓고도지속적으로업무를간섭하거나참견하는것 일의범위를분명하게정하지않음으로써공정책임자가책임의한계를넘거나책임을다하지못함 경험 / 자격이부족한인원을많이배치시킴 두려움으로업무위임을제대로못하는경우 직원이일처리능력이없다고생각 자신이직접하는것이더빠르다고생각 사람들이업무를다른사람에게떠넘긴다고생각할것을우려 업무위임을하게되는경우 일이너무어려운경우 책임을다른사람에게떠넘기고싶을때 불간섭경영에익숙하지않은직원은처음에는불안함을보이며계속지시받기를원하게된다. 따라서보고하기전에용기를가지고일을진행할수있도록격려해주어야한다. 상호신뢰가쌓여감에따라더많은활동과결정권을부여한다. 팀원이실수를할경우관리자는비난받을준비가되어있어야한다. 그럼에도불구하고그직원과보다긴밀하게일하면서의사결정력이향상되도록도와주어야한다. 불간섭경영은변화에보다유연하게반응하는조직으로만들어줄뿐만아니라다음과같은몇가지파급효과를기대할수있다. 첫째, 팀원자신이결정에있어책임자가되기때문에동기부여가된다. 둘째, 다른배경을가진직원으로부터나온신선한아이디어가팀의능력을풍성하게만든다. 마지막으로, 관리자는실무에소요되는시간을줄일수있으므로관리자의본분인관리 (m ana gin g) 에보다많은시간을할애할수있다. 9. 2 예산 2000년전세계적으로지출된제약산업의 R&D 비용은미화로 530억불이며매년 10% 의지속적인성장률을고려할때 2005년에는그비용이미화 770억불로추산되고있다. 이중 60% 가임상개발 (clinical development) 및허가 (licensing) 비용으로분석되고있다. 개발비용의약절반은회사의인건비및운영비, 시험자비용, 실험실검사, 임상시험심사위원회승인, 운송비및허가서류검토비용으로지출된다. - 118 -
9. 2. 1 시험자비용각시험기관에서임상시험이개시되려면시험기관의장과의뢰자간에계약이선행되어야한다. 계약서에는계약당사자의책임이분명하게명시되어야하며계약의유지및해지조건, 특히자료의신뢰성및피험자수에대한언급이있어야한다. 또한평가가능한방문, 완결된증례기록서등비용지불의조건을명시하여야하며비용지급이지연되지않도록지급계좌항목도포함시키는것이좋다. 의뢰자와시험자간의이해분쟁을피하기위해서는시험자에게지급되는비용은분명한근거로정당화할수있어야하며발생되는비용에대한합리적인보상이어야한다. 비용의내역은결국다른시험자도알게되므로특정한시험기관에대한편파적인지출은피해야한다. 가장이상적인방법은시험계획서의흐름도 ( flow c h art ) 상의각항목당비용을확인하고시험자와합의하는것이다. 이같은방법은비용을표준화할수있을뿐만아니라피험자가모든방문을완료하지못한경우, 완료한방문에대한비용계산을용이하게한다. 여기에각시험기관이요구하는간접비 ( 평균 10%) 를고려해서전체예산을세운다. 9. 2. 2 단위항목비용 ( un it a c t iv it y p r ic in g) 임상시험이계획되면우선예산안을작성해야한다. 일반가정의예산관리와임상시험예산관리의중요한차이는임상시험의경우일정지연에따라수백만불의판매수입이지연될수도있다는점이다. 따라서수주라도단축하기위해서최장경로 (critical path) 는매우중요하다. 임상시험에관한예산을수립할때시험계획서의각과정에대한실제비용을확인해서계산해내는것과같은방식으로전체예산을수립할수있다. 이것이단위활동비용 ( unit a ct ivit y p ricing) 이다. 단위활동은담장의벽돌과같이프로젝트과정중반복되는소규모이면서독립적인과정을말한다. 예를들면모니터링방문및회의, 관리기간, 보고서작성, 증례기록서기재, 중대한이상반응보고등이며이는정의가용이하며측정및추적이가능해야한다. 가장중요한것은단위활동에대한비용계산이가능해야한다는점이다. 비용을계산할때는투입되는인력과발생되는직접비용을모두고려해야한다. 통상적으로한가지단위활동을완료하기위해서는여러계층의인원이투입된다. 모니터링방문을예로들어보면, CRA는시험자에게방문을알리는편지를작성하고프로젝트보조원이그편지를보낸다. C RA 는시험기관을방문하고이때교통비, 숙박비등의비용이발생한다. 또 CRA는시험기관에서증례기록서등서류검토, 시 - 119 -
험자와의회의등으로하루를보내게되고증례기록서를가지고돌아온후시험자에게보낼확인편지와함께증례기록서를프로젝트보조원에게주게되면프로젝트보조원이시험자에게편지를보낸다. C R A 가작성한모니터링방문보고서는관리자가검토한후프로젝트보조원이파일링한다. 앞에서설명한각각의활동은고유의비용이있으나모니터링방문이라는항목에모두포함되므로모니터링방문이라는단위활동에합산하게된다. 단위활동을결정하고각비용을정하고나면다음단계는활동의빈도를계산하는것이다. 이를위해서는피험자수, 치료기간및전반적인일정을알수있는어느정도확정된시험계획서가필요하다. 그다음필요한것은각시험기관별평균예상피험자등록률인데이는과거에실시한유사한임상시험또는시험자로부터확인할수있다. 각시험기관당매월등록가능한피험자수를알게되면전체일정을고려해서필요한시험기관의수를구할수있다. 단위활동비용의미학은매트릭스정산표 (spread sheet) 를이용해서각각의상황변화 ( 예, 시험자수의증가등 ) 에따른예산을신속하게계산해낼수있다는것이다. 9. 3 시간 9. 3. 1 시간비용 ( T h e c o st o f t im e ) 우리는 시간은돈이다 라는말을흔히듣는다. 그러나 얼마나많은돈인가 가문제다. 세계적으로판매되는특허를가진블록버스터 (blockbuster) 의하루를돈으로환산하면미화 270만불이나된다. 프로젝트가진행되는매일매일이회사에이정도의가치를주게되는것이다. 역으로프로젝트의지연은엄청난비용손실을가져오게되고제품의상업적인생명력조차위협하게되는것이다. 이는특허기간의손실과함께경쟁품의출현으로제품의시장점유율 (market share) 를감소시킬뿐만아니라재원조달능력 (revenue capacity) 을침식시키게된다. 임상시험의계획측면에서한팀원을위한소요경비를알필요가있다. 재정부에서업무별로각팀원에대한경비를제공해줄수있을것이다. 이경우, 급여및부가급부 (benefit) 뿐만아니라간접비및행정적인지원인력에대한경비도함께고려해야한다. 이를위한가장간단한방법이 FTE(Full Time Equivalent) 개념이다. 이는어떤직위를가진한사람에대해회사가부담하는총체적인일일비용으로, 단위활동을산출하는데이용된다. 만일한명의 CRA에대한 FTE가일일미화 800불이라면 4명이하루 8시간을일할경우 4.0 FTE가되어총 3,200불이되는것이다. 만일 4명의 CRA가하루 2시간의교육을받는경우 1.0 FTE가사용된것이다. 어떤특정업무에대한시간할당을고려할때이들이동일한비용대 (cost band) 에있 - 120 -
을경우누가무엇을할것인가를기술할필요가없다. 실제로국제적인조직구조를관리할때각기다른사무실에서일하는팀원을갖게된다. 이경우업무완료를위해필요한총 FTE만고려하면된다. 9. 3. 2 최장경로 ( c r it ic a l p a t h ) 의확인임상시험관련활동에는공통적으로해야하는일들이있는데예를들면시험계획서의작성, 증례기록서의설계, 임상시험용의약품이생산되는준비기간등이다. 이후허가당국에계획을제출해승인을받고시험자가선정되고임상시험심사위원회의검토를받게된다. 시험자는시험자모임및그이후의개시모임에서시험계획서에대한교육을받게된다. 이러한준비가끝나면활동의중심이시험기관으로옮겨가피험자의무작위배정, 이상반응보고, 모니터링, 시험약재공급, 증례기록서수거가이루어지게된다. 마지막피험자가시험을종료하게되면활동의중심은다시의뢰자에게로이동하게되며데이터베이스품질관리, 표및목록작성, 통계분석및임상시험보고서가작성된다. 물론이것은임상시험의활동을매우간단하게설명한것이다. 그럼에도불구하고이러한구성은임상시험계획에있어출발점이되며각각의광범위한일들을개별적인활동과일로나누어서상세한목록을만들어야한다. 그다음은각각의일을순서에따라시간대별로배열하는것이다 ( 예를들면 1. 임상시험심사위원회승인, 2. 시험약공급 3. 개시, 4. 첫피험자무작위배정 ) 다음은각활동에필요한기간을정하는것인데가장이상적인방법은그일의공정책임자들 ( 예를들면, 자료관리자, 의학저자등 ) 로부터예상소요시간을얻는것이다. 물론이들에게소요시간을예측할수있는정확한정보를주는것이중요한다. ( 예를들면피험자수, 시험자수, 증례기록서의분량등 ) 또한이전에실시한임상시험의상황보고서와현재의계획을비교해보는것도필요하다. 통상적으로, 임상시험심사위원회의승인에필요한기간을수주또는수개월씩짧게계획하는것은흔히볼수있는예이며과거의보다비관적인경험이현재의계획을보정하는데도움을줄것이다. 임상시험의일정에대한개괄적인안을갖게되면이를제품개발계획 ( Pro duct Development Plan) 의요구사항과비교해보는것이필요하다. 일반적으로허가당국에대한자료제출예정일을맞추기위해처음에세웠던계획을단축해야하는경우가흔히있다. 임상시험기간을단축시킬수있도록계획을변경하기위해서는서로상호의존적인일들을연결해놓고최장경로 (critical path) 를알아내는방법을사용할수있다. 서로의존적인활동에소요되는시간을더해서각경로에대한총 - 121 -
시간과비교하는것이다. 최장경로상의활동은모두중요하다. 최장경로를알게되면임상시험전체일정에직접적으로영향을주는일에대해집중해서의사를결정할수있으며, 이를단축시키는방법을찾아내기위해서는공정책임자와함께재평가해야한다. 인력을추가로배정하거나과정을다시세분화해야하는경우도있다. 최초의최장경로를성공적으로단축하게되면또다른경로가중요해짐을알게된다. 최장경로상의일을옮겨서동시에진행시키거나다른방법을모색하게되면두일사이의의존성을제거하여일정을단축시킬수있는데예를들어임상시험심사위원회승인전에임상시험에사용되는의약품을수입하는것, 실시간원격자료입력, 데이터베이스를잠그기전에결과보고서의전임상시험부분을미리완성해놓는것등이다. 물론모든일에는인원을추가로배정해야하거나공정공학 (process engineering) 기법으로도더이상그시간을단축시키지못하는한계가있을수있다. 모든중요한일의시간이이러한한계에도달한경우비로소가장단축된일정이라고할수있다. 9. 4 측정 ( m e a sur e m e n t ) 9. 4. 1 품질추적 ( Q ua l it y T r a c k in g) 전반적인기준 (benchmarks) 은궁극적으로허가당국에의해서결정되지만팀원은일상활동에대한표준화된기준을가지고있어야한다. 표준작업지침서 (Standard Operating Procedure) 에그기준이설명되어있는경우도있지만그렇지않은경우는따로설정해야한다. 이런경우, 일방적인기준을부여하지말고공정책임자와상의해서그들이일해야할기준을합의해서정하는것이중요하다. 그기준은현실적이어야하며필요한경우이를달성하기위해필요한추가적인인력지원 / 공정변경이이루어져야한다. 예를들어 근거문서의모니터링은매 2 8 일마다실시한다. 자료입력시각증례기록서의오류는 0.25% 미만이어야한다. 증례기록서수령후 4 8 시간이내검토가완료되어야한다. 이기준은언제나구체적인숫자로정하며전체적인기준과일관되어야한다. 예를들어매일복사할수있는분량을한정하는것은용지비용을줄일수있을지모르나전반적인목표달성을위한것이라고는볼수없다. - 122 -
다음단계는팀이얼마나목표에가까워지고있는지를알수있도록일상활동에대한변수를추적하는것이다. Malcolm Baldrige 는이를주요결과지표 (Key Result Indicator, KRI) 라고했는데이는사실에근거해야하고수량화, 수거가용이해야하며직접적인해석이가능해야함을시사한다. 위에서설명한기준으로본다면 모니터링방문간격일수 증례기록서페이지당발생한질문 ( query ) 수 증례기록서입력과검토를완료할때까지소요된시간 모든 팀원에게 공개할 수 있도록 주요결과지표 차트를 걸어 놓는 것이 동기부여가 될 수 있으며 부정적인 차이가 있다면 팀은 그 과정을 개선하기 위해 노력해야 한 다. 9. 4. 2 이정표 ( m il e st o n e ) 점검 임상시험진행관리를위해서는프로젝트팀이완료한일을확인할수있어야하는데이정표를점검하는것이한가지방법이될수있다. 진행된일 -------- x 100 = 업무완결률 (%) 해야할일 방법은매우쉬우나, 어떤활동을측정할것인가가중요하다. 예를들어시험이개시된시험기관수, 등록피험자수, 검토완결한증례기록서등과같이분명히측정할수있는변수가있다. 프로젝트관리, 약물감시 (pharmacovigilance) 등과같이지속적인일에대해서는할애한시간을측정하는것이보다적절하다. 예산관련해서는다음의지표를사용한다. 업무완성률 (%) ------------ 집행한예산 ( %) 이수치가 1 이면계획을잘한것이고 1 보다크면보다잘한것이고 1 보다작으면심각하게고려해보아야한다. - 123 -
9. 4. 3 간트차트 ( G a n t t C h a r t ) 실제진행상황이원래계획과시각적으로잘비교되도록만들어진것이간트차트이다. 이차트는현재의상태를알려주긴하지만상황에대한이유또는이를위해무엇을해야하는가를말해주지는않는다. 따라서공정책임자와함께차이에대한이유를분석하고목표에도달할수있는가장효율적인방법에대해합의해야한다. 하지만이것은말처럼간단하지는않다. 예를들어한번의휴일이 1회성원인 (one-time cause) 일수도있고시스템상의실패 ( 계획서상의연령제한 ) 또는여러지엽적인문제가복합되어발생되는경우도있다. 자원 / 비용관련문제는단기적으로해결할수있으나장기적으로는문제가재발되지않도록근본적인원인을해결해야하고합의된자원제공 / 업무위임등은즉시제품개발계획에반영해야한다. 9. 5 교육및팀회의 9. 5. 1 교육 의약품을 판매하려면 식품의약품안전청과 같은 허가당국의 승인이 필요하다. 주어 진 법적 및 윤리적 책임을 고려할 때 제품허가를 위해 제출되는 자료에 대해서는 최고의 품질을 보증해야 한다. 제 3 상 임상시험의 경우, 유효성 및 안전성과 같은 중 요한 항목에 대한 데이터베이스의 오류는 0.1% 미만이어야 하고 매우 중요한 항목 이 아닌 경우에도 0.5% 미만이어야 한다. 허가당국은 품질에 관한 한 높은 수준을 요구하고 있다. 팀이 그 한계를 분명하게 넘을 수 있다는 것을 보증하는 열쇠가 바 로 교육이다. 이는 내부 직원, 모든 시험자, 계약자등을 포함하며 위험을 피할 수 있는 성공의 기초가 된다. 교육과 지도가 없이는 올바로 일해 내는 것을 기대할 수 없다. 교육에는직원의시간, 교육과정 / 코치, 여행비용등돈이든다. 교육비용을정당화할수있을지의심이드는경우, 시험자회의이든 C RA 를위한모니터링회의든투자에대한보답 (Return on Investment, ROI) 를계산해볼수있다. 교육의가치 ( va lue ) - 소요경비 ( co st ) --------------------------- = ROI 소요경비 (cost) 교육의가치는수행능력의변화 x 수행능력변화의가치 x 교육받은사람의수 x 수행능력변화의기간으로계산된다. 시험계획서의이해부족에기인한실패와비교할때, 교육의가치는매월평가가능 - 124 -
한등록피험자수목표를달성또는초과달성하는시험기관의가치를예로들수있다. 교육이항상가치를부여하는또다른분야는증례기록서의질의수 (query) 감소이다. 오류의방지는오류를교정하는것보다돈이적게든다. 따라서교육프로그램은이미알려진함정을방지하는것에주력해야한다. 의약품승인과정에있어 교육의가치 " 의궁극적인결정인자는물론성공적인제품허가이다. 따라서품질은교육으로높일수있는가치이다. 교육받는사람을두부류로나눌수있는데의뢰자직원 / 계약자, 그리고시험자측직원이다. 두그룹은표준작업지침서와시험계획서와같이공통으로교육받아야하는내용도있지만그룹에따라요구하는내용이상당히다르며팀원간에도경험의정도가매우다양하다. 실제로어떤능력은전혀없는경우도있다. 따라서필요한교육을제공하려면숙련도매트릭스를준비해야한다. 실제로이용가능한기술 (skill) 을그려볼수있으며어디에차이가있는지쉽게파악할수있어기존직원을재교육할것인지아니면새로운직원이필요한것인지를결정할수있다. 임상시험팀의경우다음사항에대한숙지가요구된다. 표준작업지침서 시험계획서 임상시험 과정 전반적인 치료 방법 규정 / 임상시험관리기준 요구되는기술의정도를결정하면다음단계는교육과정의목표를확인하는것이다. 시험기관의임상시험개시능력과같이실질적인능력배양에중점을둘것인가또는임상시험관리기준과같이전반적인지식을증가시킬것인가가그것이다. 다음으로기술, 비용등을감안해서내부또는외부강사또는의사등교육자를결정하는것이다. 교육자는목표를달성하기위한교육계획을디자인해야하는데한개의집중적인과정이될수도있고과정을여러개로나누어서할수도있는데목표달성을위한변화를측정할수있는방법을포함해야한다. 성인을대상으로하지만기초적인교육내용도고려해야한다. 예를들면실험실관리자와같이교육이거의없는환경에서파견된교육생일경우더욱그러하다. 각주제는프로젝트에대한교육생들의역할에연관되어야하며이론적인설명후에는배운개념을각인시킬수있는실습과정이포함되어야한다. 복잡한과정은분할해서전체를실행하기전에각각에대해성공적으로배울수있어야한다. - 125 -
교육과정은항상프로젝트의시작부분에있어야하나전체프로젝트가진행되는동안에지속적으로수행되어야한다. 이는소식지의정기적인배포, 무료통화선의제공등으로실시할수있다. 마지막으로, 프로젝트가진행되는동안에의뢰자와시험자측에담당자가변경될수있다는것을명심해야한다. 어떤경우건새로운사람은이전사람들과동일한정도의교육을받아야하므로프로젝트가진행되는기간중에는교육자료를잘보관해야한다. 필요할때웹사이트를이용한자가교육방법또는다운로드할수있는슬라이드프레젠테이션을이용할수있다. 9. 5. 2 시험자회의임상시험에있어중요한이정표중의하나가시험자회의이며목적은시험관련자들에게정보를제공하고교육및동기를부여하는위함이다. 이는준비기간과임상시험시작사이에이루어지며시험기관개시방문직전에실시된다. 통상의뢰자측과모든시험자측이한자리에모이게되는유일한기회이며시험계획서의변경에대한합의를할수있는매우좋은자리가된다. 흔히있는문제는시험책임자가시험기관을대표해서단독으로참석하는것인데실제로는대부분의피험자를시험담당자, 연구간호사등이관리하게되므로실제로임상시험을수행하는사람을확인해서초청하는것이중요하다. 초청도중요하지만시간과장소가불편하다면참석률이저조하여이는곧임상시험의신뢰성문제로연결된다. 따라서주중또는주말중선호하는시간을미리조사해야하며학회기간과도중복되지않도록미리점검해야한다. 시험자가학회에모두참석하게되는경우그전날시험자회의를가질수도있다. 가장이상적인방법은한번의시험자회의로관련된모든사람이같은경험을하게하는것이다. 문제점이확인되면관련된모든사람이문제해결에참여하도록하는것이효과적이다. 규모가큰임상시험의경우단한번의시험자회의에모든사람을참석시킬수없으므로여러번의소규모회의로나누어실시할수있다. 이경우의뢰자측에서는반복적인출장을다녀야하므로회의실대여등고정비용의증가를감수해야한다. 200명이상이참석하게되는대규모회의일경우호텔예약, 항공권및교통편제공등은여행사에의뢰하는것이좋다. 예약을하기전에장소를직접방문해서점검하는것이좋으며회사의이미지를향상시킬수있는쾌적한장소이어야한다. 관계형성측면에서볼때문화공연등을포함하는인상적인식사를계획해야한다. - 126 -
프로젝트관리자는시험자회의를계획하는기간중에는매우바쁠것이므로경험있는대행사와계약을맺어명찰, 공항픽업, 등록, 회의록작성및여행경비의보상등을관리하도록하는것이좋다. 시험자회의의소요시간과성격은대상질환과평가항목의복잡성에따라다르나다루어져야할기본적이고중요한주제는전임상과초기임상자료, 시험계획서, 중앙실험실이용과정, 이상반응보고, 증례기록서기재, 임상시험관리기준준수, 모니터링, 점검, 시험약공급및무작위배정등이다. 시험계획서발표시간에가장많은토론이있게된다. 가장좋은방법은각프로젝트팀의패널 (panel) 이좌중의질문을대해토론하는시간을할당하는것이다. 패널에는임상적인질문에답할수있는시험자가포함되어야한다. 대규모회의인경우휴식시간전에서면질문서를모아패널이토론전에미리검토할수있도록하는것이다. 국제적인모임인경우언어장벽도간과해서는안된다. 비용이들더라도필요한경우동시통역을고려해야한다. 증례기록서와같은경우그룹을나누어서그지역의 CRA가자국어로그시간을진행하도록하는것도좋은방법이다. 효과적인또하나의방법은전자투표로투표결과를동시에여러사람이볼수있는방법인데평가척도 (rating scale) 교육시특히유용한방법이다. 발표슬라이드및회의중기록한내용이담긴바인더를그냥두고가도록하고나중에전달해주는것이좋다. 바인더에발송양식 (shipping form) 과출장경비청구양식 (travel expense form) 을넣어기재할수있도록한다. 두고간바인더는기재된주소대로발송하도록하며출장경비는정산해주도록한다. 문서보관을위해회의록과참여에대한증명서 (certificate) 를동봉하도록한다. 9. 5. 3 팀회의 ( t e a m m e e t in g) 회의는프로젝트관리자의일상사이다. 임상시험의모든면에대해알기위해 2 주에한번은프로젝트점검회의를해야한다. 모니터링, 자료관리, 임상시험용의약품등의공급 (study supply), 실험실검사 (lab), 약물감시 (pharmacovigilance), 통계및의학저술 (m ed ic al w rit ing) 분야에서각대표가참석해야한다. 각대표자가진행상황을발표하는것이목적이아니고활동과문제해결에대한일치된전략을만들기위함이다. 때때로필요에따라소집되는실제업무를하는사람들의소규모미팅에참석하거나이러한미팅을소집해야하는경우도있다. 이는특정한활동을완료하거나문제해결을위한회의이다 ( 피험자등록, 데이터베이스잠금등 ). - 127 -
세번째는내적 ( 재정검토, 제품개발팀 ) 또는외적 ( 임상시험수탁기관, 허가당국, 학회등 ) 으로다른분야에서팀을대표하게되는경우가있다. 같은방에모든사람이함께하는것은적절치도실용적이지도않으며실제로전화회의또는화상회의로진행할수있다. 만일회의를주도한다면모든참석자에게미리안건을알려주어야하며언제회의가있을것이며참석자들이무엇을준비하고참석자들로부터무엇을기대하는지를미리알려주어야한다. 만일 정기적인 회의라면 발표 순서에 변화를 주어 마지막의 안건이 항상 촉박하게 처리되지 않도록 해야 한다. 참석자가 검토해야 할 사항이 있다면 그 내용을 적절 한 시간 전에 배포해야 한다. 전화 / 비디오, 발표 장비가 제대로 작동되는지 사전에 점검해야 하며 필요한 다과도 준비한다. 회의록 작성할 사람도 미리 정해 놓는다. 정시에 시작하고 회의의 목적을 소개하고 이전 회의록에서 나온 문제를 다뤄야 한 다. 각안건에할당된시간을준수하고시간이너무많이소요되는상세한토론은따로하도록한다. 한시간이지나면집중력이떨어지므로일정을나눈다. 휴식시간은시간조정을가능하게한다. 일정이 10 분늦고있다면 2 0 분의휴식시간을 10 분으로줄이면일정을맞출수있다. 주제범위내에서토론이진행되도록하고현황보고로부터목표및요구되는활동에대한합의쪽으로옮겨가도록한다. 결정이되면누가추적할것인지를분명히정하고주어진시간과예산을분명히한다. 회의를종료할때는참석자모두에게감사를표하고주요한결정과요점을정리해서다음검토할날짜를정한다. 마지막으로회의내용을기억할수있도록신속하게회의록을전달한다. 9. 5. 4 발표 ( p r e se n t a t io n ) 첫째, 전달하고자하는메시지와어느정도상세하게할것인지를그려본다. 그다음슬라이드의제목으로사용할주제를세분화한다. 각슬라이드에말하고자하는요점을나타내는주요단어를써넣는다. 이러한뼈대의시각적검토는어떤것을빠뜨렸을경우, 잘못된위치에들어가있을경우, 또는한슬라이드에너무많은내용이있을경우금방알수있게해준다. 통상사람은들은것보다는본것을더빨리이해한다. 잘만들어진슬라이드는발표자의뜻을잘전달할수있게한다. 이를염두에두고복잡한설명이나관계, 자료는그림을넣어전달해야한다. 다양한색깔의히스토그램, 파이챠트, 그래프, - 128 -
다이어그램 및 사진을 자유스럽게 이용해야 한다. 굵은 점 ( b ulle t ) 은 애니메이션 형태로 표현하면 시각효과를 높여 준다. 슬라이드 인쇄물을 제공하면 내용 기억에 도움이 되고 메모를 할 수 있어 좋다. 슬라이드 자체가 대본 (script) 인 경우는, 참석 자들을 바라볼 수 없게 된다. 소규모일 경우, 앞에 발표내용의 인쇄물을 놓을 수 있 다. 그러나 대규모의 공식적인 발표일 경우는 발표할 내용을 적어가는 것이 안전하 다. 전체 내용을 직접 연습해 보는 것이 좋다. 첫째, 배정받은 시간에 비해 실제로 시간 이 얼마나 걸리는지 확인할 수 있다. 둘째, 슬라이드가 말로 잘 표현이 되는지의 여 부를 알 수 있다. 마지막으로 지면에서는 문제없어 보이는 긴 문장이 말로 할 때는 잘 표현되지 않을 때가 있는데 이럴 경우는 몇 개의 짧은 대화체 문장으로 만들어 야 한다. 질문처리는 발표에 있어 가장 통제가 되지 않는 부분이지만 가장 생산적인 부분이 다. 적어도 10 분 이상 배정하고 전반적인 토론이 가능한 경우는 그 이상을 배정한 다. 프로젝트팀 또는 CRA 교육회의 경우, 발표도중에 질문을 받는 것이 가장 간단 한 방법이다. 그러나 시험자 회의의 경우는 마지막에 질문을 받도록 한다. 질문의 범위를 다시 확인하고 생각할 시간을 갖기 위해 질문을 반복하는 것은 좋은 기술이 다. 질문에 보다 상세히 답하기 위한 예비 (b a ck - up ) 노트를 준비하는 것도 유용하 다. 개인적인인상면에서, 복장이주는이미지에대해서도주의깊게생각해야한다. 목을긁는다든지, 포인터를흔든다든지, 머리를가지고노는등의산만한행동은피해야한다. 목이건조해지는경향이있으면가까운장소에물한잔을준비한다. 농담으로시작하거나재미있는사진을보여주면청중과의즉각적인유대형성에도움이된다. 요점정리 임상시험의 품질과 원활한 진행을 위해서는 전문가 그룹이 구성되어야 한다. 임상시험 프로젝트 관리자는 임상시험의 신뢰성, 시간 및 예산에 대한 궁극적인 책임을 져야 한다. 성공적인 프로젝트 관리를 위해 프로젝트 관리자는 효율적으로 업무위임을 할 수 있어야 한다. 매트릭스정산표 (spread sheet) 를 이용하면 상황 변화에 따른 단위활동 비용을 신 속하게 계산할 수 있다. - 129 -
최장경로 (critical path) 를구성하는요소들을제거하거나한계까지단축시키면전체연구일정을효율적으로단축시킬수있다. 임상시험의품질관리를위한측정기준은구체적인숫자로정해야한다. 교육은임상시험의품질을보증할수있는해결의열쇠로서임상시험시작전뿐만아니라진행중에도지속적으로수행되어야한다. 참고문헌 1. Cook, Simon (2004), Clinical Studies Management-A practical Guide to Succe ss 2. Good, Philip I.(2002) A Manager's Guide to the Design and Conduct of C l in ic al T r ia l s : 3. Mulay, Marilyn. A Step-by-Step Guide to Clinical Trials - 130 -
제 10 장의사소통및협상능력 ( C o m m un ic a t io n & N e go t ia t io n ) 학습목표 CRA 업무및자질의하나로의사소통및협상능력의필요성을이해한다. 상호인간관계를원활하게하는적절한의사소통의방법을학습한다. 성공적인협상을이끌어낼수있는협상기술을학습한다. C RA 업무에있어원활한의사소통및협상능력이필요한상황을이해하고, 학습한의사소통기술과협상기술을적용할수있다. 협상 (N e got iat io n) 이라고하면정치적인협상이나사업상바이어와의중대한협상등을생각하고나와는상관없는일이라고생각하는사람이많다. 그러나우리는일상생활에서도끊임없이크고작은일로늘협상을하며살아간다. 물건을사거나친구와다툼을했을때, 직장에서상사나동료와의견대립이있을때, 기획안을승인받을때, 자신의연봉을정해야할때등개인적인일부터상거래나분쟁을위한협상에이르기까지자신의요구를관철시키기위해자신의제안을설득하고때로는강요하기도한다. 협상은매우일상적이며누구나해야하는일이다. 인간에게는항상욕구가있게마련이고그것을관철시키기위해서협상은불가피하기때문이다. 특히, 성공적인임상시험을위해시험자, 연구간호사, 정부기관, I RB, C RO 및회사등많은사람들을조정하고그들의협조를이끌어내어야하는 CRA에게는원활한의사소통능력과상황에맞는협상능력이절실히필요하다. 하지만누구나협상을자신이원하는방향으로이끌어갈수있는것은아니다. 성공적인협상을위해서는여러가지능력이필요하다. 그중에서도기본이되는것이의사소통 (Communication) 능력이라할수있겠다. 따라서본장에서는여러커뮤니케이션및협상전문가들이조언하는의사소통과협상력을배양하는데필요한기본방법에대해살펴보고자한다. 10. 1 의사소통 ( C o m m un ic a t io n ) 능력을위한기본 - 131 -
10. 1. 1 의사소통이란? 의사소통즉, 커뮤니케이션이란일상적으로사용되는말이지만한마디로정의하기는어렵다. 정의를하자면 의사의전달과의미의이해가발생하는제공자 (source) 와수용자 (receiver) 사이의단계 (steps) 로생명체들사이에서감정, 태도, 사실, 신념, 생각등을전달하는대화과정이다. 로정의할수있다. 따라서반드시서로주고받는활동이이루어지므로그전형으로가장먼저꼽을수있는것이바로대화이다. 좋은의사소통은서로가공감하는대화를할수있게하며, 상대를중요한사람이라고느끼게한다. 또한좋은인간관계를유지할수있게한다. 10. 1. 2 의사소통의종류 1) 언어적의사소통 : 언어자체로의사를전달하는것으로같은의미도상황에따라상당히다른의미를내포할수있다. 특히강도, 억양, 음조에따라의미가다르게전달될수있으며속어, 방언, 기타특수한용어의사용으로오해가될수있다. 2) 비언어적의사소통 : 몸짓 ( 손짓 ), 시선접촉과한숨, 비명, 신음등의아류언어, 가장강력한전달수단인신체접촉등이있다. 또한, 공간적영역으로거리감도비언어적의사소통의한가지가될수있으며친밀한경우는 15-45 cm, 공적인경우는 210-280 cm 정도가적당한것으로알려져있다. 10. 1. 3 효과적인의사소통을위한방법 1) 대화의기술을길러야한다. 체면을벗어던지고솔직하게자기고백을하면문제를쉽게해결할수있다. 상대방의말을잘알아듣지못했거나자기능력으로해결할수없는문제에대해서체면이나말할타이밍을놓쳐오해를불러일으키거나잘못된사실을전달해서결국엔문제를해결할수없는지경에이르게하는경우가있다. 상대방의말을놓쳤거나잘모르는말을들었을경우엔정중하게다시말해줄것을부탁하고, 모르는것에대해선설명을부탁해서상대방이말하는뜻을명확하게이해하는것이중요하다. 특히자신보다전문적인지식이많은사람과상대방의전문분야에대해얘기할때는아무리사전에준비한다하더라도다알아들을수없는경우가많이있다. CRA의경우의사나박사들과대화를해야하기때문에이런경험을하게되는경우가종종있다. 이런때에체면이나자존심때문에불명확한상태로대화를지속하다보면아주중요한사실을놓치게되어문제를발생시킬수있으므로그자리에서다시질문하고대답을얻음으로써대화내용을명확하게해야한다. 낯선사람에게먼저말을거는습관을기르면말하기능력이향상된다. 처음보는사람에게말을먼저건다는것은그리쉬운일은아닐수있다. 그러나반대로어 - 132 -
떤 모임에서 누군가 처음 보는 사람이 나에게 웃으며 인사를 건네고 얘기를 한다 면어색한분위기에서얼마나다행스럽다고느끼겠는가? 어색한분위기를깨고웃 으며 먼저 대화를 시작하는 사람은 좋은 인상으로 대화의 주도권을 잡게 되는 것 이다. 친할수록 상대방의 인격을 침해하는 말을 해서는 안 된다. 친한 사이일수록 예의 를 갖추는 것이 중요하다. 가까운 가족이나 친구일수록 말로 마음의 상처를 받게 되는 경우 더 큰 상처가 되는 경험을 한 적이 있을 것이다. 친할수록 상대방의 입 장을 배려하고 인격적으로 대하는 것이 좋은 인간관계를 유지하는 기본이라 하겠 다. 두사람이말하는중에제 3자가나타나면그와이야기하기전에반드시상대방의양해를구해야한다. 대화도중상대가갑자기다른사람과내가모르는얘기를하기시작했다고생각해보자. 순간어색하고쑥스러움으로당황했던경험을한적이있을것이다. 대화도중제 3자가급히얘기를나누어야하는상황이된다면상대방에게잠깐양해를구하고약간비껴서말을해야하고너무오래얘기를하는것도상대방을불편하게하는것임에유의해야한다. 목적관계에따라말도달라야한다. 목적을가진말하기에서목적을먼저드러내면불리하다. 상대방이먼저목적을드러내도록유도하는것이성공포인트다. 알고있는정보를과장하거나확인하지않고는말하지않는다. 부정확한정보는엉뚱한피해를가져온다. 또한상상과사실을혼동하면진실이왜곡돼문제를일으키기쉽다. 사실과상상을혼동하지않으려면먼저자기자신을설득하고난후다른사람을설득해야한다. 준비하지않고말하면경쟁력을갖기어렵다. 준비없이상대와대화를하다보면내생각이정리되지않은채두서없이말을하게되고대화도중실수를하게된다. 특히공식적인자리나윗사람과의대화에서는더욱당황하게되어결국대화에이끌러가게되거나상대에게불쾌감을줄수도있다. 사전에상대에대한정보를수집하고대화의주제나상황을미리생각해보고내가대화를리드할수있는내용을준비해야만한다. 내용을준비한후말하기전에직접해보아야실력을향상시킬수있다. 반드시연습과준비가필요하다. 적절한용어와뉘앙스선택이매우중요하다. 목적이나장소시간, 상황, 상대방의성격, 사회적위치등에따라적합한용어와뉘앙스를선택해야하며정확한의미를모르는단어는반드시사전을찾아그의미를명확하게파악한후사용해야한 - 133 -
다. 상대방은당신이매우센스가있는사람이며배려가깊고대화를아주잘하는사람이라고생각할것이다. 상대방이불쾌감을느낄수있는호칭은사용하지않는다. 적절한호칭의사용은대화를성공으로이끈다. 이심전심을믿고속마음을정확하게표현하지않으면상대방이내생각을제대로이해하기어렵다. 특히, 비즈니스세계에서는작은일도정확하게표현하여내용을의도와다르게해석하지않도록주의한다. 다양성을 수용할 때 속마음을 공손하고 바르게 표현하는 능력을 기대할 수 있다. 만약 내가 말한 내용과 달리 상대방의 기분을 상하게 했다면 반드시 분명하게 부 연 설명을 하며 사과해야 한다. 한편, 상대방이 스스로 잘못을 깨닫게 허점을 찾아 한마디로 차단하는 것이 최상의 방어 방법이다. 바른 말도 윗사람의 체면을 손상 시킬 만큼 직설적으로 표현하면 역효과를 낸다. 윗사람에게 공격을 당했을 때는 적당한 시기를 보아 감정을 배제하고 자신의 심정을 조목조목 논리적으로 말하거 나, 즉각 대응하기보다는 우회적으로 표현하여 상대방이 스스로 깨닫도록 하는 것 이 좋다. 말은인격을재는바로미터이며직급이낮거나하위직종종사자라고해서함부로말하는것은취약한인격을드러내는일이다. 우격다짐은타협능력을저하시키고대화를단절시킨다. 직장내상급자는하급자에게정확한말로명령을내려야한다. 한꺼번에여러가지를지시하면메시지가왜곡될수있다. 한편, 직장의하급자는상급자의자존심이상하지않도록자기의견을흥분하지말고차분하게논리적으로말해야한다. 하급자의메시지가몇단계를거쳐위로올라가는동안메시지가변질되거나차단될수있으므로명료하고간결하게말해야한다. 좋은감정은말로자주표현하고나쁜감정은일단가라앉혔다가 나메세지 로말하라. 나메시지란 나는이러이러한점때문에... 나는이렇게생각합니다. 라는식으로 나 라는주어를사용하여자신의입장을논리적이고객관적으로전달하는방법을말한다. 이방법은상대방에게자신의감정을드러내지않고부드럽고강력하게자신의의견을나타낼수있는효과적인전달방법이다. 말할때는상대방의입장, 환경, 성격등을고려해야한다. 자신의입장에서자기주장만하는사람과는대화하기가매우힘들고상처가되기쉽다. 말을하기전에상대방의현상황이나입장, 상대방의성격과사고방식등을먼저생각해보고대화를한다면상대방은당신이배려가깊고신중하며대화하기에아주좋은사람이라 - 134 -
고생각할것이다. 자신의입장만내세우지말고상대방의처지를이해하라. 사전에타인역할을고려해본후에말과행동에옮기는과정이반드시필요하다. 대화과정중에일어날수있는상황등에대해자신에게질문하고대답하는시간을가져라. 그러면타인과의갈등을최소화할수있다. 상대방의말을중간에자르거나감정적으로대응하지말고진지하게들어야한다. 대화에서말을하는것보다도더욱중요한점이상대방의말을얼마나잘듣는가하는것이다. 대화에몰입하게되는경우나흥분하는경우자신의말을하는데심취해서상대방의의견을무시하고자신의의견만주장하는경우가있다. 이런상황은대화라고할수없다. 말을중간에잘리게되면상대방은더이상대화를할의욕을잃게되고불쾌감마저느끼게되므로대화를중단하거나자신의진심을말하지않게된다. 의사소통은 t w o -w a y 로이루어지며성공적인대화능력을가진사람은정보를신속하게흡수하는능력을가진다. 이러한기술없이는변화에반응할수없거나긍정적인결정을할수없다. 듣는능력을개발하는데있어 Burson-Marstellar의작고한 Geoff Nightingle은다음과같은테크닉을제안했다. fact가 아닌 생각에 귀를 기울이라 ; 무엇을 의미하는지 자신에게 물어라. 전달 방법이 아니라 내용을 판단해라 ; 어떻게 말하는가가 아니고 무엇을 말 하고 있는지에 귀 기울여라. 낙관적으로 들어라 ; 흥미를 잃지 마라. 성급히 결론에 도달하지 마라 note-taking 을 말하는 사람에게 맞춰라 ; 융통성을 발휘해라 집중하고 몽상하지 말며 서로 눈길을 교환해라. 화자에 앞서서 생각하지 말라 그러면 놓치게 된다. 열심히 들어라. 감정을 자제하고 들어라. 마음을 열고 새로운 정보를 받아들이도록 하라. 천천히 그리고 깊게 심호흡하라. 신체적으로 편안히 하고 평안을 얻어라. 사람과감정을분리하라. 감정이앞서면사람을미워하게된다. 사람이미워지면그가아무리좋은의견을말해도받아들이기가어렵다. 상대방의의견에대해서는객관적으로판단하고받아들이려고노력해야할것이다. - 135 -
시선을한곳에만고정시키지말고가끔다른데를쳐다본다. 단, 너무자주눈동자를움직이지말라. 신뢰감을잃을수있다. 목소리의크기와높낮이는말하는장소, 대상, 상황, 말의내용에따라자유롭게조절해야한다. 말의억양은메시지전달을명료하게하고듣는사람을지루하지않게한다. 목소리는또렷하고부드럽게한다. 말투와말하는태도는말을전달하는도구에불과한것이아니라메시지그자체가된다. 말투와말하는태도는말을담아내는그릇과도같다. 우리는종종말투때문에말의내용에오해가생기거나상대방에게건방지다거나불손하다는인상을주어말의내용까지도부정적으로받아들이게하는경우를본다. 말투가너무성의없거나고압적이거나너무차가운느낌이들게하는것은상대방에게불쾌감을주게되므로말의내용뿐아니라말투와말하는태도에도각별한신경을써야한다. 친밀감의정도에따라말할때의태도와간격을조절해야한다. 대화하는상대방과의친밀할수록말할때의태도는자연스럽고편안해지며표정도밝게미소를띠게된다. 또한친밀감의정도에따라대화시거리도조절하는것이좋다. 일반적으로연인, 어머니와아기처럼가까운사이는 4 5 cm 정도의거리를유지하는데이를친밀감의거리라고한다. 조용한대화를나누는사교관계는 45~120cm를유지하는데이를사적인거리라고한다. 사장과비서, 스승과제자, 비즈니스관계는 120~360cm의거리가필요한데이를사회적거리라고한다. 바른태도는당당함의표현으로상대방을쉽게설득하는요소가된다. 바르고당당한태도는상대방에게신뢰감을주게되므로상대방을편안하게해줄수있고대화에긍정적으로참여하게할수있다. 서로문화의차이를이해해야만대화가가능하다. 문화는종교, 환경, 성격, 나이, 성별등을바탕으로한다. 문화의차이는국가간에만있는것이아니라직장, 가족내개인간의차이도크다. 다양한문화는개개인의다양한사고방식과태도를만들게되므로이런다양성을이해하고항상다른사람들은나와다른의견을가질수있음을염두에두어야한다. 따라서상대방의문화코드를안다면그사람을이해할수있고대화가쉬워진다. 농담도조직내지위와상황에맞게해야분위기에도움이된다. 자신은재미있는농담이라고한것이상대방에게는상처가될수도있다. 상황에전혀어울리지않 - 136 -
는 농담으로 분위기를 저하시키는 경우도 있다. 타인을 빗대어 하는 농담인 경우 엔 특히 주의를 해야 하며 상대방이 농담을 받아들이지 못하면 즉각 사과하는 것 이 좋다. 상대방이처한입장을눈치채지못하면대화가어려워진다. 의도적이든아니든눈치없이내키는대로말을하다가는상대에게치명적인상처를줄수있다. 상대의눈치를본다는것은상대방의입장을배려하는기본적인자세이다. 작은배려로마음의문을열게할수있다. 마음을열면대화가원활하게이루어진다. 상대에맞게예의를갖추어야하고상대방이강요하는것으로여겨지면예의가될수없다. 상대방에게선택권을주고상대방중심의사고를하는것이최상의예의이다. 적절한피드백은상대방의호감을이끌어낸다. 피드백은상대방과의원활한상호작용을보여주는신호이다. 듣는사람이말하는사람에게잘듣고있다는신호를보냄으로써원활한상호작용을유지하게된다. 그러나너무과도한피드백은상대방에게부담감을줄수있다. 또한, 상대방의문화와성향에따라피드백도달라져야한다. 예를들어말을많이하고말할때맞장구를잘치는사람에게는약간은호들갑스럽고적극적인피드백이효과적이다. 공공연설에서는준비가성공의열쇠이다. 연설준비는목적을분명히하는데서시작된다. 청중이흥미를갖지않는연설은가치가없다. 따라서청중을분석하고청중에게맞는연설을해야청중의흥미를유지할수있다. 그러므로청중에대한분석및연습등철저한준비가필요하다. 준비를철저히하고말전달력을기르면청중의집중도를높일수있다. 또한, 연설을어떻게시작하는가가성패를좌우하는데이것은시작할때청중이가장집중하기때문이다. 전화를통한대화는비언어를뺀언어만으로하기때문에목소리를꾸미지말고따뜻한느낌으로정확하게말해야한다. 전화는대면하지않고말하게되므로태도나표정등에신경을쓰지않는경우가많으나전화를통한목소리나억양등에서상대방은느낄수있다. 전화를통한대화도대면대화에서나마찬가지로바른태도와예절이필요하다. 말잘해서성공한사람들의 10 가지습관 상대방이결론을내리도록말한다. 먼저듣고나중에얘기한다. 긍정적표현을즐겨사용한다. - 137 -
상대방의입장에서말한다. 객관적으로말한다. 대화방식 ( 태도 ) 에신경을쓴다. 일과사람을분리해서말한다. 좋은감정은즉각표현하고비난은자제한다. 짧고간결하게말한다. 적절한용어를사용한다. 2) 목적 달성을 일순위에 둔다. 말을 한다는 것은 상대방에게 무언가 전하고자 하거나 달성하고자 하는 목적이 있다 는것이다. 그러나우리는일상적으로대화의목적을충분히고려하지않은채의사소 통을 시도하거나 도중에 목적을 잊게 되는 경우가 있다. 이런 경우 말의 내용이 정리 가 되지 않은 채 두서가 없어지게 되고 상대방은 무슨 말을 하는지 그 의도를 파악할 수 없게 된다. 3 ) 정확하게의사를전달한다. 사람은누구나남의이야기를듣고자기나름대로받아들인다. 그래서 내말은그런의미가아니었습니다. 라는말을하게되는경우도있고 저사람은내말을그런식으로받아들이는이상한사람이야 라고하는경우도있다. 의사소통의효과를높이는데는목적을분명히하고목적에맞는방법을사용하는것이가장중요하지만그효과는받아들이는쪽에의해결정된다는점을명심해야한다. 즉내가어떤목적으로얘기를하더라도상대방이다른뜻으로알아들을수도있다는것이다. 그러므로가급적명확한뜻을나타내는표현과말로써대화하고애매한말이나자기만아는독선적인말은피해야한다. 가끔내의도를잘받아들이고있는지를대화도중에확인하는것도필요하다. 4) 피드백으로이해의폭을좁힌다. 앞서얘기했듯이효과적인의사소통을방해하는여러요인에의해내가의도한바와다르게엉뚱하게받아들여지는경우가많다. 그런때는그나름대로그차이를인정하고덧붙여보충을하거나다른방향으로이야기를해본다. 5 ) 사전에정보를수집한다상대방이남이말을어떻게받아들이는사람인지, 직업, 사고방식, 취미, 직장이나처한입장의처지, 인맥관계등에대한정보를입수하면상대방의반응을예측할수있으므로대화를풀어나가기가쉬울뿐아니라대화를리드할수있다. 6) 즉석에서상대방을주의깊게관찰한다. - 138 -
사전에상대방에대한정보를얻지못했다면대화하는즉석에서라도정보를얻으려고노력하야하고, 평소에잘아는사람이라하더라도상황에따라달라질수있으므로내눈앞에보이는지금의상태에서상대방을관찰하고그에맞는대화를시도한다면즐거운대화를할수있을것이다. 7) 먼저좋은인상을준다. 대면대화의경우상대방은바로내눈앞에있게되고눈을통해보이는인상은오래도록간직된다. 따라서대면대화에서내가상대방에게어떤인상을주느냐가의사소통의결과를크게좌우한다. 말로하는의사소통뿐아니라언어외적인의사소통도매우중요하므로느낌이좋은호감이가는인상을주기위해노력해야한다. 8) 옷차림도전략이다. 옷차림은비언어적인아주훌륭한자기표현방식이다. 단정하고상황에맞는옷, 신분에맞는옷은좋은인상과함께호감을준다. 호감을준다는것은의사소통의첫관문에서좋은위치를선점했다는것을의미한다. 그러므로상대방의특성, 상황, 자신의신분등을고려하고상대방에게호감을줄수있는옷차림을하도록노력해야한다. 훌륭한옷차림과더불어반듯한몸가짐을하는것이중요하다. 반듯한자세, 무릎에가볍게힘을넣고어깨에힘을빼고상대방의눈을부드럽게응시하고얼굴에미소를띤다면상대방은당신에게호감을느끼고대화하고싶어할것이다. 9 ) 적절한메시지의활용은의사소통에중요한수단이다. 메시지를쓸때에는우선메시지의목적을생각해야하며얼마나상세한내용을포함할것인가를고려해야한다. 그다음참조할모든자료, 보고서또는서신을모아야한다. 서론과 결론이 있어야 한다. 얘기하고자 하는 주제에 대한 간단한 목록을 만들면 도움이 된다. 균형은 잘 이루고 있는가? 어떤 주제에 대해 보다 상세히 논하기를 원하는가? 전달해야 할 많은 정보가 있다면 이를 logical scheme에 따라 분류하는 것을 고려해야 한다. 시간의 순서 : 역사적인 사건을 분류 지역적 : 나라별 정보 mistery story: 배경 상황 ( 원인 ) 부터 시작해서 결과로 전개 일반적인 것 : 특정한 문제에 대해 광범위한 개괄부터 시작해서 점차적으로 범위 를 좁혀나감. 쓰기시작하기전에누가이메시지를받을것인가를생각해야한다. e-mail 은마우스만사용하면큰노력없이아주쉽게전체에게메시지를전달할수있는이점 - 139 -
이있지만정말로이메시지가필요한사람에게만전달해야한다. 관심없는수신자의시간낭비초래뿐만아니라비밀정보를모든팀들에게공개하는것은적절하지않다. 메시지의주제나상황에대해서수신자들이얼마나알고있는지도고려해야한다. 본메일을알아야할필요성과또답을할필요가있는사람들인가를고려해야한다. 너무잘알고있는정보가포함된다면시간낭비고수신자들을화나게할것이다. 전달하고자하는메시지의효과는새로운정보의양으로판단할수있다. 다음사항을적용하면메일의효율성을증가시킬수있다. 동사는문장의앞에두라. 한문장안에여러개의주어와절을피하라. 도움이되지않는표현은피하라. 다알고있는것에대한설명으로지면을낭비하지마라. 반복적인표현을삼가하라. 너무복잡한전문어 (jargon) 대신회화체를사용하라. 한문장은 20단어로한정하고긴한문장보다는짧은두문장이좋다. 한제목에 6 문장정도로서술하라. 임상시험팀내에서주고받는메일은분명하고간결해야한다. 애매하고추상적인단어는피해야하며필요한경우날짜, 시간, 사실, 이전결정, 숫자등을사용한다. 그문제에대해끼어드는것을두려워하지말고본인의생각을말하라. 효율성, 구체성, 간결성을필요로하므로비인칭의메시지가되는경향이있다. 수신자들의사회적인기대에호소함으로써보다긍정적이반응을얻을수있다. 반복적인간단한공손함의표시도잊지말아야한다. 수신자의이름, 주소의철자가정확해야하며직급을사용하도록한다. 개인적모임, 또는공통의관심사를언급하여상대방의요구를고려하고있음을나타낸다. 선배또는후배인가? 사회적으로얼마나친분이있는가? 이런상황을고려해서내용의분위기 ( to ne ) 를결정한다. 명령적또는복종적으로보이기를원하는가? 수신자를직접적으로지적하면요점을장조하게되며긍정적으로보인다. 내용이부정적이면모욕적이될수도있으므로수동적인태도가보다적절하다. 한창열이오른순간에쓴무뚝뚝한메일은상대방의협조를얻어낼가능성이거의없다. 보다건설적이고융통성있는말대신에그렇게강한단어를선택한것에대해후회하게될것이다. 공손한내용의메일은공손한내용의답장을받게된다. 이러한방법으로관계가형성되면이후의의사소통은보다용이해지게된다. 불행하게도메시지의내용이잘못이해되고부적절하게해석되고, 책임의위임이 - 140 -
정확하게전달되지않는경우는너무나도흔히볼수있다. 이러한일은팀내에서역기능적으로작용해서모든팀원의시간을낭비하게하고궁극적으로는중요한목표를달성하는데실패하게된다. 반면에유효한 signal 을이용하게되면이해할수있는기회가많아지게되고약물개발에대한관여도가높아져메일을기회로생각하게된다. 따라서수신자들로부터피드백을얻는수단이필요하다. 대부분의 e-mail 은상대가메시지를읽었을때알수있도록되어있다. 이는의사소통을확인하는수단은되나이해했다는것을입증해주지는않는다. 아마도 가장 유용하고 효과적인 방법은 제목과 관련한 질문으로 메시지를 마감하는 것일 것이다. ( 즉 요구되는 자원, 필요한 시간, 의견 등 ) 대답은 피드백 loop을 형 성하게 되고 답변의 수준으로써 수신자의 이해 정도를 알 수 있다. Hands-off 리 더에게는 의사소통의 방법을 개발하는 기회로 활용되어 다른 사람의 의견을 결정에 반영하게 된다. 10 ) 효과적 의사소통의 원칙 목적을 명확히 한다. 목적에 적합한 의사소통의 기능을 활용한다. 상대방에 따라 알맞은 표현을 연구한다. 11) 효과적인 의사소통을 방해하는 요소들 목적이외에 관심을 쏟는다. 방심한다. 감정적이 된다. 10. 2 협상 ( N e go t ia t io n ) 능력을위한기본 10. 2. 1 협상 ( N e go t ia t io n ) 이란? 협상이란, 입장이나 의견, 이해관계가 서로 대립하는 쌍방이 문제 해결을 위해 시도 하는 커뮤니케이션이다. 즉, 이러한 이질적 성격을 가진 이해갈등을 보다 조화롭게 유 지하려는 동기에서 시작되는 것이다. 이러한 시각에서 협상을 정의하면, 협상이란 갈 등관계속에서공통적이면서상반되는이익의조합을자신에게유리하게변화시키기 위한 개인이나 조직, 그리고 국가가 명시적으로 상호작용 하는 과정이나 행태를 지칭 한다. 10. 2. 2 협상의특징 둘이상의당사자가존재한다. - 141 -
둘혹은그이상의당사자사이에이해관계의갈등이존재한다. 더좋은결과를기대한다. 자신만의해결책을기대한다. 주고받기를기대한다. 10. 2. 3 성공적인협상을위한기술 1) 의사소통의기본을익힌다. 앞서기술한효과적인의사소통을위한기술들을숙지하고익힌다. 2) 첫만남에서상대방을내편으로만든다. 협상의승패는협상전에결정된다는말이있다. 이말은인간적인유대감은첫만남의인상에의해크게좌우된다는것이다. 상대방에게준첫인상은좋은인상이든나쁜인상이든오랫동안두고두고영향을미치게된다. 첫만남에상대방이호감을갖게되면협상의씨앗이쑥쑥자라게된다. 3 ) 좋은인상을연출한다. 밝은표정, 진솔한태도, 생생한모습, 절도있고안정된태도등은신뢰감과좋은인상을남기게된다. 반면무뚝뚝한태도나거만한태도, 형식적인태도, 침착하지못한태도는나쁜인상을남기게되므로보여서는안된다. 4) 만남을리드한다. 성공적인협상을위해서는상대방을리드해야한다. 밝은목소리로첫마디를꺼내고사전에상대방의관심사를파악하여상대방이안고있는문제를지적하거나관심사를화제로삼아상대방과대등한입장에서이야기할수있다. 사전밑조사가불가능하다면현장에서주위를관찰한다. 지피지기면백전백승이다. 5) 평상시에원만한인간관계를맺고유지하기위해힘쓴다. 먼저인사하고관심을갖고지속적으로연락한다. 상대방이말을경청하고할말은이유나근거를뚜렷이제시하며부드럽게말한다. 또한상대방이어떤사람인지파악하여상대방의주변에내편이되어줄사람을평상시에만들어둔다. 6) 경청한다듣는것도표현이다. 상대방의눈을보며생생한표정으로이야기의내용을확인하며듣는다. 훌륭한협상가는예외없이다른사람의말을경청한다. 우선상대방자신의요구가무엇인지이야기할수있도록해주고그말을성심껏들어주면내쪽에서이야기할때상대방도내얘기를잘들어준다. 그리고상대방의얘기를경청하는중에알지못했던혹은틀리게알고있던상대방에대한정보를얻을수있다. 상대방이가 - 142 -
지고 있는 사정이나 문제점 등을 잘 듣고 파악한 후에야 합의점을 어떻게 찾을 것인 지 생각할 수 있다. 남의 얘기를 잘 들어주는 사람은 상대방의 이야기에 진지하게 귀 를 기울여 상대방을 만족시키고 상대방이 자발적으로 협상에 참여할 수 있게 유도 할 수 있다. 7 ) 상대방의의도를파악한다. 상대방의진심과감정을헤아리려고노력한다. 또한상대방이보여주는동작, 표정, 자세등에서비언어메시지를간파하고자노력한다. 8) 협상에서내가얻으려고하는목적이무엇인지확실하게하고자신의요구를긍정적표현으로확실하게한다. 협상을원하는쪽에서는무엇을왜요구하는지명확히해야한다. 요구에는목적이있고이목적이확실하지않으면상대방의반대에부딪혀협상이불발로끝날수있다. 또한요구는긍정적인표현방법으로필요한것은전부이야기해야한다. 9) 반론은상대방이납득할수있도록한다. 상대방의요구를도저히받아들이지못하거나주장에명백한잘못이있을경우에는반론한다. 반론을통해양쪽주장의차이점이나문제점이명확해질수있다. 반론은상대방의요구가가지고있는문제점을지적하고납득할수없는이유를이해시킴으로써협상을유리하게이끄는중요한역할을한다. 10 ) 감정조절을잘해야한다. 협상을함에있어감정조절의실패는곧협상의실패이다. 자기요구를말할때나상대방의요구에반론을제기할때화를낸다거나매우조급함을나타낸다면냉정하게협상을진행할수없다. 이런경우에는자신의감정을조절하고냉정함을찾을수있는시간을갖은후협상을재개하는것이좋다. 11) 성공적인협상을위해내가상대방에게제공할수있는것들에대해협상전에미리생각하고필요이상의대가를치르지않도록한다. 자신의필요에대한대가를얼마큼지불할것인지또는상대방의필요에대한대가를얼마큼받기를원하는지확실하게정해놓고협상에임한다. 12 ) 스스로가가진힘을알고이를이용한다. 힘이란다른사람에대한영향, 통제, 권위의소유및원하는결과를얻기위해행동할수있는능력으로물리적, 심리적, 정치적통제또는영향을줄수있다. 협상에임하기전상대방에대한철저한조사와함께내가가진강점과약점을분석하여협상에이용할수있도록한다. - 143 -
13) 협상의결과에대해질문을해서상대방이직접정리해서얘기할수있도록하거나직접문서화할수있도록한다. 협상의결과는상대방에게질문의형식을통해대답하게함으로써협상결과의이행에대한책임감을갖게할수있으며문서화함으로써공식화할수있다. 요점 정리 효과적인의사소통을위한방법 대화의 기술을 길러야 한다. 목적 달성을 일순위에 둔다. 정확하게 의사를 전달한다. 사전에 정보를 수집한다. 즉석에서 상대방을 주의 깊게 관찰한다. 피드백으로 이해의 폭을 좁힌다. 먼저 좋은 인상을 준다. 옷차림도 전략이다. 적절한 메시지의 활용은 의사소통에 중요한 수단이다. 효과적 의사소통의 원칙 목적을 명확히 한다. 목적에 적합한 의사소통의 기능을 활용한다. 상대방에 따라 알맞은 표현을 연구한다. 효과적인 의사소통을 방해하는 요소들 목적이외에 관심을 쏟는다. 방심한다. 감정적이 된다. 성공적인협상을위한기술 의사소통의 기본을 익힌다. 첫 만남에서 상대방을 내 편으로 만든다. 좋은 인상을 연출 한다. 만남을 리드한다. 평상시에 원만한 인간관계를 맺고 유지하기 위해 힘쓴다. 경청한다. 상대방의 의도를 파악한다. - 144 -
협상에서내가얻으려고하는목적이무엇인지확실하게하고자신의요구를긍정적표현으로확실하게한다. 반론은상대방이납득할수있도록한다. 양보는협상의마지막카드이다. 감정조절을잘해야한다. 성공적인협상을위해내가상대방에게제공할수있는것들에대해협상전에미리생각하고필요이상의대가를치르지않도록한다. 스스로가가진힘을알고이를이용한다. 협상의결과에대해질문을해서상대방이직접정리해서얘기할수있도록하거나직접문서화할수있도록한다. 참고문헌 1. 김정기 (2004). 한국형 협상의 법칙 2. 이정숙 (2003). 한국형 대화의 기술 3. 치알디니, 로버트 (2002). 설득의 심리학 4. 후쿠다 다케시 (2005). 세상을 움직이는 힘 협상기술 - 145 -
제 11 장다국가임상시험수행 학습목표 다국가 임상시험이 무엇인지 설명할 수 있어야 한다. 다국가 임상시험 수행 시 지켜야 할 일반적 원칙이 무엇인지 설명할 수 있어야 한다. 다국가 임상시험 참여에 대한 전망에 대해 기술할 수 있어야 한다. 11. 1. 정의및장점 / 단점 11. 1. 1 정의신약개발의과정중임상시험과정은전개발과정중가장비용과시간이많이소요되는과정이고, 임상시험과정중많은수의환자를대상으로하는 2상이나 3상시험은시간과비용을줄이기위해다기관임상시험으로진행되고있다. 또한이러한다기관임상시험을다국가에서실시하는사례가많은데, 이를다기관다국가임상시험이라하며여기서언급하는다국가임상시험이바로이러한임상시험을표현하는용어중하나이다. 즉, 다국가임상시험이란하나의공통된임상시험계획서에따라여러국가여러시험자가참여하는공동으로수행하는임상시험이라정의할수있다. 11. 1. 2 장점그러면왜다국가임상시험을수행하여야하는가? 필요로하는피험자를여러시험자들에의해비교적단시간내효율적으로모집하기위함이고, 개개의시험자가단독으로수행하는것에비해효율적인시험의관리를위함이고, 또한시험결과를일반화시키기위함이다. 이러한이유로실시된다국가임상시험은신속하게목표환자를빨리모집할수있어임상시험기간을단축할수있고, 복잡하고수준이높은계획서의임상시험을보다수월히수행할수있고, 여러시험자의참여로인해개개시험자의편견에의한영향을적게받을수있으며, 자료관리와분석이보다높은수준으로실행될수있으며, 모집된피험자가다양해질수있다는장점을가지고있다. 11. 1. 3 단점 - 146 -
그러나임상시험관리가복잡하고, 이러한관리비용이추가되어비용의상승이될수있고, 통계분석시더많은작업이필요하게되며여러 IRB가참여함에따라각 IRB 심의기간이늘어날수있고, 각 IRB간에갈등이발생할수있으며, 임상시험결과발표시개개시험자의업적이덜나타날수있다는단점도있다. 11. 2. 기본원칙및고려할사항 11. 2. 1 기본원칙이러한다기관다국가임상시험을계획하는경우지켜야할일반적인원칙으로는, 계획서의설계는가급적간단하게하여야한다는것이다. 계획서는모든기관에서실시가능하여야하고모든참여가가같은계획서를준수하도록할것, 조심스런계획, 실시및분석을할것, 통계학자는시험시작시부터참여시킬것, 여러참여자들의의사소통을원활히할수있는방법을간구할것등이있다. 11. 2. 2 고려할 사항 그리고 다기관 다국가 임상시험 시 고려해야 할 사항으로는, 시험기관 및 시험자 선정, 추가 기관 참여에 대한 수용 여부, 통계적 사항, 행정적 지원, 이미 존재하는 다기관 공동 시험모임 이용 여부, 의사소통, 여러 가지 물품에 대한 중앙 지원 등이 있다. 이들 각각에 대해 자세히 알아보도록 하자. 11. 2.2. 1 시험기관및시험자선정고려하는기관이어떤종류의기관인지, 기관의지리적위치, 모집하려는환자들의접근용이성, 시험을위한기계, 설비또는장비의소유유무, 대상환자선별방법및대상질환치료방법, 해당질환분야에서시험자의명성, 시험시작및종료의예측시기, 시험에대한경험이풍부한공동시험자유무, 다른시험의진행유무, 과거다기관다국가임상시험참여경험유무, I R B 심의에걸리는시간및신속심사유무, 예산과관련된사항이다. 11.2.2 추가시험기관참여의수용새로운기관이나시험자추가로인해발생할수있는여러사항을먼저고려해야한다. 때로는새로운평가항목을추가하기도하는데, 이때에는기존의일차평가항목에영향을주지않도록유의하여야한다. 이러한변경사항은 IRB 때로는보건당국의승인을받아야한다. 11. 2. 3 통계학 각기관으로부터얻어진피험자의수가통계분석을위해충분한지파악하여야하 - 147 -
고, 다기관다국가동공시험을여러기관의개별시험이되지않도록유의해야한다. 11. 2. 4 행정적지원 기타행정관련고려사항으로는, 공동심의가가능한지여부를파악하여야하고, 행정지원위원회설립에대한고려를해보아야한다. 11. 2. 5 기존의다기관공동시험모임이미존재하고있는다기관공동연구모임을이용하는것이이익이될수있지만시험결과를누구의소속으로해야하는지, 그결과를어떻게이용할것인지등에대한사전논의가필요하다. 11. 2. 6 의사소통다기관다국가임상시험이므로여러나라여러기관이참여로인한의사소통이중요한사항이니시험자회의나 C R A 의모임을공동으로개최하고필요시언제든지이러한모임을개최할수있어야한다. 11. 2. 7 기타공동연구물품 배송및검사실검사시공동검사실을이용할지아니면개개기관의검사실을이용할지에대한고려도사전에이루어져야한다. 이러한다기관다국가임상시험을성공적으로수행하기위해서는다기관다국가임상시험에적절한기관과시험자가선정되어야하고, 참여시험자들의의무와책임의한계를명확히하여야하고, 참여기관과시험자들간의원활한정보교환이이루어지도록하여야하고, 여러기관에서통계적분석에필요한충분한환자가모집될수있도록해야하며, 성공적인수행을위해필요한조직은임상시험실시전에미리갖추도록해야하고, 필요한회의는시기적절히개최하여효과적인의사소통을하도록하여야한다. 11. 3. 다국가임상시험관리시스템 이제국내제약기업들도자체연구개발을하고있어국내기관을포함하여해외기관들도국내기업이주도하는다국가임상시험을관리하는기회가늘어나고있고, 다국가기업에서도국내시험자가중심이되어다국가임상시험을관리하는경우도있게되었다. 이러한다국가임상시험을관리하기위해서는임상시험설계시여러나라가참여할수있도록각국의의료환경, 규정, 감독체계그리고법적환경등의측면이 - 148 -
고려되어야하고, 언어및문화적환경이적합한여러국가에서실시되어야한다. 그리고임상시험을관리하는사람들은글로벌지식을가져야하는데, 시험에참여하는각국의지역적인전문성을가지고관리하여어떤나라에서얻은지식은종종다른나라에도적용될수있어야한다. 이러한관리를위해서는지식관리시스템을가지고체계적인방법에의해관리하여하는데, 관리시스템은숙지하기쉬어야하며일관된방법으로사용하여야하고, 각참여자가부담해야하는비용보다관리시스템을사용하는장점이현저하게높아야한다. 지식관리시스템은여러형태가있을수있다. 거대하고복잡한데이터베이스일수도있고몇개의간단한스프레드시트일수도있다. 일반적으로, 처음에는간단한것으로시작하는것이좋다. 시스템에탄력이붙고지식이축적됨에따라분류체계를유지하고접근을용이하게하기위해더복잡한기술이요구될수있다. 다국가임상시험을위해고려해야할사항에대해체크리스트만들어이용하는것도하나의방법인데, 그체크리스트는다음과같다 : 1) 주도국에 대한 스프레드시트를 완성한다. 2 ) 임상시험 후보 국가를 선택한다. 3 ) 각 국가의 전문가 ( 들 ) 를 지정한다. 4) 주도국에 대한 스프레드시트와 마찬가지로, 각 나라의 전문가에게 본인의 국가에 대한 스프레드시트를 작성하게 한다. 5) 작성된 스프레드시트를 통합한다. 6 ) 참여할 국가의 우선순위를 결정하기 위해 각 나라에 대해 입력된 내용을 비교하 고 이슈와 의문점을 확인한다. 7 ) 후보 국가 목록을 좁혀간다. 8) 남아 있는 후보 국가들의 의문점에 대한 답변을 수집하고 스프레드시트에 기록 한다. 9) 남아있는 이슈에 대해 필요에 따라, 좀 더 깊게 토론하고 스프레드시트에 토론 내용과 참여자를 기록한다. 10) 최종적으로 국가를 선택한다. 11) 임상시험을 진행한다. 12) 임상시험이 진행됨에 따라 스프레드시트와 차이점이 있는 경우에는 확인하여 스프레드시트에 기록한다. 13 ) 연구에 대한 사후 검토 를 수행하고 최종 결과로 스프레드시트를 정리한다. 14 ) 향후에 의문점이 생길 경우를 대비해서 각 버전의 스프레드시트를 보관한다. 15) 다음 연구에서 이 과정을 반복하는데, 과거 연구에서 얻은 지식을 기반으로 시 - 149 -
작한다. 이러한과정을통하여다국가임상시험에대하여보다일관성있는체계를갖추어관리해나갈수있을것이다. 11. 4. 국내 / 외다국가임상시험실시현황 신약개발은고부가가치산업의하나로판단되어많은다국가기업들이신약개발에많은투자를하고있다. 그러나수년전부터고전적방법에의한신약개발에문제점들이발견되어다국가기업들은이를해결하기위해다방면으로노력하고있다. 여러문제점중가장먼저언급되는것은신약개발의생산성저하이다. 과거에비해신약개발에투자하는비용은지속적으로증가하고있으나실제신약으로개발되는물질의수는늘어나고있지않다. 특히신약개발비용의 60% 이상을차지하고임상시험분야에과거에비해많은비용을투자하게되어임상시험에들어가는비용을줄이려는노력을하고있다. 미국 FDA 에서는 2004년 'Stagnation and Innovation' 이라는백서를발간해신약개발의 _Critical pathway인임상시험과정을개선시키는방안을제시하기도하였다. 여러 가지 해결책 중 제약기업에서 현재 시행하고 있는 해결책 중 하나는 다기관 다국가 임상시험을 효율적으로 수행하고자 하는 것이다. 즉, 고전적으로 2, 3 상 참 여를 독점하였던 미국, 서부유럽 및 일본에서 임상시험에 들어가는 비용이 점차 증 가하게 되고 이러한 임상시험 비용의 증가가 신약개발 생산성의 저하를 가져오는 주요 요인의 하나로 지적되자, 과거에는 2, 3 상 임상시험에 많은 참여를 하지 않았 고 임상시험 비용이 비교적 저렴한 동부유럽, 아시아, 중남미 등 소위 non-core countries 를 포함시켜 신약개발의 생산성을 증가시켜 보고자 하는 것이다. 이들 국 가들은 미국, 서부유럽 그리고 일본에 비해 임상시험 비용이 저렴할 뿐 아니라 많 은 인구를 가지고 있어 임상시험 대상이 되는 환자를 보다 용이하게 모집할 수 있 으며, 또한 각국에서 상호 인정하는 ICH-GCP를 시행하여 임상시험의 품질도 유지 하고 있다. 이러한 N on -c o re c o unt ries 의일부기관들은이미다국가임상시험에참여한경험도갖고있으며, 일부기관들은미국 FDA 의실사를통해임상시험의품질도좋은것으로평가되어앞으로 N o n- co re co un trie s 의다국가임상시험참여는더늘어나는추세이다. 신약개발에하루가늦어지면약 1백 30만달러의손해를가져온다는분석도있어서, 모든제약회사들이경쟁회사보다더빨리새로운약물을개발하고자하는노력을하고있다. 이를위해우리나라를포함한 Non-core countries 들의 - 150 -
다국가임상시험참여는더늘어날것이다. 실질적으로국내다국가제약기업의다국가임상시험의수는 2005년말현재국내제약사의임상시험수를앞서는것으로예측되었다. 식약청에의하면국내임상건수는 2000년 33건, 01년 45건, 02년 55건, 03년 143건, 04년 136건으로상승세를타고있는가운데 2005년 10 월기준으로 146건을기록하고있어 150건이상을돌파할것으로전망되고있다. 표 1. K F DA 임상시험승인건수추이 2000 2001 2002 2003 2004 2005 년 10 월다국가임상시험 5 18 17 4 6 6 1 7 5 국내임상시험 28 27 38 97 75 71 계 33 45 55 143 136 146 11. 5. 다국가임상시험유치를위한정부정책 국내임상시험의수가증가하고있는데이러한급증추세는다국가임상시험의급증에힘입은것으로풀이되고있는가운데 2005년다국가임상시험의건수는전체임상시험건수의 50% 를넘어서고있다. 이러한움직임의밑바탕에는위에언급한다국가임상시험의기관을고전적인서부유럽, 미국이나일본에서우리나라를포함한제3 국으로확대를하기때문이며, 일부기업의경우에는향후이러한 Non-core countries 의참여를 50% 까지올리려고한다고발표하였다. 이처럼국내를포함한제 3 국에임상시험에대한투자비를늘리기로한것은국내고용확대효과를내고있어국내에서도긍정적으로보고국내제약산업의신약개발인프라확대에기여하려고하고있다. 이에발맞추어국내에서도정부를비롯하여각병원들이다국가임상시험에더많은참여를위해다각적으로노력하고있다. 최근보건복지부가시험자, 시험약관리약사, 연구간호사및 CRA 등임상시험에관련된인력을오는 2015 년까지 5,000명으로늘리겠다는계획을발표하는등국내임상시험을산업화하는것에대한관심과연구가급증하고있는추세다. 또한보건복지부는 2004년서울대학교병원과인제의대부산백병원, 2005년연세대세브란스병원, 전남대학병원, 경북대학병원, 아주대병원, 그리고 2006년울산대아산중앙병원, 가톨릭대학강남성모병원, 전북대학병원을지역임상시험센타로지정하여 5년동안 40억원을지원할예정이고, 여기에각대학병원으로부터의 matching fund 와외부지원금을합치면약 100억원정도의지원을받아우수한지역임상시험센타 - 151 -
가건립될것이며, 앞으로추가로지역임상시험센타를지정할예정이어서국내임상시험인프라구축에많은기여를하고있다. 사실상정부의이러한지원은국내임상시험인프라를구축하여국내신약개발을활성화하는것이지만, 이또한다국가제약사들로부터보다많은다국가임상시험을국내에유치하는데많은기여를할것이라사료된다. 또한지금까지국내임상시험은양적으로적어일부대형병원에편중되었으나최근다국가임상시험이급격히증가하면서분산이불가피해지고있으며, 아울러지방병원으로의확산이예상되고있다. 11. 6. 다국가임상시험유치를위한노력 다국가임상시험을보다많이유치하려고 N o n- co re c ount rie s 사이에서치열한경쟁이이루어지며국내제약기업들도국제적수준에서다국가임상시험을계획하고실시하고있어, 국내임상시험수준을국제적수준으로향상시켜국제적경쟁에서이길수있는다각적방법을모색하는것이필요하게되었다. 먼저, 식약청의역할이무엇보다중요하며, 선진국수준의임상시험허가절차와행정절차의일관성유지가필요하고, 이를위한식약청의전문인력보충및교육이요구된다. 우리나라다국가임상시험계획서승인이같이참여하는다른국가들보다늦어진다면국내기관에서환자모집기간이줄어들것이고이는국내다국가임상시험에대한경쟁력을떨어뜨리는결과를초래할것이므로식약청에서의계획서검토및승인이가장중요한단계라할수있다. 그리고임상시험에참여하는시험자들도임상시험실시전에임상시험에관련되는모든사람들과효율적인의사소통이가능하도록준비하여야하고, 보다빨리임상시험이시작될수있게 IRB와의의사소통도원활히하여야한다. 임상시험시작전에미리임상시험계획서에따라포함될수있는환자들에대한자료를준비하고, 이들에게어떻게연락을하여임상시험실시초기에모집가능한환자의방문이이루어지게할수있는지준비하여야한다. 이에더불어임상시험에필요한인적자원을충분히가지고있어야하며, 이들을임상시험전에미리교육시켜양질의임상시험이이루어지도록노력하여야한다. 또한 IRB 승인이늦어지는것도문제점중하나이므로 joint IRB 또는 regional IRB를구성하는하는것을적극고려하여야하고, IRB 위원들도각자맡은역할을 - 152 -
충분히할수있도록적절한교육도받아야하겠다. 또한의뢰자인제약회사도임상시험관련충분한인력을갖추고이들을교육시켜효과적으로모니터링할수있는인력을갖추어야하고, 회사내점검 (Audit) 을위한인력도갖추어임상시험의질적인향상을위해노력해야하겠다. 마지막으로우리나라와같이자원이부족한나라의경우임상시험관련모든사람들이하나가되어임상시험을산업화하기위해노력하여야할것이며, 현재우리보다잘하고있는국가의제도, 병원의시스템, I RB 운영체제, 시험자능력등을 benchmarking하여우리가경쟁력을가질수있도록하여야겠다. 요점정리 다국가 임상시험은 하나의 공통된 임상시험계획서에 따라 여러 국가 여러 시험 자가 참여하여 공동으로 수행하는 임상시험을 말한다. 다국가 임상시험계획의 설계는 모든 기관에서 실시 가능하도록 이루어져야 하 고, 통계학자는 시험 시작부터 참여하며, 여러 참여 기관의 의사소통 방안을 강 구하여야 한다. 다국가 임상시험을 유치하기 위한 국가간 경쟁이 치열해지고 있으므로 국제적 경재에서 이길 수 있는 다각적 방법 모색이 필요하다. 참고문헌 1. Chahal, Amar. P. S.(2006) A Knowledge-based Process for Offshoring Clinical Trials, Journal of Clinical Research Best Practices,Vol. 2, No. 1, January 2. Spilker, B.(1991). Guide to Clinical trial, Bert Spilker - 153 -