(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 9/22 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-0014851 (22) 출원일자 2009 년 02 월 23 일 심사청구일자 2009 년 12 월 07 일 (65) 공개번호 10-2009-0091080 (43) 공개일자 2009 년 08 월 26 일 (30) 우선권주장 1020080016516 2008 년 02 월 22 일대한민국 (KR) (56) 선행기술조사문헌 KR1020070078625 A* Drugs of today, 2006, 42(3), pp 157-175* * 는심사관에의하여인용된문헌 (45) 공고일자 2012년09월18일 (11) 등록번호 10-1181172 (24) 등록일자 2012년09월03일 (73) 특허권자 한올바이오파마주식회사 대전광역시대덕구상서당 1 길 43 ( 상서동 ) (72) 발명자 김성욱 경기도성남시분당구구미로 144 번길 25, 102 동 304 호 ( 구미동, 삼환빌라 ) 전성수 경기도성남시분당구중앙공원로 20, 시범단지 426 동 701 호 ( 서현동, 현대아파트 ) ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 안소영 전체청구항수 : 총 10 항심사관 : 신영신 (54) 발명의명칭방출성이제어된시간차투여약제학적제제 (57) 요약 본발명은활성성분으로아토르바스타틴 (Atorvastatin), 그의이성질체또는그의약학적으로허용하는염을포함하는선방출성구획및약리학적활성성분으로암로디핀 (Amlodipine), 그의이성질체또는그의약학적으로허용하는염을표함하는지연방출성구획을포함하는약제학적제제를제공한다. 본발명의제제는아토르바스타틴과암로디핀의용출속도를달리구성하여약물상호간의길항작용및부작용을방지하고, 2 종의약물을단회투여함으로써환자의복용을용이하게하는효과를나타낸다. 대표도 - 도 1-1 -
(72) 발명자 구자성 대전광역시유성구구즉로 16, 110 동 1407 호 ( 송강동, 한마을아파트 ) 김진욱 대전광역시서구대덕대로 248, 넥서스밸리 A 동 508 호 ( 둔산동 ) 박선우 대전광역시유성구전민로 26 번길 12, 201 호 ( 전민동 ) - 2 -
특허청구의범위청구항 1 약리학적활성성분으로아토르바스타틴, 또는이의약학적으로허용가능한염을포함하는선방출성구획 ; 및약리학적활성성분으로암로디핀또는그의약제학적으로허용가능한염을포함하는지연방출성구획을포함하는약제학적제제로써, 상기선방출성구획은약리학적활성성분에추가로탄산칼슘을함유하고 ; 상기지연방출성구획은약리학적활성성분에추가로카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체, 폴리 ( 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 ) 공중합체또는폴리비닐아세테이트중에서선택되는방출제어물질을함유하며, 여기서, 상기카르복시비닐폴리머는암로디핀 1 중량부에대하여 0.5 내지 20 중량부로함유되고, 상기히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체또는메타크릴산-아크릴산에틸공중합체는암로디핀 1 중량부에대하여 0.5 내지 10 중량부로함유되고, 상기폴리 ( 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 ) 공중합체또는폴리비닐아세테이트는암로디핀 1 중량부에대하여 0.5 내지 20 중량부로함유되며 ; 상기아토르바스타틴은단위제제중 10 내지 80 mg 포함되고, 상기암로디핀은단위제제중 1 내지 20 mg 포함되며 ; 상기아토르바스타틴또는이의약학적으로허용가능한염은방출개시후 1시간이내에단위제제중아토르바스타틴총량의 80% 이상이방출되고 ; 상기암로디핀또는그의약제학적으로허용가능한염은아토르바스타틴방출개시후 2시간이내에단위제제중암로디핀총량의 20% 이하가방출되는약제학적제제. 청구항 2 삭제청구항 3 삭제청구항 4 삭제청구항 5 삭제청구항 6 제 1 항에있어서, 상기암로디핀은그의 (S) 이성질체, (R) 이성질체, 및라세미체로이루어진군에서선택된것인약제학적제제. 청구항 7 제 1 항에있어서, 상기아토르바스타틴은그의 (RR) 이성질체, (RS) 이성질체 (SR) 이성질체, (SS) 이성질체, 및 라세미체로이루어진군에서선택된것인약제학적제제. - 3 -
청구항 8 삭제청구항 9 삭제청구항 10 삭제청구항 11 삭제청구항 12 삭제청구항 13 삭제청구항 14 삭제청구항 15 삭제청구항 16 삭제청구항 17 삭제청구항 18 제 1 항에있어서, 상기지연방출성구획은황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된삼투압조절제를더포함하는약제학적제제. 청구항 19 삭제청구항 20 삭제청구항 21 삭제청구항 22 삭제청구항 23-4 -
제 1 항에있어서, 상기제제는상기지연방출성구획및선방출성구획이균일하게혼합된후타정하여얻어지 는 2 상의매트릭스정제형태인약제학적제제. 청구항 24 삭제청구항 25 제 1 항에있어서, 상기제제는상기지연방출성구획과상기선방출성구획이층을이루는다층정형태인약제학적제제. 청구항 26 제 1 항에있어서, 상기제제는지연방출성구획으로이루어진내핵과, 상기내핵의외면을둘러싸고있는선방출성구획으로이루어진외층으로구성된유핵정형태인약제학적제제. 청구항 27 제 26 항에있어서, 상기유핵정은삼투성유핵정인약제학적제제. 청구항 28 제 1 항에있어서, 상기제제는지연방출성구획으로이루어진입자, 과립, 펠렛, 또는정제와, 선방출성구획 으로이루어진입자, 과립, 펠렛, 또는정제를포함하는캡슐제형태인약제학적제제. 청구항 29 삭제청구항 30 제 1 항에있어서, 외부에코팅층을추가로포함하는코팅정형태인약제학적제제. 청구항 31 삭제청구항 32 삭제청구항 33 삭제청구항 34 삭제청구항 35 삭제 - 5 -
청구항 36 삭제 명세서 발명의상세한설명 [0001] 기술분야본발명은복합성분각각의체내약리작용발현시간에시차를두어투약하는이른바시간차투약 (Chronotherapy) 원리와약물의체내대사원리 (Xenobiotics) 를적용하여특정속도로각약물을제어방출할수있도록설계한방출성이제어된암로디핀및약학적으로허용가능한그염류와아토르바스타틴및약학적으로허용가능한그염류를활성성분으로하는복합제제에관한것이다. [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] 배경기술고지질혈증또는혈청내지질의상승은심혈관질환및동맥경화증의발생빈도증가와관련이있으며, 이러한고지질혈증에는고콜레스테롤혈증, 가족성이상베타지단백혈증, 당뇨병이상지질혈증, 신증이상지질혈증및가족성복합고지질혈증등이있다. 이중고콜레스테롤혈증은혈청내저밀도지단백 (LDL)-콜레스테롤및혈청내총콜레스테롤의상승을특징으로하는데, 혈청내지질, 특히 LDL-콜레스테롤수치를낮추면심혈관질환의발병가능성이저하될수있으며, 동맥경화증의진행이지연되거나또는동맥경화증의퇴행을유도할수있다.[American diabetes association, Diabetic care, 23(supple.), p. 57-65, 2000] 다시말해서, 고콜레스테롤혈증및고지질혈증은관상동맥, 경동맥및말초동맥을포함하는동맥내에지질침적물이불균등하게분포함을특징으로하는죽상동맥경화증의초기발병에관여한다. 또한불규칙한죽종분포는관상동맥손상과심혈관질환의특징이된다 [Am.J.Cardiol., vol.59(14), p.91-94, 1987]. 따라서, 고지질혈증또는고콜레스테롤혈증으로진단된개체의심혈관질환, 특히관상동맥질환의위험을감소시키기위해동맥경화증의진행을지연시키거나또는동맥경화증의퇴행을유도하는지질저하치료법이연구되고있다. 동맥경화증을치료하기위해고혈압치료제인암로디핀과같은칼슘채널길항제를지질강하제와함께투여하여큰상승효과를얻을수있음이알려져있으며 [Kramsch et.al., Journal of Human Hypertension, 9 (Suppl.1), p.53-59, 1995], 사람에서도칼슘채널길항제가초기동맥경화성병소의치료에유리한효과를가져올수있음이알려져있다 [Lancet, 335, p.1109-1139, 1990 ; 및 Circulation, 82, p.1940-1953, 1990]. 오레코브 (Orekhov) 등의문헌 [Int J Cardiol, 62, p.67-77, 1997] 에는동맥경화증의치료를위해지질저하제 ( 로바스타틴 ) 와배합한암로디핀의용도가개시되어있다. 스타틴 (Statin) 계지질저하제는다음과같은일반정보를가진다. 협심증이나심근경색등, 관상동맥경화증으로인한심장병예방과치료에 HMG-CoA 환원효소억제제인스타틴계지질저하제가일차선택약임은주지의사실이다 [Lancet, 346, p.750-753, 1995 ; Am J Cardiol, 82, p. 57-59 1998 ; Am J Cardiol, 76, p.107-112, 1995 ; Hypertens Res, 26, p. 699-704, 2003 ; Hypertens Res, 26, p.273-280, 2003 ; Br Med Bull, 59, p.3-16, 2001 ; Am J Med, 104(Suppl1), p.6-8, 1998 ; Clin Pharmacokinet, 41, p. 343-370, 2002]. 칼슘채널길항제는스타틴계지질저하제와가장많이병용처방되는항압제의하나로서대표적인약물이암로디핀으로전세계적으로가장많이처방되고있다. [Cardiology, 80(Suppl1), p.31-36, 1992 ; J Cardiovasc Pharmacol, 12(Suppl7), p.110-113, 1988 ; Lancet, 356, p.359-365, 2000 ; Hypertens Res, 25, p. 717-725, 2002 ; Hypertens Res, 25, p. 329-333, 2002]. 동맥내에지질침적물이불균등하게분포함을특징으로하는죽상동맥경화증을보인환자는혈관벽내의 NO 생성계 (enos) 가비정상적이며, 이때문에 NO 생성이감소하여혈압을높이게된다. 일반적인 HMG-CoA 환원효소억제제는 NO 방출효과가거의없지만암로디핀은 NO방출을촉진하는기능을갖는다. 그러나암로디핀과아토르바스타틴의복합투여는 NO에대한상승효과가훨씬더발휘된다. 아토르바스타틴이타스타틴계약물과달리페녹시기 (phenoxy group) 가있으며이작용기에의해양자공여및전자안정화로인하여항산화작용을촉매함을 - 6 -
알수있다. 이는 O 2. - 는혈관수축작용을 NO. - 는혈관확장작용을하는것으로즉, 암로디핀과아토르바스타 틴의복합투여는이러한혈관벽내 enos 에대한상승효과로인해지질저하제인아토르바스타틴이칼슘채널길 항제인암로디핀의효과를도와주는복합처방인것이다 [The American Journal of Medicine, 118, 54-61, 2005] [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] 아토르바스타틴은 HMG-CoA가그환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 -코엔자임에이(HMG-CoA) 에의해서메발로네이트로환원되는것을강력히억제하여간에서의콜레스테롤생성을억제하고저밀도지단백질콜레스테롤 (LDL-C) 을저하시키는효과를나타낸다. 이러한효과로복합고지혈증의치료, 임상적으로정상적인동맥경화장애의치료및이의진행을예방하는데뛰어나다. 더욱이저밀도지단백질콜레스테롤의수준을감소시키는작용은관상심장질환에매우효과적이다. 간내에서의지질합성은초저녁식사이후왕성해지므로 HMG-CoA 환원효소억제제는초저녁에복용토록권장되어왔다. 아토르바스타틴은사이토크롬 P450 3A4에의해대사되고간내에서작용하면서배설되므로, 사이토크롬 P450 3A4 효소를억제하는약물과병용투여시아토르바스타틴의간내대사가억제되어혈중농도가증가하게되고, 이로인해근육용해증과같은부작용이발생할수있고, 암로디핀은그자체가활성형으로간에유입되면이미존재하는사이토크롬 P450 3A4에의해자신이일부대사되어불활성화됨과동시에 P450 3A4를억제할수있는데, 본발명의제제를사용함으로써이와같은부작용을피할수있다. 또한두약물의단순혼합시아토르바스타틴의용해도가감소함을비교용출실험을통하여확인하였다. 이는아토르바스타틴과암로디핀을동시투여시각각의약물이최적의효과를갖지못하며두약물의복용시시간차를두어야각각의약물이최적의효과를갖을수있음을알수있다. 본발명의시간차투여아토르바스타틴과암로디핀복합제는각성분의최고약리효과를제공할뿐만아니라 2 성분을함께사용하였을때각성분의부작용을줄이고, 약리효과는극대화한시간차투여복합조성물인것이다. 이와같이 HMG-CoA 환원효소억제제와디히드로피리딘계칼슘채널길항제의병용및배합투여가심혈관질환의치료에있어서유리하다는것이알려져있으나, 복합제제에관한연구는충분히이루어지고있지않다. 본발명자들은고혈압과고지혈증및그로인한심혈관계질환또는대사증후군의예방및치료에효과적인복합제제를개발하기위해연구한결과본발명을완성하였다. 발명의내용 [0014] [0015] 해결하고자하는과제본발명이해결하고자하는과제는, 약물간상호작용을최소화하여부작용을감소시키고, 고혈압, 고지혈증및그로인한심혈관계질환및대사증후군등의치료및예방에대하여는상승효과를나타내며, 복약순응도를높일수있는복합제제를제공하고자하는것이다. 본발명에의하면암로디핀과아토르바스타틴을하나의경구투여용제제로복용함으로써병용투여에따른상승효과를제공하고, 제어방출을통해서시간에따른개별약물의체내흡수, 대사및작용기전에따라약물의경쟁적상호길항작용을피하여각각의유효성분의효과는최대화하고부작용은최소화하며, 저녁시간대에, 바람직하게는저녁 5시내지 11시사이에 1일 1회 1정을복용함으로써편리성까지부가하여환자의복약순응도를더욱높여줄수있다. [0016] [0017] 과제해결수단본발명은약리학적활성성분으로아토르바스타틴, 그의이성질체또는그의약제학적으로허용가능한염을포함하는선방출성구획및약리학적활성성분으로암로디핀, 그의이성질체또는그의약제학적으로허용가능한염을포함하는지연방출성구획을포함하는약제학적제제를제공한다. 이하에서, ' 아토르바스타틴 ' 특별한언급이없는한그의라세미체, 그의이성질체및그의약제학적으로허용가능한염을모두포함하는것을의미하며, ' 암로디핀 ' 또한특별한언급이없는한그의라세미체, 그의이성질체및그의약제학적으로허용가능한염을모두포함하는것을의미한다. - 7 -
[0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] [0024] 본발명은선방출성구획중아토르바스타틴은방출개시후약 1시간이내에단위제제중아토르바스타틴총량의약 80% 이상이방출되는, 바람직하게는약 90% 이상이방출되는약제학적제제를제공한다. 본발명은또한제제중암로디핀의방출이, 아토르바스타틴방출약 1시간이후에개시되고약 8시간이전에완료되는, 바람직하게는아토르바스타틴방출약 1시간이후에개시되고약 6시간이전에완료되는약제학적제제를제공한다. 본발명의약제학적제제는아토르바스타틴의방출개시후, 암로디핀총량의약 20% 이하방출이유지되는시간이약 2시간이내, 바람직하게는약 3시간이내, 더욱바람직하게는약 4시간이내인제제를제공하여, 암로디핀의약효를일정지연시간경과후효과적으로발현할수있게한다. 본발명의바람직한제제에있어서, 아토르바스타틴은약 1시간이내약 80% 이상이, 바람직하게는약 90% 이상이용출되고 ; 암로디핀은약 2시간이후에용출이개시되며, 약 4시간까지의용출율이약 40% 를, 바람직하게는약 30% 를넘지않는수준으로방출되도록조절된다. 또한상기제시된선방출성구획과제어방출성구획은다양한제형으로구현가능하다. 본발명의약제학적제제의각구성성분을보다상세히설명하면다음과같다. [0025] [0026] 1. 선 ( 先 ) 방출성구획 선방출성구획은본발명의약제학적제제에있어서지연방출성구획과물리적으로분리되고지연방출성구획에 비해먼저방출되는구획을의미한다. [0027] [0028] [0029] (1) 약리학적활성성분선방출성구획의약리학적활성성분은아토르바스타틴및약제학적으로허용가능한염을포함하며, 여기서아토르바스타틴은그의이성질체인 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체또는 (S,R ) 이성질체와이들의라세미체를포함한다. 선방출성구획중활성성분은단위제제중아토르바스타틴으로약 1 ~ 160 mg, 바람직하기로는약 10 ~ 80 mg 포함될수있다. 선방출성구획중아토르바스타틴은방출개시후약 1시간이내에단위제제중아토르바스타틴총량의약 80% 이상, 바람직하게는약 90% 이상이방출되어, 약효를신속하게나타낼수있다. [0030] [0031] (2) 약제학적으로허용가능한첨가제본발명의제제는또한본발명의효과를해치지않는범위안에서약제학적으로허용가능한희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, ph 조절제, 착색제, 향료등의첨가제를사용하여제제화할수있으며, 이의함량은아토르바스타틴 1 중량부에대하여약 1~30 중량부가바람직하다. [0032] [0033] [0034] [0035] 상기희석제는전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는이들의혼합물등을사용할수있다. 상기결합제는전분, 미세결정성셀룰로오스, 고분산성실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는이들의혼합물등을사용할수있다. 상기 ph 조절제는초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과같은산성화제와침강탄산칼슘, 암모니아수, 메글루민와같은염기성화제등을사용할수있다. 상기붕해제는전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분또는전젤라틴화전분등의전분또는변성전분 ; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는비검 (veegum) 등의클레이 ; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스또는카르복시메틸셀룰로오스등의셀룰로오스류 ; 알긴산나트륨또는알긴산등의알긴류 ; 크로스카멜로스 - 8 -
(croscarmellose) 나트륨등의가교셀룰로오스류 ; 구아검, 잔탄검등의검류 ; 가교폴리비닐피롤리돈 (crospovidone) 등의가교중합체 ; 중탄산나트륨, 시트르산등의비등성제제, 또는이들의혼합물을사용할수 있다. [0036] [0037] [0038] [0039] 상기윤활제는탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트및폴리에틸렌글리콜등을사용할수있다. 상기안정화제는알칼리금속의염, 알칼리토금속의염, 또는이들의혼합물인알칼리화제를사용할수있으며, 바람직하게는탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨등을사용할수있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시아니솔, 부틸레이티드히드록시톨루엔, 토코페롤유도체를사용할수도있다. 이외에도착색제, 향료중에서선택된다양한첨가제로서약제학적으로허용가능한첨가제를선택사용하여본발명의제제를제제화할수있다. 본발명에서사용가능한첨가제의범위가상기첨가제를사용하는것으로한정되는것은아니며, 상기한첨가제는선택에의하여통상범위의용량을함유하여제제화할수있다. [0040] [0041] 2. 지연방출성구획지연방출성구획은본발명에의한약제학적제제에있어서선방출성구획활성성분의방출일정시간후에그활성성분이방출되는구획을의미한다. 지연방출성구획은 (1) 약리학적활성성분인암로디핀, 그의이성질체또는그의약제학적으로허용되는염및 (2-1) 방출제어물질및 / 또는 (2-2) 삼투압조절제및반투과성막코팅기제를포함하며, 필요에따라 (3) 약제학적으로허용가능한첨가제를추가로포함할수있다. 본발명에의한지연방출성구획은상업적으로판매되는아토르바스타틴제제와동시에복용될수도있다. [0042] [0043] [0044] [0045] (1) 약리학적활성성분지연방출성구획의약리학적활성성분은암로디핀, 그의 (S) 이성질체, (R) 이성질체및약학적으로허용가능한염을포함한다. 지연방출성구획중활성성분은단위제제중암로디핀으로약 1~40mg, 바람직하게는약 1 ~ 20mg 포함될수있다. 암로디핀은아토르바스타틴의방출개시후, 단위제제중암로디핀총량의약 20% 이하가방출에도달하는시간이약 2시간이내, 바람직하게는약 3시간이내, 더욱바람직하게는약 4시간이며, 그결과약효발현시간을지연시킨다. [0046] [0047] [0048] [0049] (2-1) 방출제어물질본발명의약제학적제제중지연방출성구획은장용성고분자, 수불용성중합체, 소수성화합물, 친수성고분자및이들의혼합물로이루어진군에서선택된하나이상의방출제어물질을포함하며, 바람직하게는장용성고분자및친수성고분자의혼합물일수있다. 상기장용성고분자및친수성고분자혼합물은각각암로디핀 1 중량부에대하여약 0.5~10 중량부및약 0.5~20 중량부로포함될수있다. 상기방출제어물질은암로디핀 1중량부에대하여, 약 0.05 ~ 30 중량부를포함한다. 방출제어물질이 0.05 중량부미만일경우충분한지연시간을갖기어려울염려가있고, 30 중량부초과시약물의방출이일어나지않거나지연시간의 9시간이상이되어지나치게길어지는문제점이있다. 상기장용성고분자는 ph5 미만의산성조건하에서불용성이거나또는안정한것으로, ph5 이상의조건하에서용해되거나또는분해되는고분자를말하며, 예컨대장용성셀룰로오스유도체, 장용성아크릴산계공중합체, 장용성말레인산계공중합체, 장용성폴리비닐유도체, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택될수있다. 상기장용성셀룰로오스유도체는히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테 - 9 -
이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스및에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스중에서선택된하나이상 ; 상기장용성아크릴산계공중합체는스티렌-아크릴산공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산공중합체, 아크릴산부틸-스티렌- 아크릴산공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체 ( 예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일 ), 메타크릴산 -아크릴산에틸공중합체( 예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일 ), 및아크릴산메틸-메타크릴산 -아크릴산옥틸공중합체중에서선택된하나이상 ; 상기장용성말레인산계공중합체는아세트산비닐-말레인산무수물공중합체, 스티렌-말레인산무수물공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산무수물공중합체, 에틸렌-말레인산무수물공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산무수물공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산무수물공중합체, 및아크릴산부틸-스티렌- 말레인산무수물공중합체중에서선택된하나이상 ; 또는상기장용성폴리비닐유도체는폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트및폴리비닐아세트아세탈프탈레이트중에서선택된하나이상이다. 바람직하게는히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트를사용하며, 보다바람직하게는히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸공중합체를사용한다. [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] 본발명에의한장용성고분자는암로디핀 1 중량부대비약 0.1~20 중량부, 바람직하게는약 0.5~10 중량부로포함될수있으며, 0.1 중량부미만인경우에는 ph 5 미만에서쉽게용해되는문제점이있고, 20중량부초과인경우에는불필요하게제제총중량이커지거나과도하게용출이지연되는문제점이있다. 상기수불용성중합체는약물의방출을제어하는약제학적으로허용가능한물에용해되지않는중합체를말하며, 예컨대, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트공중합체, 폴리 ( 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 ) 공중합체, 폴리 ( 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 ) 공중합체 ( 예컨대, 유드라짓 RS PO), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스에스테르, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스아실레이트, 셀룰로오스디아실레이트, 셀룰로오스트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스디아세테이트, 셀룰로오스트리아세테이트및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이다. 바람직하게는폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트를사용하며, 보다바람직하게는폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스를사용한다. 본발명에의한수불용성중합체는암로디핀 1 중량부대비약 0.1~30 중량부, 바람직하게는약 0.5~20 중량부로포함될수있으며, 0.1 중량부미만인경우에는약물의방출이제어되지않는문제점이있고, 30 중량부초과인경우에는과도하게용출이지연되는문제점이있다. 상기소수성화합물은약물의방출을제어하는약제학적으로허용가능한물에용해되지않는물질을말하며, 예컨대지방산및지방산에스테르류, 지방산알코올류, 왁스류, 무기물질, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이며, 상기지방산및지방산에스테르류는글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴스테아레이트, 글리세릴비헤네이트, 세틸팔미테이트, 글리세릴모노올레이트및스레아린산중에서선택된하나이상 ; 상기지방산알코올류는세토스테아릴알코올, 세틸알코올및스테아릴알코올등왁스류로서카르나우바왁스, 밀납, 및미결정왁스중에서선택된하나이상 ; 또는상기무기물질은탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트및비검중에서선택된하나이상이다. 바람직하게는지방산에스테르류, 지방산알코올류, 왁스류, 무기물질을사용하며, 보다바람직하게는지방산에스테르류, 지방산알코올류를사용한다. 본발명에의한소수성화합물은암로디핀 1 중량부대비약 0.1~20 중량부, 바람직하게는약 0.5~10 중량부로포함될수있으며, 0.1 중량부미만인경우에는약물의방출이제어되지않는문제점이있고, 20중량부초과인경우에는과도하게용출이지연되는문제점이있다. 상기친수성고분자는약물의방출을제어하는약제학적으로허용가능한물에용해되는고분자물질을말하며, 예컨대셀룰로오스유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐유도체, 폴리메타크릴레이트공중합체, 폴리에칠렌유도체, 카르복시비닐폴리머, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이며, 상기셀룰로오스유도체는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 및히드록시에틸메틸셀룰로오스중에서선택된하나이상 ; 상기검류는구아검, 로커스트콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및잔탄검중에서선택된하나이상 ; 상기단백질류는젤라틴, 카 - 10 -
제인, 및제인중에서선택된하나이상 ; 상기폴리비닐유도체는폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트중에서선택된하나이상 ; 상기폴리메타크릴레이트공중합체는폴리 ( 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 ) 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 ) 공중합체, 폴리 ( 메타크릴산- 메틸메타크릴레이트 ) 공중합체, 및폴리 ( 메타크릴산-에틸아크릴레이트 ) 공중합체중에서선택된하나이상 ; 상기폴리에틸렌유도체는폴리에틸렌글리콜, 및폴리에틸렌옥사이드중에서선택된하나이상 ; 카르복시비닐폴리머로서카보머 ; 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이다. 바람직하게는셀룰로오스유도체, 폴리비닐유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌유도체를사용하며, 보다바람직하게는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드를사용한다. [0056] [0057] 본발명에의한친수성고분자는암로디핀 1 중량부대비약 0.05~30 중량부, 바람직하게는약 0.5~20중량부로포함될수있으며, 0.05중량부미만인경우에는방출속도가조절되지않는문제점이있고, 30중량부초과인경우에는방출속도가조절되지않는문제점이있고, 30중량부초과인경우에는과도하게용출이지연되는문제점이있다. 본발명에서바람직한방출제어물질은폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트공중합체, 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드및히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로구성된군으로부터선택된 1종이상의것 ; 카르복시비닐폴리머, 폴리메타크릴레이트공중합체및히드록시프로필메틸셀룰로오스로구성된군으로부터선택된 1종이상의것 ; 또는카르복시비닐폴리머및히드록시프로필메틸셀룰로오스의혼합물을들수있다. [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] (2-2) 삼투압조절제및반투과성막코팅기제본발명의지연방출성구획은삼투압조절제를포함하며, 반투과성막코팅기제로코팅된구획일수있다. 본발명의지연방출성구획에서, 반투과성막코팅기제는약학적으로사용가능한코팅기제로서, 약학적제제의코팅층에배합하여일부성분은통과시키지만, 다른성분은통과시키지않는막을형성하는데사용하는물질을말하며, 상기언급된수불용성중합체를사용할수도있다. 본발명에서사용가능한반투과성막코팅기제는폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트공중합체, 폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메칠메타크릴레이트 ) 공중합체, 폴리 ( 에칠아크릴레이트, 메칠메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트 ) 공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스에스테르, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스아실레이트, 셀룰로오스디아실레이트, 셀룰로오스트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스디아세테이트, 셀룰로오스트리아세테이트, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이다. 바람직하게는폴리 ( 에칠아크릴레이트, 메칠메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트 ) 공중합체, 셀룰로오스에스테르, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트를사용한다. 본발명에의한반투과성막코팅기제는암로디핀 1 중량부대비약 0.5~20 중량부, 바람직하게는약 1~10중량부로포함될수있으며, 0.1 중량부미만인경우에는방출속도가조절되지않는문제점이있고, 30 중량부초과인경우에는과도하게용출이지연되는문제점이있다. 상기삼투압조절제는삼투압의원리를이용하여약물의방출속도를조절하는데사용되는성분을말한다. 본발명에서사용가능한삼투압조절제는황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 및이들의혼합물로이루어진군에서선택된것이다. 바람직하게는황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 황산나트륨을사용한다. 본발명에의한삼투압조절제는암로디핀 1 중량부대비약 0.05~30 중량부, 바람직하게는약 0.1~20 중량부로포함될수있으며, 0.1 중량부미만인경우에는삼투압발생효과가미약한문제점이있고, 30 중량부초과인경우에는불필요하게제제총중량을증가시키거나적합한약물방출속도를구현할수없는문제점이있다. [0064] [0065] [0066] (3) 약제학적으로허용가능한첨가제본발명의제제는또한본발명의효과를해치지않는범위안에서약제학적으로허용가능한희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, ph 조절제, 소포제, 용해보조제등의첨가제를사용하여제제화할수있다. 상기희석제는전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴 - 11 -
리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는이들의혼합물등을사용할수있다. [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] [0075] 상기결합제는전분, 미세결정성셀룰로오스, 고분산성실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는이들의혼합물등을사용할수있다. 상기붕해제는전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분또는전젤라틴화전분등의전분또는변성전분 ; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는비검 (veegum) 등의클레이 ; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스또는카르복시메틸셀룰로오스등의셀룰로오스류 ; 알긴산나트륨또는알긴산등의알긴류 ; 크로스카멜로스 (croscarmellose) 나트륨등의가교셀룰로오스류 ; 구아검, 잔탄검등의검류 ; 가교폴리비닐피롤리돈 (crospovidone) 등의가교중합체 ; 중탄산나트륨, 시트르산등의비등성제제, 또는이들의혼합물을사용할수있다. 상기윤활제는탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트및폴리에틸렌글리콜등을사용할수있다. 본발명의약제학적으로허용가능한첨가제로서 ph 조절제는초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과같은산성화제와침강탄산칼슘, 암모니아수, 메글루민와같은염기성화제등을사용할수있다. 본발명의약제학적허용가능한첨가제로서소포제는디메시콘, 올레일알코올, 프로필렌글리콜알지네이트, 시메티콘에멀젼과같은시메티콘류등을사용할수있다. 본발명의약제학적으로허용가능한첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트등의폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류, 도큐세이트나트륨등을사용할수있다. 이외에도착색제, 향료중에서선택된다양한첨가제로서약제학적으로허용가능한첨가제를선택사용하여본발명의제제를제제화할수있다. 본발명에서사용가능한첨가제의범위가상기첨가제를사용하는것으로한정되는것은아니며, 상기한첨가제는선택에의하여통상범위의용량을함유하여제제화할수있다. 또한본발명의지연방출제제에서, 결합용매와지연방출성첨가제의용매로정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을사용할수있으며, 바람직하게는정제수또는에탄올을사용할수있다. [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] 본발명의약제학적제제는다양한제형으로제조할수있으며, 예를들어나정, 코팅정, 다층정, 또는유핵정등의정제, 분말제, 과립제, 또는캡슐제등으로제형화할수있다. 본발명의약제학적제제는지연방출성구획및선방출성구획이균일하게혼합된후타정하여얻어지는 2상의매트릭스정제형태일수있다. 또한, 본발명의약제학적제제는지연방출성구획으로이루어진정제와상기정제의외부를둘러싸는선방출성구획으로이루어진필름코팅층으로구성된필름코팅정형태일수있으며, 필름코팅층이용해됨에따라필름코팅층의아토르바스타틴이먼저용출되게된다. 또한, 본발명의약제학적제제는지연방출성구획과선방출성구획을구성하는과립물에약제학적인첨가제를혼합하고, 다중타정기를사용하여 2중정혹은 3중정으로타정하여얻어진, 지연방출성구획과선방출성구획이다층구조를이루는다층정형태일수있다. 이제제는층별로선방출과지연방출이가능하도록제제화된경구투여용정제이다. 또한, 본발명의약제학적제제는지연방출성구획으로이루어진내핵과상기내핵의외면을둘러싸고있는선방출성구획으로이루어진외층으로구성된유핵정형태일수있다. 상기유핵정은삼투성유핵정일수있으며, 삼투성유핵정은지연방출을위해삼투제를정제의내부에함유하게하여타정한후, 삼투성반투막코팅기제로정제의표면을코팅하여이를내핵으로하고, 선방출성구획을구성하는과립물을약제학적인첨가제와혼합한뒤외층으로하여타정함으로써지연방출성구획인내핵을갖고상기내핵의표면을선방출성구획이둘러싼형태의제형이다. - 12 -
[0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] 본발명의약제학적제제는지연방출성구획으로이루어진입자, 과립, 펠렛, 또는정제와선방출성구획으로이루어진입자, 과립, 펠렛, 또는정제를포함하는캡슐제형태일수있다. 본발명의제제는지연방출성구획및 / 또는선방출성구획의외부에코팅층을추가로형성할수있다. 즉지연방출성구획및 / 또는선방출성구획으로이루어진입자, 과립, 펠렛, 또는정제등의표면에방출제어또는제제안정을위한목적으로코팅을할수있다. 또한본발명의약제학적제제는지연방출성구획, 및선방출성구획을포함하는키트형태일수있으며, 구체적으로본발명은선방출성구획을구성하는입자, 과립물, 펠렛, 또는정제를제조하고, 지연방출성구획을구성하는과립물, 펠렛또는정제를별도로제조하여, 호일, 블리스터, 병등에같이충전하여동시에복용이가능한형태로제조한키트형태일수있다. 본발명에따른제제는, 추가의코팅이없는나정등의상태로도제공되지만, 필요에따라상기제제의외부에코팅층을형성시켜, 코팅층을추가로포함하는코팅정형태의제제일수있다. 코팅층을형성함으로써, 활성성분의안정성을더욱확보할수있는제제를제공할수있다. 코팅층을형성하는방법은정제층의표면에필름상의코팅층을형성할수있는방법중에서당업자의선택에의하여적절히선택할수있으며, 유동층코팅법, 팬코팅법등의방법을적용할수있으며, 바람직하게는팬코팅법을적용할수있다. 코팅층은피막제, 피막보조제또는이들의혼합물을사용하여형성할수있으며, 구체적으로피막제는히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스등과같은셀룰로오스유도체, 당유도체, 폴리비닐유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는이들의혼합물등을사용할수있고, 피막보조제는폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는이들의혼합물등을사용할수있다. 코팅층은정제총중량에대하여약 0.5 ~ 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로포함될수있다. 본발명에의한약제학적제제는저녁투여용일수있다. 본발명은본발명의약제학적제제를포유류에게투여하는단계를포함하는심혈관계질환치료방법을제공한다. 상기심혈관계질환은협심증, 심근경색, 뇌졸증, 뇌출혈, 심부전증, 고혈압, 저혈압, 동맥경화, 고지혈증등심장과혈관계에발생가능한질병을일컫는다. [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] 본발명의약제학적제제는당분야의적절한방법으로, 일예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에개시되어있는시간차투약원리를이용하여각질환에따라또는성분에따라바람직하게제제화할수있으며, 구체적으로이하의단계를포함하는방법에의해제조될수있다. 제 1 단계는암로디핀또는그의염을장용성고분자, 수불용성중합체, 소수성화합물, 및친수성고분자, 중에서선택된방출제어물질 1종또는 2종과약제학적으로사용되는통상의첨가제를투여하여혼합, 연합, 건조, 제립혹은코팅, 및타정을통해지연방출성과립또는정제를얻거나, 암로디핀을삼투압조절제와약제학적으로사용되는통상의첨가제를투여하여혼합, 연합, 건조, 정립또는타정한후반투과성막코팅기제로코팅을통해지연방출성과립또는정제를얻는단계이다. 제 2 단계는아토르바스타틴또는그의염을약제학적으로허용되는통상의첨가제를투여하여혼합, 연합, 건조, 정립혹은코팅, 및타정을통해경구고형제를생산하기위한통상의과정을통하여얻어진선방출성과립또는정제를얻는단계이다. 제 3 단계는상기제 1 단계및제 2 단계에서얻어진각각의과립혹은정제를약제학적인첨가제와혼합하여타정또는충전하여경구투여용제제를얻는단계이다. 상기제 1 단계와상기제 2 단계는순서를바꾸거나, 동시에실시할수있다. 상기과정에의하여본발명의복합제제가제조될수있으며, 제제화방법을보다상세하게설명하면다음과같으나, 이에한정되는것은아니다. - 13 -
[0096] [0097] [ 가 ] 2상의매트릭스정제의제조제 1 단계에서얻어진입자또는과립을그대로또는방출제어물질로추가코팅한후, 제 2 단계에서제조한과립과혼합하여일정량의무게로타정하여정제를제조한다. 얻어진정제를안정성또는성상개선의목적으로필요에따라필름코팅을할수있다. [0098] [0099] [ 나 ] 활성성분을함유한필름코팅정의제조제 1 단계에서얻어진코팅정또는과립을그대로또는방출제어물질로추가코팅하고건조한후일정량으로타정하여그대로혹은추가로코팅하여정제를제조한후, 따로아토르바스타틴을수용성의필름코팅용액에용해후분산시켜제 1 단계에서얻은정제외층에코팅함으로써필름코팅에활성성분을함유한경구투여형필름코팅정제를제조할수있다. [0100] [0101] [ 다 ] 다층정의제조제 1 단계에서얻어진과립을그대로또는방출제어물질로추가코팅하고건조하여얻은과립과제 2 단계에서얻어진과립을타정기를이용하여 2중정으로제조할수있다. 제형설계또는필요에따라방출보조층을추가하여 3중또는그이상의다층정을제조하거나코팅하여코팅다층정을제조할수있다. [0102] [0103] [ 라 ] 유핵정의제조제 1 단계에서얻어진코팅정또는과립을그대로또는방출제어물질로추가코팅하고건조한후일정량으로타정하여그대로혹은추가로코팅을하여내핵으로한후, 제 2 단계에서얻은과립과함께유핵정타정기로타정하여 1단계정제의표면을선방출성구획이둘러싼형태의유핵정을제조하거나코팅하여코팅유핵정을제조할수있다. [0104] [0105] [ 마 ] 캡슐제 ( 과립또는정제함유 ) 의제조제 1 단계에서얻어진과립을그대로또는방출제어물질로추가코팅하고건조한과립또는정제와, 제 2 단계에서얻은과립또는정제를캡슐충전기에넣고일정크기의캡슐에각주성분유효량해당량만큼충전하여캡슐제를제조할수있다. [0106] [0107] [0108] [ 바 ] 캡슐제 ( 펠렛 ) 의제조 (1) 암로디핀과방출제어물질, 필요에따라약제학적으로허용가능한첨가제를물, 유기용매, 또는혼합용매에용해시키거나현탁시켜설탕구형과립에코팅, 건조후필요에따라방출제어물질단독또는 2종이상을사용하여물, 유기용매, 또는혼합용매에용해시킨후코팅, 건조한후제 2 단계에서얻은과립또는제 3 단계에서얻은정제와혼합후캡슐충진기로캡슐에충전하여캡슐제를제조할수있다. (2) 아토르바스타틴과제제학적으로허용가능한첨가제를물, 유기용매, 또는혼합용매에용해시키거나현탁시켜설탕구형과립에코팅, 건조후상기 (1) 의암로디핀를함유한방출제어펠렛과혼합후캡슐충진기로캡슐에충전하여캡슐제를제조할수있다. [0109] [0110] [0111] [ 사 ] 키트의제조제 1 단계에서얻어진암로디핀함유제제와, 제 2 단계에서얻은아토르바스타틴함유제제를호일, 블리스터, 병등에같이충전하여동시에복용이가능한키트로제조할수있다. 상기와같은본발명의복합약물시스템은니페디핀과아토르바스타틴을활성성분으로포함하여복합제제화되어저녁시간대에단 1회씩투여케함으로써각활성성분을별도로제제화하여이를동시에복용케하는경우보다복약지도가쉽고, 또한약물상호간의대사간섭작용이일어나지않아이에따른부작용을감소시킬수있 - 14 -
으며, 각약물이가지는혈압조절과지질조절효과가이들의자체가단독으로가지는효과보다향상되어나타난 다. [0112] [0113] [0114] [0115] 효과암로디핀은혈관평활근내칼슘유입을차단하여말초동맥확장을유도함으로써혈압을강하하는항고혈압약물로서경련성혈관수축으로인한협심증에유효한특성을갖는다. 간내에서의지질합성은초저녁식사이후왕성해진다. 병태생리학적인견지에서볼때, 특히아침기상후오전중의혈압상승은스트레스자극에기인하는혈관벽경련에의한혈압상승인데, 암로디핀은이러한경련성혈관수축을이완시키는작용이주작용이므로특히아침기상후오전중의혈압강하작용이강하게나타난다. 따라서, 저녁시간 (17~23시) 에복용하게되면기상전에최고혈중농도에도달하게되고, 기상후일과중에가장강력하게혈압강하작용을나타나게할수있다 [Clin Invest 72:864-869]. 상기와같은본발명의약제학적제제는암로디핀과아토르바스타틴을유효활성성분으로포함하여복합제제화되어저녁시간대에단 1회씩투여하여각유효활성성분을별도로제제화하여이를동시에복용하는경우보다복약지도가쉽고, 또한약물상호간의길항작용이일어나지않아길항작용에따른부작용을감소시킬수있으며, 각약물이가지는혈압조절과지질조절이이들의자체가단독으로가지는효과보다향상되어나타나게된다. 본발명의약제학적제제는약물간상호작용에따른부작용을감소시키고약리효과상승작용에의한고혈압, 고지혈증및그로인한심혈관계질환또는대사증후군등의치료및예방에효과적이며, 복약순응도를높일수있다. 즉, 본발명의제제는복합성분각각의체내약리작용발현에시간차투약 (Chronotherapy) 원리와약물의체내대사 (Xenobiotics) 원리를적용하여특정속도로체내에서제어방출하여체내흡수시가장이상적인효과를나타낼수있도록설계된약물송달시스템이다. [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] 발명의실시를위한구체적인내용본발명의이점및특징, 그리고그것들을달성하는방법은상세하게후술되어있는실시예들을참조하면명확해질것이다. 그러나본발명은이하에서개시되는실시예들에한정되는것이아니라서로다른다양한형태로구현될것이며, 단지본실시예들은본발명의개시가완전하도록하고, 본발명이속하는기술분야에서통상의지식을가진자에게발명의범주를완전하게알려주기위해제공되는것이며, 본발명은청구항의범주에의해정의될뿐이다. [ 실시예 ] 실시예 1: 유핵정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 내핵 ) 다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에카보머 71G를분말상태로투입한후, 스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하고이를내핵으로하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분및라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sulfate) 을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 여기에크로스카르멜로오스나트륨을혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 3) 타정및코팅 - 15 -
[0124] 유핵정타정기 (RUD-1: Kilian) 를사용하여암로디핀내핵과아토르바스타틴을포함하는조성물을외층으로하여 타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여표 1 기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여 유핵정을제조하였다. [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] 실시예 2: 유핵정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 내핵 ) 다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액을분무하여과립을코팅하였다. 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하고이를내핵으로하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량으로실시예 1의방법에따라제조하였다. 3) 타정및코팅유핵정타정기 (RUD-1: Kilian) 를사용하여암로디핀내핵과아토르바스타틴을포함하는조성물을외층으로하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여표 1기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여유핵정을제조하였다. [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] 실시예 3: 유핵정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 내핵 ) 다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합하였다. 상기의혼합물을유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에염화메틸렌에용해시킨유드라짓 RS PO 용액을분무하여과립을코팅하였다. 여기에스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하고, 상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하고이를핵정으로하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량으로실시예1-2) 의방법에따라제조하였다. 3) 타정및코팅유핵정타정기 (RUD-1: Kilian) 를사용하여암로디핀내핵과아토르바스타틴을포함하는조성물을외층으로하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여표 1기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여유핵정을제조하였다. [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] 실시예 4: 다층정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀말레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고혼합하고, 이를고속혼합기에투입하여콜리코트 SR30D를첨가한후연합하였다. 연합이끝나면 20호체로오실레이터를이용하여제립하고, 이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20 호로정립하였다. 여기에스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 - 16 -
[0145] [0146] [0147] 다음표 1에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘무수물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당및라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sulfate) 을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 여기에크로스카르멜로오스나트륨을혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 3) 타정및코팅본공정에서는다층정타정기 (MRC-37T: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 즉, 상기아토르바스타틴을포함하는조성물을 1차분말공급기에넣고, 암로디핀을포함하는조성물을 2차분말공급기에넣어층간의혼입을최소화할수있는조건으로타정하고, 하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표1기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여다층정을제조하였다. [0148] [0149] [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] 실시예 5: 다층정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀말레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액을분무하여과립을코팅하였다. 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘스트론튬오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당및라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sulfate) 을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 여기에크로스카르멜로오스나트륨을혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 3) 타정및코팅본공정에서는다층정타정기 (MRC-37T: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 즉, 상기아토르바스타틴을포함하는조성물을 1차분말공급기에넣고, 암로디핀을포함하는조성물을 2차분말공급기에넣어층간의혼입을최소화할수있는조건으로타정하고, 하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표1 기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여다층정을제조하였다. [0156] [0157] [0158] [0159] [0160] [0161] 실시예 6: 2상매트릭스정제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고혼합하고, 이를고속혼합기에투입하여콜리코트 SR30D를첨가한후연합하였다. 연합이끝나면 20호체로오실레이터를이용하여제립하고, 이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20 호로정립하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타낸성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨및크로스포비돈을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스과폴리소르베이트 80을정제수에녹여결합액을제조하고이를상기주성분의혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. - 17 -
[0162] [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] [0171] 3) 후혼합, 타정및코팅상기제조된각각의최종조성물을더블콘믹서로혼합하고, 전분글리콜산나트륨을혼합한후스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표1 기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여 2상매트릭스정제를제조하였다. 실시예 7: 2 상매트릭스정제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합하였다. 상기의혼합물을유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에염화메틸렌에용해시킨유드라짓 RS PO 용액을분무하여과립을코팅하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타낸성분및함량으로실시예6-2) 의방법으로제조하였다 3) 타정및코팅상기제조된각각의최종조성물을더블콘믹서로혼합하고, 전분글리콜산나트륨을혼합한후스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표1기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여 2상매트릭스정제를제조하였다. [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] 실시예 8: 2 상매트릭스정제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 1에나타낸성분및함량으로암로디핀베실레이트대신 S-암로디핀베실레이트를사용한것을제외하고실시예 6-1) 의방법과동일하게제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 1에나타낸성분및함량으로아토르바스타틴칼슘삼수화물대신아토르바스타틴칼슘무수물을사용한것을제외하고실시예6-2) 의방법과동일하게제조하였다. 3) 타정및코팅다음표 1에나타낸성분및함량으로실시예6-3) 의방법과동일하게제조하였다. [0179] [0180] [0181] [0182] [0183] 실시예 9: 2상캡슐제제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 1에나타난성분및함량과같이 S-암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액을분무하여과립을코팅하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 1에나타낸성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분및라우릴황산나트륨을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스을정제수에녹여결합액을제조하고이를상기주성분의혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20 호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. - 18 -
[0184] [0185] 3) 혼합및캡슐충전공정 1) 과 2) 의최종조성물을더블콘믹서로혼합하고, 여기에전분글리콜산나트륨을투입한후더블콘믹서로혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어최종혼합하였다. 최종혼합된혼합물을분말공급기에투입하고캡슐충전기를이용하여 1호캡슐에충전하였다. [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] [0192] [0193] 실시예 10: 2상캡슐제제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 1에나타난성분및함량과같이암로디핀말레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한다음이를유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고콜리코트 SR30D 를분무하여과립을형성, 건조시켰다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 1에나타낸성분및함량과같이아토르바스타틴스트론튬오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨및크로스포비돈을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스과폴리소르베이트 80을정제수에녹여결합액을제조하고이를상기주성분의혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 3) 혼합및캡슐충전공정 1) 과 2) 의최종조성물을더블콘믹서로혼합하고, 여기에전분글리콜산나트륨을투입한후더블콘믹서로혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어최종혼합하였다. 최종혼합된혼합물을분말공급기에투입하고캡슐충전기를이용하여 1호캡슐에충전하였다. [0194] [0195] [0196] [0197] [0198] [0199] [0200] [0201] [0202] 실시예 11: 유핵정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 내핵 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에카보머 71G를분말상태로투입한후, 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 다시상기의정제에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액과아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로혼합한용액을하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여필름코팅층을형성하여내핵을제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 2에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 스테아르산칼슘, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분및유당을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스와폴리소르베이트 80을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 여기에전분글리콘산나트륨를혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. 3) 타정및코팅유핵정타정기 (RUD-1: Kilian) 를사용하여암로디핀내핵과아토르바스타틴을포함하는조성물을외층으로하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표2 기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여유핵정을제조하였다. - 19 -
[0203] [0204] [0205] [0206] [0207] [0208] [0209] [0210] 실시예 12 : 다층정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조다음표 2에나타난성분및함량과같이 S-암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스및디칼슘포스페이트를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액과아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로혼합한용액을분무하여과립을코팅하였다. 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조다음표 2에나타난성분및함량으로실시예 11-2) 의방법으로제조하였다. 3) 타정및코팅본공정에서는다층정타정기 (MRC-37T: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 즉, 상기아토르바스타틴을포함하는조성물을 1차분말공급기에넣고, 암로디핀을포함하는조성물을 2차분말공급기에넣어층간의혼입을최소화할수있는조건으로타정하고, 하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서표2 기재성분과함량으로필름코팅층을형성하여다층정을제조하였다. [0211] [0212] [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] [0218] 실시예 13: 캡슐제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 정제 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에카보머 71G를분말상태로투입한후, 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC- 33: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 다시상기의정제에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액과아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로혼합한용액을하이코터 (SFC- 30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여필름코팅층을형성하여정제를제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 ( 정제 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 탄산칼슘및미결정셀룰로오스를 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스와폴리소르베이트 80을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한후 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한다음다시 20호체로정립하였다. 여기에전분글리콘산나트륨을혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 상기정제는히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄및탈크를 80% 에탄올에용해및분산시켜제조한코팅액을이용하여하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로코팅하였다. 3) 캡슐충전공정 1) 의암로디핀정제와공정 2) 의아토르바스타틴정제를캡슐충전기를이용하여 3호캡슐에충전하였다. [0219] [0220] [0221] [0222] [0223] [0224] 실시예 14: 캡슐제의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 정제 ) 다음표 2에나타난성분및함량으로실시예13-1) 의방법에의해제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, - 20 -
옥수수전분및라우릴황산나트륨을 35호체로사과하고고속혼합기로혼합하였다. 따로히드록시프로필셀룰로오스을정제수에녹여결합액을제조하고이를주성분혼합물과함께고속혼합기에투입하고연합한다음 20호체로오실레이터를이용하여제립하고이를온수건조기를이용하여 60 에서건조한후다시 20호체로정립하였다. 여기에전분글리콘산나트륨를혼합하고, 스테아르산마그네슘을넣어더블콘믹서로최종혼합하였다. [0225] [0226] 3) 캡슐충전 공정 1) 의암로디핀정제와공정 2) 의아토르바스타틴과립을캡슐충전기를이용하여 2 호의히드록시프로필메틸 셀룰로오스경질캡슐에충전하였다. [0227] [0228] [0229] [0230] [0231] [0232] [0233] [0234] [0235] [0236] 실시예 15: 코팅정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 정제 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트를 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후유동층과립기 (GPCG 1: Glatt) 에투입하고, 따로히드록시프로필메틸셀룰로오스를정제수에녹여만든결합액을분무하여과립을형성, 건조하였다. 다시상기의과립에카보머 71G를분말상태로투입한후, 여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합한후상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 다시상기의정제에에탄올과염화메틸렌의 1:1혼액에용해시킨히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트용액과아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1혼합한용액을하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를사용하여필름코팅층을형성하여정제를제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성코팅액의제조다음표 2에나타난성분및함량과같이아토르바스타틴칼슘삼수화물, 히드록시프로필셀룰로오스를 80% 에탄올에용해및분산시켜선방출성아토르바스타틴코팅액을제조하였다. 3) 1차코팅위에서제조한암로디핀정을하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 에투여한후아토르바스타틴코팅액으로 1차코팅하였다. 4) 2차코팅표 2의필름코팅층조성물을용매에녹여필름코팅액을제조한후 1차코팅완료된정제에 2차코팅을하여필름코팅정을제조하였다. [0237] [0238] [0239] [0240] [0241] [0242] [0243] [0244] 실시예 16: 삼투성유핵정의제조 1) 암로디핀지연방출성구획의제조 ( 삼투성정제 ) 다음표 2에나타난성분및함량과같이암로디핀베실레이트와미결정셀룰로오스및염화나트륨을 35호체로사과하고더블콘믹서로혼합한후여기에스테아르산마그네슘을넣어최종더블콘믹서로혼합하고상기최종혼합물을로타리타정기 (MRC-33: 세종 ) 를사용하여타정하였다. 타정후트리에틸시트레이트와삼투성기제로서콜리코트 SR 30D를정제수에분산시킨후하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 를이용하여내핵에코팅하여삼투성내핵을제조하였다. 2) 아토르바스타틴선방출성구획의제조 ( 과립 ) 다음표 2에나타난성분및함량으로실시예 14-2) 의방법으로제조하였다. 3) 타정및코팅유핵정타정기 (RUD-1: Kilian) 를사용하여암로디핀내핵과아토르바스타틴을포함하는조성물을외층으로하여타정한다음하이코터 (SFC-30N, 세종기계, 한국 ) 로서필름코팅층을형성하여삼투성유핵정제를제조하였다. [0245] [0246] 실시예 17: 블리스터포장키트의제조 - 21 -
[0247] [0248] 다음표 2에나타난성분및함량과같이실시예 13-1) 및 13-2) 의방법으로암로디핀지연방출성구획 ( 정제 ) 및아토르바스타틴선방출성구획 ( 정제 ) 을제조하고, 블리스터포장용기에동시복용가능하도록포장하여제조하였다. [ 표1] [0249] - 22 -
[0250] [0251] [ 표 2] - 23 -
[0252] [0253] [0254] [0255] 실험예 1: 암로디핀-아토르바스타틴유핵정의비교용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기실시예 1에따라제조된암로디핀 / 아토르바스타틴유핵정제와대조약 ( 리피토 : 아토르바스타틴단일제, 화이자, 노바스크 : 암로디핀단일제, 화이자 ) 의비교용출시험을실시하였다. 암로디핀성분용출시험의경우 2시간을기점으로용출액을인공위액에서인공장액으로변경하여용출시험을진행하였다. 각성분별용출시험방법은아래와같으며, 그결과를도 1과같이나타내었다. 도 1에의하면본발명의유핵정제는하기조건에서용출시험시아토르바스타틴성분은대조제제인리피토와비교하여거의동등한용출특성을나타내는것으로확인되었으나, 암로디핀성분은대조제제인노바스크와비교할때매우늦어진용출속도를확인할수있다. 본발명의암로디핀 / 아토르바스타틴의유핵정제는약 4시간까지의암로디핀성분의용출률이약 20% 이내로서 1시간대에이미약 99% 에이른대조제제의용출률보다훨씬낮아뛰어난지연방출효과를나타낼뿐만아니라, 이후다시약 2시간이내에약 80% 수준의용출에이르는급격한방출을나타냄을확인할수있었다. - 24 -
[0256] 이처럼본발명의암로디핀 / 아토르바스타틴의유핵정제는대조약인암로디핀단일제와달리암로디핀의초기방 출이아토르바스타틴보다현저히지연되어본발명의유핵정제복용시제제중암로디핀이제제중아토르바 스타틴보다먼저간에서대사를받을확률이현저히낮아지게됨을알수있다. [0257] [0258] [0259] [0260] [0261] [0262] [0263] [ 암로디핀시험방법 ] 용출시험근거 : 대한약전제 9 개정중일반시험법의용출시험법시험방법 : 패들법 (Paddle method), 50회전 / 분시험액 : 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간) ph 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간이후 ) 분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출파장 = 최대 246nm) [0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] [0270] [ 아토르바스타틴시험방법 ] 용출시험근거 : 대한약전제 9 개정중일반시험법의용출시험법시험방법 : 패들법 (Paddle method), 50회전 / 분시험액 : 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간) ph 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간이후 ) 분석방법 : 자외가시부흡광광도법 ( 검출파장 = 최대 246nm) [0271] [0272] [0273] [0274] [0275] [0276] 실험예 2: 아토르바스타틴-암로디핀유핵정의비교용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기실시예 1, 2, 3의제제에대하여암로디핀의비교용출시험을실시하였다. 암로디핀의용출시험방법은실험예 1과동일하였으며, 그결과를도 2에나타내었다. 도 2에의하면실험예 1의조건에서용출시험시본발명의제어방출유핵정은친수성고분자를타정전후혼합한것 ( 실시예 1) 보다, 타정후장용성고분자로코팅을하였을때 ( 실시예2) 및타정후수불용성중합체로코팅을하였을때 ( 실시예3), 암로디핀성분이의도한시간까지지연시간을가진후비교적더급격하게방출되는것을확인할수있었다. 암로디핀성분의용출률은총 480분까지약 90% 이내이며, 방출제어물질및방출제어코팅의종류에따라암로디핀베실레이트성분이급격하게방출되었다. 이처럼본발명의아토르바스타틴 / 암로디핀의유핵정은방출제어물질을사용함으로써의도한시간까지지연시간을가진후급격하게암로디핀를방출시킬수있다. 또한, 본발명의아토르바스타틴 / 암로디핀의유핵정은대조약인아토르바스타틴단일제와암로디핀단일제를동시복용하였을경우의용출양상과는달리암로디핀의초기방출이아토르바스타틴보다매우느리기때문에아토르바스타틴이먼저간에서대사를받은후대사관련효소인사이토크롬 P450이재생될시간을충분히확보할수있어, 부작용등발생가능성을감소시킬수있다. [0277] [0278] [0279] 실험예 3 : 아토르바스타틴-암로디핀 2상매트릭스정의비교용출시험 (comparative dissolution profile test) 상기실시예 6, 7의제제에대하여비교용출시험을실시하였다. 각성분별용출시험방법은실험예 1과같으며, 그결과를도 3에나타내었다. 도 3에의하면실험예 1의조건에서용출시험시본발명의제어방출 2상매트릭스정제는결합제로수불용성중합체를사용한것 ( 실시예 6) 과과립제조후수불용성중합체로코팅을하였을때 ( 실시예7), 암로디핀베실레이트성분이의도한시간까지지연시간을가진후비교적급격하게방출되는것을확인할수있었다. 암로디핀베실레이트성분의용출률은총 480분까지약 90% 이내이며, 방출제어물질및방출제어코팅의종류에따라암 - 25 -
로디핀베실레이트성분이급격하게방출되었다. [0280] [0281] 이처럼본발명의아토르바스타틴칼슘 / 암로디핀베실레이트의 2상매트릭스정제는방출제어물질을사용함으로써의도한시간까지지연시간을가진후급격하게암로디핀베실레이트를방출시킬수있다. 또한, 본발명의아토르바스타틴칼슘 / 암로디핀베실레이트의유핵정은대조약인아토르바스타틴칼슘단일제와암로디핀베실레이트단일제를동시복용하였을경우의용출양상과는달리암로디핀베실레이트의초기방출이아토르바스타틴보다매우느리기때문에아토르바스타틴칼슘이먼저간에서대사를받은후대사관련효소인사이토크롬 P450 이재생될시간을충분히확보할수있어, 부작용등발생가능성을감소시킬수있다. [0282] [0283] [0284] [0285] 실험예 4: 혈중농도시험본실험은대조군으로서시판중인 ' 리피토정 '( 아토르바스타틴칼슘 10.85mg, 화이자 ) 과 ' 노바스크정 '( 베실산암로디핀 6.94mg, 화이자 ) 을단독투여군으로하고, 실험군으로실시예1에서제조된제제를투여하여본발명에의한방출지연효과를확인하는혈중농도시험을실시하였다. 한편, 대조군1, 대조군2, 시험군에대하여각시험군당피험자는 6명, 총 18명으로시험을실시하였으며, 자세한내용은표 3과같다. [ 표3] [0286] [0287] 대조군 1 과시험군에의한아토르바스타틴의혈중농도시험결과는표 4( 아토르바스타틴의혈중농도 ) 및도 4 에 나타내었다. - 26 -
[0288] [ 표 4] [0289] [0290] [0291] [0292] 시험군과대조군 1 의평균 Tmax 값의차이는없었으며, Cmax 값과 AUC(0-8) 값에서도유의적인차이가없었다. 대조군 2 와시험군에의한암로디핀의혈중농도시험결과는표 5( 암로디핀의혈중농도 ) 및도 5 에나타내었다. [ 표 5] [0293] [0294] [0295] [0296] 대조군 2에의한암로디핀의 Tmax는 6.5시간임을알수있었으며, 시험군의암로디핀의 Tmax가대조군 2에의한암로디핀의 Tmax에비해서약 3시간이상지연됨이확인되었다. 한편, 암로디핀의 Cmax 및 AUC 값은시험군과대조군두군에서유의적인차이가없었다. 이로서본발명에의한복합제제 ( 실시예1) 로 1일 1회저녁에투약함으로써, 병용처방에따른약물상호작용을배제할수있음을확인하였다. [0297] [0298] [0299] [0300] [0301] 도면의간단한설명도 1은실시예 1에따라제조된암로디핀 / 아토르바스타틴유핵정제와대조약 ( 리피토 : 아토르바스타틴단일제, 노바스크 : 암로디핀단일제 ) 의비교용출의곡선을나타낸그래프이다. 도 2 는실시예 1, 2, 3의암로디핀용출양상을나타낸그래프이다. 도 3은실시예 6, 7의용출양상을나타낸그래프이다. 도 4는실시예 1 및대조약의아토르바스타틴혈중농도-시간프로필을나타낸그래프이다. 도 5는실시예 1 및대조약의암로디핀혈중농도-시간프로필을나타낸그래프이다. - 27 -
도면 도면 1 도면 2 도면 3-28 -
도면 4 도면 5-29 -