(72) 발명자마에즈폴캐나다온타리오토론토투체타스테파노이탈리아파트리샤잭슨그레이엄아일랜드더블린 마싸르도삐에뜨로 이탈리아파트리샤 살레모하마드아쉬티 캐나다엘 6 에이치 6 티 6 온타리오오크빌게트윅드라이브

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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/195 ( ) A61K 9/28 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2006 년 06 월 27 일 심사청구일자 2008 년 12 월 02 일 (85) 번역문제출일자 2007 년 12 월 10 일 (65) 공개번호 (43) 공개일자 2008 년 03 월 24 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2006/ (87) 국제공개번호 WO 2007/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007 년 01 월 04 일 60/693, 년 06 월 27 일미국 (US) (56) 선행기술조사문헌 US A1* US A1* WO A1* * 는심사관에의하여인용된문헌 (45) 공고일자 2013년10월11일 (11) 등록번호 (24) 등록일자 2013년09월04일 (73) 특허권자 밸리언트인터내셔널 ( 바베이도스 ) 에스알엘 바베이도스비비 크라이스트처치웰치스 (72) 발명자 오베레거워너 캐나다엘 5 엔 4 티 4 온타리오미시소가할로우로드 6653 조우팡 미국 버지니아주센트레빌쌔미케이레인 5337 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 윤동열 전체청구항수 : 총 58 항심사관 : 신창훈 (54) 발명의명칭부프로피온염의개질 - 방출제형 (57) 요약 본발명은부프로피온염을포함하는약학적조성물, 제형및약제에관한것이며, 더욱상세하게는부프로피온히드로브로마이드의유효량을포함하는개질 - 방출타블릿및이상 (condition) 을치료하는약제제조를위한부프로피온염의용도에관한것이다. 대표도 - 도 1-1 -

2 (72) 발명자마에즈폴캐나다온타리오토론토투체타스테파노이탈리아파트리샤잭슨그레이엄아일랜드더블린 마싸르도삐에뜨로 이탈리아파트리샤 살레모하마드아쉬티 캐나다엘 6 에이치 6 티 6 온타리오오크빌게트윅드라이브

3 특허청구의범위청구항 1 부프로피온히드로브로마이드염의약학적유효량을포함하며, 부프로피온히드로클로라이드를포함하는조성물보다안정한, 이상 (condition) 치료용부프로피온히드로브로마이드조성물로서, 상기이상은우울증, 중독장애, 니코틴중독, 비만및계절성정서장애로이루어진군으로부터선택된것임을특징으로하는조성물. 청구항 2 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온투여를필요로하는대상에대한경구투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 3 삭제청구항 4 삭제청구항 5 제 1항에있어서, 상기조성물은 40 및 75% 상대습도에서저장한후에동일조건하에서저장된다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다부프로피온분해의분해산물특성을하나이상적게포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 6 제 1항에있어서, 상기조성물은 40 및 75% 상대습도에서 3개월이상저장한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일의더적은변동을보이는것임을특징으로하는조성물. 청구항 7 제 1항에있어서, 상기조성물이 40% 에탄올안에있을때복용덤핑 (dose dumping) 을방지하는하나이상의코팅으로도포된것임을특징으로하는조성물. 청구항 8 삭제청구항 9 제 1항에있어서, 상기조성물은하나이상의약학적으로허용가능한담체 (carrier) 또는부형제를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 10 삭제청구항 11 제 1항에있어서, 상기조성물은식이효과 (food effect) 를나타내지않는것임을특징으로하는조성물. 청구항 12 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온히드로브로마이드의 150, 174, 300 또는 348mg을포함하는것을특징으로하는조성물

4 청구항 13 제 1항에있어서, 상기조성물은겔또는패치형의국부성수단에의한투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 14 제 1항에있어서, 상기조성물은경점막또는경피전달용인것을특징으로하는조성물. 청구항 15 제 1항에있어서, 상기조성물은주사 (injection) 용인것을특징으로하는조성물. 청구항 16 제 1항에있어서, 상기조성물은흡입 (inhalation) 경로에의한투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 17 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온이부프로피온염의하나의거울상이성질체의 90% 이상을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 18 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온이부프로피온염의하나의거울상이성질체의 95 내지 99% 를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 19 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온의 90% 이상이 (+) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 20 제 1항에있어서, 상기조성물에함유된부프로피온의 90% 이상이 (-) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 21 제 1항에있어서, 상기부프로피온의 95 내지 99% 가 (-) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 22 제 1항에있어서, 상기부프로피온의 95 내지 99% 가 (+) 거울상이성질체를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 23 삭제청구항 24 삭제청구항 25 삭제청구항 26 삭제 - 4 -

5 청구항 27 삭제청구항 28 삭제청구항 29 제 1항에있어서, 상기조성물은타블릿제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 30 제 1항에있어서, 상기조성물은캡슐제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 31 제 1항에있어서, 상기조성물은서방성제형 (extended release formulation) 임을특징으로하는조성물. 청구항 32 제 1항에있어서, 상기조성물은지연방출제형 (delayed release formulation) 임을특징으로하는조성물. 청구항 33 제 1항에있어서, 상기조성물은강화흡수제형임을특징으로하는조성물. 청구항 34 제 1항에있어서, 상기조성물은제어방출매트릭스타블릿제형내의조성물임을특징으로하는조성물. 청구항 35 제 1항에있어서, 상기조성물은삼투성방출전달시스템임을특징으로하는조성물. 청구항 36 제 1항에있어서, 상기조성물은일일 1회투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 37 제 1항에있어서, 상기조성물은일일 2회투여용인것을특징으로하는조성물. 청구항 38 삭제청구항 39 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 50 내지 400mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 40 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 150 또는 174mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 41 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온의 300 또는 348mg을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 42 제 1항에있어서, 상기조성물은하나이상의기능성또는비기능성코팅을포함하는것임을특징으로하는조성물

6 청구항 43 제 42항에있어서, 상기코팅이수분방벽, 제어-방출코트, 장코트, 물리적안정성에영향을미치는코팅및 / 또는조성물의외관에영향을미치는코팅을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 44 제 43항에있어서, 상기조성물은수분방벽을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 45 제 1항에있어서, 상기조성물은부프로피온염, 결합제및윤활제를포함하는코어 ; 및상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하며, 부프로피온염의제어방출을제공하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 46 제 45항에있어서, 상기조성물은하나이상의부가적코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 47 제 46항에있어서, 상기부가적코트가수분방벽, 장코트, 제어-방출코트, 조성물의물리적안정성에영향을미치는코트및 / 또는조성물의외관에영향을미치는코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 48 제 47항에있어서, 상기부가적코트가코어및 / 또는제어-방출코트를둘러싸는것임을특징으로하는조성물. 청구항 49 제 45항에있어서, 상기결합제가폴리비닐알코올임을특징으로하는조성물. 청구항 50 제 45항에있어서, 상기조성물은코어및 / 또는제어-방출코트를둘러싸는수분방벽또는장코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 51 제 45항에있어서, 상기윤활제는글리세릴베헤네이트임을특징으로하는조성물. 청구항 52 제 45항에있어서, 상기제어방출코트는수불용성중합체, 수용성중합체및가소제를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 53 제 52항에있어서, 상기수불용성중합체가에틸셀룰로오스임을특징으로하는조성물. 청구항 54 제 52항에있어서, 상기수용성중합체가폴리비닐피롤리돈임을특징으로하는조성물. 청구항 55 제 52항에있어서, 상기가소제가존재한다면폴리에틸렌글리콜 4000 및디부틸세바케이트의혼합물을포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 56 제 52항에있어서, 상기제어방출코트는작용기가없는중성에스테르공중합체의수용성분산제, 55 이상의용융점을갖는폴리글리콜및하나또는그이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하고, 상기코어에 - 6 -

7 도포되며폴리글리콜의용융점이상의온도에서경화되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 57 제 56항에있어서, 상기조성물은하나이상의부가적코트를포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 58 제 55항에있어서, 상기코어가미립자임을특징으로하는조성물. 청구항 59 제 55항에있어서, 상기코어가속방성코어 (immediate release core) 임을특징으로하는조성물. 청구항 60 제 1항에있어서, 상기조성물은이차약물을부가적으로포함하는것임을특징으로하는조성물. 청구항 61 제 60항에있어서, 상기이차약물이항우울제, 혈관확장제, 항불안제, 항염증제, 항진통제, 항편두통제, 항약물남용, 알코올남용또는니코틴남용제, 항바이러스제, 수면조절제, 항구토제, 식욕억제제또는강화제및신경정신약물로부터선택되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 62 제 60항에있어서, 상기이차약물이항우울제임을특징으로하는조성물. 청구항 63 제 60항에있어서, 상기이차약물이투여즉시방출되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 64 제 60항에있어서, 상기이차약물은조성물내에서부프로피온히드로브로마이드와접촉하지않는것임을특징으로하는조성물. 청구항 65 제 64항에있어서, 상기부프로피온및이차약물이조성물의다른층또는조성물안에함유된다른미립자에포함되는것임을특징으로하는조성물. 청구항 66 제 60항에있어서, 상기이차약물이시탈로프람 (citalopram) 임을특징으로하는조성물. 청구항 67 제 60항에있어서, 상기이차약물이에스시탈로프람 (escitalopram) 임을특징으로하는조성물. 청구항 68 제 60항에있어서, 상기이차약물이벤라팍신 (venlafaxine) 임을특징으로하는조성물. 청구항 69 제 1항, 제 2항, 제 5항내지제 7항, 제 9항, 제 11항내지제 22항, 제 29항내지제 37항및제 39항내지제 68항중어느한항에따른조성물을부프로피온투여를필요로하는대상의치료를위해사용한조성물. 청구항 70 삭제 - 7 -

8 청구항 71 삭제청구항 72 삭제청구항 73 삭제청구항 74 삭제청구항 75 삭제청구항 76 삭제청구항 77 삭제청구항 78 삭제청구항 79 삭제청구항 80 삭제청구항 81 삭제청구항 82 삭제청구항 83 삭제 명세서 [0001] [0002] 기술분야관련출원본출원은 2005년 6월 27일출원된미국가출원번호제60/693,906호의우선권효력을청구하며, 본명세서에서전체를참고로통합하여수록하였다

9 [0003] [0004] 발명의분야부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염을포함하는투여형태의필요성이대두되고있다. 따라서, 본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염의유효량을포함하는투여형태에관한것이다. 또한본발명은우울증, 니코틴중독및비만과같이부프로피온또는그약학적으로허용가능한염에의한적절한치료를위한환자에서하나또는그이상의이상들 (conditions) 을치료하기위한상기투여형태의용도에관한것이다. [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] [0010] 배경기술부프로피온은트리사이클릭계, 테트라사이클릭계, 선택적인세로토닌재흡수억제제 (SSRI), 또는다른공지된항우울제와화학적으로관련되지않은항우울제이다. 이약물은생체내에서의그의신경화학적프로파일및행동프로파일의관점에서정신의학적자극제와유사하지만, 임상적으로처방되는투여량으로는인간에게서자극제-유사효과를유의하게생성하지는않는다. 그구조는디에틸프로피온의구조와매우유사하고, 이는페닐에틸아민과관련이있다. 이것은 (±)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸 ) 아미노 ]-1-프로판온히드로클로라이드로명명되고, 이것의속명은암페부타몬히드로클로라이드로명명된다. 부프로피온히드로클로라이드는속방형형태 ( 웰부트린 (Wellbutrin) ) 및지속방출형태 ( 웰부트린 SR 및자이반 (Zyban) ) 로서시판구입가능하다. 웰부트린 SR 및자이반 둘다화학적으로및약물학적으로동일하다. 부프로피온의항우울제효과에대한신경화학적메커니즘은아직공지되어있지않다. 부프로피온은모노아민옥시다제를억제하지않는다. 부프로피온은신경이서로메시지를보내는데사용하는뇌내화학물질에영향을미친다. 이러한화학물질전달자를신경전달물질이라칭한다. 신경에의해방출되는신경전달물질은, 재사용을위해이들을방출시키는신경에의해다시흡수된다 ( 이를재흡수라칭함 ). 많은전문가들은우울증이방출되는신경전달물질양의불균형으로유발되는것이라고여긴다. 부프로피온은신경전달물질인도파민, 세로토닌및노르에피네프린의재흡수를억제함으로써작용하고, 이러한작용은보다많은도파민, 세로토닌및노르에피네프린이다른신경에메세지를전달하는것이가능하게하는것으로여겨진다. 따라서, 부프로피온은그의주요효과가도파민에대한것이고, 이러한효과는 SSRI, 예를들면, 파록세틴 ( 팍실 (Paxil) ), 풀루옥세틴 ( 프로작 (Prozac) ), 세르트랄린 ( 졸로프트 (Zoloft) ) 또는트리사이클릭항우울제또는 TCAs, 예를들면, 아미트리프틸린 ( 엘라빌 (Elavil) ), 이미프라민 ( 토프라닐 (Tofranil) ) 및데시프라민 ( 노르프라민 (Norpramin) ) 에의해서는얻어지지않는다. 웰부트린 및웰부트린 SR은우울증의치료에사용된다. 자이반 은금연하기를원하는환자들에게보조제로서승인된바있다. 웰부트린, 즉부프로피온의속방형제제는, 바람직하게는투여간격을 6 시간이상으로하여일일 3 회투여된다. 일일부프로피온 300 mg 이상을요구하는환자의경우, 각투여량은 150 mg을넘지않아야한다. 이것은투여간격을 4 시간이상으로하여제형을일일 4 회이상투여할필요가있다. 속방형제제는약 45 분내에용해매질내로 75% 이상의부로피온을방출시키고, 부프로피온의주요부작용중하나는경련발작이발생한다는것이며, 이는부분적으로부프로피온을계내로신속하게방출하는것과강하게연관된것으로나타난다. 따라서, 지속방출제품이이러한경련발작을피하기위해개발되었다. 지속방출제품은일일 2회투여된다. 일반적으로, 환자수용상태는다중투여처방을요구하는투약의경우문제가되고, 특히우울증에걸린개체에서문제가된다. 지속방출제제는투여처방을단순화하고환자수용상태를개선하지만, 투여처방을더단순화하고투여처방에대한환자의수용을더개선해야하는여지가아직남아있다. 공인된안정한일일 1회개질방출형부프로피온제제의개발이당업계에서진행되고있다. 약물후보자에대한적절한염의선택은약물개발의임상전시기에서중요한단계로인식하지만, 그러나이원리에서과학문헌에다소한정된다. 약물이염형태로전환되는것은그구조의변형없이화학적및생물학적특성들을변형하는인지된방법이다. 지금까지는생물학적활동에서활성약물의염형태가어떠한효과변화를가질것인지를정확하게예측할수있는신뢰할수있는방법이없었다. 이후의단계에서염형태의변화결정은신규약학적생산물을위한전반적인개발및생산시간에대한당연한내포와함께독물학적, 제형및안정성시험을반복하는필요성을요구된다. 일반적으로, 염선택 (salt selection) 동안고려되어야하는몇몇인자는하기를포함한다 : 약물기질및약물생산물의화학적안정성에서염의효과가무엇인가? 이염형태가수화물형태가되는가? 염의가용성이있고 - 9 -

10 생체내투여를위해적절한것인가? 가공, 규모증가및안정성등과관련하여염의품질은어떠한가? [0011] [0012] 화학초록집 (Chemical Abstracts Registry ) 데이터베이스에의하면, 이전에보고된부프로피온염은단지히드로클로라이드 (HCl), (2Z)-2-부텐디오에이트(butenedioate), (2E)-2-부텐디오에이트, 메탄설포네이트, 포름산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트, 포스페이트및트리플루오로메탄설포네이트 (trifluoromethanesulfonate) 염뿐이다. 강화된안정성을가지는부프로피온의약학적으로허용가능한염의일일 1회제형에대한필요성이대두되고있다. [0013] [0014] [0015] [0016] [0017] 발명의상세한설명발명의요약본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 의약학적으로허용가능한염의유효량을포함하는복용형태에관한것이다. 특히이러한부프로피온조성물은 40 상대습도 75%(" 가속화저장조건 (accelerated storage conditions)") 에서적어도 3개월및 / 또는 6개월동안저장할때다른등가의부프로피온히드로클로라이드조성물보다안정적인데, 이는적어도부프로피온의일부분적인특성의저하량이감소된다는것으로입증되고및 / 또는상기부프로피온조성물은, 가속화저장조건에서적어도 3개월및 / 또는 6개월이상보관한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물보다약효에서적은변동또는감소를보이는데, 이는예컨대, 24시간주기의적어도하나의용해매질속에서생체의용해프로파일에적은변동을보인다는것으로입증된다. 또한본발명은환자에서하나또는그이상의조건의치료를위하여이러한보다안정한부프로피온히드로브로마이드복용형태의사용에관한것이다. 본발명의복용형태는하기화학식 1의화합물 ( 부프로피온브로마이드 ) 및약학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제를포함하며, 상기조성물은부프로피온히드로클로라이드및약학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제를포함하는상응하는약학적조성물보다우수한안정성을가진다 : [ 화학식 1] [0018] [0019] [0020] [0021] (I) 본발명의다른구현예에서부프로피온염은그것의무수물, 수화물및용매화물 (solvated forms) 의형태, 프로드럭의형태및예를들면 (+)-부프로피온및 (-)-부프로피온과같이부프로피온염의개별적광학활성거울상이성질체 (optically active enantiomers) 가될수있다. 본발명에서사용하기위한적절한약학적으로허용가능한염은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 또한부프로피온의적절한염은예를들면, 약학적으로허용가능한산첨가염을포함한다. 특정구현예에서부프로피온의산첨가염은코어제형 (core formulation) 에부프로피온및산을개별적으로첨가하여간접적으로획득할수있다. 본발명의다른구현예는부프로피온의투여에의해효능이될수있는이상을처치하기위한약제를제조하는데부프로피온히드로브로마이드의사용을의도하며, 여기서상기약제는부프로피온히드로클로라이드를포함하는상응하는약제보다우수한안정성을가진다. 본명세서에서강화안정성은상기염또는이를함유하는조성물이 40 및 75% 상대습도에서 3개월및 / 또는 6개월간저장 ( 보관 ) 한후에보다안정하다는뜻을의미하는데, 이는보다적은부프로피온의일부특성저하량과약효의감소또는변동으로입증되며, 예를들면, 동일가속화조건에서동일시간동안저장된다른유사한부프로피온히드로브로마이드조성물과동일한조건임에도불구하고, 적어도하나이상의용해매질속에서적어도 12 또는 24시간이상을시험관내용해프로파일 (profile) 이상대적으로보다큰변동을보인다는것으로입증된다. 하기에기재되어있고일반적으로당업계에알려진제형과같이약학적복용형태의용해특성을분석하기위한적절한용해매질및적절한조건은당업계에잘알려져있으며, 미국약전 (United States Pharmacopeia) 및유

11 럽약전또는일본약전에포함되고, 미국약전제 1 판기구 (Rotating Basket Method) 에물 900ml; 0.1N HCl; 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드 (Cetrimide); 미국약전완충액 ph 1.5; 아세트산완충액 ph 4.5; 인산완충액 ph 6.5; 또는인산완충액 ph 7.4, 75 RPM 및 37± 0.5 에서시료용해방법의예로포함한다. [0022] [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] [0028] [0029] [0030] 부가적으로, 다른용해매질은예를들면 SGF ph 1.2; 아세트산완충액 ph 4.5 및인산완충액 ph 6.8의미국약전-3 매질및미국약전-3 용해조건을포함한다. 본발명의다른구현예에서부프로피온히드로브로마이드를포함하는복용형태는우울증, 계절성정신질환 (seasonal effective disorder), 금연 (smoking cessation) 또는비만과같이부프로피온의투여로이익이될수있는이상 (condition) 을치료하는데사용될수있다. 본발명의다른구현예에서는강화된안정성을가지는부프로피온히드로브로마이드의개질방출타블릿을제조하기위한부프로피온히드로브로마이드의용도를살펴본다. 부프로피온히드로브로마이드를포함하는본발명의타블릿은이전의부프로피온히드로클로라이드타블릿과비교하여예상치못한강화된안정성을가진다. 본발명의다른구현예에서는이를필요로하는환자에게일일 1회투여하는 FDA 기준에의해정의된웰부트린 또는자이반 / 웰부트린 SR 타블릿에생물학적으로동등하고, 일일 1회투여가능한타블릿또는다른복용형태를제조하기위한부프로피온히드로브로마이드의용도를살펴본다. 특히 Tmax, Cmax 및 AUC 프로파일 (profile) 중하나이상을필요로하는환자에게일일 1회투여하는경우, 웰부트린 및자이반 / 웰부트린 의 % 이내이다. 바람직하게는이들제형은또한어떠한현저한식이효과 (food effect) 에서자유로울것이다. 또한본발명은스마트코트 (SmartCoat ) 와같은적절한코팅의존재로인해 40% 에탄올과같은고급알코올에서복용덤핑 (dose dumping) 에저항하는제형과같이적어도하나이상도포된것을포함하는부프로피온히드로브로마이드복용형태를제공한다. 또한본발명의다른구현예는하나또는그이상의약학적으로허용가능한담체, 희석제및 / 또는부형제와접촉하는부프로피온히드로브로마이드의유효량을가지는것을포함하는부프로피온의투여로인해이득이될수있는약제를제조하는방법을의도한다. 본발명의다른구현예는환자에부프로피온히드로브로마이드의유효량을투여하는것을포함하는부프로피온의투여로인해이득이될수있는이상을치료하는방법을의도한다. 부프로피온히드로브로마이드의투여로인해이득을얻을수있는상기이상은예를들면, 계절성정신질환 (seasonal effective disorder) 을포함하는우울증, 우울증에서인지기능증상 (cognitive symptoms), 양극성우울증 (bipolar depression), 산후우울증 (post partum depression), 경도우울증 (minor depression), 우울증에서의에너지결핍 (lack of energy in depression), 자살성우울증 (suicidal depression), 불안장애 (anxiety disorders), 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 사회적불안장애 (social anxiety disorder), 강박장애 (obsessive compulsive disorder), 외상후스트레스장애 (post traumatic stress disorder; PTSD), 공황장애 (panic disorder), 흥분제효과 (stimulant effect) 가요구되는장애, 주의력결핍과잉행동장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD), 수면발작 (narcolepsy), 수면과다증 (hypersomnia), 기질남용장애 (substance-abuse disorders), 흥분제의존성 (stimulant dependence), 마리화나의존성 (marijuana dependence), 니코틴의존성 (nicotine dependence), 비만 (obesity), 조루증 (premature ejaculation) 과같은여성및남성의성기능장애 (sexual dysfunction), 월경전증후군 (premenstrual syndrome), 월경전불쾌장애 (premenstrual dysphoric disorder), 신경병증 (neuropathic pain), 섬유근통 (fibromyalgia), 당뇨병신경병증 (diabetic neuropathy), 바이러스감염 (viral infection), 수면무호흡증 (sleep apnea), 수면장애 (sleep disorders) 및 and 편두통 (migraines) 을포함하나이에한정되는것은아니다. 이이상들은재현 (reproductive) 관련기분장애 (mood disorders), 특정연령집단장애 (specific age population disorders) 및특정민족집단장애 (specific ethnic population disorders) 와같은다른인구통계적연구집단 (demographic populations) 에초점을맞출수있다. 본발명의관점에의하면, 이상 (condition) 을위한치료가필요한환자에게투여하기위한조성물을제공한다. 이조성물은본명세서에서정의된바와같이부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염의약학적유효량을포함한다. 또한상기조성물은부프로피온히드로클로라이드를포함하는유사한조성물보다안정하다. 본발명은약제를포함하는경구적및비경구적부프로피온히드로브로마이드를모두포함한다. 본발명이전에부프로피온히드로브로마이드를함유하는약제는이용할수없었다. 특히본발명은투여의국부 (topical), 주사 (injectable), 흡입 (inhalation) 및다른수단에적절한조성물을포함한다. 일반적으로본발명의약제는경

12 구로투여가능한다. [0031] [0032] [0033] [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] 특히본발명은서방성제형 (extended release formulations) 을포함한다. 다른관점에서, 본발명은지연방출제형 (delayed release formulations) 을포함한다. 또한본발명은강화흡수제형 (enhanced absorption formulations) 을포함한다. 특별한구현예에서본발명은제어방출매트릭스타블릿제형 (controlled release matrix tablet formulations) 을포함한다. 본발명의보다특별한실시에서, 본발명에따른부프로피온약제조성물은 (i) 부프로피온히드로브로마이드, 결합제 (binder) 및윤활제 (lubricant) 를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를실질적으로둘러싸고있는제어방출코트를포함하고, 여기에서상기조성물은상기부프로피온히드로브로마이드의제어방출을제공한다. 이러한조성물은코어를둘러싸는부가적코트및 / 또는수분방벽코트, 장코트 (enteric coat) 또는부프로피온의물리적완전성 (physical integrity) 및 / 또는외관 (appearance) 에영향을주는코트와같은제어방출코트를선택적으로하나또는그이상포함할수있다. 결합제는폴리비닐알코올과같이알려진약학적결합제로부터선택될수있다. 또한윤활제는글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같이알려진약학적윤활제로부터선택될수있다. 제어방출코트는수-불용성 (water-insoluble) 중합체, 수용성중합체및선택적으로가소제를포함할수있다. 상기수-불용성중합체는에틸셀룰로오스와같이연장방출약학적조성물에서유용한수-불용성중합체의범주로부터선택될수있다. 상기수용성중합체는폴리비닐피롤리돈과같이연장방출약학적조성물에서유용한다양한수용성중합체로부터선택될수있다. 가소제는존재한다면폴리에틸렌글리콜 4000 및디부틸세바케이트 (dibutyl sebacate) 의혼합물과같이알려진가소제의범주로부터선택될수있다. 이들조성물은이를필요로하는환자에게일일 1회투여할때생물학적으로동등할수있는웰부트린 또는자이반 / 웰부트린 SR 타블릿에대해생물학적으로동등한일일 1회투여가능한조성물을포함한다. 이들조성물은선택적으로식이효과를보이지않을수있으며, 높은알코올농도 ( 예를들면, 에탄올중량에대하여 40%) 의존재에서복용덤핑 (dose dumping) 에저항할수도있다. 본발명의보다특별한실시에서, 본발명의부프로피온화합물조성물은 (i) 부프로피온히드로브로마이드, 결합제및윤활제를포함하는코어 ; 및 (ii) 상기코어를실질적으로둘러싸고있는제어방출코트를포함하며, 여기에서상기제어방출코트는어떠한작용기도가지지않는중성에스테르공중합체 (neutral ester copolymer) 의수용성분산제, 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜및하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하고, 여기에서상기코트는상기코어를둘러싸고폴리글리콜의용융점과적어도동등하거나그보다높은온도에서경화된다. 선택적으로, 이약제는코어를둘러싸는부가적코트및 / 또는수분방벽코트, 장코트 (enteric coat), 알코올과같은특정매질에서복용덤핑 (dose dumping) 를방해하는코트및약제의물리적안정성또는완전성 (integrity) 및 / 또는그물리적외관에영향을주는코트와같은제어방출코트를하나또는그이상포함할수있다. 본발명의특별한실시에서, 본발명의부프로피온조성물은복합미립자 (multiparticulates) 를포함한다. 본발명의특별한실시에서, 본발명의부프로피온조성물은이차약물을포함한다. 상기이차약물은다른항- 우울제 (anti-depressants), SSRI, 항불안제 (anti-anxiety agents) 등과같은본발명의부프로피온염과조합하여투여될수있다. 본발명은약물조성물을포함하고여기에서이차약물은부프로피온효능뿐만아니라비 -상승작용적(non-synergistic) 약물조합에서상승작용이익을끌어낸다. 특히본발명은부프로피온히드로브로마이드조성물을포함하고, 여기에서이차약물은시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram) 및 / 또는벤라팍신 (venlafaxine) 이다. 본발명의다른관점에의하면, 이러한투여를필요로하는환자에서치료를위한어떠한상술한요구에의하여조성물을사용하는방법을제공한다. 이는특히우울증, 비만및니코틴중독및금연과같은남용장애 (abuse disorders) 의치료를포함한다. 예시적구현예에서이러한치료는일일 1회복용처방 (once-daily dosage regimens) 을포함한다. 본발명의다른관점에의하면, 부프로피온의투여로인해이득이되는치료조건으로약제를제조하는부프로피온히드로브로마이드의용도를제공하고, 여기에서상기약제는부프로피온히드로클로라이드를포함하는대응하는약제보다우수한안정성을가진다. 본발명의하나의관점에의해서, (i) 부프로피온히드로브로마이드의유효량, 결합제및윤활제를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트 ; 및선택적으로 (iii) 상기제어방출코트또는코어

13 를둘러싸는수분방벽을포함하는제어방출타블릿을제공하고, 여기에서연장방출타블릿은 2시간후에부프로피온하이드로브로마이드함량의 20% 이하가방출되고, 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 2% 내지 18%, 4% 내지 8%, 또는 5% 가 2시간후에방출되고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 15% 내지 45% 가방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 21% 내지 37%, 28% 내지 34% 또는 32% 가 4시간후에방출되고, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 40% 내지 90% 가방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 60% 내지 85%, 68% 내지 74% 또는 74% 가 8시간후에방출되고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 80% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 93% 이상, 96% 이상또는 99% 이상이 16시간후에방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보이고, 여기에서연장방출타블릿내부에함유된부프로피온히드로브로마이드염은부프로피온히드로브로마이드를부프로피온히드로클로라이드로교체한부형제를가지는동일한조성물을가지는타블릿보다우수한안정성을가진다. [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] 다른관점에서상기조성물은 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 이하, 예를들면 33% 를방출하고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 40-75%, 예를들면 59% 를방출하며, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 75% 이상, 예를들면, 91% 를방출하고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 85% 이상, 예를들면 97% 를방출하는용해프로파일을보인다. 이들약제는전형적으로부프로피온히드로브로마이드 mg을포함할것이다. 예시적구현예에서본명세서에개시된약제는부프로피온히드로브로마이드 174 mg 또는 348 mg을함유한다. 본발명의다른관점에의하면, (i) 부프로피온히드로브로마이드의유효량, 결합제 (binder) 및윤활제 (lubricant) 를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하는강화흡수타블릿을제공하고, 여기에서강화흡수타블릿은 2시간후에부프로피온하이드로브로마이드함량의 25% 이하가방출되고, 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 10% 내지 20% 가 2시간후에방출되고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 25% 내지 55% 가방출되며, 예를들면특정한구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 30% 내지 50% 가 4시간후에방출되고, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 60% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 70% 내지 90% 가 8시간후에방출되고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 70% 이상이방출되며, 예를들면특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 80% 이상이 16시간후에방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보이고, 여기에서강화흡수타블릿은부프로피온히드로브로마이드를부프로피온히드로클로라이드로교체한부형제를가지는동일한조성물을가지는타블릿보다우수한안정성을가진다. 이조성물은선택적으로코어및 / 또는제어방출코트를둘러싸는부가적코트를하나또는그이상포함할수있다. 예시적구현예에서상기조성물은 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 이하, 예를들면 33% 를방출하고, 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 40-75%, 예를들면 59% 를방출하며, 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 75% 이상, 예를들면, 91% 를방출하고, 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 85% 이상, 예를들면 97% 를방출하는용해프로파일을보인다. 본발명의추가된관점에의하면, 강화된안정성을가지는부프로피온및이의다형체 (polymorphic forms) 의염을제공하고, 여기에서상기염은히드로브로마이드며, 강화된안정성은이들부프로피온염을함유하는제형이동등한조건하에서연장된시간동안저장하는경우, 부프로피온히드로클로라이드를함유하는다른동등한제형에상대적으로하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서감소된변화에의해입증된바와같이, 부프로피온분해의적어도하나이상의분해산물특성의감소된형태및 / 또는효능의증가된보존을말한다. 특히강화된안정성은가속화저장조건, 예를들면 75% 상대습도에서 40 로적어도 3개월동안및 / 또는적어도 6개월또는그이상보관되는경우다른동등한부프로피온히드로클로라이드조성물보다분해가적은및 / 또는하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서감소된변형에의해입증된바와같이효능에서의변형또는감소를거의보이지않는부프로피온히드로브로마이드조성물을말하며, 상기용해는부프로피온히드로브로마이드및부프로피온히드로클로라이드를 75% 상대습도, 40 에서적어도 3개월이상및 / 또는적어도 6개월이상보관한후동일한조건하에서달성된다. 상기에기재된본발명에서분해 (degradation) 는부프로피온분해의적어도하나이상의분해특성의양에기초하여분석된다. 보다바람직하게는, 본발명은 (i) 부프로피온 HBr의유효량, 결합제및윤활제를포함하는코어 (core); 및 (ii) 상기코어를둘러싸는제어방출코트를포함하는강화흡수타블릿을제공하고, 여기에서강화흡수타블릿은 2시간후에부프로피온의 40% 이하가방출되고 ( 예를들면, 33%), 4시간후에는부프로피온의 40-75% 가방출되며 ( 예를들면, 59%), 8시간후에는부프로피온의적어도 75% 이상이방출되며 ( 예를들면, 91%), 16시간후

14 에는적어도 85% 이상이방출되는 ( 예를들면, 97%) 방출되는용해프로파일 (dissolution profile) 을보인다. [0045] 하기에기재된바와같이, 시험관내에서본발명에의한제어또는연장방출제형으로부터부프로피온의용해는약학업계에서잘알려진방법에의해결정될수있다. 적절한방법들은미국약전 (USP) 뿐만아니라유럽약전및일본약전에포함되어있고하기에예증되어있다. 이는미국약전제1판기구에서물 900 ml에 0.1N HCl, 0.1N HCl + 0.1% 세트리마이드 (Cetrimide), 미국약전완충액 ph 1.5, 아세트산완충액 ph 6.5 또는인산완충액 ph 7.4, 75 RPM, 37±0.5 의효과적용해 (effecting dissolution); 또는 ph 1.2의 SGF; ph 4.5의아세트산완충액또는 ph 6.8의인산완충액과같은미국약전제3판의용해매질을사용하는효과적용해를예로서포함한다. [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] [0052] [0053] 용어정의본명세서의용어 " 부프로피온염 " 은그것의통상적인의미를가지며, 부프로피온의임의의염을포함한다. 용어 " 부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염 " 은가속화저장조건 (40 및상대습도 75%) 하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월동안저장되는경우함유하는다른동등한부프로피온히드로클로라이드염또는조성물보다분해가거의없는및 / 또는다른유사한부프로피온하이드로클로라이트조성물에상대적인적어도하나이상의용해매질에서시험관내용해프로파일에서보다적은분해에의해입증된효능에서감소또는변형을거의보이지않는부프로피온염또는조성물을말하며, 여기에서용해는이들조성물을 40 및상대습도 75% 에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월동안보관한다음동일조건하에서달성된다. 특히, 부프로피온히드로브로마이드염및그다형체 (polymorphs) 는 40 및상대습도 75% 에서연장된시간동안, 예를들면적어도 3, 4, 5 또는 6개월동안가속화저장조건하에서보관하는경우변형이거의일어나지않는용해프로파일초과시간 (over time) 을보이는부프로피온제형을초래한다. 본명세서에서사용된용어 " 활성 (active), " 활성제 (active agent)", " 활성약학적제제 (active pharmaceutical agent)", " 활성약물 (active drug)" 또는 " 약물 (drug)" 은그약학적으로허용가능한염 ( 예를들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드 (hydroiodide) 염및당화염 (saccharinate salts)) 뿐만아니라무수물 (anhydrous), 수화물 (hydrated) 및용매화물 (solvated forms), 프로드럭형태및 API의개별선택적활성거울상이성질체및 API의다형체 (polymorphs) 를포함하는임의의활성약학적성분 (active pharmaceutical ingredient; API) 을의미한다. 본명세서의용어 " 복용덤핑 (dose dumping)" 은용제조건, 예를들면고급 (40%) 에탄올과같은특정한조건하에서약제로부터약물의빠른방출을말한다. 본명세서에서사용하는용어 " 다른약물 " 또는 " 이차약물 (second drug)" 은항우울제 (anti-depression agents), 다른신경정신약물 (neuropsychiatric drugs), 혈관확장제 (vasodilators), 항불안제 (anti-anxiety agents), 식욕조절제 (appetite modulators), 수면조절제 (sleep modulating drugs), SSRI, 항바이러스제 (antiviral agents), 항진통제 (anti-pain agents), 항편두통제 (anti-migraine agents) 및항염증제 ( 스테로이드제제및비스테로이드제제모두포함 ) 를포함하는부프로피온이외의약물을의미하나이에한정되지않으며, 보다바람직하게는시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram), 벤라팍신 (venlafaxine), 클로자핀 (clozapine), 멜페론 (melperone), 암페로자이드 (amperozide), 일로페리돈 (iloperidone), 리스페리돈 (risperidone), 퀴티아펜 (quetiapene), 올란자핀 (olanzapine), 지프라사이돈 (ziprasidone), 아리피프라졸 (aripiprazole), 레복세틴 (reboxetine), 비아그라 (Viagra ), 세르트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 가바펜틴 (gabapentin), 발프로산 (valproic acid), 아미트립틸린 (amitriptyline), 로페프라민 (lofepramine), 플루복사민 (fluvoxamine), 이미프라민 (imipramine), 미르타자민 (mirtazapine), 네파조돈 (nefazodone), 노르트립틸린 (nortriptyline), SAM-E, 이들의조합및그약학적으로허용가능한염 ( 예를들면, 히드로클로라이드염, 히드로브로마이드염, 하이드로아이오다이드염, 당화염 ) 뿐만아니라약물의무수물, 수화물, 용매화물, 프로드럭형태및개별선택적활성거울상이성질체를포함할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제형 (formulation)" 또는 " 조성물 (composition)" 은약학적으로허용가능한담체및부가적인불활성성분이조합된약물을말한다. 이는경구투여가능한제형뿐만아니라다른방법으로투여가능한제형을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 복용형태 (dosage form)" 는활성약물의복용을포함하는약학적제조를의미한다

15 [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 본명세서에서사용한용어 " 개질방출복용형태 " 는시간과정및 / 또는위치에서의그약물방출특징이통상적인형태에의해제공되지않는치료적또는편의적목적을달성하기위해선택되는것으로서미국약전 (USP) 에의해정의된다. 개질방출복용형태로부터활성약물의방출비율은복용형태의특징및 / 또는생리적또는환경적인조건단독보다는생리적또는환경적조건의조합에서복용형태의특징에의해조절된다. 본발명의개질방출복용형태는보통, 즉시방출또는신체로약물이빠르게흡수되기때문에최대 / 최소혈장약물농도 (Cmax/Cmin) 를전형적으로제공하는코팅되지않은정상매트릭스복용형태와비교할수있다 ( 예를들면, 생체내에서약물의치료적지표 (therapeutic index) 에상대적인 ; 예를들면, 원하는약리학적반응을생산또는지속하기위해필요한최대약물농도의비율 ). 보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상매트릭스복용형태에서약물함량은복용후바로짧은시간동안및혈장약물수준피크내에위장관으로방출된다. 보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상매트릭스복용형태의설계는일반적으로약물방출의가능한가장빠른비율에기초하여그결과로원하지않는복용관련부작용을야기하는위험을가지고종종흡수된다. 또한편으로는본발명의개질방출복용형태는치료범위 (therapeutic window) 내에서약물혈장수준을유지하는동안최대 / 최소혈장약물농도 (Cmax/Cmin) 의비율을감소하여활성약물의치료값을향상시킨다. 본발명의개질방출복용형태는안정상태의혈장에서 Cmax/Cmin 비율이치료지수 (therapeutic index) 보다적게하기위하여부프로피온염및그조합들의치료학적유효량을일일 1회복용하여전달하고 24시간동안치료적효능을제공하기위하여일정한유효수준에서약물수준을유지하려고한다. 따라서, 본발명의개질방출복용형태는보통또는즉시방출복용형태를가지고정상적으로보여지는큰피크-대-바닥 (peak-to-trough) 변형을피하고치료기간내내실질적으로수평인혈청농도곡선을제공한다. 개질방출복용형태는적어도 24시간동안이상부프로피온의치료범위내에서실질적으로일정하게유지하는부프로피온염의혈장농도에서빠른증가를제공하도록설계될수있다. 선택적으로, 개질방출복용형태는일정하게유지될수없다고하더라도적어도 12시간및바람직하게는적어도 24시간동안치료범위내에서혈장농도를유지하는이러한비율을저하시키는부프로피온염의혈장농도에서빠른증가를제공하도록설계될수있다. 본발명의개질방출복용형태는약물전달분야에서통상적인기술중하나로알려진많은형태로구성될수있으며, 예를들면, " 개질방출매트릭스복용형태 ", 적어도하나이상의 " 제어방출코트 " 로도포된 " 정상방출매트릭스복용형태 ", " 삼투성복용형태 ", " 복합미립자 (multiparticulate) 복용형태 " 및 " 위정체 (gastric retention) 복용형태 " 와같은선행기술로기재된다. 미국약전 (USP) 은용어제어방출, 지연방출및지속방출을교환가능한것으로간주한다. 따라서용어 " 개질방출 (modified-release)", " 제어방출 (controlled-release)", " 제어방출 (control-releasing)", " 속도제어방출 (rate-controlled release)", " 연기방출 (prolonged-release)" 및 " 지속방출 (sustained-release)" 은본명세서에서교환하여사용가능하다. 본명세서의이러한논의에대하여, 용어 " 개질방출 (modified-release)" 은용어 " 연장방출 (extended release)", " 강화흡수 (enhanced-absorption)", " 제어방출 (controlled release)" 및 " 지연방출 (delayed release)" 의정의의범주에포함된다. " 제어방출복용형태 (Controlled release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 제어방출 " 을보이는복용형태는제어비율에서부프로피온염을방출하고부프로피온염의치료범위내에서 12 또는 24시간동안제어시간을유지하는부프로피온염의혈장농도를제공하여일일 1회또는 2회투여되는복용형태를의미로정의된다. " 제어방출 (Controlled release)" 은서서히또는단위시간당제어방식으로약물을방출하는의미로정의된다. 예를들면, 제어비율은부프로피온염의치료범위내에서 12 또는 24시간동안이상변함없는시간으로유지되는부프로피온염의혈장농도를제공하는일정한비율이될수있다. " 지속방출복용형태 (Sustained-release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 지속방출 " 을보이는복용형태는투여후바로치료복용및그다음지속방출복용형태가 12 또는 24시간동안치료효능을제공하고이러한시간의지속기간동안점진적인방출을제공하기에충분한부프로피온염의방출을제공하는일일 1회투여된복용형태의의미로정의된다. " 연장 (Extended-) 또는지속방출복용형태 (sustained-release dosage forms)" 또는본명세서사용된부프로피온염의 " 연장또는지속방출 " 을보이는복용형태는연장또는지속방출복용형태가 12 또는 24시간동안치료효능을제공하고이러한시간의연장된기간을위한치료수준에서부프로피온염의혈장농도가유지되기위하여부프로피온염을서서히방출하는일일 1회또는 2회투여되는복용형태를포함하여정의된다. " 연기방출복용형태 (Prolonged-release dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 연기방출 " 을보이는복용형태는보통, 즉시방출또는코팅되지않은정상방출매트릭스복용형태보다긴시간동안부프로피온염의흡수를제공하고적어도 12시간이상, 보다일반적으로는적어도 24시간이상동안치료효

16 능을제공하는일일 1 회투여되는복용형태의의미로정의된다. [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] " 지연방출복용형태 (Delayed-release dosage forms)" 또는본명세서의부프로피온염의 " 지연방출 " 을보이는복용형태는투여에따라즉시효과적으로방출되지않고추후에방출되는일일 1회투여되는복용형태의의미로정의된다. 지연방출복용형태는약물흡수의개시이전에시간지연을제공한다. 이시간지연은 " 지체시간 (lag time)" 이라고말하며, 약물이최소유효농도에도달하는데필요한시간인잠복기 (latency) 로표현되는 " 개시시간 (onset time)" 과혼동하지않아야한다. " 강화흡수복용형태 (Enhanced absorption dosage forms)" 또는본명세서에사용된부프로피온염의 " 강화흡수 " 를보이는복용형태는동등한조건에노출될때동일또는많은양의부프로피온베이스 (base) 를가지는다른복용형태와비교하여부프로피온베이스의높은방출및 / 또는보다높은흡수를보이는복용형태의의미로정의된다. 동일한치료효과는다른복용형태와비교하여강화흡수복용형태에서거의부프로피온베이스를가지지않으면서달성될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제어방출매트릭스 (controlled release matrix)" 는부프로피온염및그조합이매트릭스내에분산된복용형태의의미로정의되고, 상기매트릭스는불용성, 가용성또는그조합이될수있다. 불용성타입의제어방출매트릭스복용형태는매트릭스를구성하는구성성분에의존하여 " 불용성중합체매트릭스 ", " 팽윤성 (swellable) 매트릭스 " 또는 " 지질매트릭스 " 를말한다. 가용성타입의제어방출매트릭스복용형태는 " 친수성콜로이드매트릭스 ", " 붕괴성 (erodible) 매트릭스 " 또는 " 저장시스템 (reservoir system)" 으로도말할수있다. 본발명의제어방출매트릭스복용형태는방출비율이통상적인코팅되지않은비-매트릭스또는즉시방출복용형태또는코팅되지않은 " 정상방출매트릭스 " 복용형태보다느린불용성매트릭스, 가용성매트릭스또는불용성및가용성매트릭스의조합을포함하는복용형태를말한다. 제어방출매트릭스복용형태는제어방출매트릭스복용형태로부터부프로피온염의방출을더느리게하기위하여 " 제어방출코트 (control-releasing coat)" 로코팅될수있다. 이러한도포된제어방출매트릭스복용형태는부프로피온염의 " 개질방출 ", " 제어방출 ", " 지속방출 ", " 연장방출 ", " 연기방출 ", " 지연방출 ", " 서방성 " 또는그조합을보일수있다. 본명세서에사용된용어 " 정상방출매트릭스 (normal release matrix)" 는부프로피온염을포함하는통상적인코팅되지않은비-매트릭스또는즉시방출복용형태의방출비율과흡사한부프로피온산염의방출을구성하는것이아니라부프로피온염및그조합이불용성, 가용성또는그조합이될수있는매트릭스에분산된복용형태를말한다. 정상방출매트릭스복용형태에서의방출비율은 " 제어방출코트 " 와결합하여감속되거나변형될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 제어방출하는코트 (control releasing coat)" 또는제어방출코트 (controlled release coat)" 복용형태로적용되는것이느릴수있을경우 ( 예를들면, 정상방출매트릭스복용형태로적용될경우 ), 코팅되지않은복용형태로적용될때부프로피온염의방출비율이더느리거나 ( 예를들면, 제어방출매트릭스복용형태로적용될때 ) 또는변형하는, 예를들면, 적어도하나이상의 ph 비의존적중합체, ph 의존적 ( 예를들면장또는역장성 (reverse enteric) 타입과같은 ) 중합체, 가용성중합체, 불용성중합체, 지질, 지질물질 (lipidic materials) 또는그조합을포함할수있는기능성코트의의미로정의된다. 예를들면, 제어방출코트는제어방출코트가복용형태로적용되는경우, 제어방출코트와결합하는복용형태의부프로피온염방출을보일수있도록, 예를들면, " 개질방출 ", " 제어방출 ", " 지속방출 ", " 연장방출 ", " 지연방출 ", " 연기방출 " 또는그조합으로설계될수있다. " 제어방출코트 " 는선택적으로제어방출코트를기능적으로바꿀수있는부가적인물질을포함할수있다. 본명세서에서사용된용어 " 수분방벽 (moisture barrier)" 은수분흡수를방해하거나저해하는것을말한다. 부프로피온염이흡습성 (hygroscopic) 이고, 그것으로서높은습도조건에서규정시간을초과하여분해되기쉬운것으로알려져있다. 제어방출코트또는코어에선택적으로적용되는수분방벽의구성성분및수분방벽의양의비율은미국약전 (USP) 정의및장코트의필요조건내에들어가지않는전형적인수분방벽이다. 바람직하게는, 수분방벽은장및 / 또는아크릴중합체, 바람직하게는아크릴중합체, 선택적으로가소제및투과성증강제 (permeation enhancer) 로이루어진다. 상기투과증강제는코팅의물리적붕괴없이들어가도록물을허용하는친수성기질이다. 이수분방벽은본명세서에기재된연장방출제형의가공을향상시킬수있는다른통상적인불활성 (inert) 부형제를선택적으로함유할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 약제 (medicament)" 는모든가능한경구및비경구복용형태를말하며, 모든개질방출복용형태, 삼투성제어방출시스템, 부식제어방출시스템, 용해제어방출시스템, 확산제어방출시

17 스템, 매트릭스타블릿, 장도포타블릿 (enteric coated tablets), 단일및이중도포타블릿 ( 본명세서에기재된연장방출및강화흡수타블릿을포함 ), 캡슐, 미니타블릿, 카플렛 (caplets), 도포비드 (coated beads), 과립 (granules), 스페로이드 (spheroids), 정제 (pellets), 미립자 (microparticles), 현탁액 (suspensions), 경피투여 (transdermal) 및근육투여 (transmucoasal) 조성물및운반시스템 ( 매트릭스를포함하거나또는포함하지않는 ) 과같은국부 (topicals), 주사 (injectables) 및흡입 (inhalable) 조성물을포함하나이에한정되는것은아니다. [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] 부프로피온염 ( 부프로피온 HBr) 을언급할때본명세서에서사용하는용어 " 강화안정성 (enhanced stability)", " 우수한안정성 (greater stability)", " 증가된안정성 (increased stability)" 또는 " 보다안정한 (more stable)" 은예를들면, 가속화저장조건 (40, 상대습도 75%) 하에서적어도 3개월이상저장될때및 / 또는가속화저장조건 (40, 상대습도 75%) 하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월또는 1년또는그이상저장할때와같은조건에노출되는경우부프로피온염 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 및부프로피오염을포함하는조성물, 제형또는약제가부프로피온 HCl을포함하는다른유사한조성물보다적어도하나이상의분해산물 (degradation product) 보다적은제형에의해결정되는보다적은분해를보이는것을의미한다. 부프로피온염 ( 부프로피온 HCl에상대적인 ) 의부가적으로강화안정성또는우수한안정성또는증가된안정성은 40 및상대습도 75% 의동일한가속화저장조건하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월이상저장한후에다른유사한부프로피온히드로클로라이드제형과비교하여보다일관된용해프로파일및그로인한효능을보이는부프로피온 HBr 조성물을포함한다. " 보다적은분해 (less degradation)" 는상기에기재된가속화저장조건하에서적어도 3, 4, 5 및 / 또는 6개월또는그이상, 예를들면, 일년또는이년간저장된후에다른유사한부프로피온 HCl 조성물에상대적인부프로피온분해의적어도하나이상의불순물특성 (impurity characteristic) 의양에서임의의측정가능한감소량또는효능의유지에서임의의측정가능한차이를의미한다. " 분해산물 (degradation products)" 은미국약전 (USP) 26편 281페이지에기재된것들및부프로피온분해의특성이있는분석동안에크로마토그램에서피크로나타나는임의의다른분해산물을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 총불순물 (total impurities)" 은부프로피온히드로브로마이드의분해로생성된모든분해산물을의미한다. " 분해산물 " 은미국약전 26편 281페이지에기재된것들및분석동안에크로마토그램에서피크로나타나는임의의다른분해산물을포함한다. 본명세서에서사용한용어 " 가소제 (plasticizer)" 는본발명에서사용된중합체또는결합제를가소화 (plasticizing) 또는연화 (softening) 할수있는임의의화합물을포함한다. 가소제의사용은선택적이며, 복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의제조동안통상적인가공을위한복용형태의코트 ( 들 ) 또는코어에서사용되는중합체의특성및특징을변형하는복용형태에포함될수있다. 코트 ( 들 ) 및 / 또는코어가제조되면, 특정가소제가사용환경에서복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의친수성을증가시키는기능을할수있다. 코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의제조동안에가소제는중합체또는결합제의용융온도또는유리전이온도 ( 연화점 (softening point) 온도 ) 를더낮출수있다. 가소제는중합체의유리전이온도또는연화점을낮추는것을포함하여중합체의평균분자량을증가시킬수있다. 또한가소제는중합체의점도를감소시킬수있다. 가소제는본발명의복용형태에대한일부특히유리한물질적특성들에영향을줄수있다. 본명세서에서사용하는용어 " 일부분 (moiety)" 은약물기질의생리적또는약리적활동을초래하는분자의에스테르, 염 ( 수소또는배위결합을가지는염을포함 ) 이되는약물이되는분자의이들추가된부분을차단하는분자또는이온의의미로정의된다. 본명세서에서사용한용어 " 미립자 (microparticle)" 는개별적미립자형태에서약물제형을말하고용어 " 미소구체 (microspheres)", " 구형입자 (spherical particles)", " 마이크로캡슐 (microcapsules)", " 입자 (particles)", " 복합미립자 (multiparticulates)", " 과립 (granules)", " 스페로이드 (spheroids)", " 비즈 (beads)" 및 " 펠렛 (pellets)" 과교환하여사용할수있다. 본명세서에서사용한용어 " 코어 (core)" 는벽 (wall), 막 (membrane), 또는코팅 (coating) 에의해둘러싸이는임의의구조를의미한다. 상기벽, 막또는코팅은기능적또는비-기능적코팅이될수있다. 본명세서에서사용한용어 " 타블릿 (tablet)" 은환자에게투여되는활성약학적제제를함유하는단일존재물과같은단일복용형태를말한다. 또한용어 " 타블릿 " 은하나또는그이상의 " 미니타블릿 (minitablets)" 의조합이될수있는타블릿을포함한다

18 [0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] [0081] [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] 본명세서에서사용한용어 " 삼투 (osmosis)" 는높은용제위치 (potential) 의영역에서낮은용제위치의영역으로선택적인투과성막을통한용제의흐름을말한다. 상기선택투과성막은막건너편의압력차를초래하는용질이아닌용제에대한투과성이되어야한다. 본명세서에서사용한용어 " 삼투성복용형태 (osmotic dosage form)", " 삼투전달장치 (osmotic delivery device)", " 개질방출삼투성복용형태 (modified release osmotic dosage form)" 또는 " 제어방출삼투성복용형태 (controlled release osmotic dosage form)" 는부프로피온염전부또는일부를삼투에의한압력으로또는유동체의삼투및확산의조합에의해삼투성복용형태로부터분배되도록부프로피온염을밀어내어복용형태내로강제적으로분배하는복용형태를의미한다. 또한용어 " 삼투성복용형태 ", " 삼투전달장치 ", " 개질방출삼투성복용형태 " 또는 " 제어방출삼투성복용형태 " 는 " 제어방출코트 (control releasing coat)" 로코팅될수있는형태를포함한다. 용어 " 삼투제 (osmagent)", " 삼투제제 (osmotic agent)", " 삼투효능용질 (osmotically effective solute)", " 삼투증강제 (osmotic enhancer)", " 삼투효능조성물 (osmotically effective compounds)", " 삼투용질 (osmotic solutes)" 또는 " 삼투유체흡수제제 (osmotic fluid imbibing agents)" 는모두본명세서에서교체하여사용할수있고, 코어의삼투압을증가시킴으로써삼투성복용형태내부정수압 (hydrostatic pressure) 을증가시키는임의의물질을정의한다. 삼투제는가용성또는팽윤성 (swellable) 일수있고전부또는부분적으로용해될수있다. 삼투제는부프로피온염이될수있다. 용어 " 약학적으로허용가능한 (pharmaceutically acceptable)" 은환자, 특히인간의치료에적합한것을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 대상 (subject)" 또는 " 환자 (patient)" 는동물계, 특히인간의모든일원을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 유효량 (effective amount)" 은 " 약학적유효량 (pharmaceutically effective amount)" 을의미한다. " 약학적유효량 " 은환자에게투여될때분명한생물학적반응을이끌어내는데충분한부프로피온염또는다형체 (polymorph) 또는그거울상이성질체의양또는수량이다. 정확한치료복용이환자의나이및조건및처치되는조건의특성에의존하고의사보조 (attendant physician) 가최종판단하는데적합하다. 본명세서및당업계에잘알려진대로, " 치료 (treatment)" 는임상결과를포함하는유익한또는원하는결과를획득하기위한접근이다. 유익한또는원하는임상결과는하나또는그이상의징후또는이상의경감또는개선, 질병의확대의감소, 질병의안정된 ( 즉, 나빠지지않는 ) 상태, 질병의예방보급, 질병진행의지연또는완만화, 질병상태의개선또는경감및검출가능하거나또는검출가능하지않은회복 ( 부분또는전체 ) 을포함할수있으나, 이에한정되는것은아니다. 또한 " 치료 " 는치료를받지않을경우예상되는생존과비교하여연장되는생존을의미할수있다. " 경감하는 (Palliating)" 질병또는질환은질환또는질병상태의범위및 / 또는원하지않는임상징후가줄어드는것및 / 또는진행시간이질환을치료하지않은것과비교하여느려지거나길게연장되는것을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 하나 (a/an)" 는 " 하나 (one)" 또는 " 하나또는그이상 (one or more)" 을의미한다. 본명세서에서사용하는용어 " 약 (about)" 또는 " 대략 (approximately)" 은당업계에서일반적인기술중하나에의해결정되는특정값에대하여허용가능한오류범위내를의미하며, 측정시스템의한정과같이그값이어떻게측정되거나또는결정되는지에어느정도의존할수있다. 예를들면, " 약 " 은당업계에서실행당 1 또는그이상의 1 표준편차내를의미할수있다. 특정값이출원서나청구항에기재되어있는경우다른언급이없다면용어 " 약 " 은특정값에대한허용가능한오류범위내를의미한다. 다른지시가없다면, 명세서및청구항에사용된성분및분자량이나반응조건등의특성과같이수량을표현하는모든수들은용어 " 약 " 에의한모든실례들에서변형되는것으로이해될수있다. 따라서, 대립물에대한지시가없다면, 이어지는명세서와첨부된청구항에서언급하는수의모수 (numerical parameters) 는본발명에의해얻어지는원하는특성의발견에매우의존하는근사값이다. 아주최소한으로, 청구항의범주에동등한견해의출원을제한하는시도와같은것이아니고각각의수의모수는최소한보고된아라비아숫자 (digits) 의수를고려하고통상적인원숙한기술을적용하여구성되어야한다. 다른용어는이어지는설명에서보여지는대로정의되고그들이나타나는문맥에서파악된다

19 [0087] 부프로피온히드로클로라이드를함유하는다른유사한조성물보다안정한부프로피온의약학적으로허용가능한염을포함하는복용형태가필요하다. 따라서, 본발명은부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온히드로브로마이드의유효량을포함하는복용형태에관한것이다. 또한본발명은그들의다형체및그특정의정제된거울상이성질체형태를포함한다. 본발명은또한본명세서에기재된부프로피온으로치료될수있는우울증, 비만, 금연및다른이상과같이부프로피온또는그약학적으로허용가능한염으로치료되기적절한환자에서하나또는그이상의질병치료를위한복용형태의용도에관한것이다. [0088] [0089] [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] 제형 (Formulations) 본발명은부프로피온히드로브로마이드와같은본발명에의한안정한부프로피온염의약학적유효량을함유하는임의의약제를포함한다. 이는국부 (topical), 주사 (injectable), 에어로솔 (aerosol) 및다른흡입 (inhalable) 약제와같은경구적및비경구적으로투여가능한약제를포함한다. 특히이러한약제조성물은부프로피온염을함유하는경구투여가능한개질방출복용형태를포함한다. 상기복용은유닛 (unit) 복용형태에서통상적으로존재할수있으며, 약학분야에서잘알려진방법중임의의방법에의해제조된다. 본명세서에서사용된 " 복용형태 (Dosage form)" 는부프로피온히드로클로라이드보다안정한부프로피온염의유효량을포함하는약학적조제를의미한다. 적어도하나의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드이다. 본명세서에서사용된 " 고체복용형태 (solid dosage form)" 는액상또는기체형태가아닌복용형태를의미한다. 복용형태는타블릿, 파우더, 미립자, 캡슐, 좌약, 향가루 (sachets), 트로키제 (troches), 패취 (patches) 및마름모꼴정제 (lozenges) 뿐만아니라액상현탁액및엘릭서제 (elixirs) 와같은고체복용형태를포함한다. 캡슐복용은젤라틴또는다른통상적인캡슐에싸여지는물질로만들어질수있는캡슐내에고체조성물을함유한다. 본발명에포함되는개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 또는모놀리식 (monolithic) 이될수있다. 예를들면, 약학기술에숙련인및약제의설계는개질방출을위해채용된경구약학적조성물및그들의조제를위한수단에서통상적으로사용되는개질방출매트릭스들의정통해있다. 개질방출제형의예로는미국등록특허제5,591,452호및제5,965,161호에개시되어있다. 본발명에의한부프로피온염을함유하는개질방출제형은하나또는그이상의기능성또는비-기능성코팅으로코팅될수있다. 기능성코팅의예로는제어방출중합체코팅 ( 즉, 제어방출코트 ), 수분방벽코팅, 장성중합체코팅등을포함한다. 비-기능성코팅은약물방출에영향을주지않지만화학적, 생물학적또는물리적안정성의강화또는제형의물리적외관의강화와같은다른특성에영향을주는코팅이다. 본발명의적어도하나이상의구현예에서제어방출중합체코팅 ( 또는제어방출코트 ) 는아크릴중합체를포함한다. 적절한아크릴중합체는아크릴산및메타크릴산공중합체, 메틸메타크릴레이트공중합체, 에톡시에틸메타크릴레이트, 시나오에틸 (cynaoethyl) 메타크릴레이트, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체, 폴리 ( 아크릴산 ), 폴리 ( 메타크릴산 ), 메타크릴산알킬아민공중합체, 폴리 ( 메틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 메타크릴산 )( 무수물 ), 폴리아크릴아미드, 폴리 ( 메타크릴산무수물 ) 및글리시딜 (glycidyl) 메타크릴레이트공중합체를포함하나, 이에한정되는것은아니다. 적어도하나이상의구현예에서중합가능한 (polymerizable) 사차암모늄화합물은아크릴산및메타크릴레이트의사차의아미노알킬에스테르및아미노알킬아미드, 예를들면, β-메타크릴-옥시에틸- 트리메틸-암모늄메토설페이트, β-아크릴옥시-프로필- 트리메틸-암모늄클로라이드및트리메틸아미노메틸- 메타크릴아미드메토설페이트를포함하는비-제한적실시예들의제어방출코트에서사용된다. 또한사차암모늄원자는메타크릴옥시에틸메틸-몰포리니엄 (morpholiniom) 클로라이드또는대응하는피페리디늄염 (piperidinium salt) 에서헤테로사이클의부분이되거나, 또는폴리글리콜에테르기와같은헤테로원자를포함하는그룹의상태로아크릴산기또는메타크릴산기에결합될수있다. 더욱바람직한중합가능한사차암모늄화합물은메틸-비닐피리디늄염, 사차아미노카르복시산의비닐에스테르, 스티길트라알킬 (styryltrialkyl) 암모늄염등과같은사차비닐-치환질소헤테로사이클을포함한다. 본발명에서유용한다른중합가능한사차암모늄화합물은아크릴- 및메타크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄클로라이드및메토설페이트, 벤질디메틸암모늄에틸- 메타크릴레이트클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트및 -메타크릴레이트메토설페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타아크릴아미드및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필 -1-메타크릴레이트클로라이드를포함한다

20 [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] 적어도하나의구현예에서아크릴중합체는하나또는그이상의암모니오메타크릴레이트공중합체를포함한다. 암모니오메타크릴레이트공중합체 ( 상표명에우드라짓 RS 및 RL으로판매되고있음 ) 는국가공인처방 (National Formulary; NF) XVII에사차암모늄기의낮은함량을가지는아크릴및메타크릴산에스테르의온전한중합공중합체로기재되어있다. 부프로피온히드로브로마이드와같은주어진치료학적활성제제에대한원하는용해프로파일을획득하기위하여, 둘또는그이상의암모니오메타크릴레이트공중합체는결합체가될수있다. 예를들면, 중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한사차암모늄기의몰농도비를변화시켜생성된코팅의투과성이변형될수있음이알려져있다. 본발명의다른구현예에서제어방출코트는메타크릴산및메타크릴산메틸에스테르로부터합성된음이온성중합체와같이투과성이 ph에의존하는중합체를더포함한다. 이러한중합체는상표명에우드라짓 L 및에우드라짓 S 으로롬파마게엠바하 (Rohm Pharma GmbH) 에서시판하고있다. 에스테르에대한자유카르복실기의비율은에우드라짓 L에서 1:1이고, 에우드라짓 S에서 1:2로알려져있다. 에우드라짓 L은산과정제수에서불용성이지만 ph 5.0 이상에서점점투과성이된다. 에우드라짓 S는 ph 7 이상에서점점투과성이되는것을제외하고동일하다. 또한소수성아크릴공중합체코팅은디메틸아미노에틸메타크릴레이트및중성메타크릴산에스테르 (Rohm Pharma에서상업적으로시판하는에우드라짓 E) 에기초하는기질에서양이온인공중합체를포함할수있다. 본발명의소수성아크릴중합체코팅은롬파마 (Rohm Pharma) 에서상업적으로시판하는에우드라짓 NE (NE= 중성에스테르 ) 와같은폴리 ( 메트 ) 아크릴레이트에기초하는중성공중합체를더포함할수있다. 에우드라짓 NE 30D 래커필름은물과소화액에불용성이나, 투과성과팽윤성이있다. 본발명의하나이상의다른구현예에서제어방출코트는폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 ) 2:1 ( 콜리코트 EMM 30 D, BASF) 의분산제를포함한다. 본발명의하나이상의다른구현예에서제어방출코트는콜리코트 (Kollicoat ) SR30D(BASF) 와같이폴리비닐피로리돈및소듐라우릴설페이트로안정화된폴리비닐아세테이트를포함한다. 용해프로파일은코팅내에포함되는다른아크릴수지래커의상대적인양을변화시켜바꿀수있다. 또한중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한중합가능한투과증강제 ( 예를들면, 4차암모늄화합물 ) 의몰농도비율을변화시켜생성된코팅의투과성 ( 및이로인한용해프로파일 ) 을변형시킬수있다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출코트는사용전에유기용제에서용해되는건조중합체 ( 에토셀, 다우코닝 ) 로또는수용성분산제로사용될수있는에틸셀룰로오스를포함한다. 하나의적절한통상적으로시판되는에틸셀룰로오스의수용성분산제는아쿠아코트 (FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국 ) 이다. 아쿠아코트 는물-혼합되지않는유기용제에에틸셀룰로오스를용해한다음계면활성제와안정화제존재하에물에서에멀젼화하여제조할수있다. 서브미크론의방울 (submicron droplets) 을생성하기위하여균질화한후, 유기용제를진공하에서증발시켜슈도라텍스 (pseudolatex) 를생성한다. 가소제는제조동안에슈도라텍스안에포함되지않는다. 따라서, 상기물질을코팅으로사용하기전에아쿠아코트 는사용전에근본적으로적절한가소제와혼합될수있다. 에틸셀룰로오스의다른적절한수용성분산제는상업적으로시판되고있는수릴리즈 ( 칼라콘, Inc., 웨스트포인트, 펜실베니아, 미국 ) 이다. 이생산물은제조진행동안에분산시가소제를통합하여제조될수있다. 중합체, 가소제 ( 예를들면, 디부틸세바케이트 (dibutyl sebacate)) 및안정화제 ( 예를들면, 올레산 ) 의핫멜트 (hot melt) 는균질혼합물 (homogeneous mixture) 로제조한다음기질에직접적용할수있는수용성분산액을얻을수있는알칼리성용액으로희석한다. 제어방출코트로사용될수있는중합체의다른예는셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리말레테이트 (trimaletate), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 셀락 (shellac); 히드로겔 (hydrogels) 및겔-형성물질 (gel-forming materials), 예를들면, 카르복시비닐중합체, 소듐알기네이트 (alginate), 소듐카멜로오스 (carmellose), 칼슘카멜로오스, 소듐카르복시메틸전분, 폴리비닐알콜, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분 ; 및물흡수및중합체매트릭스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 교차결합된전분, 미결정 (microcrystalline) 셀룰로오스, 키틴 (chitin), 풀루란 (pullulan), 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아고무, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, ( 팽윤성친수성중합체 ) 폴리 ( 하이드록시알킬메타크릴레이트 )( 분자량 k), 폴리비닐피롤리돈 ( 분자량 k), 음이온성및양이온성하이드로젤, 제인 (zein), 폴리아미드, 저급아세테이트잔기를가지는폴리비닐알콜, 한천및카르복시메틸셀룰로오스의팽윤성혼합물, 말레무수물 (maleic anhydride) 과스티렌, 에틸렌, 프로필렌또는이소부틸렌의공중합체, 펙틴 ( 분자량 k); 한천, 아카시아, 카라야 (karaya), 트래거캔스 (tragacanth), 알긴 (aligns) 및구아 (guar) 등의다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스 (Polyox) 폴리에틸렌옥사이드 ( 분자량 k), 아쿠아

21 킵 (AquaKeep) 아크릴레이트공중합체, 폴리글루칸의다이에스테르 (diesters), 교차결합된폴리비닐알콜및폴리 N-비닐-2-피롤리돈 ; 친수성공중합체, 예를들면, 다당류, 메틸셀룰로오스, 소듐또는칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르, 메틸에틸셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스부티레이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 풀루란 (pullulan), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 글리세롤지방산에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 천연고무, 레시틴, 펙틴, 알기네이트 (alginates), 암모니아알기네이트, 소듐, 칼슘, 칼륨알기네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 한천및아라비아, 카라야, 로커스트빈 (locust bean), 트래거캔스 (tragacanth), 카라긴 (carrageens), 구아, 잔탄, 스클레오글루칸 (scleroglucan) 및혼합물및이들의배합물과같은고무의팽창을촉진하도록교차결합등급이낮은셀룰로오스계교차결합중합체를포함한다. [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는위장관내에점막부착 (mucoadhsion) 을촉진하기위하여중합체로도포된다. 점막부착을위하여사용될수있는중합체의비제한적인예로는카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르보폴, 폴리카르보필, 젤라틴및다른천연또는합성중합체를포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 40% 내지 99%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 25%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.1% 내지 5%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 1% 내지 12%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 1.5% 내지 10%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4%) 및임의로카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.01% 내지 0.05%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는연장방출타블릿이다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 81%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 8%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 5%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및선택적으로, 카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.03%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는 174mg XL 타블릿이다. 본발명의하나이상의구현예에서복용형태는 (i) 부프로피온히드로브로마이드 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 87%), 폴리비닐알콜과같은결합제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 및글리세릴베헤네이트 (glyceryl behenate) 와같은윤활제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%) 를포함하는코어 ; 및 (ii) 에틸셀룰로오스와같은수불용성투수성필름생성중합체 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 4%), 폴리비닐피롤리돈과같은수용성중합체 ( 포비돈, USP)( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 3%), 선택적으로디부틸세바케이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는그의혼합물과같은가소제 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 2%) 및임의로카나우바왁스와같은왁스 ( 예를들면, 타블릿건조중량에대하여 0.01%) 를포함하는제어방출코트 ; 를포함하는 348mg XL 타블릿이다. 본명세서에기재된개질방출복용에부가하여당업계에알려진다른개질방출기술들은본발명의개질방출제형, 예를들면, 인간환자에게경구또는다른투여방식으로투여하는경우, 본명세서에기재된약물및 / 또는다른약학적파라미터의평균 T max 를제공하기위한제형을완성하기위하여사용될수있다. 이러한제형들 은당업계에잘알려진적절한타블릿또는복합미립자제형내에개질방출경구제형으로서제조될수있다. 다른경우에서, 개질방출형태는약물과함께매트릭스에결합되거나, 또는제어방출코팅으로적용되는제어 방출담체를선택적으로포함할수있다. [0107] [0108] 타블릿 (Tablets) 본발명의다른특별한관점에서, 부프로피온의약학적으로허용가능한염및통상적인부형제를포함하는코어

22 를가지는개질방출타블릿을제공하며, 여기에서상기부프로피온염 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 상기코어는부프로피온염의방출을제어하는제어방출코트에의해둘러싸일수있다. 다른구현예에서수분방벽은선택적으로제어방출코트를둘러싸는데첨가될수있다. 이수분방벽은적절한제어방출코트및그양의선택에의해부프로피온 HCl에상대적으로부프로피온 HBr의증가된안정성을선택적으로부여한다. 만약존재한다면, 이수분방벽은시험관내에서약물방출에영향을주고부프로피온염과접촉하여수분을배척한다. 이러한임의의타블릿은코어, 수분방벽및 / 또는제어방출코트를둘러싸는하나또는그이상의부가적기능성또는비기능성코팅을더포함할수있다. [0109] [0110] 연장방출타블릿 (Extended Release (XL) Tablets) 본발명의다른특별한관점에서, 부프로피온의약학적으로허용가능한염및통상적인부형제를포함하는코어를가지는연장방출 (XL) 타블릿을제공하며, 여기에서부프로피온염은부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 하나이상의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드다. 상기코어는부프로피온염의방출을제어하는제어방출코트에의해둘러싸일수있다. 상기타블릿은선택적으로코어또는제어방출코트를둘러싸는하나또는그이상의기능성또는비기능성코트를포함할수있다. 본발명의연장방출타블릿은예상치못한강화된안정성을가진다. [0111] [0112] [0113] XL 코어 (XL Core) 연장방출타블릿의코어는부프로피온염의유효량, 결합제및윤활제를포함하고다른통상적인불활성부형제를함유할수있다. 하나이상의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드다. XL 코어에존재하는부프로피온염의양은타블릿건조중량에대하여 40% 내지 99% 이다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 70% 내지 95% 의양으로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서본발명의복용형태의코어는코어건조중량에대하여 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 의양으로부프로피온히드로브로마이드를포함한다. 상기타블릿은일반적으로 50mg 내지 450 mg로변경되는부프로피온염의유효량을포함한다. 예를들면, 특정구현예에서타블릿은부프로피온히드로브로마이드 174mg을포함하고, 다른구현예에서타블릿은부프로피온히드로브로마이드 348mg을포함한다. 174mg 복용타블릿의하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은타블릿건조중량에대하여 75% 내지 85% 로존재한다. 348mg 용타블릿의하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은타블릿건조중량에대하여 80% 내지 90% 로존재한다. 본발명의 174mg 및 348mg 모두복용부프로피온히드로브로마이드연장방출타블릿의특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드의양은각복용의건조코어중량에대하여 90% 내지 99% 로존재한다. 결합제 ( 또한부착제 (adhesive) 라고도함 ) 는생성하는동안과립및타블릿의기계강도를증가시키는약물-충진제 (filler) 혼합물에첨가될수있다. 결합제는하기와같은다른방법으로제형에첨가될수있다 : (1) 습식응집 (wet agglomeration) 이전에다른성분과혼합되는건조파우더로, (2) 습식응집동안에응집된액상으로사용되고용액결합제로도간주되는용액으로및 (3) 압축전에다른성분과혼합되는건조파우더로첨가될수있다. 이런형태에서결합제는건조결합제라고말한다. 용액결합제는결합제가과립에결합하는통상적인방법이다. 특정구현예에서 XL 타블릿에사용되는결합제는용액결합제형태이다. 코어에유용한결합제의비제한적인예는수화식물성오일, 피마자유, 파라핀, 고급지방족알코올, 고급지방산, 장쇄지방산, 지방산에스테르 ; 왁스류물질, 예를들면, 지방알코올, 지방산에스테르, 지방산글리세라이드, 경화유 (hydrogenated fats), 탄화수소, 표준왁스 (normal waxes), 스테아르산, 스테아릴알코올, 탄화수소골격을가지는소수성및친수성중합체및그의혼합물을포함한다. 수용성중합체결합제의특정예는변성전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및하이드로프로필셀룰로오스 (HPC)), 폴리비닐알코올및그의혼합물을포함한다. 결합제존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 25% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서결합제는타블릿건조중량에대하여 0.5 내지 15 중량 % 의양으로존재하고 ; 다른구현예에서는타블릿건조중량의 1% 내지 6% 로존재하고 ; 또다른구현예에서는타브릿건조중량의 3% 로존재한다. 예를들면, 174mg 및 348mg 복용타블릿의특정구현예에서결합제는각각의건조코어중량에대하여 1% 내지 6% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는각각의건조코어중량에대하여 3% 양으로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서결합제는폴리비닐알콜이다

23 [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] 윤활제는타블릿을제조하는동안에고형체와금형벽 (die wall) 사이에발생하는임의의마찰 (friction) 을감소시키기위해약학적제형에첨가될수있다. 타블릿화하는동안높은마찰은부적절한타블릿품질 ( 배출하는동안타블릿의캡핑 (capping) 또는균일한분열및타블릿가장자리에서의수직스크래치 ) 을포함하는일련의문제를유발할수있고생산을중단할수도있다. 따라서, 윤활제는본명세서에기재된 XL 타블릿의특정구현예를포함하는본발명의특정타블릿에첨가된다. 코어에유용한윤활제의비제한적예는글리세릴베헤네이트, 스테아르산, 경화식물성오일 ( 예를들면, 수화면실유 ( 스테로텍스 ), 경화대두유 ( 스테로텍스 HM) 및경화대두유 & 피마자왁스 ( 스테로텍스 K)), 스테아릴알콜, 류신 (leucine), 폴리에틸렌글리콜 (MW 1450, 바람직하게는 4000 및그이상의분자량 ), 마그네슘스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌옥사이드중합체 ( 예를들면, 유니온카비드, Inc., 댄버리, 토네티컷에서시판하는등록된상표명카보왁스 ), 소듐라우릴설페이트 (sodium lauryl sulfate), 마그네슘라우릴설페이트, 소듐올레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, DL-류신, 콜로이드실리카, 그의혼합물및당업계에알려진다른물질을포함한다. 본발명의다른하나이상의구현예에서윤활제는글리세릴베헤네이트 ( 예를들면, 콤프리톨 888) 이다. 윤활제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.1% 내지 6% 로바꿀수있다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제존재량은타블릿건조중량에대하여 2% 내지 3% 이고 ; 다른구현예에서윤활제존재량은타블릿건조중량에대하여 3% 이다. 본발명의 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿의특정구현예에서윤활제는타블릿건조중량에대하여 3% 또는코어건조중량에대하여 1% 내지 6% 로나타난다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제는 174mg 및 348mg 복용 XL 타블릿모두에대한코어건조중량에대하여 3% 의양으로존재한다. 이단계에서, 본발명의특정구현예의 XL 코어제형은 1시간이내에부프로피온염의 100% 용해를초래하는코팅되지않은즉각적인방출제형이다. 하나이상의구현예에서 XL 코어는정상방출매트릭스제형이다. 특정구현예에서코어는부프로피온히드로브로마이드의약학적유효량, 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 및윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를포함한다. 또한본발명의목적에부합되는부가적비활성부형제가코어제형에첨가될수있다. 상기부가적비활성부형제는본명세서에기재된최종연장방출복용형태의조제및 / 또는환자수용능력을향상시키기위하여첨가될수있다. 부가적불활성부형제는당업계에잘알려져있으며, 관련문헌, 예를들면, 약학적부형제안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) 에서찾을수있을것이다. 이러한부형제의비제한적예는분무건조락토오스, 소르비톨, 만니톨및임의의셀룰로오스유도체를포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서본명세서에기재된본발명의 XL 타블릿의코어를생성하는데포함되는과립은습식과립화 (Wet granulation) 과정에의해제조된다. 습식과립은건조에따른액상 ( 고형결합제 ) 의존재하에통상적으로파우더 ( 활성약물 ) 의덩어리를포함한다. 결국타블릿코어에포함되는과립을생성하기위하여, 먼저부프로피온염이예를들면, 유동층과립기 ( 예를들면, 글라트 (Glatt; 독일 ) 또는에어로매틱 (Aeromatic; 스위스 ) 에서제조한유동층과립기 ) 를사용하여, 과립기 (granulator) 에서용액결합제와함께과립화된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 는먼저적절한용제 ( 예를들면, 물 ) 내에용해되거나분산된다. 그런다음결합제용액은과립기 ( 예를들면, 유동층과립기 ) 에서약물로표면분무된다. 선택적으로, 또한과립은통상적인또는고전단혼합기 (high shear mixer) 에서수행될수있다. 필요하다면부가적불활성부형제 ( 예를들면, 충진제 ) 가과립단계이전에부프로피온염과혼합될수있다. 과립생성에이어건조된다음윤활제와과립을혼합하기전에체로거른다. 특정구현예에서건조된과립은 1.4mm 메쉬스크린을통하여걸러진다. 걸러진과립은윤활제와혼합되고, 필요하다면본발명의연장방출타블릿의제조를향상시킬수있는임의의다른부가적불활성부형제를혼합한다. 윤활제와과립의혼합및필요에따라유동화제와같은임의의부가적불활성부형제가혼합은 V-혼합기또는임의의다른적절한배합기기에서수행될수있다. 유동화제는파우더의유동성을개선시킬수있다. 이는높은생산속도에서타블릿을생산하는동안및직접압축동안에특히중요하다. 그러나, 충분한흐름에대한요구가높기때문에유동화제는또한종종타블릿화이전에과립에첨가된다. 배합된과립은연속해서타블릿으로가공되고이후타블릿코어라고말한다. 타블릿코어는당업계에잘알려진표준기술및장비의사용으로획득할수있다. 예를들면, XL 타블릿코어는적절한펀치들을가지는회전식가압기 ( 또한멀티스테이션가압기 (multi-station press) 라고도한다 ) 로획득할수있다. 또한과립은당업계에잘알려진다른방법을사용하여제조될수있다. 다른과립제조과정의예는건조과립화 ( 예를들면, 슬러깅 (slugging), 롤러압축 (roller compaction)), 직접압축, 압출 (extrusion), 구형화 (spheronization), 용융과립화 (melt granulation) 및회전과립화 (rotary granulation) 를포함한다. XL 코어 (60kg 배치 ) 를위한과립화과정의예는다음과같다 : 유동층공정기 (Fluid Bed Processor) 는최종배

24 합물에대한균질한입자크기를획득하기위하여물질의입자를응집하는과립화에사용된다. 과립화용액은혼합하는동안뜨거운정제수에서결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 를용해하여제조한다. 퍼센트고형분함량은물질의증강 ( 응집크기 ) 을조절하는점도를획득하는데적합할수있다. 낮은점도는보다작은입자를유도하고높은점도는보다큰입자를유도한다. 부가적으로, 적용비율 ( 예를들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min; 또는 200 gm/min), 권총식분무기의위치 ( 예를들면, 중앙부위 ) 및노즐크기 ( 예를들면, 0.5 mm 내지 2mm; 또는 1mm) 및분무압력 ( 예를들면, 20 psi 내지 40 psi; 또는 30 psi) 또한입자크기를조절하는데기여한다. 활성물질은용액을적용하기전에유체화되고가열된다 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ). 분무사이클동안, 층온도 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ) 는과잉-습윤을피하기위하여일정한온도를유지한다. 요구되는결합제용액을모두적용하면, 물질은제거하기이전에표적된 LOD 값 ( 예를들면, 건조로소실 )( 예를들면, 1% 이하 ) 으로건조된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 의양은 2% 내지 6% 이고, 일부의경우 3%; 및용액농도는 3% 와 7% 사이이며, 일부의경우에 4.5% 이다. 60kg 배치에대한응집과정의시간은 45분내지 220 분이고, 일부의경우에는 150분이다. 과립을건조하자마자물질은임의의초과된크기의입자를제거하기위하여 1.4 및 2.00 mm 스크린을통과하게된다. 초과된크기의입자들은일반적으로총수율의 5% 를초과하지않는다. 스크린되고제분된물질은외관 (shell) 혼합기 ( 예를들면, V-혼합기, 빈 (Bin) 혼합기 ) 에넣고윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를첨가한다. 윤활제는스크린되고과립에첨가되며미리결정된순환수또는시간 ( 예를들면, 5분내지 15분의혼합시간, 일부의경우에는 10분 ) 으로배합된다. 윤활제의함량은 0.5% 내지 4% 이고, 일부의경우에는 2% 이다. 윤활제의레벨은크거나작은입자크기분배의충분한적용범위로확립된다. 부가적특성들은용적밀도 ( 예를들면, 0.3 gm/ml 내지 0.8 gm/ml, 일부의경우 0.5 gm/ml) 및수분함량 ( 예를들면, 1% 미만 ) 를포함한다. 최종배합물의입자크기및흐름은회전식가압기에서공동들 (cavities) 의균일한흡족함을얻는인자이다. 가압기의흐름과표면회전속도는개별작타블릿의질량균일성을위태롭게하지않도록조절된다 ( 가압기의유형 / 크기에의존 ). 생성배합물은공급프레임아래로통과하는금형공동들 (die cavities) 을채우는공급프레임으로호퍼 (hopper) 를거쳐통과한다. 무게조절은특정범위내에서무게를유지하도록하고요구되는경도를획득하도록압력세팅을조절한다. 타블릿에서보여지는일부구성성분은타블릿두께이고깨지기쉬운것이다 ( 예를들면, 0.5% 이하 ). 적절한두께 ( 전체표면적에상대적 ) 및낮은부스러짐성은코어손상을감소시키고코팅동안활성을소실시킨다. 타블릿시료들은명세서에보여지는미리결정된간격으로제거된다. [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] 코팅 (Coatings) 타블릿코어는환자에게투여되기위하여코팅될수있다. 본발명의하나또는그이상의구현예에서타블릿코어는연장방출제어방출코팅 ("XL 제어방출코트 ") 로코팅될수있다. 하나이상의다른구현예에서타블릿코어는임의의기능성그룹을가지지않는천연에스테르공중합체의수용성분산제를포함하는수용성제어방출코팅 ("AQ 제어방출코트 ") 으로코팅된다. 특정구현예에서타블릿복용형태는제어방출코트에선택적수분방벽을부가하여포함한다. 제어방출코트및수분방벽은두단계에적용될수있다. 제어방출코팅은타블릿코어의표면및부프로피온염의방출을조절하는기능에직접적용될수있다. 수분방벽은수분흡수를방해하거나또는지연시키는제어방출코트의표면에직접적용시킬수있다. 제어방출코트제형의전조적실시예는하기사항을제공한다. 이들코팅뿐만아니라이들의양에서구성성분및 / 또는구성성분의비율은다른방출특성을가지는제형을달성하기위하여바꿀수있음을이해할수있다. 전체실시예가제공하는모든경우에서이들조성은전형적으로의도되고특정절차, 구성성분및그양등은원하는특성을가지는조성물을획득하기위하여바꿀수있음을이해할수있다. 하나이상의구현예에서제어방출코트는타블릿코어에대한지연방출코팅제형이고, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 에우드라짓 L12.5 코팅현탁액중량에대하여 50% 트리에틸시트레이트코팅현탁액중량에대하여 0.63% 탈크코팅현탁액중량에대하여 1.25% 이소프로필알콜코팅현탁액중량에대하여 48.12%

25 [0129] [0130] 고형분총량 = 8.1% 현탁액의중합체함량 = 6.3% [0131] 지연방출코팅제형의제조는다음과같다 : 탈크및트리에틸시트레이트를용제에넣고호모게나이저로대략 10 분간균질화한다. 현탁액을에우드라짓 L12.5 분산액에직접붓고침전을막기위하여완만하게교반한다. 코팅은대략에우드라짓 L 의 5mg/ cm2가타블릿코어에적용될때까지타블릿에분무된다. [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] [0140] [0141] 하나이상의구현예에서제어방출코트는타블릿코어에대한지속방출코팅제형이며, 코어에적용되는코팅 제형은하기를포함한다 : 에우드라짓 RL 12.5 코팅현탁액중량에대하여 10% 에우드라짓 RS 12.5 코팅현탁액중량에대하여 30% 디부틸세바케이트 코팅현탁액중량에대하여 0.5% 탈크 코팅현탁액중량에대하여 3.5g 마그네슘스테아레이트 코팅현탁액중량에대하여 1% 아세톤 코팅현탁액중량에대하여 27.5% 이소프로필알콜 코팅현탁액중량에대하여 27.5% 고형분총량 = 10% 현탁액의중합체함량 = 5% [0142] 지속방출코팅제형의제조는다음과같다 : 디부틸세바케이트, 탈크및마그네슘스테아레이트를혼합하고희 석제아세톤과이소프로필알콜과함께미세하게분산한다. 그런다음현탁액을에우드라짓 중합체분산액과결 합시킨다. 코팅은대략중합체의 10mg/ cm2가타블릿코어에적용될때까지타블릿에분무된다. [0143] [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] 하나이상의구현예에서제어방출코트는지속방출중합체 ( 아쿠아코트 와결합된 ph 의존중합체 ( 에우드라짓 L 30D 55) 를가지는중합체배합코팅이며, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 아쿠아코트 ( 에틸셀룰로오스 30%) 코팅현탁액중량에대하여 21% 에우드라짓 L30 D 55 코팅현탁액중량에대하여 21% 트리에틸시트레이트 코팅현탁액중량에대하여 3% 물 코팅현탁액중량에대하여 55% 고형분총량 = 15.6% 현탁액의중합체함량 = 12.6% [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] 중합체배합코팅의도포는다음과같다 : 약물코어에중합체의 10mg/ cm2로도포한다. 하나이상의구현예에서제어방출코트는부프로피온염의표면에약물코팅 ( 시탈로프람 ) 이고, 코어에적용되는코팅제형은하기를포함한다 : 콜리돈 VA64 약물코팅현탁액중량에대하여 2.5% ( 비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ) 크루셀 EF 약물코팅현탁액중량에대하여 2.5%

26 [0155] [0156] [0157] [0158] [0159] [0160] ( 하이드록시프로필셀룰로오스 ) 시탈로프람 약물코팅현탁액중량에대하여 2% 탈크 약물코팅현탁액중량에대하여 3% 2-프로판올 약물코팅현탁액중량에대하여 90% 고형분총량 = 10% 현탁액의중합체함량 = 5% [0161] [0162] [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] 약물코팅제형의도포는다음과같다 : 약물코팅은시탈로프람의원하는양이도포될때까지타블릿으로분무된다. 탑코트 (top-coat) 는이후에화장료코팅에도포될수있고, 또한타블릿점착을막아주며, 약물코팅코어에도포되는탑코트제형은하기를포함한다 : 콜리돈 VA64 탑코트현탁액중량에대하여 2.5% ( 비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ) 크루셀 EF 탑코트현탁액중량에대하여 2.5% ( 하이드록시프로필셀룰로오스 ) 탈크탑코트현탁액중량에대하여 2.5% 이소프로필알콜탑코트현탁액중량에대하여 92.5% 고형분총량 = 7.5% 현탁액의중합체함량 = 5% [0171] 탑코팅제형의도포는다음과같다 : 코팅은 2% 중량증가 ( 약물코팅타블릿코어의 % 로표시 ) 으로도포된다. [0172] [0173] [0174] [0175] 연장방출 (XL) 제어방출코트 XL 제어방출코트는수불용성, 투수성필름형성중합체, 선택적으로수용성중합체및선택적으로가소제를포함하는반투과성코트이다. XL 제어방출코트에유용한수불용성, 투수성필름형성중합체의비제한적인예는셀룰로오스에테르, 셀룰로오스에스테르및폴리비닐알콜을포함한다. 에를들면, 수불용성, 투수성필름형성중합체는에틸셀룰로오스가될수있고, 에틸셀룰로오스등급 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7 ( 에토셀, 다우 ) 및이들의임의의조합으로부터선택될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서에틸셀룰로오스등급 PR 100은수불용성투수성필름형성중합체이다. 수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 1% 내지 12% 로바꿀수있다. 예를들면, 특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 5% 내지 10% 로존재하고, 다른구현예에서는 6% 내지 8% 로존재한다. 본발명의 174mg 복용개질방출타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 3% 내지 8% 이고, 다른구현예에서는타블릿건조중량의 6% 내지 7% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 174mg 복용타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은제어방출코트건조중량에대하여 35% 내지 60% 이고다른구현예에서는제어방출코트건조중량에대하여 40% 내지 50% 이다. 본발명의 348mg 복용개질방출타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량의 2% 내지 5% 이고, 다른구현예에서는타블릿건조중량의 3% 내지 4% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 348mg 복용타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체는제어방출코트건조중량에대하여 40% 의양으로존재한다. XL 제어방출코트에유용한수용성중합체의비제한적예는폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오

27 스, 하이드록시프로필셀룰로오스및이들의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서수용성중합체는폴리비닐피롤리돈 ( 포비돈 USP) 이다. 수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 1.5% 내지 10% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 3% 내지 8% 이고다른구현예에서는 4% 이다. 제어방출코트자체와관련하여, 특정구현예에서수용성중합체의존재량은제어방출코트건조중량에대하여 25% 내지 55% 이다. 본발명의연장방출타블릿의 174mg 복용에관한특정실시예에서, 수용성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 3% 내지 5% 이고, 제어방출코트건조중량에대하여 25% 내지 50% 이다. 본발명의연장방출타블릿의 348mg 복용에관한특정구현예에서수용성중합체의존재량은타블릿건조중량에대하여 2% 내지 5% 이고, 제어방출코트건조중량에대하여 40% 내지 50% 이다. [0176] [0177] [0178] 특정구현예에서 XL 제어방출코트는가소제를더포함한다. 가소제의사용은선택적이고, 제조동안에보다사용하기좋도록중합체의물리적특성을변형하는필름코팅제형에첨가될수있다. 가소제는다른경질의또는부서지기쉬운중합체물질에유연성을부여하는데사용되는고비등점의유기용제가될수있다. 가소제는일반적으로인장강도감소를포함하는중합체특성들에서여러가지변화를초래하는중합체사슬사이에분자간의응집력을감소시키고중합체의유리전이또는연화온도를연장및감소를증가시킨다. 가소제의양과선택은타블릿의경질에영향을줄수있고, 그것의용해또는분해뿐만아니라물리적및화학적안정성에도영향을줄수있다. 특정가소제는코트의탄성및 / 또는유연성을증가시키고, 그로인해코트의부스러짐성을감소시킬수있다. 복용형태를제조하면서특정가소제는사용시 ( 시험관내또는생체내 ) 복용형태의코트 ( 들 ) 및 / 또는코어의친수성을증가시킬수있다. 본명세서에기재된제어방출코트에사용될수있는가소제의비제한적예는아세틸화모노글리세라이드 (acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸시트레이트, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트 ; 디부틸타르트레이트 ; 디에틸프탈레이트 ; 디메틸프탈레이트 ; 에틸프탈릴에틸글리콜레이트 ; 글리세린 ; 프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 트리프로피오인 (tripropioin); 디아세틴 (diacetin); 디부틸프탈레이트 ; 아세틸모노글리세라이드 ; 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 ; 피마자유 ; 평지씨유 (rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸시트레이트 ; 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비톨, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐 (diisononyl) 프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트 (dioctyl azelate), 에폭시화톨레이트 (epoxidized tallate), 트리이소옥틸트리멜리테이트 (triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실 (decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실 (undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실 (tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디페이트 (adipate), 디-2-에틸헥실세바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트 (diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러가지분자량의폴리올 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 ) 및그의혼합물을포함한다. 가소제의조합이본발명의제형에사용될수있는것도본발명의범주에속한다. 본발명의하나이상의구현예에서가소제는폴리에틸렌글리콜 4000, 디부틸세바케이트또는그의혼합물이다. 제어방출코트에서가소제의양은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 에서변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는타블릿건조중량에대하여 2% 내지 3% 로존재한다. 본발명의 174mg 복용연장방출타블릿에관한특정구현예에서제어방출코트내의가소제의양은타블릿건조중량에대하여 1% 내지 4% 이다. 본발명의 348mg 복용연장방출타블릿에관한특정구현예에서가소제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 이다. 174mg 및 348mg 복용형태에관한특정구현예에서가소제는제어방출코트건조중량에대하여 6% 내지 30% 로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는제어방출코트건조중량에대하여 12% 의양으로존재한다. 본명세서에기재된 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 3:1:4 내지 5:1:2로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 4:1:3이다. XL 타블릿에관한특정구현예에서 XL 제어방출코트내의수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 7:2:6 내지 19:5:18이다. 하나이상의구현예에서 XL 제어방출코트에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 13:4:12이다. XL 제어방출코트의제조및사용은다음과같다. 수불용성투수성필름형성중합체 ( 예를들면, 에틸셀룰로오스 ) 및가소제 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 4000) 를유기용매 ( 예를들면, 에틸알콜의혼합물 ) 에용해한다. 가소제가필요하지않은구현예의제조에서수불용성투수성필름형성중합체는가소제가없는유기용매에서용해될수있다. 수용성중합체 ( 예를들면, 폴리비닐피롤리돈 ) 는균질혼합물이완성될때까지이어서첨가된다. 생성한제어방출코트용액이원하는중량으로증가될때까지타블릿코터, 유동층기구또는당업계에알

28 려진다른적절한기구를사용하여타블릿코어에분무한다. 이어서제어방출코트로도포된타블릿코어를건 조한다. 수분방벽을가지는구현예의제조에서제어방출코트는수분방벽이적용되기전에건조된다. [0179] [0180] [0181] XL 제어방출코트에대한코팅과정의예는다음과같다 : 혼합하는동안에수불용성중합체 ( 예를들면, 에틸셀룰로오스 ) 및수용성중합체 ( 예를들면, 폴리비닐피롤리돈 ) 및에틸알콜혼합물을용해하고가소제 ( 들 )( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 4000 및디부틸세바케이트 ) 를첨가하여 XL 제어방출코트용액을제조한다. 완전히용해한후상기용액을적절한점도의균일한혼합물을획득하기위하여균질화한다. 이과정은활성약물의방출을조절하는물투과성필름의복합혼합물을확인한다. 용액의조성물은수불용성중합체, 수용성중합체및가소제의혼합물의다양한레벨을함유하여제형화될수있다. 방출기능은요구되는코팅에서고형분의무게증가로적용되고측정되는필름두께에의해또한조절될수있다. 타블릿은팬 (pan) 속도 ( 예를들면, 8 rpm 내지 14 rpm, 일부의경우 12 rpm), 분무비율 ( 예를들면, 150 gm/min 내지 250 gm/min, 일부의경우 200 gm/min), 분무압력 ( 예를들면, 15 psi 내지 25 psi, 일부의경우 20 psi), 공급용량 (800 내지 1000 cubic ft/min, 일부의경우 900 cubic ft/min) 및공기온도 ( 예를들면, 50 내지 60, 일부의경우 55 ) 의조절로천공된코팅팬에서코팅되고 38 내지 42, 일부의경우 40 의층온도및 / 또는출구온도를통해모니터된다. 코팅사이클의완성과동시에타블릿은벌크컨테이너에서건조되고처리된다. 인쇄과정은식용검정잉크로덮어지고타블릿의표면에인쇄롤및인쇄패드를통해전달된인쇄플레이트로부터인쇄이미지의이동을포함한다. 인쇄된타블릿은벌크컨테이너로배출되기전에건조요소를통해이동된다. 최종시험을위한시료는인쇄과정동안내내유지된다. 당업자라면투과성을조절하여타블릿코어에적용되는부프로피온염의방출및 / 또는코팅의양을조절할수있음을이해할것이다. XL 제어방출코트의투과성은타블릿코어에적용되는수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율및 / 또는코팅의양을변경하여바꿀수있다. 더욱연장된방출은수불용성투수성필름형성중합체의양을더높임으로써획득할수있다. 타블릿코어에대한다른부형제의첨가는또한제어방출코트의투과성을변경한다. 예를들면, 만약코어가발포제 (expanding agent) 를더포함하는것이요구되는경우, 발포제에의해유연성이거의없는코트에가해지는압력이코트가파열될수있으므로코트를보다유연하게만들기위해서제어방출코트에서가소제의양은증가될것이다. 또한수불용성투수성필름형성중합체및수용성중합체의비율은또한요구되는빠르거나또는느린용해및 / 또는방출프로파일에의존하여변경될수있다. 원하는용해또는생체내방출프로파일에의존하여, XL 제어방출코트를가지는타블릿코어를코팅한후증가되는무게는일반적으로건조타블릿코어중량의 3% 내지 30% 로변경될수있다. 본발명에따른 174 mg 복용연장방출타블릿에서, 증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 10% 내지 17% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 14% 이다. 본발명에따른 348 mg 복용연장방출타블릿에서, 증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 7% 내지 10% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 9% 이다. [0182] [0183] [0184] [0185] AQ 제어방출코트 AQ 제어방출코트는임의의작용기를가지지않는천연에스테르공중합체의수용성분산제, 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜및하나또는그이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하는안정한모놀리스제어방출코팅이며, 여기에서상기코팅조성물은복용형태로코팅되고폴리글리콜의용융점과적어도동등하거나그보다높은온도에서경화된다. 코팅제형은다양한약물코어를코팅하는데사용할수있고원하는약물방출프로파일을획득하기위하여쉽게처리할수있어실제로용도가많다. 다른특정구현예에서 AQ 제어방출코트는에틸셀룰로오스의수용성분산제, 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜및하나또는그이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하고, 여기에서상기코팅조성물은복용형태로코팅되고적어도폴리글리콜의용융점과동등하거나그보다높은온도에서경화된다. 에틸셀룰로오스의수용성분산제의비제한적인예는수릴리즈 ( 칼라콘, Inc., 웨스트포인트, 펜실베니아, 미국 ) 및아쿠아코트 (FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국 ) 를포함한다. AQ 제어방출코트에사용될수있는임의의작용기를가지지않은중성에스테르공중합체의예는에우드라짓 NE30D, 에우드라짓 NE40D( 롬아메리카 LLC) 및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상이구현예에서상기중합체는원하는제어방출프로파일에의존하여제어방출코트의중량에대하여 1% 내지

29 35% 의양으로존재할수있는에우드라짓 NE30D이다. 또한친수성제제는위액과접촉하는경우코트의습윤을촉진시키는 AQ 제어방출코트를포함할수있다. 이러한친수성제제의예는하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및이들의조합과같은친수성수용성중합체를포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서 HPMC는친수성수용성중합체이다. 친수성제제가코트조성물내에포함된다면, 상기제제는코팅조성물의중량에대하여 0.1% 내지 10% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서친수성제제는제어방출코트조성물의중량에대하여 0.l% 내지 5% 의양으로존재할수있고, 다른구현예에서는 0.l% 내지 3% 의양으로존재할수있다. [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] 또한 AQ 제어방출코트제형은 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜을포함한다. 상기폴리글리콜의예는폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 8000, 폴리에틸렌글리콜 10000, 폴리에틸렌글리콜 및그의조합을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서폴리글리콜은폴리에틸렌글리콜 8000이다. 상기폴리글리콜은코트중량에대하여 0.1% 내지 5% 의양으로존재할수있다. 55 이상의용융점을가지는적절한폴리글리콜유도체의다른예는폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리옥시에틸렌알킬에테르및폴리옥시에틸렌스테아레이트를포함하지만이에한정되는것은아니다. 공중합체및폴리글리콜을부가하여, AQ 제어방출코트제형은하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함한다. 상기부형제는항-지속제 (anti-tacking agents), 유화제, 소포제 (antifoaming agents), 풍미제 (flavourants) 및착색제 (colourants) 등을포함하나이에한정되지않는다. 의도된주기능에의존하여부형제가진행의연속에서코트의특성에영향을줄수있고, 코트제형에사용된많은기질들이복합기능성으로기재될수있음은당업계에알려져있다. 당업자는자신의기술지식으로바탕으로약학적으로허용가능한부형제가원하는 AQ 제어방출코트조성물에적절한것임을알수있을것이다. 중합체필름의접착성 (tackiness) 은고형분복용형태의코팅및뒤이어일어나는경화단계 ( 코팅후열처리 ) 에대한인자이다. 셀룰로오스또는아크릴중합체로코팅되는동안에때때로원하지않는및다른시간에서여러가지과립또는비드또는최악의경우에완벽한배치의비가역성응집 (irreversible agglomeration) 은특히높은생산공정온도에서발생할수있다. 따라서, 제형을코팅하는항-지속제 (anti-tacking agents) 가요구될수있다. 사용될수있는항-지속제 (anti-tacking agents) 는아디핀산 (adipic acid), 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 경화식물성오일, 스테로텍스 (sterotex), 글리세릴모노스테아레이트, 탈크, 소듐벤조에이트, 소듐라우릴설페이트, 마그네슘라우릴설페이트및그의혼합물을포함하나, 이에한정되지않는다. 하나이상의다른구현예에서탈크는항-지속제 (anti-tacking agents) 이다. 또한탈크는습윤제로도작용할수있다. 항-지속제 (anti-tacking agents) 의혼합물은실시가능하다. 제어방출코트조성물에서항-지속제 (anti-tacking agents) 의양은제어방출코트분산제의중량에대하여 1% 내지 15% 의범위가될수있다. 예를들면, 특정구현예에서항-지속제 (anti-tacking agents) 는제어방출분산제의중량에대하여 1% 내지 7% 의양으로존재한다 AQ 제어방출코트조성물에포함될수있는소포제는실리콘오일, 시메치콘 (simethicone) 및그의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서시메치콘은소포제이다. 소포제는 AQ 제어방출코트조성물의중량에대하여 0.5% 의양까지존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서소포제는 AQ 제어방출코트조성물의중량에대하여 0.1% 내지 0.4% 의양으로존재한다. 유화제 ( 들 )( 또한 "emulsifiers" 또는 "emulgents" 라고도한다 ) 는 AQ 제어방출코트를제조하는동안유화를촉진하고또한생산물의유효기간동안에멀젼안정성을제공하도록포함될수있다. 유화제의비제한적예는다당류뿐만아니라글리세롤에스테르, 셀룰로오스에테르, 소르비탄에스테르및폴리솔베이트와같은자연발생물질및그들의반합성 (semi synthetic) 유도체를포함한다. 혼합물이실시가능하다. 하나이상의구현예에서유화제는폴리솔베이트 80( 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 )( 트윈 80) 이다. 유화제 ( 들 ) 는 AQ 제어방출코트조성물의중량에대하여 0.5% 이하의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서유화제 ( 들 ) 는 AQ 제어방출코트조성물의중량에대하여 0.1% 내지 0.3% 의양으로존재한다. 필름코트제형에서착색제는수불용성색조 ( 안료 ) 가될수있다. 안료는빛에대하여보다화학적으로안정하고보다나은부전도 (opacity) 를제공하며, 파우더를차폐하기쉽고, 수증기에주어진필름의불투과성을최적화하는데있어서수용성색조이상으로특정유리한점을가진다. 적절한착색제의비제한적인예는산화철안료, 이산화티탄및알루미늄레이크를포함한다. 혼합물이실시가능하다. 하나이상의특정구현예에서안료는이산화티탄이다. 안료또는착색제는 AQ 제어방출코트조성물중량에대하여 0.1% 내지 10% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서안료또는착색제는 AQ 제어방출코트조성물중량에대하여 0.1% 내지

30 5% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는 AQ 제어방출코트조성물중량에대하여 0.1% 내지 2% 의양으로존 재한다. [0192] [0193] [0194] [0195] AQ 제어방출코트는타블릿코어층에코팅용액또는현탁액을분무하는것을포함하는과정에의해부프로피온염의유효량을포함하는코어에적용될수있다. 필름코팅에적절한기구의일부예는엑셀라코타 (Accela Cota; Manesty Machines, 리버풀, 영국 ), 하이-코터 (Hi-Coater; Freund Company, 일본 ), 드리아코터 (Driacoater; Driam Metallprodukt GmbH, 독일 ), HTF/150(GS, 이탈리아 ) 및 IDA(Dumoulin, 프랑스 ) 를포함한다. 유동층원소 (fluidized-bed principle) 로작용하는유닛의예는아로마틱 (Aeromatic; Fielder, 스위스및영국 ) 및글라트 AG( 스위스 ) 를포함한다. 하나이상의구현예에서필름코팅에사용되는기구는엑셀라코타이다. 코팅유동체는원하는비율에서가소제펌프유래의코팅기구로운반되고회전또는유동타블릿코어에분산될수있다. 타블릿코어는 30 로예비가온된다. 코팅과정동안에, 생성온도범위는주입및배출공기의흐름비율, 주입공기의온도및분무비율을조절하여 25 내지 35 사이로유지된다. 코트의단층이적용되고일회분무가완성되면도포된타블릿코어는낮은팬속도및낮은공기흐름에서 3-5분간 30 내지 40 로건조된다. 상기팬은느린속도로다시조절되고 12-15분간계속해서건조한다. 도포된타블릿코어는트레이에두고폴리에틸렌글리콜또는그유도체의용융점온도보다높은온도에서전자또는스팀오븐에서경화 ( 코팅후열처리 ) 된다. 경화온도는폴리에틸렌글리콜또는그유도체의용융점보다높은것이바람직하다. 경화시간은 2 내지 7시간이바람직하다. 그후에경화된코팅타블릿을상온에서냉각시킨다. AQ 제어방출코트는전적으로다용도이다. 지연에관한길이및시간은코트의수화 (hydration) 및두께의비율에의해조절될수있다. 지연에수반되는약물방출비율은수화된코트의두께및투과성에의해결정될수있다. 따라서, 원하는제어방출약물프로파일을완성할수있도록 AQ 제어방출코트의수화및투과성의비율을조절하여가능하다. 원하는제어방출프로파일에의존하므로바람직한코트두께는존재하지않는다. 코트의두께와조합되는다른파라미터는원하는본발명의안정한코트조성물의일부의농도를변형하고및 / 또는코팅타블릿코어의경화온도및길이를변화하는것을포함한다. 당업자는원하는제어방출프로파일을위한변형하기위한파라미터또는파라미터의조합을알수있을것이다. [0196] [0197] [0198] [0199] 수분방벽코트특정구현예에서선택적수분방벽은제어방출코트에직접적용된다. 다른구현예에서수분방벽코트는복용형태에포함되지않는다. 수분방벽은일반적으로장중합체 ( 예를들면, 아크릴중합체 ), 투과성증강제 (permeation enhancer) 및임의로가소제를포함한다. 특정구현예에서장중합체는아크릴중합체이다. 예를들면, 아크릴중합체는상표명에우드라짓 ( 예를들면, 에우드라짓 L 30 D-55) 으로상업적으로시판되고있는메타크릴산공중합체유형 C[ 폴리 ( 메타크릴산, 메틸메타크릴레이트 ) 1:1] 가될수있다. 메타크릴산공중합체는타블릿건조중량의 1% 내지 3% 로변경되고수분방벽건조중량의 55% 내지 70% 로변경되는양으로존재할수있다. 본발명의연장방출타블릿의 174 mg 복용에서메타크릴산공중합체가타블릿건조중량의 2% 내지 3% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서메타크릴산공중합체의양은타블릿건조중량의 2.5% 로존재한다. 수분방벽자체와관련하여, 메타크릴산공중합체의양은수분방벽건조중량에대하여 55% 내지 70% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서메타크릴산공중합체는수분방벽건조중량의 60% 의양으로존재한다. 본발명의연장방출타블릿의 348 mg 복용에서메타크릴산공중합체는타블릿건조중량의 1.5% 내지 3% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서메타크릴산공중합체의양은타블릿건조중량에대하여 2% 로존재한다. 코팅자체와관련하여, 메타크릴산공중합체는일반적으로수분방벽의건조중량의 55% 내지 70% 의양으로존재할것이다. 예를들면, 특정구현예에서메타크릴산공중합체는수분방벽의건조중량의 60% 의양으로존재한다. 메타크릴산공중합체가부서지기쉽게될수있고, 메타크릴산공중합체를함유하는코팅이가소제의첨가에의해보다신축성있고유연하게제조될수있음은당업계에알려져있다. 특정구현예에서수분방벽코트는가소제를포함한다. 본명세서에기재된수분방벽코트에유용한가소제의예는아세틸화모노글리세라이드 (acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸시트레이트, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트 ; 디부틸타르트레이트 ; 디에틸프탈레이트 ; 디메틸프탈레이트 ; 에틸프탈릴에틸글리콜레이트 ; 글리세린 ; 프로필렌글리콜 ; 트리

31 아세틴 ; 트리프로피오인 (tripropioin); 디아세틴 (diacetin); 디부틸프탈레이트 ; 아세틸모노글리세라이드 ; 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 ; 피마자유 ; 평지씨유 (rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸시트레이트 ; 폴리하이드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비톨, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐 (diisononyl) 프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트 (dioctyl azelate), 에폭시화톨레이트 (epoxidized tallate), 트리이소옥틸트리멜리테이트 (triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실프탈레이트, 디- n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실 (decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실 (undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실 (tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디페이트 (adipate), 디-2-에틸헥실세바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트 (diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러가지분자량의폴리올 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 ) 및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예에서수분방벽코트내가소제는트리에틸시트레이트및폴리에틸렌글리콜4000( 예를들면, 카보왁스 4000) 의혼합을포함한다. 특정구현예에서트리에틸시트레이트와폴리에틸렌글리콜4000의비율은 1:2이다. 가소제는 0.2% 내지 0.5% 의변경되는양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는타블릿건조중량의 0.2% 내지 0.4% 의양으로존재한다. 가소제는 174 mg 타블릿에서타블릿건조중량의 0.35% 양으로 ; 및 348 mg 타블릿에서타블릿건조중량의 0.2% 내지 0.4% 양으로존재할수있다. 수분방벽자체와관련하여, 존재한다면가소제는일반적으로수분방벽건조중량에대하여 1% 내지 30% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는본발명의 174 mg 및 348 mg 복용연장방출타블릿에서수분방벽건조중량의 10% 내지 14% 의양으로존재한다. 의도된주기능에의존하여타블릿에사용된부형제가다른그룹의하위범주로들어가는것은당업계에잘알려져있다. 그러나, 하나의부형제가진행의연속에서완전히약물또는타블릿의특성에영향을줄수있고, 타블릿제형에사용된많은기질들이복합기능성으로기재될수있다. 따라서, 수분방벽을위한가소제조합에사용된폴리에틸렌글리콜은수분방벽의친수성을증가시키는것만을충족시키는것이아니며, 유동화제로활동할수도있다. [0200] 수분방벽은그친수성을증가시킬수있고유동화제로도활동할수있는투과성증강제 (permeation enhancer) 를더포함할수있다. 투과성증강제는소수성기질이될수있고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와같은친수성중합체, 셀룰로오스에테르및이들중합체와셀룰로오스에테르의단백질유도물질로부터선택될수있으며, 특히하이드록시알킬셀룰로오스및카르복시알킬셀룰로오스가바람직하다. 또한, 폴리비닐피롤리돈, 교차결합폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 수용성폴리덱스트로스, 풀루란, 덱스트란, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 마노스, 갈락토오스및소르비톨등과같은당류및다당류와같은합성수용성중합체가사용될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서친수성중합체는하이드록시프로필메틸셀룰로오스를포함한다. 투과성증강제의다른비제한적인예는알루미늄옥사이드리튬카보네이트, 소듐클로라이드, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨및구연산나트륨등과같은알칼리금속염을포함한다. 또한공극 (pore) 형성고형분은카보왁스 및카르보폴 등과같이사용환경에서가용성인중합체가될수있다. 상기공극형성제 (pore-former) 는디올, 폴리올, 다가알콜 (polyhydric alcohol), 폴리알킬렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리 (a-w) 알킬렌디올등을포함한다. 본발명의제형에유용할수있는다른투과성증강제는잔탄검, 알긴산 (alginic acid), 다른알기네이트 (alginate), 베니토나이트 (benitonite), 비검 (veegum), 한천, 구아, 로커스트빈검 (locust bean gum), 아라비아고무, 모과차전자피 (quince psyllium), 아마인 (flax seed), 오크라검 (okra gum), 아라비노그락틴 (arabinoglactin), 펙틴, 트래거캔스 (tragacanth), 스클레오글루칸 (scleroglucan), 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린, 등 ; 교차결합폴리비닐피롤리돈, 칼륨폴리메타크릴레이트와같은이온교환수지, 카라기난 (carrageenan), 카파 (kappa)-카라기난, 람다 (lambda)-카라기난, 카라야고무, 생합성고무등을포함하나이에한정되지않는전분, 개질전분및전분유도체, 고무를포함한다. 다른공극형성제는중합체사슬에서, 비스페놀, 미세다공성폴리 ( 비닐클로라이드 ), 미세다공성폴리아미드, 미세다공성모다크릴 (modacrylic) 공중합체, 미세다공성스티렌-아크릴산및그공중합체, 다공성폴리설폰 (polysulfones), 할로겐화폴리 ( 비닐리덴 ), 폴리클로로에테르, 아세탈 (acetal) 중합체, 디카르복시산또는알킬렌폴리올을가지는무수물의에스테르화반응에의해제조된폴리에스테르, 폴리 ( 알킬렌설파이드 ), 페놀류 (phenolic), 폴리에스테르, 비대칭다공성중합체, 교차결합올레핀중합체, 소수성미세다공성하이오폴리머 (hiomopolymer), 감소된벌크밀도를가지는공중합체 (copolymer 또는 interpolymer) 및다른유사물질들, 폴리 ( 우레탄 ), 교차결합사슬-연장폴리 ( 우레탄 ), 폴리 ( 이미드 ), 폴리 ( 벤즈이미다졸 ), 콜로디온 (collodion), 재생단백질, 반고형교차결합폴리 ( 비닐피로리돈 ), 실리콘다이옥사이드, 콜로이드성실리카, 미정질셀룰로오스및이들의임의의조합과같은미세다공성물질, 카보네이트기가재발생하는탄산의직선형폴리에스테르를포함하

32 는폴리카보네이트와같이사용환경에서미세다공성라미나 (microporous lamina) 를제조하기에유용한물질을포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서상기투과성증강제는실리콘다이옥사이드 ( 예를들면, 실로이드 244FP) 이다. 상기투과성증강제의양은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 1% 로변경될수있고, 수분방벽건조중량에대하여 25% 내지 30% 로변경될수있다. 본발명의 174mg 복용연장방출타블릿에서투과성증강제는타블릿건조중량의 0.5% 내지 2% 로존재하고, 수분방벽건조중량에대하여 20% 내지 40% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 174mg 복용타블릿의특정구현예에서투과성증강제는수분방벽건조중량에대하여 25% 내지 30% 의양으로존재한다. 본발명의 348 mg 복용연장방출타블릿에서투과성증강제는타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 2% 로변경될수있고, 수분방벽건조중량에대하여 20% 내지 40% 로변경되는양으로존재한다. 예를들면, 348 mg 복용타블릿의특정구현예에서투과성증강제는수분방벽건조중량에대하여 25% 내지 30% 의양으로존재한다. [0201] [0202] [0203] [0204] [0205] 본발명의하나이상의구현예에서메타크릴산공중합체 : 가소제 : 투과성증강제의비율은 13:2:5이다. 수분방벽공정의제조및적용은다음과같다. 임의의가소제 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 4000 및트리에틸시트레이트의조합 ) 가먼저물에첨가되고, 그의혼합물을균질하게혼합된다. 마트아크릴산공중합체 ( 예를들면, 에우드라짓 L 30 D-55) 를체로거른다음가소제혼합물에첨가하고균질하게혼합한다. 분리컨테이너에서투과성증강제 ( 예를들면, 실리콘다이옥사이드 ) 는균질혼합물이될때까지물에용해한다. 가소제및메타크릴레이트공중합체혼합물을투과성증강제용액에조합시킨후균질하게혼합한다. 그런다음생성된수분방벽용액을원하는중량이얻어질때까지타블릿코터, 유동층기구또는당업계에알려진임의의다른적절한코팅기구를사용하여제어방출코트로도포된타블릿코어에분무된다. 그다음수분방벽으로도포된타블릿은포장되기전에건조된다. 수분방벽은본발명의 174 mg 및 348 mg 연장방출타블릿에대한타블릿건조중량에대하여 6% 이하의중량이증가하도록제어방출코트타블릿코어에적용된다. 하나이상의구현예에서본발명의 174 mg 및 348 mg 연장방출타블릿에대한타블릿건조중량에대하여 3.5% 이하의중량으로증가된다. 적용되는수분방벽의양은일반적으로본명세서에기재된위액에보다저항성이있는연장방출타블릿을현저하게공급하지않는다. 그러나수분방벽은약물방출특성에영향을줄수는있다. 부프로피온히드로브로마이드약물내에존재한다면본명세서에기재된수분방벽은장코트 (enteric coat) 로작용하지않는다. 메타크릴산공중합체인에우드라짓 L 30 D-55가당업계에서장코팅제형과관련되어사용되고있는데도불구하고, 그기능성은제형에의존적이고적용된물질의양에의존한다. 당업계에알려진바와같이, 장코팅은약물이위액에의해파괴되거나불활성화될수있는또는약물이위점막을자극할수있는경우에적용된다. 장코트에대한요구에따라미국약전 (A방법또는 B방법 ) 에기재된시험은산성매질 (0.1N HCl) 에서 2시간후에적어도 6개이상의실험의개별값이용해된활성약물의 10% 를초과하고 ph 6.8에서 45분에용해된적어도 75% 이상이아닌것으로규정한다. 수분방벽은부프로피온염 ( 예를들면, 부프로피온히드로브로마이드 ) 가산성매질에부정적인영향을주지않거나위점막에자극을주지않더라도일반적으로다음과같은이유로인해이들의요구가만족되지못하고있다 : (1) 에우드라짓 L 30 D-55를함유하는필름을가지는장통합성 (enteric integrity) 을획득하기위하여, 복용유닛당건조중합체에기초하는 6% 내지 8% 의중량증가를제시한다. 제어방출코트타블릿코어에적용된에우드라짓 L 30 D-55 고형분의양은 6% 미만이고및하나이상의구현예에서는 3% 미만이며, (2) 장통합성이요구되는경우, 2 시간시점에서완료된생산물 ( 예를들면, 수분방벽코트타블릿코어 ) 에대한용해시험은 20% 미만의제한을요구하지않을것이며및 (3) 이들코팅에서수행되는분석시험들은상기코팅이미국약전시험법에의해정의된장코트생성물로서의모든시험요구를만족시키지못하는것으로나타난다. 본발명의 XL 타블릿은부프로피온염의연장방출을제공한다. 일반적으로공극형성제는 XL 코팅제형내에존재하는것은아니다. 연장방출부프로피온히드로브로마이드제형은 2시간후부프로피온히드로브로마이드함량의 20% 미만이방출되는것을제공한다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 2% 내지 18%, 4% 내지 8%, 또는 5% 가 2시간후에방출된다. 4시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 15% 내지 45% 가방출된다. 예를들면, 특정구현예서부프로피온히드로브로마이드함량의 21% 내지 37%, 28% 내지 34%, 또는 32% 가 4시간후에방출된다. 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 40% 내지 90% 가방출된다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 60% 내지 85%, 68% 내지 74%, 또는 74% 가 8시간후에방출된다. 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드함량의 80% 이상이방출된다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드함량의 93% 이상, 96% 이상또는 99% 이상이방출된다

33 [0206] 또한, 연장방출타블릿은 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 미만 ( 예를들면, 33%) 이방출되고 ; 4 시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 40-75%( 예를들면, 59%) 가방출되며 ; 8시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 75% 이상 ( 예를들면, 91%) 가방출되고 ; 및 16시간후에는부프로피온히드로브로마이드의 85% 이상 ( 예를들면, 97%) 이방출된다. 본명세서의모든경우에서실질적또는전조적용해프로파일이제공되는경우약물이본명세서에서확인된및당업계에잘알려진처방조건하에서적어도하나이상의용해매질에서이러한프로파일을가지는것을의미한다. 그안에서사용하기위한이러한용해매질, 용해조건및기구는미국약전, 유럽및일본약전에기재되어있다. 부가적으로, 그특정실시예는이적용을공급한다. [0207] [0208] 강화흡수 (EA) 타블릿본발명의다른관점에서, 부프로피온의약학적으로허용가능한염및통상적인부형제를포함하는코어를가지는강화흡수 (EA) 타블릿을제공하며, 여기에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드와같이부프로피온히드로클로라이드보다안정하다. 상기코어는부프로피온염의방출을조절하는 EA 코팅에의해둘러싸인다. 특정구현예에서 EA 코팅은하나의코트로구성된다. EA 타블릿의이점은차례로부작용을감소시킬수있는조성물내에요구되는약물의양을줄이는것을포함한다. 본발명의 EA 타블릿은예상치못한강화안정성을가진다. [0209] [0210] [0211] [0212] EA 코어 EA 타블릿의코어는부프로피온염의유효량, 결합제및윤활제를포함하고다른통상적인불활성부형제를함유할수있다. EA 코어에존재하는부프로피온염의양은타블릿건조중량에대하여 40% 내지 99% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 50% 내지 95% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는타블릿건조중량에대하여 70% 내지 90% 의양으로존재한다. 타블릿은 50mg 내지 450mg으로변경할수있는부프로피온염의유효량을포함한다. 예를들면, EA 타블릿은부프로피온히드로브로마이드의 150mg 또는 300mg을포함한다. 150mg 복용타블릿에서부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 76% 내지 84% 의양으로존재할수있다. 300mg 복용에서, 부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 80% 내지 83% 의양으로존재할수있다. 본발명의 150mg 및 300mg 복용부프로피온히드로브로마이드 EA 타블릿에서부프로피온히드로브로마이드는타블릿건조중량에대하여 94% 로존재할수있다. 결합제 ( 또한때때로점착제라고도함 ) 는생성하는동안과립과타블릿의기계강도를증가시키기위한약물-충진제 (filler) 혼합물을첨가할수있다. 결합제는하기와같은다른방법들로제형에첨가될수있다 : 습식응집 (wet agglomeration) 이전에다른성분과혼합되는건조파우더로, (2) 습식응집동안에응집된액상으로사용되고용액결합제로도간주되는용액으로및 (3) 압축전에다른성분과혼합되는건조파우더 ( 건조결합제라고도한다 ) 로첨가될수있다. 용액결합제는결합제를과립에통합하는일반적인방법이다. 특정구현예에서 EA 타블릿에사용되는결합제는용액결합제의형태이다. 결합제의비제한적인예는경화식물성오일, 피마자유, 파라핀, 고급지방족알코올, 고급지방산, 장쇄지방산, 지방산에스테르 ; 왁스류물질, 예를들면, 지방알코올, 지방산에스테르, 지방산글리세라이드, 경화유 (hydrogenated fats), 탄화수소, 표준왁스 (normal waxes), 스테아르산, 스테아릴알코올, 탄화수소골격을가지는소수성및친수성중합체및그의혼합물을포함한다. 수용성중합체결합제의특정예는변성전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및하이드로프로필셀룰로오스 (HPC)), 폴리비닐알코올및그의혼합물을포함한다. 결합제존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 25% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서결합제는타블릿건조중량에대하여 0.5 내지 15 중량 % 의양으로존재하고 ; 다른구현예에서는타블릿건조중량의 1% 내지 6% 로존재하고 ; 또다른구현예에서는타블릿건조중량의 3% 로존재한다. 예를들면, 150mg 및 300mg 복용 EA 타블릿에서, 결합제의양은각각의건조코어중량에대하여 1% 내지 6% 로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서결합제의양은각각의건조코어중량에대하여 3% 로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서결합제는폴리비닐알콜이다. 윤활제는타블릿을제조하는동안고형분과금형벽 (die wall) 사이에서발생하는임의의마찰을감소시키기위하여약학적제형에첨가될수있다. 타블릿화하는동안의높은마찰은부적절한타블릿품질 ( 배출동안에타블릿의캡핑 (capping) 또는균일한분열및타블릿가장자리에서의수직스크래치표면긁힘 (vertical

34 scratches)) 을포함하는일련의문제를야기하고생산중단을초래할수도있다. 따라서, 윤활제는본명세서에기재된 EA 타블릿제형을포함하는본발명의특정타블릿제형에첨가될수있다. EA 코어에유용한윤활제의예는글리세릴베헤네이트, 스테아르산, 수화식물오일 ( 예를들면, 수화면실유 ( 스테로텍스 ), 수화대두유 ( 스테로텍스 HM) 및수화대두유 & 피마자왁스 ( 스테로텍스 K)), 스테아릴알콜, 류신 (leucine), 폴리에틸렌글리콜 (MW 1450, 바람직하게는 4000 및그이상의분자량 ), 마그네슘스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌옥사이드중합체 ( 예를들면, 유니온카비드에서시판하는등록된상표명카보왁스 ), 소듐라우릴설페이트 (sodium lauryl sulfate), 마그네슘라우릴설페이트, 소듐올레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, DL-류신, 콜로이드실리카및당업계에알려진다른물질을포함하지만이에제한되지않는다. 본발명의다른하나이상의구현예에서윤활제는글리세릴베헤네이트 ( 예를들면, 콤프리톨 888) 이다. 윤활제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.1% 내지 6% 로변경할수있다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제의양은타블릿건조중량에대하여 3% 로존재한다. 본발명의 174mg 및 348mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서윤활제는타블릿건조중량에대하여 3% 또는코어건조중량에대하여 1% 내지 6% 로나타난다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제는 174mg 및 348mg 복용 EA 타블릿모두에대한코어건조중량에대하여 3% 의양으로존재한다. [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] 이단계에서 EA 코어제형은 1시간이내에부프로피온염의 100% 용해를초래하는코팅되지않은속방형이다. 하나이상의구현예에서 EA 코어는정상방출매트릭스제형이다. 특정구현예에서코어는부프로피온히드로브로마이드의약제학적유효량, 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 및윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를포함한다. 그러나필요에따라본발명의목적에부합되는부가적비활성부형제는코어제형에첨가될수있다. 상기부가적비활성부형제는본명세서에기재된최종 EA 부프로피온염복용형태형태의조제및 / 또는환자수용능력을향상시키기위하여첨가될수있다. 부가적불활성부형제는당업계에잘알려져있으며, 관련문헌, 예를들면, 약학적부형제안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) 에서찾을수있을것이다. 이러한부형제의비제한적예는분무건조락토오스, 소르비톨, 만니톨및임의의셀룰로오스유도체를포함한다. 특정구현예에서본명세서에기재된본발명의 EA 타블릿의코어를생성하는데포함되는과립은습식과립과정에의해제조된다. 습식과립 (Wet granulation) 은건조에따른액상 ( 고형결합제 ) 의존재하에통상적으로파우더 ( 활성약물 ) 의덩어리를포함한다. 결국타블릿코어에포함되는과립을생성하기위하여, 먼저부프로피온염이예를들면, 유동층과립기 ( 예를들면, Glatt( 독일 ) 또는 Aeromatic( 스위스 ) 에서제조한유동층과립기 ) 를사용하여, 과립기 (granulator) 에서용액결합제와함께과립화된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 는먼저적절한용제 ( 예를들면, 물 ) 내에용해되거나분산된다. 그런다음결합제용액은과립기 ( 예를들면, 유동층과립기 ) 에서약물로표면분무된다. 선택적으로, 또한과립은통상적인또는고전단혼합기 (high shear mixer) 에서수행될수있다. 필요하다면, 부가적불활성부형제 ( 예를들면, 충진제 (filler)) 가과립단계이전에부프로피온염과혼합될수있다. 과립생성에이어건조된다음윤활제와과립을혼합하기전에체로거른다. 특정구현예에서건조된과립은 1.4mm 메쉬스크린을통하여걸러진다. 걸러진과립은윤활제와혼합되고, 필요하다면본발명의연장방출타블릿의제조를향상시킬수있는임의의다른부가적불활성부형제를혼합한다. 윤활제와과립의혼합및필요에따라유동화제 (glidant) 와같은임의의부가적불활성부형제가혼합은 V-혼합기또는임의의다른적절한배합기기에서수행될수있다. 유동화제는파우더의유동성을개선시킬수있다. 이는높은생산속도에서타블릿을생산하는동안및직접압축동안에특히중요하다. 그러나, 충분한흐름에대한요구가높기때문에유동화제는또한종종타블릿화이전에과립에첨가된다. 배합된과립은연속해서타블릿으로가공되고이후타블릿코어라고말한다. 타블릿코어는당업계에잘알려진표준기술및장비의사용으로획득할수있다. 특정구현예에서타블릿코어는적절한펀치들을가지는회전식가압기 ( 또한멀티스테이션가압기 (multi-station press) 라고도한다 ) 로획득할수있다. 또한과립은당업계에잘알려진다른방법을사용하여제조될수있다. 다른과립제조과정의예는건조과립화 ( 예를들면, 슬러깅 (slugging), 롤러압축 (roller compaction)), 직접압축, 압출 (extrusion), 구형화 (spheronization), 용융과립화 (melt granulation) 및회전과립화 (rotary granulation) 를포함한다. EA 코어 (60kg 배치 ) 를위한과립화과정의예는다음과같다 : 유동층공정기 (Fluid Bed Processor) 는최종배합물에대한균질한입자크기를획득하기위하여물질의입자를응집하기위하여과립화에사용된다. 과립화용액은혼합하는동안뜨거운정제수에서결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 을용해하여제조한다. 퍼센트고형분함량은물질의증강 ( 강화 ) ( 응집크기 ) 를조절하는점도를획득하는데적합할수있다. 낮은점도는보다작은입자를유도하고높은점도는보다큰입자를유도한다. 부가적으로, 적용비율 ( 예를들면, 150 gm/min 내지

35 250 gm/min; 또는 200 gm/min), 권총식분무기의위치 ( 예를들면, 중앙부위 ) 및노즐크기 ( 예를들면, 0.5 mm 내지 2mm; 또는 1mm) 및분무압력 ( 예를들면, 20 psi 내지 40 psi; 또는 30 psi) 또한입자크기를조절하는데기여한다. 활성물질은용액적용을시작하기전에유체화되고가열된다 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ). 분무사이클동안, 층온도 ( 예를들면, 35 내지 45 ; 또는 40 ) 는과잉-습윤을피하기위하여일정한온도를유지한다. 요구되는결합제용액을모두적용하면, 물질은제거하기이전에목표로하는 LOD 값 ( 예를들면, 건조로소실 )( 예를들면, 1% 이하 ) 으로건조된다. 결합제 ( 예를들면, 폴리비닐알콜 ) 의양은 2% 내지 6% 이고, 일부의경우 3%; 및용액농도는 3% 와 7% 사이이며, 일부의경우에 4.5% 이다. 60kg 배치에대한응집과정의시간은 45분내지 220분이고, 일부의경우에는 150분이다. 과립을건조하자마자물질은임의의초과된크기의입자를제거하기위하여 1.4 및 2.00 mm 스크린을통과하게된다. 초과된크기의입자들은일반적으로총수율의 5% 를초과하지않는다. 스크린되고제분된물질은외관 (shell) 혼합기 ( 예를들면, V-혼합기, 빈 (Bin) 혼합기 ) 에넣고윤활제 ( 예를들면, 글리세릴베헤네이트 ) 를첨가한다. 윤활제는스크린되고과립이첨가되며미리결정된순환수또는시간 ( 예를들면, 5분내지 15분의혼합시간, 일부의경우에는 10분 ) 으로배합된다. 윤활제의함량은 0.5% 내지 4% 이고, 일부의경우에는 2% 이다. 윤활제의레벨은크거나작은입자크기분배의충분한적용범위로확립된다. 부가적특성들은용적밀도 ( 예를들면, 0.3 gm/ml 내지 0.8 gm/ml, 일부의경우 0.5 gm/ml) 및수분함량 ( 예를들면, 1% 미만 ) 를포함한다. 최종배합물의입자크기및흐름은회전식가압기에서공동들 (cavities) 의균일한흡족함을얻는인자이다. 가압기의흐름과표면회전속도는개별작타블릿의질량균일성을위태롭게하지않도록조절된다 ( 가압기의유형 / 크기에의존 ). 생성배합물은공급프레임아래로통과하는금형공동들 (die cavities) 을채우는공급프레임으로호퍼 (hopper) 를거쳐통과한다. 무게조절은특정범위내에서무게를유지하도록하고조절은요구되는경도를획득하도록압력을세팅한다. 타블릿에서보여지는일부구성성분타블릿두께및깨지기쉬운것이다 ( 예를들면, 0.5% 이하 ). 적절한두께 ( 전체표면적에상대적 ) 및낮은깨지기쉬운특성은코어손상을감소시키고코팅동안활성의소실시킨다. 타블릿시료들은명세서에미리결정된공간 ( 간격, 사이 ) 에서제거된다. [0218] [0219] [0220] [0221] [0222] EA 타블릿코팅 EA 타블릿코어는하나의단계에서코팅될수있다. EA 코팅은타블릿코어의표면및부프로피온염의방출을조절하는기능에직접적용될수있다. EA 코팅은수불용성투수성필름형성중합체, 수용성중합체및선택적으로가소제를포함하는반투과성코트이다. EA 코팅에유용한수불용성투수성필름형성중합체의예는셀룰로오스에테르, 셀룰로오스에스테르, 폴리비닐알콜및이들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체는에틸셀룰로오스등급 PR100, PR45 PR20, PR10, PR7( 에토셀, 다우 ) 및이들이조합으로부터선택될수있는에틸셀룰로오스이다. 하나이상의구현예에서에틸셀룰로오스는등급 PR 100은수불용성투수성필름형성중합체이다. 상기수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 1% 내지 8% 로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 2% 내지 6% 이다. 본발명의 174mg 또는 348mg 복용 EA 타블릿에관한특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 1% 내지 15% 이다. 예를들면, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 10.5% 로존재한다. EA 코트자체와관련하여, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은 EA 코트건조중량에대하여 35% 내지 60% 이다. 예를들면, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은 EA 코트건조중량에대하여 55% 로존재한다. 본발명의 348mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 1% 내지 8% 이다. 예를들면, 300mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수불용성투수성필름형성중합체의양은타블릿건조중량에대하여 6.3% 로존재한다. EA 코트자체와관련하여, 300mg 복용 EA 타블릿에서수불용성투수성필름형성중합체의양은 EA 코트건조중량에대하여 55% 의양으로존재할수있다. 특정구현예에서 EA 코트는가소제를더포함한다. EA 코트에사용될수있는가소제의비제한적예는아세틸화모노글리세라이드 (acetylated monoglycerides); 아세틸트리부틸시트레이트, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트 ; 디부틸타르트레이트 ; 디에틸프탈레이트 ; 디메틸프탈레이트 ; 에틸프탈릴에틸글리콜레이트 ; 글리세린 ; 프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 트리프로피오인 (tripropioin); 디아세틴 (diacetin); 디부틸프탈레이트 ; 아세틸모노

36 글리세라이드 ; 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 ; 피마자유 ; 평지씨유 (rape seed oil), 올리브유, 참기름, 트리에틸시트레이트 ; 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비톨, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐 (diisononyl) 프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트 (dioctyl azelate), 에폭시화톨레이트 (epoxidized tallate), 트리이소옥틸트리멜리테이트 (triisooctyl trimellitate), 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실 (decyl) 프탈레이트, 디-n-운데실 (undecyl) 프탈레이트, 디-n-트리데실 (tridecyl) 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디페이트 (adipate), 디-2-에틸헥실세바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트 (diethylfumerate), 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트, 여러가지분자량의폴리올 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 ) 및그의혼합물을포함한다. EA 코트에대한가소제의양은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 의양으로변경될수있다. 본발명의다른구현예에서두개의가소제의혼합물이사용되는경우두가소제의비율은 5:95 내지 95:5의범위가될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서가소제는폴리에틸렌글리콜 4000, 디부틸세바케이트또는그의혼합물이다. 폴리에틸렌글리콜 4000: 디부틸세바케이트의비율은 5:95 내지 95:5의범위가될수있다. 본발명의 174mg 복용 EA 타블릿에관한특정구현예에서 EA 코트내에존재하는가소제의양은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 4% 이다. 예를들면, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서가소제의양은타블릿건조중량에대하여 3.1% 로존재한다. 본발명의 348mg 복용 EA 타블릿에관한특정구현예에서가소제의존재량은타블릿건조중량에대하여 0.5% 내지 3% 이다. 예를들면, 348mg 복용 EA 타블릿에관한특정구현예에서가소제의양은타블릿건조중량에대하여 2.0% 으로존재한다. 174 mg 및 348 mg 복용형태에관한특정구현예에서가소제는 EA 코트건조중량에대하여 6% 내지 30% 로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서가소제의양은 EA 코트건조중량에대하여 17% 로존재한다. [0223] [0224] [0225] [0226] [0227] EA 코트에유용한수용성중합체의예는폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 본발명의하나이상의구현예에서수용성중합체는타블릿건조중량에대하여 1.5% 내지 10% 로변경될수있는양의폴리비닐피롤리돈 ( 예를들면, 포비돈 USP) 이다. EA 코트자체와관련하여수용성중합체의존재량은 EA 코트건조중량에대하여 20% 내지 50% 로변경될수있다. 본발명의 EA타블릿의 174mg 복용에관한특정구현예에서수용성중합체의존래량은타블릿건조중량에대하여 1.5% 또는 10% 이거나또는 EA 코트건조중량에대하여 20% 내지 50% 이다. 예를들면, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수용성중합체는 EA 코트건조중량에대하여 28% 의양으로존재한다. 본발명의 EA타블릿의 348mg 복용에관한특정구현예에서수용성중합체의존래량은타블릿건조중량에대하여 1.5% 또는 10% 이거나또는 EA 코트건조중량에대하여 20% 내지 50% 이다. 예를들면, 300mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서수용성중합체는 EA 코트건조중량에대하여 28% 의양으로존재한다. EA 타블릿코팅에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은일반적으로 3:1:4 내지 5:1:2에서변경된다. 예를들면, 특정구현예에서 EA 타블릿코팅에대한수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 4:1:3이다. EA 타블릿코팅의하나이상의구현예에서수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율은 7:2:6 내지 19:5:18이고, 다른구현예에서는 13:4:12이다. EA 코트의제조및적용 ( 사용 ) 은하기와같다. 수불용성투수성필름형성중합체 ( 예를들면, 에틸셀룰로오스 ) 및가소제 ( 예를들면, 폴리에틸렌글리콜 4000, 디부틸세베케이트또는그의혼합물 ) 을유기용매 ( 예를들면, 에틸알콜 ) 에용해한다. 그런다음수용성중합체 ( 예를들면, 폴리비닐피롤리돈 ) 을균질혼합물이완성될때까지첨가한다. 생성된제어방출코트용액을원하는중량이증가될때까지타블릿코터, 유동층기구또는당업계에알려진임의의다른적절한코팅기구를사용하여타블릿코어에분무한다. 그다음수분방벽을적용하기전에 EA 코트로도포된타블릿코어를건조한다. 당업자라면투과성을조절하여타블릿코어에적용되는부프로피온염의방출및 / 또는코팅의양을조절할수있음을이해할것이다. EA 코트의투과성은타블릿코어에적용되는수불용성투수성필름형성중합체 : 가소제 : 수용성중합체의비율및 / 또는코팅의양을변경하여바꿀수있다. 더욱연장된방출은수불용성투수성필름형성중합체의양을더높임으로써획득할수있다. 타블릿코어에대한다른부형제의첨가는또한 EA 코트의투과성을변경한다. 예를들면, 수불용성투수성필름형성중합체및수용성중합체의비율은또한요구되는빠르거나또는느린용해및 / 또는방출프로파일에의존하여변경될수있다. 원하는용해또는생체내방출프로파일에의존하여, EA 코트를가지는타블릿코어를코팅한후증가되는무게는일반적으로건조타블릿코어중량의 3% 내지 30% 로변경될수있다. 본발명의 174 mg 복용 EA 타블릿에

37 관한특정구현예에서증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 8% 내지 20% 이다. 예를들면, 174mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서증가중량은건조타블릿코어중량의 14% 이다. 본발명의 348mg 복용 EA 타블릿에관한특정구현예에서증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 10% 내지 15% 이다. 예를들면, 348 mg 복용 EA 타블릿의특정구현예에서증가중량은일반적으로건조타블릿코어중량의 13% 이다. [0228] [0229] 본발명의 EA 타블릿은부프로피온염의강화흡수를제공하며, 일반적으로공극형성제가제형내에존재하지않는다. 부프로피온염히드로브로마이드제형의강화흡수는 2시간후부프로피온염히드로브로마이드함량의 25% 미만을방출하는것을제공한다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온염히드로브로마이드함량의 10% 내지 20% 가 2시간후에방출된다. 4시간후에는부프로피온염히드로브로마이드함량의 25% 내지 55% 가방출된다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온염히드로브로마이드함량의 30% 내지 50% 가 4시간후방출된다. 8시간후에는부프로피온염히드로브로마이드함량의 60% 이상이방출된다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온염히드로브로마이드함량의 70% 내지 90% 가 8시간후에방출된다. 16시간후에는부프로피온염히드로브로마이드함량의 70% 이상이방출된다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온염히드로브로마이드함량의 80% 이상이 16시간후에방출된다. 일부구현예에부가하여본발명은 40% 미만이 2시간후에방출되고 ( 예를들면, 33%); 4시간후에는 40-75% 가방출되며 ( 예를들면, 59%); 8시간후에는적어도 75% 이상이방출되고 ( 예를들면, 91%); 16시간후에는적어도 85% 이상이방출되는 ( 예를들면, 97%) 강화흡수제형을공급한다. [0230] [0231] [0232] 제어방출매트릭스본발명의다른구현예에서제어방출매트릭스는매트릭스코어로부터약물방출의약동학 (kinetics) 조성물내부형제의확산및 / 또는부식특성에어느정도이상으로의존하는것으로부터제공된다. 구현예에서제어방출매트릭스는부프로피온염의유효량및하나이상의약학적으로허용가능한부형제를함유한다. 제어방출매트릭스에존재하는부프로피온염의양은매트릭스타블릿건조중량에대하여 40% 내지 90% 의양으로변경될수있다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는매트릭스타블릿건조중량에대하여 60% 내지 80% 의양으로존재하고다른구현예에서는 70% 로존재한다. 제어방출매트릭스는복합미립자또는단일미입자일수있고, 적어도하나이상의기능성또는비기능성코팅또는부프로피온염또는다른약물을함유하는즉석방출코팅으로코팅될수있다. 기능성코팅은예로서제어방출중합체코팅및장중합체코팅등을포함한다. 비기능성코팅은약물방출에는영향을주지않지만다른특성들에는영향을주는코팅이다 ( 예를들면, 이들은제어방출제형의화학적, 생물학적또는물리적조건 ( 외관 ) 을강화시킬수있다 ). 약학분야의기술및약물의제작은제어방출을위해사용된경구약학조성물및그제조를위한방법 ( 수단 ) 에서통상적으로사용되는제어방출매트릭스로잘알려져있다. 제어방출매트릭스의예는미국특허공보제6,326,027호, 제 6,340,475호, 제6,905,709호, 제6,645,527호, 제6,576,260호, 제6,326,027호, 제6,254,887호, 제6,306,438호, 제6,129,933호, 제5,891,471호, 제5,849,240호, 제5,965,163호, 제6,162,467호, 제5,567,439호, 제5,552,159호, 제5,510,114호, 제5,476,528호, 제5,453,283호, 제5,443,846호, 제5,403,593호, 제5,378,462호, 제5,350,584호, 제5,283,065호, 제5,273,758호, 제5,266,331호, 제5,202,128호, 제5,183,690호, 제5,178,868호, 제5,126,145호, 제5,073,379호, 제5,023,089호, 제5,007,790호, 제4,970,075호, 제4,959,208호, 제4,59,208호, 제4,861,598호, 제4,844,909호, 제4,834,984호, 제4,828,836호, 제4,806,337호, 제4,801,460호, 제4,764,378호, 제4,421,736호, 제4,344,431호, 제4,343,789호, 제4,346,709호, 제4,230,687호, 제4,132,753호, 제5,591,452호, 제5,965,161호, 제5,958,452호, 제6,254,887호, 제6,156,342호, 제5,395,626호, 제5,474,786호및제5,919,826에기재되어있다. 이러한제어방출매트릭스에사용하기위한적절한부형제물질은예로서소수성중합체, 친수성중합체, 친유성물질및그의혼합물과같은방출저항성또는제어방출물질을포함한다. 소수성또는친유성구성성분의예는글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트와글리세릴모노팔미테이트의혼합물 ( 미바플렉스, Eastman Fine Chemical Company), 글리세릴모노올레이트, 모노-, 디- 및트리-글리세라이드 (ATMUL 84S) 의혼합물, 글리세릴모노라우레이트, 파라핀, 백납 (white wax), 장쇄카르복실산, 장쇄카르복실산에스테르장쇄카르복실산알코올및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 상기장쇄카르복실산은 6 내지 30개의탄소원자를포함할수있고, 특정구현예에서는적어도 12개의탄소원자를가지며, 다른구현예에서는 12 내지 22개의탄소원자를포함한다. 일부구현예에서이탄소사슬은완전히포화되고분기되지않는반면에나머지는하나또는둘이상의이중결합을가진다. 하나이상의구현예에서상기장쇄카르복실산은 3-탄소고리또

38 는히드록시기를포함한다. 포화직쇄산의비제한적인예는 n-도데칸산 (n-dodecanoic acid), n-테트라도데칸산 (n-tetradecanoic acid), n-헥사도데칸산 (n-hexadecanoic acid), 카프로산 (caproic acid), 카프릴산 (caprylic acid), 카프르산 (capric acid), 라우르산 (lauric acid), 미리스트산 (myristic acid), 팔미트산 (palmitic acid), 스테아르산 (stearic acid), 아라키드산 (arachidic acid), 베헨산 (behenic acid), 몬탄산 (montanic acid) 및멜리스산 (melissic acid) 을포함한다. 또한불포화모노올레핀직쇄모노카르복실산이유용하다. 이들의예는올레산 (oleic acid), 가돌레산 (gadoleic acid) 및에루크산 (erucic acid) 을포함하지만이에제한되지않는다. 또한불포화 ( 폴리올레핀 ) 직쇄모노카르복실산이유용하다. 이들의예는리놀레산 (linoleic acid), 리놀렌산 (linolenic acid), 아라키돈산 (arachidonic acid) 및베헤놀산 (behenolic acid) 을포함하지만이에제한되지않는다. 유용한분지산 (branched acids) 은예를들면, 디아세틸타르타르산 (diacetyl tartaric acid) 을포함한다. 장쇄카르복실산에스테르의예는글리세릴모노스테아레이트 ; 글리세릴모노팔미테이트 ; 글리세릴모노스테아레이트와글리세릴모노팔미테이트의혼합물 ( 미바플렉스 600, Eastman Fine Chemical Company); 글리세릴모노리놀레이트 ; 글리세릴모노올레이트 ; 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트및글리세릴모노리놀레이트의혼합물 (Myverol 18-92, Eastman Fine Chemical Company); 글리세릴모노리놀레네이트 ; 글리세릴모노가돌레이트 ; 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀레이트, 글리세릴모노리놀레네이트및글리세릴모노가돌레이트의혼합물 (Myverol 18-99, Eastman Fine Chemical Company); 증류아세틸화모노글리세라이드와같은아세틸화글리세라이드 (Myvacet 5-07, 7-07 및 9-45, Eastman Fine Chemical Company); 프로필렌글리콜모노에스테르, 증류모노글리세라이드, 소듐스테로일락틸레이트및실리콘다이옥사이드의혼합물 (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company); 프로필렌글리콜모노에스테르, 증류모노글리세라이드, 소듐스테로일락틸레이트및실리콘다이옥사이드의혼합물 (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) d-알파토코페롤폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 ( 비타민 E TPGS, Eastman Chemical Company); Atmul와같은모노- 및디-글리세라이드에스테르의혼합물 (Humko Chemical Division of Witco Chemical); 칼슘스테로일락틸레이트 ; 에톡실화 (ethoxylated) 모노- 및디 -글리세라이드; 글리세롤및프로필렌글리콜의락틸레이트카르복실산에스테르 ; 장쇄카르복실산의락틸에스테르 ; 장쇄카르복실산의폴리글리세롤에스테르, 장쇄카르복실산의프로필렌글리콜모노- 및디-에스테르 ; 소르비탄모노스테아레이트 ; 소르비탄모노올레이트 ; 장쇄카르복실산의다른소르비탄에스테르 ; 숙시닐화 (succinylated) 모노글리세라이드 ; 스테아일모노글리세릴시트레이트 ; 스테아릴헵타노에이트 ; 왁스의세틸에스테르 ; 세테아릴옥타노에이트 (cetearyl octanoate); C10-C30 콜레스테롤 / 라보스테롤에스테르 ; 수크로오스장쇄카르복실산에스테르 ; 및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. [0233] [0234] [0235] [0236] [0237] [0238] 제어방출매트릭스를위한부형제물질로유용한알코올은상기에예시된카르복실산의히드록시형태및세테아릴알코올 (cetearyl alcohol) 을포함한다. 부가적으로왁스는본발명의제어방출매트릭스구현예를위한부형제물질로서단독또는상기에기재된물질과조합하여사용될수있다. 이들의예는백납, 파라핀, 미정질왁스, 카나우바왁스및이들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 친유성제제는제어방출매트릭스복용형태의중량에대하여 5% 내지 90% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서친유성제제는제어방출매트릭스복용형태의중량에대하여 10% 내지 85% 의양으로존재하고, 다른구현예에서 30% 내지 60% 의양으로존재한다. 제어방출매트릭스복용형태의특정구현예에서사용될수있는친수성중합체의예는하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 또는다른셀룰로오스에테르, 폴리옥시에틸렌, 알긴산, 폴리아크릴산과같은아크릴산유도체, 카르보폴 (B. F. 굿리치, 클리블랜드, 오하이오 ), 에우드라짓 RL, RS, R, S, NE 및 E( 롬제약, 다름슈타트, 독일 ) 와같은폴리메타크릴레이트중합체, 아크릴산중합체, 메타크릴산중합체, 하이드록시에틸메타크릴산 (HEMA) 중합체, 하이드록시메틸메타크릴산 (HMMA) 중합체및폴리비닐알콜을포함하지만이에제한되지않는다. 상기친수성중합체는제어방출매트릭스복용형태의중량에대하여 10% 내지 90% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서친수성중합체는제어방출매트릭스복용형태의중량에대하여 20% 내지 75% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는 30% 내지 60% 의양으로존재한다. 하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 를포함한다. HPMC는하이드록실기의일부가메틸에테르부분을형성하는메틸기와치환되고나머지가하이드록시프로필에테르또는메톡시프로필에테르부분을형성하는하이드록시프로필기또는메톡시프로필기와치환되는무수글루코

39 오스 (anhydroglucose) 이다. 통상적으로사용가능한하이드록시프로필메틸셀룰로오스는메토셀 E (USP 타입 2910), 메토셀 F (USP 타입 2906), 메토셀 J (USP 타입 1828), 메토셀 K (USP 타입 2201) 및메토셀 310 시리즈 ( 다우캐미컬컴파니, 중부, 미시간, 미국 ) 의제품을포함한다. 이들제품에서메톡실치환의평균등급은 1.3 내지 1.9의범위 ( 치환에사용할수있는셀룰로오스중합체각각의유닛에서세개의위치의 ) 일수있는반면에, 몰농도조건에서발현되는유닛당하이드록시프로필치환의평균등급은 0.13 내지 0.82의범위일수있다. 복용형태는다른점도를가지는다른 HPMC 등급들을포함한다. HPMC 중합체의크기는분자량으로표시되지않고물에용해된중량에의한 2% 용액과같이그점도를대신표시한다. 다른 HPMC 등급들이원하는점도특성들에도달하는데조합될수있다. 예를들면, 적어도하나이상의약학적으로허용가능한중합체는예를들면, 메토셀 K3 LV(3 cps의점도를가진다 ) 및메토셀 K100M CR (100,000 cps의점도를가진다 ) 과같은두개의 HPMC 중합체를포함할수있다. 부가적으로, 중합체는크루셀 LF 및크루셀 EF와같은두개의하이드록시프로필셀룰로오스형태를포함할수있다. 부가적으로, 적어도하나이상의중합체는크루셀 및메토셀 의혼합물을포함할수있다. [0239] [0240] [0241] [0242] [0243] 하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는폴리에틸렌옥사이드 (PEO) 를포함한다. PEO는치환되지않은에틸렌옥사이드의직선형중합체이다. 특정구현예에서 100,000달톤및그이상의점도평균분자량을가지는폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 중합체가사용된다. 통상적으로사용가능한폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 의비제한적인예는폴리옥스 (POLYOX) NF, 등급 WSR 응고 (Coagulant), 분자량 5백만 ; 폴리옥스 등급 WSR 301, 분자량 4백만 ; 폴리옥스 등급 WSR 303, 분자량 7백만 ; 폴리옥스 등급 WSR N-60K, 분자량 2백만 ; 및그의혼합물을포함한다. 이들특정중합체들은다우케미컬컴파니의제품들이다. 폴리에틸렌옥사이드의다른실시예들이존재하고마찬가지로사용될수있다. PEO를위해요구되는분자량은통상적으로이용가능한다른분자량의 PEO를혼합하여획득할수있다. 제어방출매트릭스복용형태의하나이상의구현예에서 PEO 및 HPMC는동일한제어방출매트릭스내에조합된다. 특정구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 들은 2,000,000 내지 10,000,000 Da의분자량을가진다. 예를들면, 하나이상의구현예에서폴리에틸렌옥사이드는 4,000,000 내지 7,000,000 Da 범위의분자량을가진다. 특정구현예에서 HPMC 중합체는 4,000 센티푸아즈내지 200,000 센티푸아즈의범위내점도를가진다. 예를들면, 하나이상의구현예에서 HPMC 중합체는 50,000 센티푸아즈내지 200,000 센티푸아즈의점도를가지고, 다른구현예에서는 80,000 센티푸아즈내지 120,000 센티푸아즈의점도를가진다. 제어방출매트릭스내에서 PEO 및 HPMC의상대적인양은본발명의범주내에서변경될수있다. 하나이상의구현예에서 PEO:HPMC 중량비는 1:3 내지 3:1이다. 예를들면, 특정구현예에서 PEO:HPMC 중량비는 1:2 내지 2:1이다. 전체매트릭스에상대적인중합체의총량에관한것이므로이는변경할수있으며원하는약물공급에의존할수있다. 하나이상의구현예에서매트릭스내에중합체의총량은매트릭스복용형태의중량에대하여 15% 내지 90% 를구성할수있다. 예를들면, 특정구현예에서매트릭스내에중합체의총량은매트릭스복용형태의중량에대하여 20% 내지 75% 이고, 다른구현예에서는 30% 내지 60% 이며, 또다른구현예에서는 10% 내지 20% 이다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는에틸셀룰로오스와같은소수성중합체를포함한다. 에틸셀룰로오스의점도는약물방출비율의작용을위하여선택될수있다. 특정구현예에서에틸셀룰로오스는 7 내지 100 cp의점도를가진다 ( 톨루엔 : 에탄올을 80:20으로혼합한용제를사용하여 25 의우베르도점도계 (Ubbelohde viscometer) 내에서 5% 용액으로측정한경우 ). 특정구현예에서소수성중합체는매트릭스복용형태의중량에대하여 10% 내지 90% 으로구성될수있다. 예를들면, 특정구현예에서소수성중합체는매트릭스복용형태의중량에대하여 30% 내지 60% 로구성된다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는하나이상의결합제를포함한다. 특정구현예에서상기결합제는수불용성이다. 결합제의예는경화식물성오일, 피마자유, 파라핀, 고급지방족알코올, 고급지방산, 장쇄지방산, 지방산에스테르 ; 왁스류물질, 예를들면, 지방알코올, 지방산에스테르, 지방산글리세라이드, 경화유 (hydrogenated fats), 탄화수소, 표준왁스 (normal waxes), 스테아르산, 스테아릴알코올, 탄화수소골격을가지는소수성및친수성중합체및그의혼합물을포함한다. 수용성중합체결합제의특정예는변성전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및하이드로프로필셀룰로오스 (HPC)), 폴리비닐알코올및그의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서결합제는매트릭스건조중량에대하여 0.1% 내지 20% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서결합제는매트릭스건조중량에대하여 0.5 내지 15 중량 % 의양으로존재하고 ; 다른구현예에서는 2% 내지 10% 로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는하나이상의윤활제를포함한다. 윤활제의

40 비제한적인예는스테아르산, 수화식물오일 ( 예를들면, 수화면실유 ( 스테로텍스 ), 수화대두유 ( 스테로텍스 HM) 및수화대두유 & 피마자왁스 ( 스테로텍스 K)), 스테아릴알콜, 류신 (leucine), 폴리에틸렌글리콜 (MW 1450, 바람직하게는 4000 및그이상의분자량 ), 마그네슘스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌옥사이드중합체 ( 예를들면, 유니온카비드에서시판하는등록된상표명카보왁스, 소듐라우릴설페이트 (sodium lauryl sulfate), 마그네슘라우릴설페이트, 소듐올레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, DL-류신, 콜로이드실리카및그의혼합물을포함한다. 상기윤활제는압축비코팅매트릭스의중량에대하여 0 내지 4% 의양으로존재한다. 예를들면, 특정구현예에서윤활제는압축비코팅매트릭스중량에대하여 0 내지 2.5% 의양으로존재한다. [0244] [0245] [0246] 하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는가소제를포함한다. 가소제의예는디부틸세바케이트 (dibutyl sebacate), 디에틸프탈레이트 (diethyl phthalate), 트리에틸시트레이트 (triethyl citrate), 트리부틸시트레이트 (tributyl citrate), 트라아세틴 (triacetin), 트리에틸시트레이트 NF XVI와같은시트르산에스테르, 트리부틸시트레이트 (tributyl citrate), 디부틸프탈레이트 (dibutyl phthalate), 1,2-프로필렌글리콜 (1,2- propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycols), 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 디에틸프탈레이트 (diethyl phthalate), 피마자유, 아세틸화모노글리세라이드, 프탈레이트에스테르및그의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서가소제는매트릭스복용형태내제어방출중합체의중량에대하여 1% 내지 70% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는매트릭스복용형태내제어방출중합체의중량에대하여 5% 내지 50% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는 10% 내지 40% 의양으로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는하나이상의희석제를포함하며, 상기희석제의예는디칼슘 (dicalcium) 포스페이트, 칼슘설페이트, 락토오스또는수크로오스또는다른이당류, 셀룰로오스, 셀룰로오스유도체, 카올린, 만니톨, 건조전분, 글루코오스또는다른단당류, 덱스트란또는다른다당류, 소르비톨, 이노시톨, 수크랄페이트 (sucralfate), 칼슘하이드록실아파타이트, 칼슘포스페이트및마그네슘스테아레이트와같은지방산염을포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예에서희석제는희석제와활성기질의조합이조성물중량에대하여 60% 까지포함되는양으로첨가될수있고, 다른구현예에서는 50% 까지포함되는양으로첨가될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는가용화제 (solubilizer) 를포함한다. 상기가용화제는부프로피온염의즉각적인용해도를증가시키는작용을한다. 상기가용화제는친수성계면활성제, 친유성계면활성제또는그의혼합물로부터선택될수있다. 상기계면활성제는음이온성, 비이온성, 양이온성및양쪽성계면활성제가될수있다. 친수성비이온성계면활성제는폴리에틸렌글리콜소르비탄지방산에스테르 ; 및트리글리세라이드, 식물성오일 ; 및글리세롤, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 펜타에리트리톨 (pentaerythritol), 또는당류, d-α-토포페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트와같은수화식물성오일로이루어진군에서선택된 1종이상과폴리올의친수성에스테르교환반응생성물 (transesterification products) 을포함하는군으로부터선택될수있으나, 이에한정되지않는다. 이온성계면활성제는알킬암모늄염 ; 푸시딘산 (fusidic acid) 염 ; 아미노산, 올리고펩타이드및폴리펩타이드의지방산유도체 ; 아미노산, 올리고펩타이드및폴리펩타이드의글리세라이드유도체 ; 레시틴및경화레시틴 ; 라이소레시틴 (lysolecithins) 및경화리소레시틴 ; 인지질및그유도체 ; 라이소포스포리피드 (lysophospholipids) 및그유도체 ; 카르니틴지방산에스테르염 ; 알킬설페이트의염 ; 지방산염 ; 소듐도쿠세이트 (sodium docusate); 아실락틸레이트 (acyl lactylates); 모노- 및디-글리세라이드의모노- 및디-아세틸화타르타르산에스테르 ; 숙시닐화모노- 및디-글리세라이드 ; 모노- 및디-글리세라이드의시트르산에스테르 ; 및그의혼합물로이루어진군에서선택될수있으나, 이에한정되지않는다. 친유성계면활성제는지방알콜 ; 글리세롤지방산에스테르 ; 아세틸화글리세롤지방산에스테르 ; 저급알코올지방산에스테르 ; 프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 소르비탄지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜소르비탄지방산에스테르 ; 스테롤및스테롤유도체 ; 폴리옥시에틸화 (polyoxyethylated) 스테롤및스테롤유도체 ; 폴리에틸렌글리콜알킬에테르 ; 자당 (sugar) 에스테르 ; 자당에테르 ; 모노- 및디-글리세라이드의젖산유도체 ; 글리세라이드, 식물성오일, 경화식물성오일, 지방산및스테롤로이루어진군에서선택된 1종이상과폴리올의소수성에스테르교환반응생성물 ; 지용성비타민 / 비타민유도체 ; PEG 소르비탄지방산에스테르, PEG 글리세롤지방산에스테르, 폴리글리세린화 (polyglycerized) 지방산, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체, 소르비탄지방산에스테르 ; 및그의혼합물로이루어진군에서선택될수있으나, 이에한정되지않는다. 하나이상의구현예에서가용화제 (solubilizer) 는 PEG-20-글리세릴스테아레이트 ( 카프물 (Capmul), Abitec), PEG-40 수화피마자유 ( 크레모포르 (Cremophor) RH 40, BASF), PEG 6 옥수수유 ( 라브라필 (Labrafil), Gattefosse), 라우릴마크로골-32(lauryl macrogol-32) 글리세라

41 이드 ( 겔루시레 (Gelucire)44/14, Gattefosse), 스테아로일 (stearoyl) 마크로골글리세라이드 ( 겔루시레50/13, Gattefosse), 폴리글리세릴-10 모노디올레이트 ( 카프롤 (Caprol) PEG860, Abitec), 프로필렌글리콜올레이트 ( 루트롤 (Lutrol), BASF), 프로필렌글리콜디옥타노에이트 ( 카프텍스 (Captex), Abitec), 프로필렌글리콜카프릴레이트 / 카프레이트 ( 라브라팩 (Labrafac), Gattefosse), 글리세릴모노올레이트 ( 페세올 (Peceol), Gattefrosse), 글리세롤모노리놀레이트 ( 마이신 (Maisine), Gattefrosse), 글리세롤모노스테아레이트 ( 카프물 (Capmul), Abitec), PEG-20 소르비탄모노라우레이트 ( 트윈 (Tween)20, ICI), PEG-4 라우릴에테르 ( 브리즈 (Brij)30, ICI), 수크로오스디스테아레이트 ( 수크로에스테르 (Sucroester)7, Gattefosse), 수크로오스모노팔미테이트 ( 수크로에스테르15, Gattefosse), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체 ( 루트롤 (Lutro l) 시리즈, BASF), 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스테아레에트 ( 솔루톨 (Solutol), BASF), 소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트, 디옥틸수포숙시네이트 (Dioctyl suphosuccinate), L-하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록실에틸셀룰로오스, 하이드록실프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜알기네이트 (alginate), 소듐타우로콜레이트 (sodium taurocholate), 소듐글리코콜레이트 (sodium glycocholate), 소듐데옥시콜레이트 (sodium deoxycholate), 베타인, 폴리에틸렌글리콜 ( 카보왁스, 다우 ), d-α-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 ( 비타민 E TPGS, 이스트맨 ) 및그의혼합물로이루어진군에서선택될수있다. 다른하나이상의구현예에서가용화제는 PEG-40 수화피마자유 ( 크레모포르 (Cremophor) RH 40 BASF), 라우릴마크로골-32 글리세라이드 ( 겔루시레44/14 Gattefosse), 스테아로일마크로골글리세라이드 ( 겔루시레 50/13, Gattefosse), PEG-20 소르비탄모노라우레이트 ( 트윈20, ICI), PEG-4 라우릴에테르 ( 브리즈30, ICI), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체 ( 루트롤 시리즈, BASF), 소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트, 폴리에틸렌글리콜 ( 카보왁스, 다우 ) 및그의혼합물로이루어진군에서선택될수있다. [0247] [0248] [0249] 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는팽윤강화제 (swelling enhancer) 를포함한다. 팽윤강화제는타블릿크기를증가시켜빠르게커다란크기로팽창시키는부형제의특정카테고리의하나이다. 낮은농도에서, 이들부형제는고급분해물질 (superdisintegrants) 로서사용될수있으나 ; 5% w/w 이상의농도에서이들제제는팽윤증강제로작용할수있고매트릭스복용형태의크기를증가시키는것을돕는다. 본발명의매트릭스복용형태의특정구현예에따르면, 팽윤증강제의예는저치환 (low-substituted) 하이드록시프로필셀룰로오스, 미정질셀룰로오스, 교차결합소듐또는칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스섬유, 교차결합폴리비닐피롤리돈, 교차결합폴리아크릴산, 교차결합앰버라이트 (Amberlite) 수지, 알기네이트 (alginates), 콜로이드마그네슘-알루미늄실리케이트, 옥수수전분과립, 쌀전분과립, 감자전분과립, 예비젤라틴화 (pregelatinised) 전분, 소듐카르복시메틸전분및그의혼합물을포함하나, 이에한정되지않는다. 매트릭스복용형태의하나이상의구현예에서팽윤증강제는교차결합폴리비닐피롤리돈이다. 팽윤증강제의함량은매트릭스복용형태의중량에대하여 5% 내지 90% 가될수있다. 예를들면, 특정구현예에서팽윤증강제는매트릭스복용형태의중량에대하여 10% 내지 70% 의양으로존재하고, 다른구현예에서는 15% 내지 50% 의양으로존재한다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는제품의코어를관통하는물을허용하도록첨가제를포함한다 ( 이하 " 친수성기제 (hydrophilic base)" 라고한다 ). 특정구현예에서친수성기제 1g을용해하는데필요한물의양은 5ml 미만이고, 다른구현예에서는 20±5 의온도에서 4ml 미만이다. 물에서친수성기제의보다높은용해도는제품의코어로물을허용하는기제가보다효과적이다. 상기친수성기제는그중에서도폴리에틸렌글리콜 (PEG)( 예를들면, Nippon Oils and Fats Co. 에서생산된 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 및 PEG20000) 및폴리비닐피롤리돈 (PVP)( 예를들면, PVP K30, BASF) 와같은친수성중합체 ; D-소르비톨또는자일리톨등과같은당알콜 (sugar alcohols), 수크로오스, 무수말토오스, D-프룩토오스, 덱스트란 ( 예를들면, 덱스트란 40) 또는글루코오스등과같은당, 폴리옥시에틸렌-수화피마자유 (HCO; 예를들면, Cremophor RH40(BASF), HCO-40 및 HCO-60(Nikko Chemicals Co.)), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜 ( 예를들면, 플루로닉 F68(Asahi Denka Kogyo K.K.)) 또는폴리옥시에틸렌-소르비톨고분자지방산에스테르 ( 트윈 ; 예를들면, 트윈 80(Kanto Kagaku K.K.)) 등과같은계면활성제 ; 소듐클로라이드또는마그네슘클로라이드와같은염 ; 시트르산또는타르타르산등과같은유기산 ; 글리신, 베타-알라닌또는리신히드로클로라이드등과같은아미노산 ; 메글루민 (meglumine) 과같은아미노당을포함한다. 하나이상의구현예에서친수성기제는 PEG6000, PVP, D-소르비톨또는그의혼합물이다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스복용형태는하나이상의붕괴제 (disintegrant) 를포함한다. 매트릭스복용형태에서사용하기위한붕괴제의비제한적인예는크로스카르멜로스나트륨 (croscarmellose sodium), 크로스포비돈 (crospovidone), 알긴산 (alginic acid), 알긴산나트륨, 메타크릴산 DVB, 교차결합 PVP, 미정질셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨 (polacrilin potassium), 소듐전분글리콜레이트, 전

42 분및예비젤라틴화 (pregelatinized) 전분등을포함한다. 하나이상의구현예에서붕괴제는교차결합폴리비닐피롤리돈 ( 예를들면, 콜리돈 CL), 교차결합소듐카르복시메틸셀룰로오스 ( 예를들면, Ac-Di-Sol), 전분, 또는소듐전분글리콜레이트 ( 예를들면, 엑스플로탭 (Explotab) ) 와같은전분유도체, 또는전분과의조합 ( 예를들면, 프리모젤 (Primojel) ), 앰버라이트 IRP 88와같은팽윤성이온교환수지, 포름알데히드-카제인 ( 예를들면, 에스마스프렝 (Esma Spreng) ) 및그의혼합물로부터선택된다. 하나이상의구현예에서붕괴제는소듐전분글리콜레이트이다. 붕괴제는매트릭스총중량의 0 내지 20% 의양으로존재할수있다. [0250] [0251] [0252] [0253] 본발명의제어방출매트릭스는약학조성물에서통상적으로사용되는과립화보조제 (granulating aids) 또는제제, 착색제, 풍미제, ph 조절제, 항-점착제 (anti-adherents), 유동화제 (glidants) 및유사부형제와같이약학적으로허용가능한부형제를하나또는그이상더함유할수있다. 매트릭스로제형화되는수팽윤성중합체를포함하는본발명의하나이상의구현예에서매트릭스로부터부프로피온염의방출반응속도 (kinetics) 는이동고무 / 유리프론트에서중합체의팽윤비의상대적인크기및팽윤성중합체 / 용해매질프론트에서중합체부식율에의존한다. 매트릭스유래의부프로피온염의방출에관한방출반응속도는하기식에의해구할수있다 : [ 수학식 1] M t /M T =kt n [0254] [0255] [0256] [0257] [0258] 상기에서, t는시간이고, M t 는시간 (t) 에서방출되는약학제제의양이며, M T 는매트릭스내에함유된약학제제의총량이고, k 는상수이며, n은방출반응속도지수이다. [0259] [0260] [0261] [0262] 이방정식은 n 이상수가까이에머무르는길이만큼유효하다. n 이 1과같은경우, 매트릭스로부터약학제제의방출은영차반응속도를가진다. 그다음에방출된약학제제의양은시간에정비례한다. 부형제를위해선택된중합체의팽윤과정이약물방출을조절하는일차공정인경우 ( 팽윤된중합체의부식비교 ), 비-영차 (non-zero order) 방출반응속도가생길수있다. 일반적으로, 이들방출반응속도는제곱근픽키안-유형 (square-root Fickian-타입방출반응속도 ) 방출반응속도를유도하는 n 값이 0.5에접근하는것을말한다. 본발명의하나이상의구현예에서중합체는영차반응속도를달성하는제형으로의함유물을위해선택된다. 매트릭스의방출반응속도는약학제제자체에의해지시될수있다. 높은가용성의약물은낮을용해도를가지는약물보다빠르게방출되는경향이있다. 약물이높은용해도를가지는경우, 중합체팽윤과부식은영차방출반응속도를유지하도록빠르게일어나야한다. 상기팽윤과부식이너무느리게일어난다면, 중합체의팽윤과정은약물방출을조절하는일차공정이된다 ( 약물이중합체를부식하기전에팽윤된중합체로부터확산되기때문 ). 이상황에서, 비-영차 (non-zero order) 방출반응속도가생성될수있다. 결과적으로, 높은가용성약학제제의투여는상대적으로빠르게팽윤하고및부식하는부형제를필요로한다. 24시간동안지속되는매트릭스의생산에그러한재료를이용하려면큰매트릭스가필요하다. 이어려움을극복하기위하여, 중앙에구멍이있는도넛모양의매트릭스가중합체를그다지 ( 덜 ) 빠르지않게팽윤시키고부식하는데사용될수있다. 이러한매트릭스로, 매트릭스를부식시킴으로써매트릭스표면적을증가시킨다. 이는더많은중합체를노출하여매트릭스의크기를수축함으로써보다많은중합체를팽윤시키고부식시킨다. 또한이유형의매트릭스는영차방출반응속도를지속하기위하여매우높은가용성약학제제가사용될수있다. 본발명의하나이상의구현예에서영차약물방출반응속도는부식에노출된매트릭스복용형태의표면적을조절함으로써달성될수있다. 물이중합체매트릭스조성물로의확산을허용하는경우, 영차방출은시간유닛당일정한표면적의부식에의해결정되거나조절된다. 중합체매트릭스조성물의부식이우수한방출메커니즘

43 인지를확인하기위하여, 중합체매트릭스조성물로물이확산되는비율이중합체매트릭스조성물이실질적으로수용성매질로용해되는비율에일치하는것을확인하는특성들을가지는중합체매트릭스조성물을제공한다. 따라서, 중합체매트릭스조성물내에구성성분의특성과양을조절하여영차방출메커니즘이달성될수있다. 사용된조성물은하나이상의표면이수용성매질에노출되고이표면이실질적으로부식동안일정한또는조절된표면적을가지는방법으로코팅된다. 본발명의배경에서, 제어표면적은유닛복용시스템의코트모양으로부터일반적으로예측가능하며미리결정된표면적에관한것이다. 초기방출기간을감소 ( 또는증가 ) 시키기위하여하나또는그이상의가늘어지는말단 (tapered ends) 을가질수있는단순하고균일한원기둥모양또는원기둥형태를가질수있다. 따라서, 이들구현예들은하기를포함하여약학조성물의하나이상의표면의부식에의해수용성매질에서부프로피온염의방출을제어하기위한방법을제공한다 : [0263] [0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] (i) (a) 중합체또는중합체의혼합물, (b) 부프로피온염및선택적으로, (c) 하나또는그이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하는매트릭스조성물및 (ii) 상기매트릭스의한표면에서노출하는적어도하나이상의간극 (opening) 을가지는코팅, 상기코팅은 (a) 열가소성특성을가지고조성물이사용될수있는수용성매질에서실질적으로불용성인일차셀룰로오스유도체및적어도하나이상의 (b) 물에가용성또는분산가능한이차셀룰로오스유도체, (c) 선택적으로가소제및 (d) 충진제 (filler) 를포함하며 ; 이방법은시험관내용해시험을전제로하는경우, 약학조성물로부터부프로피온염의적어도 60% w/w 이상에서, 예를들면, 적어도 65% w/w 이상, 적어도 70% w/w 이상, 적어도 75% w/w 이상, 적어도 80% w/w 이상, 적어도 85% w/w 이상, 적어도 90% w/w 이상, 적어도 95% w/w 이상또는적어도 97% 내지 98% w/w 이상에서의 0차방출을획득하도록매트릭스조성물에서수용성매질의확산비율을매트릭스조성물의용해비율의 100%±30%, 예를들면, 100%±25%, 100%±20%, 100%±15% 또는 100%±10%, 또는 100% 와일치시키는방법에서매트릭스조성물을제조하는성분들의농도및 / 또는특성을조절하는것을포함한다. 본발명의다른하나이상의구현예에서 0차약물방출은 (a) 부프로피온염을포함하고정의된기하학적형태를가지는침전물 (deposit) 코어, (b) 상기침전물 (deposit) 코어에적용되는공급플랫폼의사용을통하여접근할수있고, 상기침전물 (deposit) 코어가부프로피온염과혼합되고물또는수용액과접촉하여높은등급으로팽창하는중합체물질, 겔화성 (gellable) 중합체물질, 팽윤성및교질화특성을모두가지는단일중합체물질에의해교체가능한이러한중합체물질및그것의압축및물의흡수를위해적절한특성들을가지는혼합물을제공할수있는다른보조제를함유하고상기공급플랫폼은수용액에불용성중합체물질을포함하고상기침전물 (deposit) 코어를부분적으로코팅하는특징이있다. 이들및매트릭스복용형태의특정구현예에따른시스템의특성및이점은이하에서비제한적실시예의일례로주어진본발명의바람직한구현예의상세한설명으로부터보다명확해질것이다. 상기침전물 (deposit) 코어는일반적으로 1000 및 4000 kg/ cm2사이의압력에서부프로피온염을함유하는혼합물을압축함으로써정의된기하학적형태를가질수있다. 높은등급의팽윤성을가지는중합체물질은일반적으로교차결합불용성중합체가될수있는반면에, 겔화성 (gellable) 중합체물질은가용성이고물의흡수를조절할수있다. 상기코팅플랫폼은물에서불용성이고선택적으로생분해성 (biodegradable) 생물유액 (biological liquids) 에불용성인중합체물질을포함하고, 적어도부프로피온염의완전전달이침전물 (deposit) 코어내에수용될때까지는그것의불투과성특성들을유지할수있다. 이는부프로피온염의방출을적절하게직접또는양적으로조절하도록하는것으로선택된외부침전물 (deposit) 코어표면의부분에적용된다. 이러한관점에서, 공급플랫폼이물에투과성이므로특정구현예에서침전물 (deposit) 코어의중합체물질은플랫폼으로코팅되지않는침전물 (deposit) 의부분에서만팽창할수있다. 지지-플랫폼은사전에선택된중합체물질을퇴적-코어로압축하거나, 일반적인유기용매속의상기중합체물질용액에퇴적-코어를침지시키거나혹은상기용액을분무시킴으로써얻을수있다. 지지-플랫폼의제조에사용가능한중합체는아크릴레이트, 셀룰로오스및에틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 아세테이트-프로피오네이트와같은유도체, 폴리에틸렌및메타크릴레이트및아크릴산공중합체, 폴리비닐알코올등으로이루어진군으로부터선택될수있다. 이러한플랫폼은압축시 2mm 내지분무또는침지시 10μm의두께를가질수있고, 시스템총표면의 10% 내지 90% 를구성한다. 부프로피온염의방출제어인자는퇴적코어내에포함된팽윤성중합체물질이수성유체와접촉함으로써유발되는팽창력의강도와지속기간이다. 이와같은측면에서, 부프로피온염의방출을활성화, 실행및통제하는에너지는물또는생물학적유체와의접촉이일어났을때퇴적코어내에서발생되는팽창력에의해결정된다

44 상기힘은퇴적을형성하는데사용되는중합체물질의종류와양에따라변경될수있고, 이는팽윤성중합체를주로포함하는퇴적의경우에발생하는최대값과겔화성중합체를주로포함하는퇴적의경우에발생하는최소값의경계사이에존재한다. 퇴적코어를형성하는혼합물에대하여상기팽윤성중합체는 5 내지 80중량 %, 상기겔화성중합체는 10 내지 90중량 % 의양으로존재할수있다. [0270] [0271] [0272] [0273] [0274] [0275] 부가적인제어인자는지지-플랫폼의기하학적구조이고, 이는퇴적의팽창을제한하고지지-플랫폼에서의물질의방출을통제한다. 구현예의범위내에서, 부프로피온염의방출제어용시스템이팽창력의작용을기반으로하고사용된지지-플랫폼의종류에따라달라질수있다. 부프로피온염의영차방출을성취하기위해고안된본발명의하나이상의구현예에서제어방출매트릭스에서약물방출의반응속도는다른팽창특성을갖는중합체들의조합에의해통제된다. 보다상세하게는, 부프로피온염은과립을형성하기위해먼저검과같은저팽윤성중합체와과립화되거나캡슐화된다. 과립은고팽윤성침식성의중합체매트릭스안에분산된다. 고팽윤성침식성의중합체는저팽윤성중합체확산속도계수보다상대적으로큰확산속도계수를갖는다. 약물방출의전체주기동안평균고팽윤성중합체의확산속도는저팽윤성중합체의확산속도보다크다. 일차및이차중합체사이의확산속도의일반적인차이는약물방출속도를제어하고약물방출기간동안영차약물전달에도달하기위한시스템의허용이다. 하나이상의구현예에서펙틴및 HPMC는 2:7 내지 4:5 비율의고팽윤성중합체로존재하고, 젤라틴은저팽윤성중합체로존재한다. 본발명의하나이상의다른구현예에서는, 반젖음특성을갖는적어도두개의중합체의유효량을포함하는균일매트릭스안에통합된부프로피온히드로브로마이드를포함하는제어방출매트릭스조성물을제공한다. 하나이상의중합체는소수성의강한경향성을나타내는것이선택되고, 다른중합체는친수성의강한경향성을나타내는것이선택된다. 하나이상의구현예에서친수성의강한경향성을나타내는중합체는에틸셀룰로오스 (EC) 인반면에소수성의강한경향성을나타내는중합체는히드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 및 / 또는히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 이다. 본발명의조성물과고안물은매트릭스로서제공될수있고, 경구복용된약물과연관된분출및 / 또는음식효과를예방하고위장의 " 스텔스 (stealth)" 특성을부여하는코팅제재에임의로들어갈수있다. 하나이상의구현예에따른부프로피온염의제어방출고안물을제조하기위한방법은친수성중합체 5 내지 25중량 %, 소수성중합체 1 내지 25중량 % 과부프로피온히드로브로마이드를혼합하고, 적절한제약상부형제, 표면활성제및윤활제를첨가하고, 이소프로필알코올과같은용매와혼합물을과립화하고, 과립혼합물을건조하고, 건조된혼합물을제분하고, 에틸셀룰로오스 5 내지 70중량 % 을첨가하고, 윤활제와임의의유동화제를넣고, 과립을매트릭스로압축하는것으로이루어진다. 상기매트릭스를위장포위또는제약상허용된필름코트안에임의로넣는다. 본발명의또다른구현예에서팽윤성매트릭스제형은부프로피온염이다만친수성인것보다수팽윤성중합체매트릭스에분산되어제공되고, 대체로이것의팽윤속도보다느린침식속도를갖고, 부프로피온염은주로확산에의해방출된다. 팽윤성매트릭스외부의부프로피온염확산속도는약물입자크기의증가, 매트릭스내에사용되는중합체의선택및 / 또는중합체의분자량선택에의해지연될수있다. 팽윤성매트릭스는복용시팽창하는상대적으로고분자량의중합체로구성된다. 하나이상의구현예에서팽윤성매트릭스는복용시비팽윤부피의적어도두배까지크기가팽창하고, 식후모드동안위정체를증진시킨다. 또한, 팽창시팽윤성매트릭스는장시간에걸쳐유리상중합체에서강한점성의중합체로또는결정중합체에서고무로전환될수있다. 이어서침투성유체는용액확산의과정에의해점진적이며장기적방식으로부프로피온염의방출을유발한다. 즉, 침투성유체내의부프로피온염의용해및용해된부프로피온염의확산은팽윤성매트릭스를내보낸다. 팽윤성매트릭스자체는투여전고체이고, 투여시용액확산과정에의해부프로피온염의대부분이방출되도록허용되기에충분한기간동안위액에녹지않고남아있다 ( 침식되지않음 ). 그러므로팽윤성매트릭스로부터의부프로피온염방출의속도-제한요소는팽윤성매트릭스의침식, 용해또는화학분해보다팽윤성매트릭스로부터의부프로피온염확산을제어한다. 이와같이, 중합체매트릭스의팽창은적어도아래목적들을성취할수있다 :(ⅰ) 매트릭스가식후모드동안위정체를유발할수있도록충분히커지도록한다 ;(ⅱ) 약물이결장분해, 비활성화또는생체이용률의손실없이충분한효과를가질수있도록약물방출을위및소장으로국소화시킨다 ;(ⅲ) 다중-시간, 위속으로약물의제어전달을제공하기에충분하게긴약물의확산속도를지연시킨다. 팽윤성매트릭스내의부프로피온염은매트릭스 0.1 내지 99중량 % 의유효량으로존재할수있다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는팽윤성매트릭스의 0.1 내지 90중량 %, 다른구현예에서 5 내지 90중량 %, 또다른구현예에서 10 내지 80중량 % 및또다른구현예에서팽윤성매트릭스의 25 내지 80중량 % 의양

45 으로팽윤성매트릭스에존재할수있다. [0276] [0277] [0278] [0279] [0280] [0281] 본발명의구현예에따라팽윤성매트릭스를형성하는수팽윤성중합체는무독성인어떠한중합체도될수있고, 물의흡수시치수로잴수있도록제한되지않은방식으로팽창하고, 부프로피온염의개질방출을제공한다. 팽윤성매트릭스용으로적절한중합체의예는셀룰로오스중합체와그들의유도체 ( 예를들면, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스및미정질셀룰로오스 ), 다당류와그들의유도체, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 키토산, 폴리 ( 비닐알코올 ), 크산탄검, 무수말레산공중합체, 폴리 ( 비닐피롤리돈 ), 전분및전분계중합체, 폴리 (2-에틸-2-옥사졸린), 폴리 ( 에틸렌이민 ), 폴리우레탄히드로겔및가교결합폴리아크릴산과그들의유도체및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 추가예는블록공중합체와그라프트된중합체를포함하는상기중합체들의공중합체들이포함된다. 공중합체의구체적인예는플루로닉 (PLURONIC) 및테크토닉 (TECTONIC) 을포함하고, 이들은 BASF 주식회사 ( 화학물질분야, 와이언도트, 미시간주, 미국 ) 로부터구입가능한폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드블록공중합체이다. 본발명의팽윤성매트릭스구현예에대한부분에사용되는 " 셀룰로오스 " 및 " 셀룰로오스화합물 " 의용어는무수글루코오스의선형중합체를나타낼수있다. 셀룰로오스중합체의예는위장 (GI) 기관내에서예측가능한지연방식으로결국용해되는알킬-치환셀룰로오스중합체를포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예에서알킬-치환셀룰로오스유도체는각각 1 내지 3 탄소원자의알킬그룹으로치환된다. 예는메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 이들의점도조건에서, 알킬-치환셀룰로오스의한부분이 20 의 2% 수용액에서 100 내지 110,000 센티푸아즈범위내의점도를갖는것을포함한다. 또다른종류는 20 의 1% 수용액에서 1,000 내지 4,000 센티푸아즈범위내의점도를갖는것을포함한다. 특정구현예에서알킬-치환셀룰로오스는히드록시에틸셀룰로오스및히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 하나이상의구현예에서히드록시에틸셀룰로오스는나트라솔 50HX NF(NATRASOL 50HX NF) 이며아쿠아론사 ( 윌밍턴, 델라웨어주, 미국 ) 로부터구입가능하다. 팽윤성매트릭스의특정구현예에서사용될수있는폴리알킬렌옥사이드는알킬-치환셀룰로오스중합체에대한상기특성들을갖는것을포함한다. 하나이상의구현예에서폴리알킬렌옥사이드는폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 이고, 용어는본원에서비치환에틸렌옥사이드의선형중합체를나타내기위해사용된다. 하나이상의구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 중합체는 4,000,000 및이상의분자량을갖는다. 예를들면, 특정구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 중합체는 4,500,000 내지 10,000,000 범위내의분자량을갖고, 다른구현예에서는 5,000,000 내지 8,000,000 범위내의분자량을갖는다. 특정구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 는 1x105 내지 1x107 범위내의중량-평균분자량을갖고, 다른구현예에서는 9x105 내지 8x106의범위안에있다. 예를들면, 특정구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 는 20 의 2% 수용액에서 50 내지 2,000,000 센티푸아즈범위내의점도를갖는다. 하나이상의구현예에서폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 는폴리옥스 (POLYOX NF), 5백만분자량의 WSR 응고제등급및 7 백만분자량의 WSR 303 등급, 유니온카비드케미컬및플라스틱법인회사 ( 댄버리, 코네티컷주, 미국 ) 의두생산물의하나이상이선택된다. 그들의혼합물도사용가능하다. 천연및개질 ( 반합성 ) 의다당류검은본발명의팽윤성매트릭스구현예에사용될수있다. 예는덱스트란, 크산탄검, 겔란검, 웰란검, 람산검및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서다당류검은크산탄검이다. 본발명의팽윤성매트릭스에사용될수있는가교결합폴리아크릴산은알킬-치환셀룰로오스및폴리알킬렌옥사이드중합체에서상기된것과동일한특성을갖는것을포함한다. 특정구현예에서가교결합폴리아크릴산은 25 의 1% 수용액에서 4,000 내지 40,000 센티푸아즈범위내의점도를갖는다. 적절한가교결합폴리아크릴산의예는 971P, 974P 및 934P 등급의카보폴 NF(BF굿리치사, 중합체및화학물질전문분야, 클리블랜드, 오하이오, 미국 ) 를포함하지만이에제한되지않는다. 적절한가교결합폴리아크릴산의추가예는워터락 (WATER LOCK) 으로알려진중합체를포함하고, 이는그레인제조주식회사 ( 머스커틴, 아이오와주, 미국 ) 으로부터구입가능한전분 / 아크릴레이트 / 아크릴아미드공중합체이다. 식후모드동안도입될때, 중합체의친수성및수팽윤성은물의유입에의해약물-함유팽윤성매트릭스를위구멍의크기로팽창시켜위에머무를수있는크기를얻을수있다. 또한, 본특성은팽윤성매트릭스를미끄럽게만들고, 이는연동에대한내성을제공하고위안의정체를더증진시킨다. 팽윤성매트릭스로부터약물의방출속도는주로수팽윤속도및팽윤성중합체로부터약물이용해되고확산되는속도에의존하고, 이는교대로

46 팽윤성매트릭스의약물농도와연관된다. 또한, 이러한중합체들은위액내에서매우서서히용해되기때문에팽윤성매트릭스는물리적무결성을적어도상당한시간동안, 예를들면, 투여기간의적어도 90% 및바람직하게는 100% 이상을유지한다. 이어서입자는서서히용해또는분해된다. 용해또는분해종결은의도한투여기간을끝낸후 24시간또는이상때까지일어나지않을수있지만, 대부분의경우용해또는분해의종결은투여기간후 10 내지 24시간내에발생한다. [0282] [0283] [0284] [0285] [0286] [0287] [0288] 약물에대한중합체의양은바람직한약물방출속도및중합체, 이것의분자량및제제에들어갈수있는부형제에따라변경될수있다. 중합체의양은일반적으로복용 ( 또는위액속에침지 ) 1시간후팽윤성매트릭스내에약물의적어도 40% 가남아있으면충분하다. 특정구현예에서중합체의양은복용 1시간후매트릭스내에약물의적어도 50% 가남아있고, 다른구현예에서는적어도 60%, 또다른구현예에서는적어도 80% 가팽윤성매트릭스내에남아있는것이다. 특정구현예에서약물은팽윤성매트릭스에서복용후 10시간안에, 다른구현예에서는 8시간안에완전히방출되고, 중합체매트릭스는약물의전체가방출될때까지크게손상되지않고남아있다. 다른구현예에서중합체의양은 2시간후에 40% 이하방출 ; 4시간후에 40-75% 가방출 ; 8시간후에최소 75% 가방출및 16시간후에는최소 85% 가방출되는것이다. 본원의용어 " 크게손상되지않은 " 는중합체부분이위액내에서용해되거나조각또는작은입자로의쪼개짐으로인한손상없이크기및형태를상당히유지하는중합체매트릭스를나타내기위해사용되었다. 다른구현예에서팽윤성매트릭스는 2시간후에부프로피온히드로브로마이드의 40% 이하, 4시간후에 40-75%, 8시간후에 75% 이상및 16시간후에 85% 이상을방출한다. 팽윤성매트릭스의수팽윤성중합체는단독또는조합으로사용될수있다. 특정조합은성분들이단독으로사용되었을때보다더욱제어된약물방출을제공한다. 예는크산탄과결합한히드록시에틸셀룰로오스또는히드로옥시프로필셀룰로오스와같이검과결합한셀룰로오스계중합체를포함한다. 또다른예는크산탄검과결합한폴리 ( 에틸렌옥사이드 ) 이다. 본발명의효능은일반적으로 0.01:99.99 내지 80:20의중합체에대한약물의중량비율을갖는약물로딩및중합체수준의넓은범위에걸쳐얻어질수있다. 예를들면, 특정구현예에서약물로딩 ( 약물및중합체전체에대한약물의중량비용어로표현됨 ) 은 15% 내지 80% 의범위내 ; 다른구현예에서는 30% 내지 80% 의범위내 ; 또다른구현예에서는 30% 내지 70% 의범위내에있다. 하나이상의구현예에서약물로딩은 0.01% 내지 80% 의범위내, 하나이상의다른구현예에서는 15% 내지 80% 의범위내에있다. 하나이상의구현예에서팽윤성매트릭스내의부프로피온히드로브로마이드대중합체의중량비율은 15:85 내지 80:20이다. 본발명의팽윤성매트릭스의제형은미립자, 타블릿또는미립자보유캡슐의형태를예상할수있다. 하나이상의구현예에서압축덩어리가복용후각각의입자로분리됨에도불구하고, 제형은복용을위해압축덩어리로뭉쳐진미립자로구성된다. 이러한방식으로미립자를뭉치기위해통상의방법들이사용될수있다. 예를들면, 미립자는해당기술에 " 경질충진 " 캡슐및 " 연질탄성 " 캡슐로당업계에알려진젤라틴캡슐에들어갈수있다. 본캡슐의조성물및이들을충진시키기위한공정은약물제형및제조의숙련인들에게잘알려져있다. 캡슐을복용한후에입자들이방출되고위에서빠르게분산되도록하기위해서캡슐화제제들은높은가용성이다. 본발명의팽윤성매트릭스의특정구현예에서제형은미립자또는타블릿의외부에빠르게용해되는코팅으로적용되는부프로피온염또는다른약물의추가량을포함한다. 이러한코팅은간주되고, 이는방출전에제형내약물의잔여물이없어져야만하는확산과정없이즉각방출용으로투여시투여자혈류로포함된다. " 로딩투여량 " 은약물의혈중농도를빠르게증가시키도록충분히높을수있지만, 이는본발명에따라제형화되지않은속방형제제의특성인일시적인과잉복용을보이도록충분히높지않다. 본발명의팽윤성매트릭스의하나이상의구현예에서제형은약물-포함중합체의둘또는세개의펠렛을포함하는크기 0의젤라틴캡슐이다. 두개의펠렛캡슐인경우, 펠렛들은 6.6 또는 6.7mm( 더욱일반적으로는 6.5 내지 7mm) 직경, 9.5 또는 10.25mm( 더욱일반적으로는 9 내지 12mm) 길이의원통형이다. 세개의펠렛캡슐인경우, 펠렛들또한 6.6mm 직경과 7mm 길이의원통형이다. 두개의펠렛을갖는크기 00 젤라틴캡슐의경우, 펠렛은 7.5mm 직경과 11.25mm 길이의원통형이다. 세개의펠렛을갖는크기 00 젤라틴캡슐은 7.5mm 직경과 7.5mm 길이의원통형이다. 하나이상의다른구현예에서제형은 18 내지 22mm 길이, 6.5 내지 10mm 폭, 5 내지 7.5mm 높이를갖는단독, 가늘고긴타블릿이다. 하나이상의구현예에서크기는 20mm 길이, 6.7mm 폭, 6.4mm 높이이다. 상기는단지예이며모양및크기는다양하게변경될수있다

47 [0289] [0290] [0291] [0292] [0293] [0294] [0295] [0296] [0297] [0298] 미립자약물 / 중합체혼합물또는약물-포함팽윤성중합체매트릭스는약물제형의화학분야의당업자에게명백다양한통상의혼합, 분쇄및조립기법에의해제조될수있다. 상기기법들의예는 (1) 적절한펀치및다이를사용하는직접압축. 엘리자베스카비드다이사 ( 마키즈포트, 펜실베니아주, 미국 ) 로부터구입가능. 펀치및다이는 15, 18 또는 22 스테이션을갖는엘리자베스-헤타단방향헤타자동압축기와같은적절한회전타블릿화압축기에잘맞고, 엘리자베스-헤타인터내셔널사 ( 노스헌팅턴, 펜실베니아, 미국 ) 로부터구입가능 ; (2) 압축단위에맞는적합한주형을사용하는주입또는압축. 신시내티밀라크론 ( 플라스틱기계부서, 바타비아, 오하이오주, 미국 ) 로부터구입가능. (3) 압축에따른과립화 ; 및 (4) 주형에넣어지거나사출되어세로로잘린페이스트형태의압출성형을포함한다. 본발명의팽윤성매트릭스에관해서, 미립자가직접압축에의해만들어질때윤활제의첨가가도움이될수있으며, 압력이완화됐을때분말흐름을증진시키고미립자 ( 입자일부의깨짐 ) 의캡핑 (capping) 을방지하기위해중요하다. 적절한윤활제의예는스테아린산마그네슘 ( 분말혼합물안의 0.25 내지 3중량 % 농도, 특정구현예에서는 1중량 % 미만 ) 및경화식물성오일 ( 특정구현예에서수소화되고타블릿된스테아린산및팔미트산의트리글리세리드 1 내지 5중량 %, 예를들면하나이상의구현예에서 2중량 %) 을포함한다. 부가적인부형제가분말흐름성을강화하고점착성을감소시키기위해첨가될수있다. 본발명의팽윤성매트릭스의특정구현예는소화상태 ( 또한식후모드로기재됨 ) 에있는대상에투여될때효용을찾을수있다. 식후모드는위십이지장모터활성도의뚜렷한경향성에의해공복기 ( 또는단식 ) 모드와구별되고, 이는위장내용물의위정체또는위통과시간을결정한다. 본발명의제어방출매트릭스는상기특허 ( 예를들면, 미국특허제 5,965,161호 ) 에기재된것과같이당업계에공지된방법에의해제조될수있다. 제어방출매트릭스의제조방법의예는상기부프로피온염, 소수성중합체, 친수성중합체및임의의접합제, 가소제및기타부형제를포함하는혼합물의용융압출법 (meltextrusion) 이다. 제어방출매트릭스제조방법의다른예는습식과립법, 건식과립법 ( 슬러깅 (slugging), 롤러압축 ), 직접압축, 용융과립화및회전과립화를포함한다. 캡슐로압축되거나들어갈수있는제어방출입자는부프로피온염과소수성가융성분및 / 또는희석제, 수용성가융제재또는미립자고체또는불용성유기또는무기재료를포함하는임의의개질방출제재와혼합하여제조될수있다. 잠재적소수성가융성분의예는천연또는합성왁스또는오일 ( 예를들면, 경화식물성오일, 피마자경화유, 미정질왁스, 밀랍, 카나우바왁스및글리세릴모노스테아레이트 ) 과같은소수성제재를포함한다. 하나이상의구현예에서소수성가용성분은 35 내지 140 의용융점을갖는다. 개질방출제재의예는폴리에틸렌글리콜및디칼슘포스페이트및락토오스와같은미립자제재를포함한다. 특정구현예에서제어방출매트릭스는혼합조건하에서부프로피온염, 소수성가융성분및수용성가융제재또는미립자가용성또는불용성유기또는무기제재를포함하는임의의방출성분혼합물들의기계적인작동으로덩어리를생성하고, 덩어리를분열시켜바람직한방출특성을갖는제어방출시드 (seeds) 를제조하고, 임의의운반체또는희석제를추가로첨가하여, 바람직한제어방출특성을갖는제어방출시드가얻어질때까지혼합단계를반복하여제조될수있다. 또한, 상기입자들은크기에따라분리될수있다 ( 예를들면, 여과및캡슐안으로캡슐화또는매트릭스안으로압축에의함 ). 상기방법에사용되는소수성가융제재의양은 10 내지 90중량 % 범위내에있다. 이러한방법에유용한혼합기는공지되어있고스테인레스강내부를갖는통상의고속혼합기를포함한다. 예를들면, 혼합물은 40 또는이상의층온도가될때까지처리될수있고, 혼합물은바람직한입자크기로구성된점착성과립조직을얻을수있다. 혼합물이덩어리를포함하고있을경우, 바람직한크기의분말과입자의혼합물을만들기위해통상의방법을사용하여분열시킬수있고, 적합한크기의여과기, 스크린또는메쉬를사용하여크기가분리될수있다. 상기제재는고속혼합기에회수될수있고, 소수성가융재료가바람직한만큼연화 / 용융되기시작할때까지더처리하고, 임의의부가적인소수성제재를첨가할수있고, 원하는크기범위를갖는입자가얻어질때까지계속혼합한다. 또한, 부프로피온염을포함하는입자들은당업계에공지된용융과정에의해제조될수있고, 캡슐속으로결합되거나매트릭스내로압축된다. 상기입자들은희석제, 윤활제, 결합제, 흐름보조제, 붕해제, 표면활성제, 수용성제재, 착색제등과같은하나이상의부형제와결합될수있다. 또한, 제어방출매트릭스는공지된코팅방법을사용하여하나이상의작용또는비작용코팅에의해임의로

48 도포된다. 코팅의예는본원에기재된 XL 제어방출코팅및 EA 매트릭스코팅을포함할수있고, 이는부프로 피온염및 / 또는다른약물의방출을더제어할수있다. [0299] [0300] [0301] [0302] [0303] [0304] [0305] [0306] 하나이상의구현예에서제어방출매트릭스는각각하나이상의맛-은폐코팅으로도포될수있다. 맛-은폐코팅은매트릭스내의부프로피온의맛을숨길수있다. 하나이상의구현예에서맛-은폐코팅제형은중합체성분을포함한다. 본발명의목적에부합하는다른부형제들또한맛-은폐코팅에사용될수있다. 매트릭스제제의하나이상의구현예에서맛-은폐코팅은에틸셀룰로오스와같은중합체를포함하며, 이는사용전유기용매에용해되는건중합체 ( 에토셀, 다우코닝 ) 또는수용성분산제로사용될수있다. 에틸셀룰로오스의시판된수용성분산제는아쿠아코트 (FMC주식회사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국 ) 이다. 아쿠아코트는에틸셀룰로오스를수-비혼화성유기용매에녹인후, 계면활성제와안정재가들어있는물에서유화시킴으로써제조될수있다. 균질화후에서브마이크론방울이생성되고, 유기용매는진공하에서증발되어슈도라텍스 (pseudolatex) 를형성한다. 가소제는제조단계동안슈도라텍스와결합되지않는다. 그러므로코팅에서와동일한것을사용하기전에, 아쿠아코트는적절한가소제와충분히혼합된다. 또다른에틸셀룰로오스의수용성분산제는슈어리즈 ( 콜로콘, 웨스트포인트, 뉴욕주, 미국 ) 와같이시판되어있다. 상기제품은제조과정동안가소제를분산제에혼합하여제조되었다. 중합체, 가소제 ( 예를들면, 디부틸세바케이트 ) 및안정화제 ( 예를들면, 올레인산 ) 의뜨거운용해물이균질의혼합물로제조된후, 기질에바로적용할수있는수용성분산제를얻기위해알칼리용액으로희석된다. 매트릭스제제의다른구현예에서폴리메타크릴레이트아크릴중합체는맛-은폐중합체로사용될수있다. 하나이상의구현예에서맛-은폐코팅은수용성분산제의형태로사용된아크릴수지래커이다. 상표명에우드라짓 ( 로옴제약 ) 또는상표명콜리코트 (BASF) 가시판되어있다. 더욱바람직한구현예에서아크릴코팅은로옴제약에서시판된상표명에우드라짓 RL 및에우드라짓 RS의두아크릴래커혼합물로구성된다. 에우드라짓 RL 및에우드라짓 RS는사차암모늄그룹의저함량을갖는아크릴및메타크릴에스테르의공중합체이고, 잔여중성메타크릴에스테르에대한암모늄그룹의몰비는에우드라짓 RL에서 1:20이고에우드라짓 RS에서 1:40이다. 평균분자량은 150,000이다. 코드명칭 RL( 고침투성 ) 및 RS( 저침투성 ) 은상기제재의침투성질을나타낸다. 에우드라짓 RL/RS 혼합물은물과소화액에서불용성이다. 하지만동일한것으로형성된코팅은수용액및소화액에서팽윤성및투과성이다. 본발명의에우드라짓 RL/RS 분산액또는용액은궁극적으로바람직한약물용해프로파일을갖는맛-은폐코팅을획득하기위해바람직한비율로함께혼합될수있다. 바람직한제어방출제형은예를들면, 에우드라짓 RL 100%; 에우드라짓 RL 50% 와에우드라짓 RS 50%; 및에우드라짓 RL 10% 와에우드라짓 RS 90% 에서유래된지연제코팅으로부터얻어질수있다. 매트릭스제제의다른구현예에서맛-은폐중합체는디메틸아미노에틸메타크릴레이트및중성메타크릴산에스테르계특성의양이온성인아크릴중합체가될수있다 ( 예를들면, 에우드라짓 E, 롬파마로부터시판됨 ). 본발명의소수성아크릴중합체코팅은에우드라짓 NE(NE= 중성에스테르, 롬파마로부터시판됨 ) 와같은폴리 ( 메트 ) 아크릴레이트계중성공중합체를더포함한다. 에우드라짓 NE 30D 래커필름은물과소화액에서불용성이지만, 침투성및팽윤성이다. 매트릭스제제의다른구현예에서맛-은폐중합체는폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메타크릴레이트 )2:1( 콜리코트 EMM 30D, BASF) 의분산액이다. 매트릭스제제의다른구현예에서맛은폐중합체는콜리코트 SR30D(BASF) 와같이폴리비닐피롤리돈및소듐라우릴술페이트로안정화된폴리비닐아세테이트가될수있다. 매트릭스제제에사용되는기타맛-은폐중합체는히드록시프로필셀룰로오스 (HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC); 히드록시에틸셀룰로오스젤라틴 ; 젤라틴 / 아카시아 ; 젤라틴 / 아카시아 / 비닐메틸에테르말레산무수물 ; 젤라틴 / 아카시아 / 에틸렌말레산무수물 / 카복시메틸셀룰로오스 ; 폴리비닐알코올 ; 나이트로셀룰로오스 ; 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트-공중합체 ; 셀락 (shellac); 왁스및그들의혼합물을포함한다. 맛-은폐코팅은하나이상의유기또는수용성용매용액또는현탁액이매트릭스에적용될수있다. 매트릭스제제의하나이상의구현예에서맛-은폐코팅에적용하기위해사용될수있는유기용매는아세톤, 에탄올, 이소프로파놀및알코올 / 물혼합물과같은저급알코올, 염화탄화수소등의하나이상을포함한다. 본발명의매트릭스를맛-은폐코팅으로도포하기위해사용되는장치는유동층코팅장치와같이제약학적공정에서통상적으로사용되는것을포함한다. 매트릭스에적용되는제어방출코팅은셀룰로오스중합체를제외한성분들을포함할수있다. 또한, 하나이상의착색제, 향미제, 감미제가맛-은폐코팅에사용될수있다

49 [0307] [0308] [0309] [0310] [0311] [0312] 매트릭스제제의구현예에서는공극형성제는매트릭스로부터부프로피온히드로브로마이드의방출속도에영향을주기위해맛-은폐코트에포함될수있다. 다른구현예에서공극형성제는맛-은폐코트에함유되지않는다. 공극형성제는무기물또는유기물이될수있고, 천연에서미립자로존재하며, 사용시코팅으로부터용해, 추출또는가용될수있는재료를포함한다. 예를들면, 사용시유체에노출되면공극형성제는용해되고주변의유체로채워진채널 (channel) 및공극이형성된다. 예를들면, 매트릭스제제의특정구현예의공극형성제는제형의방출특성을개질시키기위해하나이상의수용성친수성중합체를포함할수있다. 공극형성제로사용되는바람직한친수성중합체의예는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르및이러한중합체의유도단백질제재, 셀룰로오스에테르, 특히히드록시알킬셀룰로오스및카복시알킬셀룰로오스를포함한다. 또한, 사용될수있는합성수용성중합체의예는폴리비닐피롤리돈, 가교결합폴리피닐-피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 수용성폴리덱스트로스, 풀루란, 덱스트란, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 락토오스, 마노스, 갈락토오스및소르비톨과같은당류및다당류를포함한다. 하나이상의구현예에서친수성중합체는히드록시프로필-메틸셀룰로오스를포함한다. 그밖의공극형성제의예는탄산리튬, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨및구연산나트륨과같은알칼리금속염을포함하지만이에제한되지않는다. 공극형성고체는또한카보왁스 (Carbowaxes) 및카보폴 (Carbopol) 과같이사용시용해되는중합체가될수있다. 또한, 공극형성제는다이올, 폴리올, 폴리히드릭알코올, 폴리알킬렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리 (a-w) 알킬렌디올을포함한다. 본발명의제형에사용될수있는기타공극형성제는전분, 변성전분및전분유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타알긴산염, 벤토나이트, 비검, 우뭇가사리, 구아, 로쿠스트빈검, 아라비아고무, 퀸스실리움, 아마씨, 오크라검, 아라비노글락틴, 펙틴, 트래거캔스, 스클레로글루칸, 덱스트란, 아밀로펙틴, 덱스트린등을포함하지만제한되지않는검, 가교결합폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴산칼륨, 카라기난, 카파-카라기난, 람다-카라기난, 카라야검, 생합성검등과같은이온교환수지를포함한다. 기타공극형성제는중합체사슬에서탄산염그룹을재생산하는탄산의선형폴리에스테르로구성된폴리카보네이트, 비스페놀과같은미세다공성재료, 미세다공성폴리 ( 비닐클로라이드 ), 미세다공성폴리아미드, 미세다공성모다크릴공중합체, 미세다공성스티렌-아크릴및이의공중합체, 다공성폴리술폰, 할로겐화폴리 ( 비닐리덴 ), 폴리클로로에테르, 아세탈중합체, 디카르복실산또는무수물과알킬렌폴리올과의에스테르화를통해제조된폴리에스테르, 폴리 ( 알킬렌술피드 ), 페놀성, 폴리에스테르, 비대칭다공성중합체, 가교결합올레핀중합체, 친수성미세다공성호모폴리머, 감소된겉보기밀도를갖는공중합체및기타유사제재, 폴리 ( 우레탄 ), 가교결합사슬-연장폴리 ( 우레탄 ), 폴리 ( 이미드 ), 폴리 ( 벤지미다졸 ), 콜로디온, 재생단백질, 반고체가교결합폴리 ( 비닐피롤리돈 ) 및그들의혼합물과같이사용시미세다공성박막을제조하기위해유용한재료들을포함한다. 일반적으로, 매트릭스제제의특정구현예의맛-은폐코팅안에함유된공극형성제의양은중합체및공극형성제의총중량에대하여 0.1 내지 80중량 % 가될수있다. 맛-은폐중합체의건조중량에대한공극형성제의비율은도포된매트릭스의약물방출성질에영향을끼칠수있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스와같은수용성공극형성제를사용하는하나이상의구현예에서맛은폐중합체 : 공극형성제건조중량은 10:1 내지 1:1의비율로존재할수있다. 특정구현예에서맛-은폐중합체 : 공극형성제건조중량의비율은 8:1 내지 1.5:1이고 ; 다른구현예에서 6:1 내지 2:1이다. 맛-은폐중합체로에우드라짓 NE30D 및수용성공극형성제로메토셀 E5, 파마코트606G와같은히드록시프로필메틸셀룰로오스를사용하는하나이상의구현예에서맛-은폐중합체 : 공극형성제건조중량비율은 2:1로나타난다. 매트릭스제제의특정구현예의맛-은폐코팅안에사용될수있는착색제는식품, 약물및화장료 (FD&C), 약물및화장료 (D&C) 또는외용제및화장료 (Ext. D&C) 을포함한다. 이러한착색제는염료, 레이크및특정천연과유도착색제이다. 유용한레이크는수산화알루미늄또는기타적합한운반체에흡수된염료들을포함한다. 매트릭스제제의특정구현예의맛-은폐코팅안에사용될수있는향미제는천연및합성향미액을포함한다. 이러한향미제의실례가되는목록은휘발성오일, 합성향미유, 향미방향제, 오일, 액체, 올레오레진및식물, 잎, 꽃, 열매, 줄기및그들의조합에서유도된추출물을포함한다. 이들의대표적인목록은레몬, 오렌지, 포도, 라임및그레이프프루트와같은시트릭유, 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구를함유하는과일에센스및기타과일향미제를포함하지만이에제한되지않는다. 다른유용한향미제는벤자알데히드 ( 체리, 아몬드 ); 시트랄, 즉, 알파-시트랄 ( 레몬, 라임 ); 네랄, 즉, 베타-시트랄 ( 레몬, 라임 ); 데카날 ( 오렌지, 레몬 ); 알데히드 C-8( 감귤류과일 ); 알데히드 C-9( 감귤류과일 ); 알데이드 C-12( 감귤류과일 ); 톨릴알데히드 ( 체리, 아몬드 ); 2,6-디메틸옥타날 ( 초록과일 ); 2-도데날 ( 감귤류만다린 ); 이들의혼합물등

50 과같은알데히드와에스테르를포함한다. [0313] [0314] [0315] [0316] [0317] [0318] 매트릭스제제의특정구현예의맛-은폐코팅안에사용될수있는감미제는글루코오스 ( 옥수수시럽 ), 덱스트로스, 전화당, 프룩토오스및그들의혼합물 ( 운반체로사용되지않을경우 ); 사카린및나트륨염과같은이의다양한염 ; 아스파르테임과같은디펩티드감미제 ; 디히드로칼콘화합물, 글리시리진 ; 스테바리바우디아나 ( 스테비오시드 ); 염화유도체또는수크라토오스와같은수크로오스 ; 및소르비톨, 만니톨, 자일리톨등과같은당알코올을포함한다. 또한 3,6-디히드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진 ,2-디옥사이드, 특히칼슘염 ( 아세술팜- K) 및그들의나트륨과칼슘염과같은수소화전분가수분해물및합성감미제가사용될수도있다. 감미제는단독또는이들의조합으로사용될수있다. 또한, 매트릭스맛-은폐코트는윤활제, 유화제, 항기포제, 가소제, 용매등과같이제약상허용된부형제를하나이상포함할수있다. 윤활제는제조동안도포된매트릭스의마찰감소를돕기위해포함될수있다. 본발명의맛-은폐코트안에사용될수있는윤활제는아디핀산, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘실리케이트, 마그네슘실리케이트, 경화식물성오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐벤조에이트, 소듐라우릴설페이트, 마그네슘라우릴설페이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 경광유, 글리세릴비헤네이트 ( 콤프리톨 ), 스테아르-O-웨트, 미바텍스 TL 및이들의혼합물과같은밀랍지방산에스테르를포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서윤활제는마그네슘스테아레이트및탈크로부터선택된다. 상기윤활제들의결합이사용가능하다. 윤활제는맛-은폐코트내중합체건조중량의 1 내지 100중량 % 의양으로각각들어갈수있다. 예를들면, 맛-은폐중합체가친수성공극형성제와에우드라짓 NE30D 또는에우드라짓 NE40D( 로옴아메리카 LLC) 인특정구현예에서윤활제는중합체건조중량의 1 내지 30중량 % 의양으로존재하고, 다른구현예에서는 2 내지 20중량 %, 또다른구현예에서는매트릭스맛-은폐코트건조중량의 10중량 % 이다. 맛-은폐중합체가에틸셀룰로오스 ( 에토셀 PR100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7 중합체, 또는그들의혼합물 ) 인또다른구현예에서윤활제는매트릭스맛-은폐코트건조중량의 10 내지 100중량 % 의양으로존재할수있고, 또다른구현예에서는 20 내지 80중량 %, 그밖의구현예에서는매트릭스맛-은폐코트건조중량의 50중량 % 이다. 다른구현예에서맛-은폐코트는공극형성제를포함하지않는다. 유화제는코트의제조동안실제유화를촉진하고또한상품의저장기간동안유화안정성을보장하기위하여매트릭스맛-은폐코트에포함될수있다. 매트릭스맛-은폐코트조성물에유용한유화제는글리세롤에스테르, 셀룰로오스에테르, 소르비탄에스테르 ( 예를들면, 소르비탄모노올레이트또는스판 80) 및폴리솔베이트 ( 예를들면, 트윈 80) 뿐만아니라다당류와같은천연발생제재및그의반합성유도체를포함하지만이에제한되지않는다. 유화제의조합들이사용가능하다. 하나이상의구현예에서유화제는트윈 80이다. 유화제는매트릭스맛-은폐중합체건조중량의 0.01 내지 5중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서유화제는매트릭스맛-은폐중합체건조중량의 0.05 내지 3중량 % 로들어가고, 다른구현예에서는 0.08 내지 1.5중량 % 로, 또다른구현예에서는 0.1중량 % 이다. 항기포제는코트제조동안매트릭스맛-은폐코트안에거품을감소시키기위해포함될수있다. 코트조성물에유용한항기포제는시메치콘, 폴리글리콜, 실리콘오일및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서항기포제는시메치콘C이다. 항기포제는매트릭스맛-은폐코트중량의 0.1 내지 10 중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예의항기포제는매트릭스맛-은폐중합체건조중량의 0.2 내지 5중량 %, 다른구현예에서는 0.3 내지 1중량 %, 또다른구현예에서는 0.6중량 % 의양으로들어간다. 가소제는제조동안증가된유연성및지속성을제공하기위해매트릭스맛-은폐코트에포함될수있다. 매트릭스맛-은폐코트에사용될수있는가소제는아세틸화모노글리세리드 ; 아세틸부틸시트레이트, 부틸프타릴부틸글리콜레이트, 디부틸타르트레이트, 디에틸프탈레이트, 디메틸프탈레이트, 에틸프타릴에틸글리콜레이트, 글리세린, 프로피렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 트리프로피오인 ; 디아세틴 ; 디부틸프탈레이트 ; 아세틸모노글리세리드 ; 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜 ; 피마자유 ; 평지씨유 ; 올리브유 ; 참기름 ; 트리에틸시트레이트 ; 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소비탈, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트, 에폭시화톨레이트, 트리이소옥틸트리멜리테이트, 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실프탈레이트, 디-n-운데실프탈레이트, 디-n-트리데실프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디페이트, 디-2-에틸헥실세

51 바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트및그들의혼합물을포함한다. 가소제는맛-은폐중합체건조중량의 1 내지 80중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서맛-은폐중합체건조중량의 5 내지 50중량 %, 다른구현예에서는 10 내지 40중량 %, 또다른구현예에서는 20중량 % 의양으로들어간다. [0319] 맛 - 은폐코팅은중합체선택, 중합체 : 공극형성제의비율및매트릭스제형의총표면적에따라매트릭스의 1 내지 90 중량 % 의양으로들어갈수있다. 효과적인맛은폐를수행하기위해맛 - 은폐코팅의특정두께가얻어져 야만하기때문에, 제조동안사용되는맛은폐중합체코팅의양은코팅이필요한도포되지않은매트릭스분 량의총표면적에연관된다. 예를들면, 맛은폐중합체표면적적용영역은 0.5 내지 20mg/cm 2 의범위를가질수있다. 예를들면, 특정구현예에서표면적적용범위는 0.6 내지 10mg/cm 2 이고, 다른구현예는 1 내지 5mg/cm 2 이다. 본발명의하나이상의구현예에서에우드라짓 E는 4mg/cm 2 의표면적적용범위의맛은폐중합체로사용된다. [0320] [0321] [0322] [0323] [0324] [0325] [0326] [0327] [0328] [0329] [0330] [0331] [0332] [0333] [0334] [0335] [0336] [0337] 매트릭스의총표면적의정확한측정이없을경우, 적용된맛은폐중합체의양은도포되지않은매트릭스의비율로표현될수있다. 예를들면, 특정구현예에서맛-은폐코팅은매트릭스의 5 내지 60중량 %; 다른구현예에서 10 내지 40중량 %; 또다른구현예에서 15 내지 35중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서맛-은폐코팅은매트릭스의 30중량 % 의양으로들어간다. 매트릭스타블릿제형의예는아래에기술되었다. 이러한예는좋은예가되며특정조성, 그들의양및제형방식은다른방출성질을만들기위해변형될수있다. 하나이상의구현예에서제어매트릭스는다음을포함한다. 부프로피온 HBr 매트릭스의 30.0중량 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스 E50 매트릭스의 10.0중량 % 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K15M 매트릭스의 30.0중량 % 인산칼슘무수물매트릭스의 9.5중량 % ATMUL 84S( 모노 / 디 / 트리글리세리드 ) 매트릭스의 20.0중량 % 마그네슘스테아레이트매트릭스의 0.5중량 % 매트릭스제제의제조는다음과같다. 유성식혼합기에서타블릿, HPMC, 인산칼슘및 Atmul 84S의각분량을섞고 15분동안건조혼합한다. 혼합동안습식입자가얻어질때까지, 물속의 HPMC 잔여물용액을혼합기에첨가한다. 균일한크기의최종과립을만들기위해습식제재를망을통하게하고, 24시간동안 40 의오븐에서건조시킨다. 건조된과립은피츠패트릭제분기를통해가루로만들고, 혼합기안의재료를수집한다. 마그네슘스테아레이트를넣고 5분동안혼합한다. 최종혼합물은적합한타블릿프레스에서타블릿화된다. 하나이상의구현예에서제어방출매트릭스는퇴적코어와지지-플랫폼을포함한다. 퇴적코어의제조는다음과같다. 퇴적코어는아래재료들을기재된양으로사용하여제조될수있다. 부프로피온 HBr 45.0g 히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( 메토셀K100M-칼라콘 ) 35.0g 만니톨 10.0g 에틸셀룰로오스 ( 고점성-BDH) 3.75g 3.75g 마그네슘스테아레이트 1.0g 5:1 에탄올-클로로포름혼합물 75.0ml 부프로피온 HBr은만니톨및히드록시프로필메틸셀룰로오스와적절한혼합기에서잘혼합된다. 에탄올-클로로포름안의에틸셀룰로오스용액은각각제조되고, 이전에얻어진분말혼합물을적시기위해사용된다. 최종균질입자는 800마이크론망을통과하고난후에 420마이크론망을통하는과립을얻기위해건조된다. 얻어진균질

52 과립은볼록계원통형의퇴적 - 코어를얻기위해마그네슘스테아레이트와혼합되고 3000kg/cm 2 의압력을사용하 는 7mm 직경 (9mm 굴곡의반경 ) 의오목펀치를사용하여압축된다. [0338] [0339] [0340] [0341] [0342] [0343] [0344] [0345] 지지-플랫폼의적용은다음과같다. 지지-플랫폼은 100ml로만들어진양의메틸렌클로라이드의 15g 저침투성아크릴-메타크릴공중합체 ( 에우드라짓 RS 롬파마 ) 의용액과퇴적-코어의코팅단독또는볼록계둘에의해적용될수있다. 상기용액의 0.3ml는도포될각각의염기에적용되고, 측면코어표면을보호하기위해처리된다. 이어서상기시스템은미온의공기로건조된다. 변형동안구조가손상되지않도록하기위해퇴적된중합체제재의양은충분하다. 하나이상의구현예에서매트릭스제형은다음을포함하는 PEO계타블릿매트릭스이다. 부프로피온 HBr 50% PEO WSR 응고제 ( 폴리에틸렌옥사이드 ) 15% 메토셀K100M( 히드록시프로필메틸셀룰로오스 ) 15% 아비셀 PH101( 미정질셀룰로오스 ) 19% 마그네슘스테아레이트 1% PEO계타블릿매트릭스제형의조제는다음과같다. 건조부형제는적절한혼합기에서혼합되고통상적인장치를사용하여타블릿으로압축된다. [0346] [0347] [0348] [0349] [0350] [0351] 다중미립자미립자본발명의특정구현예에서부프로피온염및하나이상의제약상허용된부형제의유효량을각각함유하는복합미립자를포함하는다중미립자시스템이제공된다. 하나이상의구현예에서부프로피온염은부프로피온히드로브로마이드다. 다중미립자는캡슐에포함되거나매트릭스또는타블릿으로압축될수있고, 투여시다중단위 ( 예를들면, 타블릿 ) 로분리되고, 상기보조-단위또는타블릿은제제의바람직한제어방출성질을갖는다. 다중미립자또는다중단위제제는하나이상의코팅에의해둘러싸인다. 상기코팅들의예는중합체제어방출코팅, 지연방출코팅, 장코팅, 속방형코팅, 맛-은폐코팅, 서방형코팅및비기능성코팅을포함한다. 미립자안의부프로피온염은미립자의 0.1 내지 99중량 % 의유효량으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는미립자의 0.1 내지 90중량 %, 다른구현예에서는 5 내지 90중량 %, 또다른구현예에서는 10 내지 80중량 %, 그밖의구현예는미립자의 25 내지 80중량 % 의양으로미립자안에들어간다. 특정구현예에서미립자는구형화공정을사용하여제조되고, 부프로피온히드로브로마이드는미립자의 0.1 내지 60중량 %, 다른구현예에서는 5 내지 50중량 %, 또다른구현예에서는미립자의 10 내지 40중량 % 이양으로미립자안에들어간다. 하나이상의구현예에서미립자는구형화공정을사용하여제조되고, 부프로피온히드로브로마이드는미립자의 30중량 % 의양으로미립자안에들어간다. 부프로피온염뿐만아니라본발명의미립자는하나이상의제약상허용된부형제를포함한다. 부형제는제조, 환자수용능력및제제의기능을용이하게하기위해약물전달시스템으로써첨가될수있다. 부형제는구형화보조제, 가용화제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제, 충진제, 유동화제, 현탁제, 유화제, 항기포제, 향미제, 착색제, 화학안정화제, ph 조절제등을포함한다. 의도된주기능에따라조성물제조에사용되는부형제는다른그룹들로하위분류된다. 하지만, 부형제하나는조성물의성질에여러가지경로로영향을끼칠수있기때문에, 조성물에사용되는다양한부형제들은다중기능으로기재될수있다. 본발명의미립자는당업계의숙련인에게공지된표준기법을사용하여제조될수있다. 유용한미립자는약물- 층미립자와약물-함유미립자를포함한다. [0352] [0353] 약물 - 함유미립자 코어안에약물을함유하는미립자는여러가지상이한과정에의해제조될수있다. 분무건조공정에서예를 들면, 공기현가장치 (air suspension) 에의하여코어제재의수용액및중합체의고온용액을뜨거운기체로미

53 립자화되고이어서물이증발되어건조고체는펠렛의형태로분리된다. 분무건조공정은액체의증발속도가방울내부로돌아가려는용해물질의확산보다빠르거나또는방울표면으로용해물질및액체가이동하려는모세관작용이있을때, 빈공간이남겨진중공형펠렛을만들수있다. 또다른예는응결분무공정이고, 용융덩어리에서불용성인약물제재의슬러리는응결된물질로도포된불용성제재의분리입자를얻기위해응결되어분무된다. 추가예는유동층계과립화 / 펠렛화공정에기반을둔유동층이고, 건조약물이끊임없이교반되는유동층을형성하기위해뜨거운공기의증기속에현탁된다. 이어서펠렛화를유발하기위해과량의결합제또는과립화액을미세하게분산된형태로넣는다. [0354] [0355] [0356] [0357] [0358] [0359] 본발명의약물-함유미립자, 예를들면구형화공정에의해서도제조될수있다. 약물-함유미립자제조의한방법은출원자독점의세폼 (CEFORM: 원심력에의한사출 & 미소구체 / 미립자형성 ) 기술이고, 이는독점고안된장치를사용하며순간열및원심력을함께사용하여건조분말시스템을균일한크기및모양의미립자로전환시킨다. 이러한세폼 기술을사용하는활성약물함유미립자의생산은미국특허제 5,683,720호에기재되어있다. 상기특허는하나이상의활성약물을함유하는조성물을구형화하기위한리퀴플래쉬 (LIQUIFLASH) 공정의사용을다루며, 리퀴플래쉬 미립자를형성한다. 세폼 기술과함께, 본발명의약물-함유미립자공정은연속기법으로실시되고, 약물및부형제의선혼합물을 " 구형화헤드 (spheronizing head)" 라고도명명하는급회전 " 미소구체헤드 (microcphere head)" 속에넣는다. 미소구체헤드는다공생산단위이고, 이것의축에서회전하고전력에의해가열된다. 약물및부형제의선혼합물은자동공급장치로헤드중앙에삽입된다. 제재는원심력에의해헤드의가장자리에위치하며재료를가열하는히터가있는바깥가장자리로이동한다. 미립자는용융제재가헤드를빠져나갈때형성되고, 이어서미립자챔버의바닥에떨어지도록대류에의해냉각된다. 생성물을수집하고적당한생성물용기에저장한다. 부형제의종류와수준의신중한선택은구형, 표면구조및분해속도와같은미립자의성질을조절한다. 상기공정의한가지장점은용매의사용없이건조재료로부터미립자가생성되고수집된다는것이다. 세폼공정을사용하여약물-함유미립자를제조하기위해사용될수있는두가지방법 :(ⅰ) 캡슐화방법및 (ⅱ) 공용융방법이있다. 캡슐화방법에서공정은약물의용융점이하에서수행된다. 그러므로부형제는미립자를형성하기위한장치를통과하면서용융되고약물입자를끌고가도록고안되었다. 음성상태로약물을함유하는최종미립자는재응고된부형제와초기매트릭스에의해또는초기매트릭스로반드시감싸진다. 공용융방법에서, 공정은약물의용융점이상에서수행된다. 이러한경우에열에노출되면약물및부형제가동시에용융되거나유체가된다. 용융혼합물이헤드를빠져나가서미립자를형성하고, 냉각되어미립자가모아지는수집용기의바닥에떨어진다. 하나이상의구현예에서미립자는캡슐화방법을사용하여제조되었다. 캡슐화방법에서선택된부형제는함께결합될약물보다낮은용융점을갖는다. 그러므로구형화과정은약물의용융점보다낮은온도에서실시될수있다. 결과적으로, 이는용융점과가까운공정온도를사용하는경우에발생할수있는중합체상호전환의위험을감소시킬수있다. 본발명의특정구현예의예에서, 미립자용제조공정은다음과같은가설에근거할수있다. 구형화보조제는 425마이크론망을통해선별된다. 하나이상의구현예에서구형화보조제는증류된글리세릴모노스테아레이트 ( 즉, DMG-03VF) 이다. 구형화보조제의 50% 는고전단혼합기 (high shear mixer) 안용기에첨가된다. 하나이상의구현예에서용기는 6리터볼이고, 고전단혼합기는디오스나 P1-6 고속혼합과립기 (Diosna P1-6 high speed mixer granulator) 이다. 이어서활성약물이혼합기용기에첨가된후, 구형화보조제의잔량을넣는다. 재료는혼합기에서 1 내지 30분동안 ; 바람직하게는 3 내지 10분동안 ; 더욱바람직하게는 6분간혼합된다. 혼합기모터속도는 50 내지 2000rpm; 바람직하게는 200 내지 500rpm; 더욱바람직하게는 300rpm이다. 쵸퍼모터속도는 50 내지 2000rpm; 바람직하게는 200 내지 500rpm; 더욱바람직하게는 400rpm이다. 이어서혼합된재료는세폼 구형화헤드에서구형화된다. 구형화헤드속도는 5 내지 60Hz; 바람직하게는 10 내지 30Hz; 더욱바람직하게는 15Hz이다. 하나이상의구현예에서세폼 구형화헤드는 5인치헤드이다. 구형화헤드온도는 70 내지 130 ; 바람직하게는 90 내지 110 ; 더욱바람직하게는 100 로유지된다. 급회전과정으로부터얻어진미립자는 150 내지 800μm의망을통하여선별된다. 세폼 공정과같은구형화공정을사용하여제조된미립자에서, 미립자는부프로피온염뿐만아니라하나이상의구형화보조제를포함한다. 구형화보조제는약물-함유혼합물이견고하고내구성이있는구형입자를만들도록도울수있다. 구형화보조제로유용한몇몇제재들의예는글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴디베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 상표명큐티나 HR로시판된피마자유와같은경화유,

54 마그네슘또는칼슘스테아레이트와같은지방산염, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 스테아린산, 팔미트산, 소듐라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌에테르, PEG-32 디스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, 세토스테아릴알코올, 왁스 ( 예를들면, 카르나우바왁스, 화이트왁스, 백납 ) 및왁스-유사물과같은에스테르화폴리옥시에틸렌을포함하지만이에제한되지않는다. 또한, 특정열가소성또는열연화성중합체는구형화보조제로기능을할수있다. 열가소성또는열연화성중합체의몇몇예는포비돈, 셀룰로오스에테르및폴리비닐알코올을포함하지만이에제한되지않는다. 구형화보조제들의조합이사용될수있다. 하나이상의구현예에서구형화보조제는글리세릴모노스테아레이트 ( 즉, DMG-03VF) 이다. 구형화보조제는미립자의 0.1 내지 99중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서구형화보조제는미립자의 5 내지 90중량 %; 다른구현예에서 10 내지 80중량 %; 다른구현예에서 20 내지 70중량 %; 또다른구현예에서 30 내지 60중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서구형화보조제는미립자의 50중량 % 로들어간다. 하나이상의다른구현예에서미립자는부프로피온히드로브로마이드 50%(w/w) 및구형화보조제 50%(w/w) 를포함한다. [0360] [0361] [0362] [0363] [0364] [0365] [0366] 또한, 특정구현예에서각각의미립자는하나이상의가용화제를포함할수있다. 가용화제는계면활성제가될수있다. 본발명의특정구현예는친수성계면활성제인가용화제를포함한다. 친수성계면활성제는조성물에미립자내의부프로피온염의향상된용해도 ; 부프로피온염의향상된용해, 용해시부프로피온염의향상된가용도 ; 부프로피온염의강화된흡수및 / 또는생물학적이용도를포함하는몇몇이로운성질을제공하기위해사용될수있다. 친수성계면활성제는단독친수성계면활성제또는친수성계면활성제들의혼합물이될수있고, 이온성또는비이온성이될수있다. 이와같이본발명의다양한구현예는친유성성분을포함하고, 이는친유성계면활성제의혼합물, 트리글리세리드또는그들의혼합물을포함하는친유성계면활성제가될수있다. 친유성계면활성제는계면활성제의기능을강화시키는것뿐만아니라상기의친수성계면활성제의이로운성질을제공할수있다. 다양한구현예들이아래에상세히설명되었다. 당업계에공지된바와같이, " 친수성 " 및 " 친유성 " 은상대적인용어이다. 계면활성제로서의기능을하기위해, 화합물은비극성소수성 ( 친유성 ) 부분뿐만아니라극성또는하전된친수성일부를포함한다 ; 즉, 계면활성제화합물은양쪽성이다. 주로비이온성양쪽성화합물의상대적인친수성및친유성특징을나타내기위해사용되는실험적인파라미터는친수성-친유성평형 ("HLB" 값 ) 이다. 저 HLB값의계면활성제는친유성이고오일에서높은용해도를갖는반면에, 고 HLB값의계면활성제는친수성이고수용액에서높은용해도를갖는다. HLB값을대략적인표지로사용하면, HLB 척도를일반적으로적용할수없는음이온성, 양이온성또는양극성화합물과마찬가지로친수성계면활성제는일반적으로 10 이상의 HLB값을갖는화합물로여겨진다. 이와유사하게, 친유성계면활성제는 10 이하의 HLB값을갖는화합물이될수있다. 계면활성제의 HLB값은일반적으로산업, 제약및화장품에멀션의구성을용이하도록하기위한대략적인표지일뿐이라고알려져있다. 폴리에톡시화계면활성제를포함하는여러중요한계면활성제의경우, HBL값을측정하기위해선택되는실험방법에따라 HLB값은 8 HLB 단위만큼달라질수있다고보고되어있다 (Schott,J.Pharm.Sciences,79(1),87-88(1990)). 이와같이블록공중합체를포함하는특정폴리프로필렌옥사이드 ( 폴록사머, BASF주식회사에서플루로닉 계면활성제로시판됨 ) 에서, HLB값은화합물의본질적인물리화학적성질을정확히반영하지않을수있다. 결과적으로, 시판계면활성제제품은일반적으로순수한화합물이아닌화합물의복합혼합물이고, 특정화합물에서보고된 HLB값은화합물이주성분인시판제품의특징에의해더정확해질수있다. 동일한일차계면활성제성분을갖는다른시판제품은일반적으로그러하듯이다른 HLB값을가질수있다. 또한, 단일시판계면활성제제품일지라도상당한양의가변성이예상된다. 본발명에기재된것과같이, 상기특유의어려움을기억하며 HLB값을표지로사용하고, 당업계의숙련인은본발명용으로적합한친수성또는친유성을갖는계면활성제를쉽게구별할수있다. 가용화제는제약학적조성물에사용되기적합한계면활성제가될수있다. 적합한계면활성제는양이온성, 음이온성, 양이온성또는비이온성이될수있다. 상기계면활성제는표 81-98에기재된일반화학분류에따라분류될수있다. 하기표 81-98에주어진 HLB값은일반적으로상응하는시판제품의제조업자에의해보고된 HLB 값을나타낸다. 하나이상의시판제품이기재된경우, 표의 HBL값은시판제품의하나에서보고된값, 보고된값의대략적평균또는본발명자의판단으로더신뢰할수있는값이다. 본발명은표 81-98의계면활성제에제한되지않는다는것이강조되어야하고, 이는대표적이지만한정되지않는이용가능계면활성제의목록을보여준다. 표에명확히기재되지않았지만, 정제 (refined), 증류또는분별된계면활성제, 그의순수한분류물또는재에스테르화분류물또한본발명의범위안에있다

55 [0367] 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 자체는계면활성제로작용할수없지만, 다양한 PEG- 지방산에스테르는유용한계면활 성제특성을갖는다. 시판된폴리에톡시화지방산모노에스테르계면활성제의예를표 81 에나타냈다. [0368] 표 81 PEG- 지방산모노에스테르계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG4-100모노라우레이트 크로뎃L시리즈 ( 크로다 ) >9 PEG4-100모노올레이트 크로뎃O시리즈 ( 크로다 ) >8 PEG4-100모노스테아레이트 크로뎃S시리즈 ( 크로다 ), 미르즈시리즈 ( 아틀라스 /ICI) >6 PEG400디스테아레이트 시트롤4DS시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG100,200,300모노라우레이트 시트롤ML시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG100,200,300모노올레이트 시트롤MO시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG400디올레이트 시트롤4DO시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG 모노스테아레이트 시트롤MS시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG-1스테아레이트 니콜MYS-IEX ( 니코 ), 코스터KI ( 콘데아 ) 2 PEG-2스테아레이트 니콜MYS-2 ( 니코 ) 4 PEG-2올레이트 니콜MYO-2 ( 니코 ) 4.5 PEG-4라우레이트 마페그 200ML (PPG), 9.3 PEG-4 올레이트 케스코 PEG200ML ( 스테판 ), 리포페그2L ( 리포화학 ) 마페그 200MO (PPG), 케스코 PEG200MO ( 스테판 ), PEG-4스테아레이트케스코 PEG200MS ( 스테판 ), 호다그20S ( 칼젠 ), 니콜MYS-4 ( 니코 ) PEG-5스테아레이트 니콜TMGS-5 ( 니코 ) 9.5 PEG-5올레이트 니콜TMGO-5 ( 니코 ) 9.5 PEG-6올레이트 알곤OL60 ( 오스켐 SpA), 8.5 케스코 PEG300MO ( 스테판 ), 니콜 MYO-6 ( 니코 ), 에멀전트A6 ( 콘데아 ) PEG-7올레이트 알곤OL70 ( 오스켐 SpA) 10.4 PEG-6라우레이트 케스코 PEG300ML ( 스테판 ) 11.4 PEG-7라우레이트 라우리닥7 ( 콘데아 ) 13 PEG-6스테아레이트 케스코 PEG300MS ( 스테판 ) 9.7 PEG-8라우레이트 마페그 400ML (PPG), 13 PEG-8 올레이트 리포페그4DL ( 리포화학 ) 마페그 400MO (PPG), 에멀전트 A8 ( 콘데아 ); 케스코PEG400MO ( 스테판 ) PEG-8스테아레이트 마페그 400MS (PPG), 미르즈45 12 PEG-9올레이트 에멀전트A9 ( 콘데아 ) >10 PEG-9스테아레이트 크레모퍼59 (BASF) >10 PEG-10라우레이트 니콜MYL-10 ( 니코 ), 라우리닥10 ( 크로다 ) 13 PEG-10올레이트 니콜MYO-10 ( 니코 ) 11 PEG-10스테아레이트 니콜MYS-10 ( 니코 ), 코스터K100 ( 콘데아 ) 11 PEG-12라우레이트 케스코 PEG600ML ( 스테판 ) 15 PEG-12올레이트 케스코 PEG600MO ( 스테판 ) 14 PEG-12리신올레이트 (CAS# ) >10 PEG-12스테아레이트 마페그 600MS (PPG), 14 케스코 PEG600MS ( 스테판 ) PEG-15스테아레이트 니콜TMGS-15 ( 니코 ), 코스터K15 ( 콘데아 ) 14 PEG-15올레이트 니콜TMGO-15 ( 니코 ) 15 PEG-20라우레이트 케스코 PEG1000ML ( 스테판 ) 17 PEG-20올레이트 케스코 PEG1000MO ( 스테판 ) 15 PEG-20스테아레이트 마페그 1000MS (PPG), 케스코 PEG1000MS ( 스테판 ), 미 16 르즈

56 PEG-25스테아레이트 니콜MYS-25 ( 니코 ) 15 PEG-32라우레이트 케스코 PEG1540ML ( 스테판 ) 16 PEG-32올레이트 케스코 PEG1540MO ( 스테판 ) 17 PEG-32스테아레이트 케스코 PEG1540MS ( 스테판 ) 17 PEG-30스테아레이트 미르즈51 >10 PEG-40라우레이트 크로뎃L40 ( 크로다 ) 17.9 PEG-40올레이트 크로뎃O40 ( 크로다 ) 17.4 PEG-40스테아레이트 미르즈52, 에메레스트 2715 ( 헨켈 ), >10 니콜MYS-40 ( 니코 ) PEG-45스테아레이트 니콜MYS-45 ( 니코 ) 18 PEG-50스테아레이트 미르즈53 >10 PEG-55스테아레이트 니콜MYS-55 ( 니코 ) 18 PEG-100올레이트 크로뎃0-100 ( 크로다 ) 18.8 PEG-100스테아레이트 미르즈59, 아라셀165 (ICI) 19 PEG-200올레이트 알부놀200MO ( 타이완서프.) >10 PEG-400올레이트 락토멀 ( 헨켈 ), 알부놀400MO ( 타이완서프.) >10 PEG-600올레이트 알부놀600MO ( 타이완서프 ) >10 [0369] 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 지방산디에스테르는또한본발명의조성물의계면활성제용으로적합하다. 대표적인 PEG- 지방산디에스테르를표 82 에나타냈다. [0370] 표 82 PEG- 지방산디에스테르계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG-4디라우레이트 마페그 200DL (PPG), 7 케스코 PEG200DL ( 스테판 ), 리포페그2-DL ( 리포화학 ) PEG-4디올레이트 마페그 200DO (PPG), 6 PEG-4디스테아레이트 케스코 200DS ( 스테판 ) 5 PEG-6디라우레이트 케스코 PEG300DL ( 스테판 ) 9.8 PEG-6디올레이트 케스코 PEG300DO ( 스테판 ) 7.2 PEG-6디스테아레이트 케스코 PEG300DS ( 스테판 ) 6.5 PEG-8디라우레이트 마페그 400DL (PPG), 케스코 PEG400DL ( 스테판 ), 리포페그 11 4DL ( 리포화학 ) PEG-8디올레이트 마페그 400DO (PPG), 케스코 PEG400DO ( 스테판 ), 리포페그 8.8 4DO ( 리포화학 ) PEG-8디스테아레이트 마페그 400DS (PPG), CDS400 ( 니콜 ) 11 PEG-10디팔미테이트 폴리알도2PKFG >10 PEG-12디라우레이트 케스코 PEG600DL ( 스테판 ) 11.7 PEG-12디스테아레이트 케스코 PEG600DS ( 스테판 ) 10.7 PEG-12디올레이트 마페그 600DO(PPG), 10 케스코 600DO( 스테판 ) PEG-20디라우레이트 케스코 PEG1000 DL ( 스테판 ) 15 PEG-20디올레이트 케스코 PEG1000 DO ( 스테판 ) 13 PEG-20디스테아레이트 케스코 PEG1000 DS ( 스테판 ) 12 PEG-32디라우레이트 케스코 PEG1540 DL ( 스테판 ) 16 PEG-32디올레이트 케스코 PEG1540 DO ( 스테판 ) 15 PEG-32디스테아레이트 케스코 PEG1540 DS ( 스테판 ) 15 PEG-400디올레이트 시트롤4DO시리즈 ( 크로다 ) >10 PEG-400디스테아레이트 시트롤4DS시리즈 ( 크로다 ) >10 6 [0371] 일반적으로둘이상의상업적계면활성제제품의혼합물을포함하여계면활성제의혼합물이본발명에

57 유용하다. 몇몇 PEG- 지방산에스테르는혼합물또는모노 - 및디에스테르로시판되어사용가능하다. 대표적인 계면활성제혼합물을표 83 에나타냈다. [0372] 표 83 PEG- 지방산모노 - 및디에스테르혼합물 화합물 시판제품 ( 공급자 ) PEG4-150 모노, 디라우레이트 케스코 PEG 모노, 디라우레이트 ( 스테판 ) PEG4-150 모노, 디올레이트 케스코 PEG 모노, 디올레이트 ( 스테판 ) PEG4-150 모노, 디스테아레이트 케스코 모노, 디스테아레이트 ( 스테판 ) [0373] 바람직한 PEG 글리세롤지방산에스테르를표 84 에나타냈다. [0374] 표 84 PEG 글리세롤지방산에스테르 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG-20글리세릴라우레이트 타가트 L ( 골드슈미트 ) 16 PEG-30글리세릴라우레이트 타가트 L2 ( 골드슈미트 ) 16 PEG-15글리세릴라우레이트 글리세록스L시리즈 ( 크로다 ) 15 PEG-40글리세릴라우레이트 글리세록스L시리즈 ( 크로다 ) 15 PEG-20글리세릴스테아레이트 캡멀 EMG ( 에비테크 ), 알도 MS-20KFG ( 론자 ) 13 PEG-20글리세릴올레이트 타가트 O ( 골드슈미트 ) >10 PEG-30글리세릴올레이트 타가트 O2 ( 골드슈미트 ) >10 [0375] 친유성또는친수성의상이한등급의많은계면활성제는다양한천연및 / 또는경화유와알코올또는폴리알코올의반응에의해제조될수있다. 특정구현예에서사용되는오일은피마자유또는경화피마자유또는옥수수유, 올리브유, 땅콩기름, 팜커넬유, 살구커넬유또는아몬드유와같은식용식물성유이다. 알코올의예는글리세롤, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨및펜타에리트리톨을포함한다. 본발명용으로적합한이러한종류의대표적인계면활성제를표 85에나타냈다. [0376] 표 85 오일및알코올의에스테르교환제품 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG-3 피마자유 니콜CO-3 ( 니코 ) 3 PEG-5, 9 및 16 피마자유 악코논CA시리즈 ( 에비테크 ) 6-7 PEG-20 피마자유 에말렉스C-20 ( 니혼에멀젼 ), 니콜CO-20 TX( 니코 ) 11 PEG-23 피마자유 에멀전트EL23 >10 PEG-30 피마자유 에말렉스C-30 ( 니혼에멀젼 ), 알카멀스 EL620 ( 론-풀랭크 ), 11 인크로카스30 ( 크로다 ) PEG-35 피마자유 크레모퍼EL 및 EL-P (BASF), 에멀퍼EL, 인크로카스-35 ( 크로 다 ), 에멀진RO35 ( 헨켈 ) PEG-38 피마자유 에멀전트EL65 ( 콘데아 ) PEG-40 피마자유 에말렉스C-40 ( 니혼에멀젼 ), 알카멀스 EL719 ( 론-풀랑 ) 13 PEG-50 피마자유 에말렉스C-50 ( 니혼에멀젼 ) 14 PEG-56 피마자유 에우멀진 PRT56 ( 풀크라 SA) >10 PEG-60 피마자유 니콜CO-60TX ( 니코 ) 14 PEG-100 피마자유 손리 >10 PEG-200 피마자유 에우멀진 PRT200 ( 풀크라 SA) >10 PEG-5 경화피마자유 니콜HCO-5 ( 니코 ) 6 PEG-7 경화피마자유 시멀솔 989 ( 세픽 ), 크레모퍼WO7 (BASF)

58 PEG-10 경화피마자유 니콜HCO-10 ( 니코 ) 6.5 PEG-20 경화피마자유 니콜HCO-20 ( 니코 ) 11 PEG-25 경화피마자유 시멀솔 1292 ( 세픽 ), 세렉스ELS250 ( 오스켐 SpA) 11 PEG-30 경화피마자유 니콜HCO-30 ( 니코 ) 11 PEG-40 경화피마자유 크레모퍼RH40 (BASF), 크로듀렛 ( 크로다 ), 에멀진HRE40 13 ( 헨켈 ) PEG-45 경화피마자유 세렉스ELS450 ( 오스켐스파 ) 14 PEG-50 경화피마자유 에말렉스HC-50 ( 니혼에멀젼 ) 14 PEG-60 경화피마자유 니콜HCO-60 ( 니코 ), 크레모퍼RH60 (BASF) 15 PEG-80 경화피마자유 니콜 HCO-80 ( 니코 ) 15 PEG-100 경화피마자유 니콜 HCO-100 ( 니코 ) 17 PEG-6 옥수수유 라브라필 M 2125 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 아몬드유 라브라필 M 1966 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 살구씨유 라브라필 M 1944 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 올리브유 라브라필 M 1980 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 땅콩유 라브라필 M 1969 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 경화팜커넬유 라브라필 M 2130 BS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 팜커넬유 라브라필 M 2130 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-6 트리올레인 라브라필 M 2735 CS ( 가트포세 ) 4 PEG-8 옥수수유 라브라필 WL 2609 BS ( 가트포세 ) 6-7 PEG-20 옥수수글리세리드 크로볼 M40 ( 크로다 ) 10 PEG-20 아몬드글리세리드 크로볼 A40 ( 크로다 ) 10 PEG-25 트리올레이트 타가트 TO ( 골드슈미트 ) 11 PEG-40 팜커넬유 크로볼 PK-70 >10 PEG-60 옥수수글리세리드 크로볼 M70( 크로다 ) 15 PEG-60 아몬드글리세리드 크로볼 A70 ( 크로다 ) 15 PEG-4 카프릴릭 / 카프릭트리글리라브라팍 히드로 ( 가트포세 ), 4-5 세리드 PEG-8 카프릴릭 / 카프릭글리세리라브라솔 ( 가트포세 ), 라브라팍CM10 ( 가트포세 ) >10 드 PEG-6 카프릴릭 / 카프릭글리세리소프티젠 767 ( 헐스 ), 글리세록스767 ( 크로다 ) 19 드 라우로일마크로골-32글리세리드 겔루시레44/14 ( 가트포세 ) 14 스테아로일마크로골글리세리드 겔루시레50/13 ( 가트포세 ) 13 식물성유 및 소르비톨의소프비토글리세리드 ( 가트포세 ) <10 모노, 디, 트리, 테트라에스테르 펜타에리트리틸테트라이소스테 크로다몰PTIS ( 크로다 ) <10 아레이트 펜타에리트리틸디스테아레이트 알부놀DS ( 타이완서프.) <10 펜타에리트리틸테트라올레이트 리포네이트PO-4 ( 리포화학 ) <10 펜타에리트리틸테트라스테아레 리포네이트PS-4 ( 리포화학 ) <10 이트 펜타에리트리틸테트라카프릴레 리포네이트PE-810 ( 리포화학 ), 크로다몰PTC ( 크로다 ) <10 이트 / 테트라카프레이트 펜타에리트리틸테트라옥타노에이트 니콜펜타레이트408 ( 니코 ) [0377] 지방산의폴리글리세롤에스테르는또한본발명용으로적합한계면활성제이다. 적합한폴리글리세릴에스테르 의예를표 86 에나타냈다. [0378] 표 86 폴리글리세리즈화지방산 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 폴리글리세릴-2스테아레이트 니콜 DGMS ( 니코 ) 5-7 폴리글리세릴-2올레이트 니콜 DGMO ( 니코 )

59 폴리글리세릴-2이소스테아레이트 니콜 DGMIS ( 니코 ) 5-7 폴리글리세릴-3올레이트 카프롤 3G0 ( 에비테크 ), 드루폴 3-1-O ( 스테판 ) 6.5 폴리글리세릴-4올레이트 니콜테트라글린 1-O ( 니코 ) 5-7 폴리글리세릴-4스테아레이트 니콜테트라글린 1-S ( 니코 ) 5-6 폴리글리세릴-6올레이트 드루폴 6-1-O ( 스테판 ), 니콜헥사글린 1-O ( 니코 ) 9 폴리글리세릴-10라우레이트 니콜데카글린1-L ( 니코 ) 15 폴리글리세릴-10올레이트 니콜데카글린1-O ( 니코 ) 14 폴리글리세릴-10스테아레이트 니콜데카글린1-S ( 니코 ) 12 폴리글리세릴-6리신올레이트 니콜헥사글린PR-15 ( 니코 ) 폴리글리세릴-10린올레이트 니콜데카글린I-LN ( 니코 ) 12 폴리글리세릴-6펜타올레이트 니콜헥사글린S-O ( 니코 ) <10 폴리글리세릴-3디올레이트 크레모퍼 G032 (BASF) <10 폴리글리세릴-3디스테아레이트 크레모퍼 GS32 (BASF) <10 폴리글리세릴-4펜타올레이트 니콜테트라글린 5-O ( 니코 ) <10 폴리글리세릴-6디올레이트 카프롤 6G20 ( 에비테크 ); 호다그PGO-62 ( 칼젠 ), 플루롤올 8.5 레이큐CC497 ( 가트포세 ) 폴리글리세릴-2디올레이트 니콜 DGDO ( 니코 ) 7 폴리글리세릴-10트리올레이트 니콜데카글린 3-O ( 니코 ) 7 폴리글리세릴-10펜타올레이트 니콜데카글린 5-O ( 니코 ) 3.5 폴리글리세릴-10셉타올레이트 니콜데카글린 7-O ( 니코 ) 3 폴리글리세릴-10테트라올레이트 카프롤 10G40 ( 에비테크 ); 호다그PGO-62 ( 칼젠 ), 드루폴 O ( 스테판 ) 폴리글리세릴-10디카이소스테아레이트 니콜데카글린10-IS ( 니코 ) <10 폴리글리세릴-10디카올레이트 드루폴10-10-O ( 스테판 ), 카프롤10G10O ( 에비테크 ), 니콜데 3.5 카글린 10-O 폴리글리세릴-10모노, 디올레이트 카프롤 PGE860 ( 에비테크 ) 11 폴리글리세릴폴리리신올레이트 폴리멀스 ( 헨켈 ) 3-20 [0379] 프로필렌글리콜의에스테르및지방산은본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한종류의계면활성제의 예를표 87 에나타냈다. [0380] 표 87 프로필렌글리콜지방산에스테르 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 카프리올90 ( 가트포세 ), 니콜세프솔218 ( 니코 ) <10 프로필렌글리콜모노라우레이트 라우로글리콜90 ( 가트포세 ), 라우로글리콜FCC ( 가트포세 ) <10 프로필렌글리콜올레이트 루트롤OP2000 (BASF) <10 프로필렌글리콜미리스테이트 미르필 <10 프로필렌글리콜모노스테아레이트 ADM PGME-03 (ADM), 리포PGMS ( 리포화학 ), 알도 PGHMS 3-4 ( 론자 ) 프로필렌글리콜히드록시스테아레이트 <10 프로필렌글리콜리신올레이트 프로피멀스 ( 헨켈 ) <10 프로필렌글리콜이소스테아레이트 <10 프로필렌글리콜모노올레이트 미버롤 P-06 ( 이스트맨 ) <10 프로필렌글리콜이디카프릴레이트 / 디카 카프텍스 200 ( 에비테크 ), 미글리올 840 ( 헐스 ), 네오 >6 프레이트 비 M-20 ( 스테판 ) 프로필렌글리콜이디옥타노에이트 카프텍스 800 ( 에비테크 ) 프로필렌글리콜카프릴레이트 / 카프레이 라브라팍 >6 트 PG ( 가트포세 ) 프로필렌글리콜디라우레이트 >6 프로필렌글리콜디스테아레이트 케스코 PGDS ( 스테판 ) >6 프로필렌글리콜이디카프릴레이트 니콜세프솔 228 ( 니코 ) >6 프로필렌글리콜이디카프레이트 니콜 PDD ( 니코 ) >6-59 -

60 [0381] 일반적으로, 계면활성제의혼합물은또한본발명용으로적합하다. 특히, 프로필렌글리콜지방산에스테르및 글리세롤지방산에스테르의혼합물은바람직하고시판되어사용가능하다. 이러한계면활성제의예를표 88 에 나타냈다. [0382] 표 88 글리세롤 / 프로필렌글리콜지방산에스테르 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 올레인 ATMOS 300, 아라셀 186 (ICI) 3-4 스테아린 ATMOS [0383] 계면활성제의또다른종류는모노 - 및디글리세리드의종류이다. 이러한계면활성제들은일반적으로친유성이 다. 이러한계면활성제의예를표 89 에나타냈다. [0384] 표 89 모노 - 및디글리세리드계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 모노팔미트올레인 (C16:1) ( 라로단 ) <10 모노엘라이딘 (C18:1) ( 라로단 ) <10 모노카프로인 (C6) ( 라로단 ) <10 모노카프릴린 ( 라로단 ) <10 모노카프린 ( 라로단 ) <10 모노라우린 ( 라로단 ) <10 글리세릴모노미리스테이트 (C14) 니콜 MGM ( 니코 ) 3-4 글리세릴모노올레이트 (C18:1) 페세올 ( 가트포세 ), 호다그 GMO-D, 니콜 MGO ( 니코 ) 3-4 글리세릴모노올레이트 릴로시리즈 ( 다니스코 ), 디모단시리즈 ( 다니스코 ), 에멀단 ( 다 3-4 니스코 ), 알도 MO FG ( 론자 ), 케스코GMO ( 스테판 ), 모노멀스 시리즈 ( 헨켈 ), 테진O, 드루멀스GMO ( 스테판 ), 아틀라스G- 695 (ICI), GMOrphic80 ( 이스트맨 ), ADM DMG-40,70 및 100 (ADM), 미버롤 ( 이스트맨 ) 글리세롤모노올레이트 / 린올레이트올리신 ( 가트포세 ) 3-4 글리세롤모노린올레이트 마이신 ( 가트포세 ), 미버롤18-92, 미버롤18-06 ( 이스트맨 ) 3-4 글리세릴리신올레이트 소프트젠 701 ( 헐스 ), 호다그GMR-D ( 칼젠 ), 알도 MR ( 론자 ) 6 글리세릴모노라우레이트 알도 LD ( 론자 ), 호다그GML ( 칼젠 ) 6.8 글리세롤모노팔미테이트 에말렉스GMS-P ( 니혼 ) 4 글리세롤모노스테아레이트 캡멀 GMS. ( 에비테크 ), 미바플렉스 ( 이스트맨 ), 임위터 ( 헐스 ), 쿠티나GMS, 알도 MS ( 론자 ), 니콜MGS시리즈 ( 니코 ) 글리세릴모노-, 디올레이트 캡멀 GMO-K ( 에비테크 ) <10 글리세릴팔미틱 / 스테아릭 쿠티나 MD-A, 에스타겔-G18 <10 글리세릴아세테이트 라메진 EE ( 그루나우GmbH) <10 글리세릴라우레이트 임위터 312 ( 헐스 ), 모노멀스 ( 그루나우 ), 알도 MLD 4 ( 론자 ) 글리세릴시트레이트 / 락테이트 / 올 임위터 375 ( 헐스 ) <10 레이트 / 리노이에이트 글리세릴카프릴레이트 임위터 308 ( 헐스 ), 캡멀 MCMC8 ( 에비테크 ) 5-6 글리세릴카프릴레이트 / 카프레이트캡멀 MCM ( 에비테크 ) 5-6 카프릴산모노, 디글리세리드 임위터 988 ( 헐스 ) 5-6 카프릴릭 / 카프릭글리세리드 임위터 742 ( 헐스 ) <10 모노- 및디아세틸화모노글리세미바세트 9-45, 미바세트 9-40, 미바세트 9-08 ( 이스트 리드 맨 ), 라메진 ( 그루나우 ) 글리세릴모노스테아레이트 알도 MS, 아라셀 129 (ICI), 리포GMS ( 리포화학 ), 임위터 ( 헐스 ), 미바플렉스 ( 이스트맨 )

61 모노, 디글리세리드의유산에스라메진 GLP ( 헨켈 ) <10 테르 디카프로인 (C6) ( 라로단 ) <10 디카프린 (C10) ( 라로단 ) <10 디옥타노인 (C8) ( 라로단 ) <10 디미리스틴 (C14) ( 라로단 ) <10 디팔미틴 (C16) ( 라로단 ) 디스테아린 ( 라로단 ) <10 글리세릴디라우레이트 (C12) 캡멀 GDL ( 에비테크 ) 3-4 글리세릴디올레이트 캡멀 GDO ( 에비테크 ) 3-4 지방산의글리세롤에스테르 겔루시레 39/01 ( 가트포세 ), 1 겔루시레 43/01 ( 가트포세 ) 겔루시레 37/06 ( 가트포세 ) 디팔미트올레인 (C16:1) 1, 2 및 ( 라로단 ) <10 1,3-디올레인 (C18:1) 디엘라이딘 (C18:1) ( 라로단 ) <10 디린올레인 (C18:2) ( 라로단 ) <10 6 [0385] 스테롤및그의유도체는본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한계면활성제는친수성또는친유성이될 수있다. 이러한종류의계면활성제의예를표 90 에나타냈다. [0386] 표 90 스테롤및스테롤유도체계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤 <10 PEG-24 콜레스테롤에테르 솔루란C-24 ( 아머콜 ) >10 PEG-30 콜레스타놀 니콜 DHC ( 니코 ) >10 피토스테롤 제네롤시리즈 ( 헨켈 ) <10 PEG-25 피토스테롤 니콜 BPSH-25 ( 니코 ) >10 PEG-5 소야스테롤 니콜 BPS-S ( 니코 ) <10 PEG-10 소야스테롤 니콜 BPS-10 ( 니코 ) <10 PEG-20 소야스테롤 니콜 BPS-20 ( 니코 ) <10 PEG-30 소야스테롤 니콜 BPS-30 ( 니코 ) >10 [0387] 다양한 PEG- 소르비탄지방산에스테르가이용가능하고본발명의계면활성제로사용되기적합하다. 이러한종 류의몇몇친유성계면활성제가사용될수있지만, 일반적으로친수성이다. 이러한계면활성제의예를표 91 에 나타냈다. [0388] 표 91 PEG- 소르비탄지방산에스테르 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG-10소르비탄라우레이트 리포소브 L-10 ( 리포화학 ) >10 PEG-20소르비탄모노라우레이트 트윈-20 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 1 ( 크로다 ), 다콜 17 MLS 20 ( 콘데아 ) PEG-4소르비탄모노라우레이트 트윈-21 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 11 ( 크로다 ) 13 PEG-80소르비탄모노라우레이트 호다그 PSML-80 ( 칼젠 ); T-마즈 28 >10 PEG-6소르비탄모노라우레이트 니콜 GL-1 ( 니코 ) 16 PEG-20소르비탄모노팔미테이트 트윈-40 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 2 ( 크로다 ) 16 PEG-20소르비탄모노스테아레이트 트윈-60 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 3 ( 크로다 ) 15 PEG-4소르비탄모노스테아레이트 트윈-61 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 31 ( 크로다 )

62 PEG-8소르비탄모노스테아레이트 다콜 MSS ( 콘데아 ) >10 PBG-6소르비탄모노스테아레이트 니콜 TS106 ( 니코 ) 11 PEG-20소르비탄트리스테아레이트 트윈-65 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 35 ( 크로다 ) 11 PEG-6소르비탄테트라스테아레이트 니콜 GS-6 ( 니코 ) 3 PEG-60소르비탄테트라스테아레이트 니콜 GS-460 ( 니코 ) 13 PEG-5소르비탄모노올레이트 트윈-81 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 41 ( 크로다 ) 10 PEG-6소르비탄모노올레이트 니콜 TO-106 ( 니코 ) 10 PEG-20소르비탄모노올레이트 트윈-80 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 4 ( 크로다 ) 15 PEG-40소르비탄올레이트 에말렉스 ET 8040, ( 니혼에멀젼 ) 18 PEG-20소르비탄트리올레이트 트윈-85 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 45 ( 크로다 ) 11 PEG-6소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-4 ( 니코 ) 8.5 PEG-30소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-430 ( 니코 ) 12 PEG-40소르비탄테트라올레이트 니콜 GO-440 ( 니코 ) 13 PEG-20소르비탄모노이소스테아레이트 트윈-120 ( 아틀라스 /ICI), 크릴레트 6 ( 크로다 ) >10 PEG소르비톨헥사올레이트 아틀라스 G-1086 (ICI) 10 PEG-6소르비톨헥사스테아레이트 니콜 GS-6 ( 니코 ) 3 [0389] 폴리에틸렌글리콜에스테르및알킬알코올의에테르는본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한계면활 성제의예를표 92 에나타냈다. [0390] 표 92 폴리에틸렌글리콜알킬에테르 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG-2 올레일에테르, 올레쓰-2 브리즈92/93 ( 아틀라스 /ICI) 4.9 PEG-3 올레일에테르, 올레쓰-3 볼포3 ( 크로다 ) <10 PEG-5 올레일에테르, 올레쓰-5 볼포5 ( 크로다 ) <10 PEG-10 올레일에테르, 올레쓰-10 볼포10 ( 크로다 ), 브리즈96/97 ( 아틀라스 /ICI) 12 PEG-20 올레일에테르, 올레쓰-20 볼포20 ( 크로다 ), 브리즈98/99 ( 아틀라스 /ICI) 15 PEG-4 라우릴에테르, 라우레쓰-4 브리즈30 ( 아틀라스 /ICI) 9.7 PEG-9 라우릴에테르 >10 PEG-23 라우릴에테르, 라우레쓰-23 브리즈35 ( 아틀라스 /ICI) 17 PEG-2 세틸에테르 브리즈52 (ICI) 5.3 PEG-10 세틸에테르 브리즈56 (ICI) 13 PEG-20 세틸에테르 브리즈58 (ICI) 16 PEG-2 스테아릴에테르 브리즈72 (ICI) 4.9 PEG-10 스테아릴에테르 브리즈76 (ICI) 12 PEG-20 스테아릴에테르 브리즈78 (ICI) 15 PEG-100 스테아릴에테르 브리즈700 (ICI) >10 [0391] 당에스테르는본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한계면활성제의예를표 93 에나타냈다. [0392] 표 93 당에스테르계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 수크로오스디스테아레이트 수크로에스테르7 ( 가트포세 ), 크로데스타F-10 ( 크로다 ) 3 수크로오스디스테아레이트 / 모노 수크로에스테르11 ( 가트포세 ), 크로데스타F-110 ( 크로다 ) 12 스테아레이트 수크로오스디팔미테이트 7.4 수크로오스모노스테아레이트 크로데스타F-160 ( 크로다 ) 15 수크로오스모노팔미테이트 수크로에스테르15 ( 가트포세 ) >10 수크로오스모노라우레이트 수크로오스모노라우레이트 1695 ( 미쯔비시-카세이 )

63 [0393] 몇몇친수성 PEG- 알킬페놀계면활성제가사용가능하고, 본발명용으로적합하다. 이러한계면활성제의예를표 94 에나타냈다. [0394] 표 94 폴리에틸렌글리콜알킬페놀계면활성제 화합물시판제품 ( 공급자 ) HLB PEG 노닐페놀트리톤X시리즈 ( 로움 & 하스 ), 이게팔CA시리즈 (GAF, USA), 앤타 >10 록스CA시리즈 (GAF, UK) PEG 옥틸페놀에테르트리톤N-시리즈 ( 로움 & 하스 ), 이게팔CO시리즈 (GAF, USA), 앤타 >10 록스CO시리즈 (GAF, UK) [0395] [0396] [0397] POE-POP 블록공중합체는중합체계면활성제의독특한종류이다. 잘규정된비율과위치에친수성 POE 및친유성 POP 부분을갖는계면활성제의독특한구조는본발명용으로적합한다양한계면활성제를제공한다. 이러한계면활성제는신퍼로닉 (Synperonic) PE 시리즈 (ICI); 플루로닉 (Pluronic) 시리즈 (BASF), 엠카릭스 (Emkalyx), 루트롤 (Lutrol) (BASF), 수프로닉 (Supronic), 모노란 (Monolan), 플루라케어 (Pluracare) 및플루로닥 (Plurodac) 을포함하는다양한상표명으로시판되어사용가능하다. 이러한중합체의일반용어는 " 폴록사머 "(CAS ) 이다. 이러한중합체는다음의화학식을갖는다 : HO(C 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O) a H "a" 및 "b" 는각각폴리폭시에틸렌및폴리옥시프로필렌단위의수를표시한다. 이러한종류의적합한계면활성제의예를표 95에나타냈다. [0398] 표 95 POE-POP 블록공중합체 화합물 HO(C 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O) ah 의 a, b 값 HLB 폴록사머 105 a = 11 b = 16 8 폴록사머 108 a = 46 b = 16 >10 폴록사머 122 a = 5 b = 21 3 폴록사머 123 a = 7 b = 21 7 폴록사머 124 a = 11 b = 21 >7 폴록사머 181 a = 3 b = 30 폴록사머 182 a = 8 b = 30 2 폴록사머 183 a = 10 b = 30 폴록사머 184 a = 13 b = 30 폴록사머 185 a = 19 b = 30 폴록사머 188 a = 75 b = 폴록사머 212 a = 8 b = 35 폴록사머 215 a = 24 b = 35 폴록사머 217 a = 52 b = 35 폴록사머 231 a = 16 b = 39 폴록사머 234 a = 22 b = 39 폴록사머 235 a = 27 b = 39 폴록사머 237 a = 62 b = 폴록사머 238 a = 97 b = 39 폴록사머 282 a = 10 b = 47 폴록사머 284 a = 21 b = 47 폴록사머 288 a = 122 b = 47 >10 폴록사머 331 a = 7 b =

64 폴록사머 333 a = 20 b = 54 폴록사머 334 a = 31 b = 54 폴록사머 335 a = 38 b = 54 폴록사머 338 a = 128 b = 54 폴록사머 401 a = 6 b = 67 폴록사머 402 a = 13 b = 67 폴록사머 403 a = 21 b = 67 폴록사머 407 a = 98 b = 67 [0399] 지방산의소르비탄에스테르는본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한계면활성제의예를표 96 에나타 냈다. [0400] 표 96 소르비탄지방산에스테르계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 소르비탄모노라우레이트 스판-20 ( 아틀라스 /ICI), 크릴1 ( 크로다 ), 아라셀 (ICI) 소르비탄모노팔미테이트 스판-40 ( 아틀라스 /ICI), 크릴2 ( 크로다 ), 니콜SP ( 니코 ) 소르비탄모노올레이트 스판-80 ( 아틀라스 /ICI), 크릴4 ( 크로다 ), 크릴50 ( 크로 4.3 다 ) 소르비탄모노스테아레이트 스판-60 ( 아틀라스 /ICI), 크릴3 ( 크로다 ), 니콜SS ( 니코 ) 소르비탄트리올레이트 스판-85 ( 아틀라스 /ICI), 크릴45 ( 크로다 ), 니콜SO ( 니코 ) 소르비탄세스퀴올레이트 아라셀-C (ICI), 크릴43 ( 크로다 ), 니콜SO-15 ( 니코 ) 3.7 소르비탄트리스테아레이트 스판-65 ( 아틀라스 /ICI) 크릴35 ( 크로다 ), 니콜SS ( 니코 ) 소르비탄모노이소스테아레이트 크릴6 ( 크로다 ), 니콜SI-10 ( 니코 ) 4.7 소르비탄세스퀴스테아레이트 니콜SS-15 ( 니코 ) 4.2 [0401] 저급알코올 (C2 내지 C4) 및지방산 (C8 내지 C18) 의에스테르는본발명용으로적합한계면활성제이다. 이러한 계면활성제의예를표 97 에나타냈다. [0402] 표 97 저급알코올지방산에스테르계면활성제 화합물 시판제품 ( 공급자 ) HLB 에틸올레이트 크로다몰EO ( 크로다 ), 니콜EOO ( 니코 ) <10 이소프로필미리스테이트 크로다몰IPM ( 크로다 ) <10 이소프로필팔미테이트 크로다몰IPP ( 크로다 ) <10 에틸린올레이트 니콜VF-E ( 니코 ) <10 이소프로필린올레이트 니콜VF-IP ( 니코 ) <10 [0403] 양이온성, 음이온성및양이온성계면활성제를포함하는이온성계면활성제는본발명용으로적합한친수성계면활성제이다. 특정구현예에서계면활성제는지방산염, 담즙산염또는그들의조합과같은음이온성계면활성제이다. 다른구현예에서계면활성제는카르니틴과같은양이온성계면활성제이다. 이온성계면활성제의예는올레인산나트륨, 소듐라우릴술페이트, 소듐라우릴사르코시네이트, 소듐디옥틸술포숙시네이트, 소듐콜레이트, 소듐타우로콜레이트, 라우로일카르니틴 ; 팔미토일카르니틴 ; 및미리스토일카르니틴을포함한다. 이러

65 한계면활성제의예를표 98 에나타냈다. 표 98 [0404] 이온성계면활성제 화합물 HLB 지방산염 >10 소듐카프로에이트소듐카프릴레이트소듐카프레이트소듐라우레이트소듐미리스테이트소듐미리스토레이트소듐팔미테이트소듐팔미트올레이트소듐올레이트 18 소듐리신올레이트소듐린올레이트소듐린올레네이트소듐스테아레이트소듐라우릴설페이트 ( 도데실 ) 40 소듐테트라데실설페이트소듐라우릴사르코시네이트소듐디옥틸설포숙시네이트 [ 소듐도쿠세이트 ( 시테크 )] 담즙염 >10 소듐콜레이트소듐타우로콜레이트소듐글리코콜레이트소듐디옥시콜레이트소듐타우로디옥시콜레이트소듐글리코디옥시콜레이트소듐우르소디옥시콜레이트소듐체노디옥시콜레이트소듐타우로체노디옥시콜레이트소듐글리콜체노디옥시콜레이트소듐콜릴사르코시네이트소듐N-메틸타우로콜레이트소듐리토콜레이트 인지질달걀 / 대두레시틴 [ 에픽쿠론 ( 루카스마이어 ), 오보틴 ( 루카스마이어 )] 리소달걀 / 대두레시틴수산화레시틴리소포스파티딜콜린카디올리핀스핑고미엘린포스파티딜콜린포스파티딜에탄올아민포스파티딘산포스파티딜글리세롤포스파티딜세린 인산에스테르디에탄올암모늄폴리옥시에틸렌 -10 올레일에테르포스페이트인산또는무수물과지방알코올또는지방알코올에톡시레이트의에스테르화생성물 카복실레이트에테르카복시레이트 ( 지방알코올에톡시레이트의말단 OH 그룹의산화에의함 ) 숙시닐화모노글리세리드 [ 라메진 ZE ( 헨켈 )] 소듐스테아릴푸마레이트

66 스테아로일프로필렌글리콜히드로젠숙시네이트모노 - 및디글리세리드의모노 / 디아세틸화주석산에스테르모노 -, 디글리세리드의시트르산에스테르지방산의글리세릴 - 락토에스테르 (CFR ref ) 아실락틸레이트 : 지방산칼슘 / 소듐스테아로일 -2- 락틸레이트칼슘 / 소듐스테아로일락틸레이트의락틸릭에스테르알긴산염프로필렌글리콜알긴산염 황산염및술폰산염에톡시화알킬황산염알킬벤젠술폰 α- 올레핀술폰산염아실이세티오네이트아실타우레이트알킬글리세릴에테르술폰산염옥틸술포숙시네이트디소듐디소듐운데실렌아미도 -MEA- 술포숙시네이트양이온성계면활성제 >10 라우로일카르니틴팔미토일카르니틴미리스토일카르니틴헥사데실트리암모늄브로마이드데실트리메틸암모늄브로마이드세틸트리메틸암모늄브로마이드도데실암모늄클로라이드알킬벤질디메틸암모늄염디이소부틸페녹시에톡시디메틸벤질암모늄염알킬피리디늄염베타인 ( 트리알킬글리신 ): 라우릴베타인 (N- 라우릴,N,N- 디메틸글리신 ) 에톡시화아민 : 폴리옥시에틸렌 -15 코코넛아민 [0405] [0406] [0407] [0408] [0409] 이온화되지않은형태 ( 중성, 비염 ) 로존재하는이온화성계면활성제는본발명의조성물용으로적합한친유성계면활성제이다. 특히이러한계면활성제의예는유리지방산, 특히 C6-C22 지방산및담즙산을포함한다. 더욱상세하게는, 적합한비이온화된이온화성계면활성제는표 98에나타낸지방산염및담즙염의유리지방산및담즙산형태를포함한다. 비타민 A, D, E, K 등과같은지용성비타민의유도체는또한본발명의조성물에유용한계면활성제이다. 이러한유도체의예는토코페릴 PEG-1000 숙시네이트 (TPGS, 이스트먼에서시판됨 ) 이다. 특정구현예에서주위실온에서고체화되는계면활성제또는계면활성제의혼합물이사용된다. 다른구현예에서트리글리세리드와같은특정친유성성분또는점도조절제, 결합제, 증점제등과같은적합한첨가제와의결합으로주위실온에서고체화되는계면활성제또는계면활성제의혼합물이사용된다. 비이온성친수성계면활성제의예는알킬글루코시드 ; 알킬말토시드 ; 알킬티오글루코시드 ; 라우릴마이크로골글리세리드 ; 폴리옥시에틸렌알킬에테르 ; 폴리옥시에틸렌알킬페놀 ; 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜글리세롤지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체 ; 폴리글리세롤지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌글리세리드 ; 폴리옥시에틸렌스테롤, 그의유도체및유사체 ; 폴리옥시에틸렌식물성유 ; 폴리옥시에틸렌경화식물성유 ; 폴리올과지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화식물성유및스테롤의반응혼합물 ; 당에스테르, 당에테르 ; 수크로글리세리드 ; 폴리에톡시화지용성비타민또는유도체 ; 및그들의혼합물을포함한다. 특정구현예에서비이온성친수성계면활성제는폴리옥시에틸렌알킬에테르 ; 폴리에틸글리콜지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜글리세롤지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌-폴리

67 옥시프로필렌블록공중합체 ; 폴리글리세릴지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌글리세리드 ; 폴리옥시에틸렌식물 성유 ; 및폴리옥시에틸렌경화식물성유로구성된군으로부터선택된다. 글리세리드는모노글리세리드, 디글리 세리드, 트리글리세리드또는그들의혼합물이될수있다. [0410] [0411] [0412] [0413] [0414] [0415] [0416] 다른특정구현예에서사용된계면활성제는폴리올과지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화식물성유또는스테롤의반응혼합물인비이온성친수성계면활성제이다. 이러한반응혼합물은다른반응생성물의복합혼합물과함께하는반응의에스테르교환반응생성물로크게구성된다. 폴리올은글리세롤, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 펜타에리트리톨, 당류또는그들의혼합물이될수있다. 친수성계면활성제는또한이온성계면활성제로또는구성성분으로포함될수있다. 이온성계면활성제의예는알킬암모늄염, 담즙산및그의염, 유사체및유도체 ; 푸시딘산및그의유도체 ; 아미노산, 올리고펩티드및폴리펩티드의지방산유도체 ; 아미노산, 올리고펩티드및폴리펩티드의글리세리드유도체 ; 모노-, 디글리세리드의모노-, 디아세틸화타르타르산에스테르 ; 숙시니레이트모노글리세리드 ; 모노-, 디글리세리드의시트르산에스테르 ; 알긴산염 ; 프로필렌글리콜알긴산염 ; 레시틴및경화레시틴 ; 라이소포스포리피드및그의유도체 ; 포스포리피드및그의유도체 ; 알킬술페이트염 ; 지방산염 ; 소듐도큐세이트 ; 카르니틴 ; 및그들의혼합물을포함한다. 특정구현예에서이온성계면활성제는담즙산과그의염, 유사체및유도체 ; 레시틴, 라이소레시틴, 포스포리피드, 라이소포스포리피드및그의유도체 ; 알킬설페이트염 ; 지방산염 ; 소듐도쿠세이트 ; 아실락틸레이트 ; 모노-, 디글리세리드의모노 -, 디아세틸화타르타르산에스테르 ; 숙시닐화모노글리세리드 ; 모노-디글리세리드의시트르산에스테르 ; 카르니틴 ; 및그들의혼합물을포함한다. 이온성계면활성제의예는레시틴, 라이소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올아민, 라이소포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딘산, 라이소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의락틸릭에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일락틸레이트, 숙시닐화모노글리세리드, 모노 / 디글리세리드의모노 / 디아세틸화타르타르산에스테르, 모노 / 디글리세리드의시트르산에스테르, 콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 체노디옥시콜레이트, 글리코디옥시콜레이트, 글리코체노디옥시콜레이트, 타우로체노디옥시콜레이트, 우르소디옥시콜레이트, 타우로우르소디옥시콜레이트, 글리코우르소디옥시콜레이트, 콜릴사르코신, N-메틸타우로콜레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴술페이트, 테라세실술페이트, 도쿠세이트, 라우로일카르니틴, 팔미토일카르니틴, 미리스토일카르니틴및그들의염과혼합물을포함한다. 특정구현예에서사용되는이온성계면활성제는레시틴, 라이소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티딜콜린, PEG-포스파티딜에탄올아민, 지방산의라시틸릭에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일락틸레이트, 숙시닐화모노글리세리드, 모노 / 디글리세리드의모노 / 디아세틸화타르타르산에스테르, 모노 / 디글리세리드의시트르산에스테르, 콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 디옥시콜레이트, 타우로디옥시콜레이트, 글리코디옥시콜레이트, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프리레이트, 카프레이트, 라우레이트, 올레이트, 라우릴술페이트, 도쿠세이트및그들의염과혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서, 이온성계면활성제는레시틴, 지방산의라시틸릭에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일락틸레이트, 숙시닐화모노글리세리드, 모노 / 디글리세리드의모노 / 디아세틸화타르타르산에스테르, 모노 / 디글리세리드의시트르산에스테르, 타우로콜레이트, 카프리레이트, 카프레이트, 올레이트, 라우릴, 술페이트, 도쿠세이트및그들의염과혼합물에서선택된다. 친유성계면활성제의예는알코올 ; 폴리옥시에틸렌알킬에테르 ; 지방산 ; 글리세롤지방산에스테르 ; 아세틸화글리세롤지방산에스테르 ; 저급알코올지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜글리세롤지방산에스테르 ; 폴리프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌글리세리드 ; 모노 / 디글리세리드의젖산유도체 ; 프로필렌글리콜디글리세리드 ; 소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록중합체 ; 에스테르교환반응식물성유 ; 스테롤 ; 스테롤유도체 ; 당에스테르 ; 당에테르 ; 수크로글리세리드 ; 폴리옥시에틸렌식물성유 ; 폴리옥시에틸렌경화식물성유 ; 및그들의혼합물을포함한다. 친수성계면활성제와같이, 친유성계면활성제는폴리올과지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화식물성유및스테롤의반응혼합물이될수있다

68 [0417] [0418] [0419] [0420] [0421] [0422] [0423] [0424] [0425] [0426] [0427] [0428] [0429] 특정구현예에서친유성계면활성제는지방산 ; 저급알코올지방산에스테르 ; 폴리에틸렌글리콜글리세롤지방산에스테르 ; 폴리프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 폴리프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌글리세리드 ; 글리세롤지방산에스테르 ; 아세틸화글리세롤지방산에스테르 ; 모노 / 디글리세리드의젖산유도체 ; 소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록공중합체 ; 폴리옥시에틸렌식물성유 ; 폴리옥시에틸렌경화식물성유 ; 및폴리올과지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화식물성유, 스테롤의반응혼합물및그들의혼합물로구성된군으로부터선택된하나이상을포함한다. 다른특정구현예에서친유성계면활성제는저급알코올지방산에스테르 ; 폴리프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 프로필렌글리콜지방산에스테르 ; 글리세롤지방산에스테르 ; 아세틸화글리세롤지방산에스테르 ; 모노 / 디글리세리드의젖산유도체 ; 소르비탄지방산에스테르 ; 폴리옥시에틸렌식물성유및그들의혼합물로구성된군으로부터선택된하나이상을포함한다. 글리세롤지방산에스테르중에서, 상기에스테르는모노- 또는디글리세리드또는모노- 및디글리세리드의혼합물이될수있고, 상기지방산부분은 C6 내지 C22 지방산이다. 다른구현예는폴리올과지방산, 글리세리드, 식물성유, 경화식물성유및스테롤의반응혼합물인친유성계면활성제를포함한다. 폴리올의예는폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 펜타에리트리톨및그들의혼합물이다. 가용화제 ( 즉, 계면활성제 ) 의조합이사용될수있다. 가용화제로유용한마크로골지방산에스테르의예는겔루시레 (Gelucire) 50/13 및겔루시레 44/14 를포함한다. 하나이상의구현예에서가용화제는겔루시레 50/13 이다. 가용화제는미립자의 0.1 내지 70중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서가용화제는미립자의 1 내지 50중량 %, 다른구현예에서는 10 내지 30중량 %, 또다른구현예에서는미립자의 15 내지 25중량 %, 하나이상의구현예에서 20중량 % 의양으로들어간다. 몇몇구현예에서본발명의목적에부합하는윤활제, 결합제, ph 조절제, 충진제및 / 또는유동화제와같은제약상허용된부형제의하나이상이미립자에사용될수있다. 본발명의약물-함유미립자를구형화에의해제조하는공정은세폼 기술에만제한되지않으며, 본발명의목적에부합하는미립자를형성하게하는다른기술도사용될수있다. 예를들면, 본발명의미립자는또한압출 / 구형화, 과립화또는펠렛화에의해제조될수있다. 압출 / 구형화는균일한크기의구형입자를만들기위해사용되는다단계공정이다. 이기술은지나치게큰입자의생성없이활성성분을높은수준으로함유하는능력을제공한다. 공정의주단계는다음과같다 : (ⅰ) 균일한분말분산을하기위한성분의건조혼합 ; (ⅱ) 예를들면, 고전단습식과립기를사용하여균일한직경의막대기모양입자를형성하기위한습식과립화 ; (ⅲ) 균일한직경의막대기-모양입자를형성하기위한압출 ; (ⅳ) 막대기를구형입자로둥글게하기위한구형화 ; (ⅴ) 바람직하게좁은입자크기분포를얻기위한선별건조-혼합을위해사용되는혼합용기는생산될제형의크기와부합되는크기와모양으로될수있다. 예를들면, 유성식혼합기, 고전단혼합기또는쌍뿔형혼합기와같이시판된혼합장치가사용될수있다. 제형이상대적으로소량제조되었다면, 간단한절구와절구공이성분들을혼합하기에충분히사용될수있다. 혼합용기의종류는제약업계의숙련인에게공지되어있다. 통상과립장치에서습식응집으로형성된습식입자는원통형필라멘트를만들기위해다공성망을통해압출된다. 공정에는 0.2mm 내지 3mm 범위를갖는포트가사용될수있다. 본공정을사용하는하나이상의구현예에서포트는 0.4mm 내지 2mm의범위를갖는다. 원통형필라멘트를만들기위한압출은나사, 이중나사, " 체및바구니 " 종류, " 롤압출기 ", " 램압출기 " 또는다른약학적으로허용된수단을사용하여실시될수있다. 이러한압출 / 구형화공정을이용하는특정구현예에서이중나사동축압출기가사용된다. 구형화장치는수평회전플레이트가달린공극원통으로구성된다. 필라멘트는속도 200rpm 내지 2,000rpm 범위의회전플레이트상단표면에서구형또는준-구형입자로변한짧은조각으로잘라진다. 입자는정적상태에서의공기건조의예와같은제약상허용된방법으로건조될수있다. 타블릿, 캡슐, 패킷또는다른제약제형으로사용되기위한과립을얻기위해입자자체또는도포된입자로사용된다

69 [0430] [0431] [0432] 부프로피온히드로브로마이드를함유하는압출 / 구형화제형의실시예는다음에따라만들어질수있다 : 예를들면, 부프로피온히드로브로마이드는 1 내지 80%w/w의양으로들어갈수있다. 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드는 1 내지 50%w/w; 다른구현예에서 10 내지 30%w/w; 또다른구현예에서 10%w/w의양으로들어간다. 충진제는 0 내지 80%w/w의양으로들어갈수있다. 특정구현예에서충진제는 10 내지 60%; 다른구현예에서는 40%w/w의양으로들어간다. 미정질셀룰로오스는 10 내지 90%w/w의양으로들어갈수있다. 특정구현예에서미정질셀룰로오스는 10 내지 70%; 다른구현예에서 20 내지 50%w/w의양으로들어간다. 결합제는 0 내지 10%w/w로들어갈수있다. 특정구현예에서결합제는 1 내지 8%; 다른구현예에서는 2 내지 4%w/w의양으로들어간다. 물은 10 내지 80%w/w의양으로들어갈수있다. 특정구현예에서물은 15 내지 70%; 다른구현예에서 20 내지 50%w/w의양으로들어간다. 적절한충진제는이염기성인산칼슘, 삼인산칼슘, 탄산칼슘, 전분 ( 옥수수, 감자및쌀전분 ), 변성전분 ( 카르복시메틸녹말등 ), 미정질셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 말토덱스트린, 락토오스및프룩토오스를포함하지만이에제한되지않는다. 적절한윤활제는금속스테아레이트 ( 칼슘, 마그네슘및아연스테아레이트 ), 스테아린산, 경화식물성유, 탈크, 전분, 경광유, 소듐벤조에이트, 소듐클로라이드, 소듐라우릴술페이트, 마그네슘라우릴술페이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 글리세릴베헤네이트및폴리에틸렌글리콜 ( 카보왁스 4000 및 6000) 을포함하지만이에제한되지않는다. 적절한점착방지제는콜로이드실리콘디옥사이드를포함하지만이에제한되지않는다. 적절한결합제는에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ( 예를들면, 콜리돈 VA64), 히드록시에틸셀룰로오스, 저분자량히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( 예를들면, 20 의 1-50 cps; 20 의 2-12 cps; 또는 20 의 4-6 cps의속도 ), 히드록시프로필셀룰로오스폴리메타크릴레이트및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 본실시예에서압출 / 구형화에의해형성된약물-함유미립자는가교-결합양친매성중합체를사용하여다음과정에따라제조될수있다 :(a) 하나이상의가교-결합양친매성중합체를부프로피온히드로브로마이드및임의의다른제약학적부형제와혼합하여건조분말형태의균일한혼합물을얻고페이스트점도를얻기위해적당량의액체를첨가 ;(b)(a) 단계에서얻어진혼합물의다공성망을통한압출로바람직한길이와직경을갖는원통형필라멘트를얻음 ;(c) 필라멘트의구형화로구형다중미립자형태의생성물을얻음 ;(d) 생성물의건조 ; 및 (e) 미립자의표면에서약물의임의퇴적. " 가교-결합양친매성중합체 " 는다른극성을갖는전 ph범위의수용액및용매또는용매혼합물에서팽윤성을보이는중합체를말한다. 중합체는물리적으로고분자망의상호침투를통하여또는화학적으로고분자사슬중에연결된결합의지점을보이며가교결합될수있다. 이러한중합체의예는가교결합폴리비닐피롤리돈, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 소듐글리코레이트전분및덱스트란을포함하지만이에제한되지않는다. 임의의부형제는분산제, 유화제, 습윤제및착색제를포함한다. 표현 " 균일한혼합물 " 은각성분들의균일한분산을보장하는혼합공정을통하여혼합물의성분이제형속에서균일하게분산된것을의미한다. 적당한혼합시간은분말의건조혼합을위해통상적으로사용되는혼합장치의하나를사용하여 1 내지 60분의범위에있을수있다 ( 예를들면, "V", 고정체, 회전체, 시그마혼합기 ). 용어 " 액체 " 는물, 상이한 ph를갖는수용액, 일반제약용유기용매 ( 예를들면, 알코올, 염화용매 ) 및오일의예와같이분말혼합물을적시기위한일반제약용의액체물질또는액체의혼합물 ( 용액또는에멀션 ) 을의미한다. 사용할수있는오일및계면활성제는포화또는불포화천연오일 ( 올리브, 땅콩, 콩, 옥수수, 코코넛, 야자, 참깨및유사오일 ); 포화및 / 또는불포화지방산및그의폴리히드록시에틸레이티드유도체를함유하는반합성및합성모노 -, 디- 및트리글리세리드 ( 카프리코-카프릴릭트리글리세리드 [ 미글리올, 카프텍스, 라브라팍, 리포 ], 다양한종류의포화또는불포화폴리히드록시레이티드트리글리세리드 [ 라브라필, 라브라팍 히드로, 겔루시레 ]); 액체왁스 ( 이소프로필미리스테이트, 이소프로필-카프리네이트, -카프리레이트, -라우레이트, -팔미테이트, -스테아레이트); 지방산에스테르 ( 에틸올레이트, 올레일올레에이트 ); 실리콘유 ; 폴리에틸렌글리콜 (PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000 등 ); 폴리글리콜릭글리세리드 ( 라브라솔 ); 폴리글리콜 ( 프로필렌글리콜, 테트라글리콜및에톡시디글리콜 ( 트랜스쿠톨 ), 지방산의소르비탄-에스테르 ( 스판, 알라셀, 브리즈 ), 지방산의폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르 ( 트윈, 캡멀, 리포솝 ), 폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 ( 폴로사머 ) 공중합체, 폴리에틸렌글리콜에스테르 (PEG)-글리세롤( 라브라솔, 라브라필 ), PEG 에스테르및긴사슬지방족산또는알코올 ( 크레모포어 ), 폴리글리세리드에스테르 ( 풀루롤 ), 당류및지방산에스테르 ( 수크로-에스테르 ) 이다. 또한, 레시틴, 인지질및그의반합성또는합성유도체뿐만아니라, 음이온성계면활성제 ( 예를들면, 소듐라우릴술페이트, 소듐스테아레이트, 소듐올레에이트 ) 또는양이온성계면활성제 ( 예를들면, 트리세톨 ) 도사용될수있다. 또한부프로피온히드로브로마이드및 / 또는부형제는상기액체에용해, 분산및 / 또는유화될수있다. 상기실시예의압출 / 구형화공정에의하여만들어진특정구현예에서습윤액은오일 / 계면활성제시스템으로구

70 성되고, 임의로액체상에유화된부프로피온히드로브로마이드는녹거나분산된다. 혼합물제조에사용된고체에대한액체의양은 1 내지 80중량 % 범위에있을수있다. 구현예의예로써중량의 1/3과같은비율의부프로피온히드로브로마이드및콜리돈 CL의혼합물을 50마이크론보다낮은입도의 100% 를갖는분말형태의혼합물을얻도록함께가루낸다. 혼합물을 3%w/w에콜리돈 25( 폴리시닐피롤리돈, BASF) 을포함하는액체탈이온수를사용하여적셔진다. 압출은 1mm와같은구멍직경을갖는트레더 (threader) 를통해실시된다. 작동파라미터는다음과같다 : 분말흐름속도 : 4.5kg/h; 액체흐름속도 : 4.1kg/h; 비틀림스트레스 : 27%; 헤드온도 : 46 ; 및나사회전속도 : 140rpm. 압출필라멘트는속도를 1,000rpm으로맞춘구형화기에서 2분동안처리된다. 얻어진미립자는유동층에서최대온도 59 로 2시간동안건조된다. 건조끝에생성물은방전되고 0.7mm 내지 1.2mm의범위를갖는부분으로나눠지도록기계적으로선별된다. [0433] [0434] 압출 / 구형화공정에의해형성된본발명의약물함유미립자구현예의다른실시예는하전된수지를사용하고다음단계들로구성될수있다 :(a) 하전된수지, 부프로피온히드로브로마이드및다른부형제를혼합용기에첨가 ;(b) 균일한혼합물을얻기위해성분들을혼합 ;(c) 건조혼합물을적실수있는과립용액, 액체를첨가. 건조분말혼합물을습식과립으로전환시키고, 이어서압출및구형화를돕는액체가포함된다. 일반적으로물또는수용액이사용된다. 알코올, 전형적으로에탄올또는이소프로판올은과립화물과포함되어과립의작용력을강화시킬수있다. 본발명의또다른구현예에서제형의하나이상의성분을우선물에녹이고, 이러한용액은습식과립을만들기위해사용된다. 매우낮은농도로들어가는활성성분또는부형제는과립화용매에초기용해되거나또는현탁되어제형으로균일하게분산시킬수있다. (d) 균일한과립이생성될때까지혼합물을과립화 ;(e) 과립묶음을생성을위하여망을통해습식과립을압출 ;(f) 구형복합미립자를만들기위한과립묶음의구형화 ; 및 (g) 구형다중미립자의수집및건조. " 하전된수지 " 는본발명의구현예에유용한이온화작용기가있는중합체를의미한다. 이온화시중합체를넓게에워싸는하전된수지는양이온성또는음이온성중합체사슬을만들수있으며구형화를돕는다. 구형복합미립자의 10 내지 70중량 % 는통상적으로하전된수지이다. 이러한하전된수지의예는미국롬앤하스사의상표명앰버라이트 IRP-69 로판매되는소듐폴리스티렌설포네이트, 미국롬앤하스사의상표명앰버라이트IRP-276 로판매되는클레스틸아민수지 USP의염화염, 미국롬앤하스사의상표명앰버라이트 IRP-64 로판매되는메타크릴릭산-디비닐벤젠의산형태, 미국 B.F. 굿리치사의카보폴 974P 및카보폴 934P로판매되는카복시폴리메틸렌및일본세이테츄카가쿠의상표명아쿠아킵 J-550로판매되는소듐폴리아크릴레이트를포함한다. 수지가바람직한수준의이온화를유지하도록하기위하여, 과립화및구형화동안에산성또는염기성조건을만드는제제가제형안에포함될수있다. 이러한작용을수행할수있는성분은아디핀산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 소듐카보네이트, 소듐비카보네이트, 소듐시트레이트, 소듐아세테이트, 소듐포스페이트, 포타슘포스페이트, 암모니움포스페이트, 마그네슘옥사이드, 마그네슘히드록사이드, 소듐타르트레이트및트로메타민과같은산, 염기및산과염기의염이다. 하전된수지, 약물및부형제의적절한수준의수화를제공하기위하여특정화합물이과립에첨가될수있다. 이러한수화제는락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 펜타에리트리톨, 글루코오스및덱스트로스와같은당을포함한다. 계면활성제및다른유기무기염뿐만아니라폴리에틸렌글리콜과같은중합체또한중합체의수화를조절하기위해사용될수있다. 또다른실시예에서, 부프로피온히드로브로마이드를포함하는복합미립자는아래와같이얻어질수있다. [0435] 성분 퍼센트 w/w 부프로피온 HBr 8.7 디소듐포스페이트 7.0 모노소듐포스페이트 1.7 소듐도데실술페이트 21.7 소듐클로라이드 17.4 포비돈 29-32K 8.7 앰버라이트IRP 부틸히드록시아니솔 [0436] 상기실시예에서, 상기제형약 5.75kg을유성식혼합기에서 15분동안혼합한다. 부틸히드록시아니솔을 60cc 에탄올에녹이고최종용액의부피가 133cc이되도록물을첨가한다. 이러한용액을 2분주기로유성식혼합기에넣는다. 이어서혼합물은물 250cc을 7번으로나눠 15분주기로첨가하여과립화된다. 형성된과립은 1.0mm 망을통해압출되고, 조각들은각각약 10분동안 1200rpm의구형화에의해구형으로된다. 형성된구형복합미

71 립자는 50 로 24 시간동안건조된다. [0437] [0438] [0439] [0440] 본발명의또다른구현예는펄 (pearls) 형태의약물함유미립자의생산을포함한다. 펄은부프로피온히드로브로마이드를용융상태에서하나이상의제약학적부형제와혼합하여제조할수있다. 용융물은진동을받는노즐을통해지나가고, 형성된펄은탑역류방식으로떨어져서고체펄은탑의바닥에서모아진다. 예를들면, 부프로피온히드로브로마이드는 5 내지 95중량 % 의양으로다양할수있고, 특정구현예에서는 40 내지 60중량 % 이다. 본실시예에서과냉각생성물의결정화를가능하도록유도하는첨가제는다음에서선택할수있다 : 세틸알코올, 스테아릴알코올과같은지방알코올, 스테아르산, 팔미트산와같은지방산, 글리세롤팔미노스테아레이트, 상표명프레시롤 로시판된글리세롤스테아레이트, 상표명콤프리톨 로시판된글리세롤베헤네이트과같은글리세롤에스테르, 상표명쿠티나 HR으로시판된경화피마자유와같은경화유, 마그네슘또는칼슘스테아레이트와같은지방산염, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨과같은폴리올, 백납, 카나우바왁스, 파라핀왁스와같은왁스, 고분자량의폴리옥시에틸렌글리콜및 PEG-32 디스테아레이트및 PEG-150 디스테아레이트와같은에스테르화폴리옥시에틸렌. 본실시예에서중합체에첨가되기바람직한결정화첨가제는용융물안에서용해또는분산되고사용시억제및조절된펄의용해를제공하며다음예들을포함한다 : 셀룰로오스유도체 ( 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 ), 아크릴성수지 ( 상표명에우드라짓 으로시판 ), 폴리비닐아세테이트 ( 상표명로도파스 로시판 ), 폴리알킬렌 ( 에틸렌프로필렌 ), 폴리락틱, 무수말레인산및실리콘수지. 또한, 활성물질의고체화를가속하기위해넣어질수있는무기첨가제가첨가될수있으며다음의예들을포함한다 : 실리카스, 산화티타늄또는산화철과같은무기산화물, 인산염, 탄산염, 점토및탈크. 또한, 활성물질의분산을향상시키기위해표면활성제가결정화첨가제에넣어질수있고다음의예들을포함한다 : 소르비톨에스테르, 상표명트윈 으로시판된폴리옥시에틸렌폴리솔베이트및글리세린또는프로필렌글리콜과같은글리콜. 펄의제조공정은하나이상의부형제및부프로피온히드로브로마이드의용융물제조를포함한다. 여러가지구성성분을분리하여용융하고난후혼합하거나또는구성성분의혼합물을용융하여용융물을제조할수있고, 균질입자를얻기위하여불용성성분은가능한용융의끝에첨가된다. 용융물의구성성분들의특성은당업계의숙련인에의해선택될수있고, 이는구성성분의융화성, 구성성분혼합물의점도, 노즐직경, 활성물질의친수성, 활성물질의표면장력, 불용성첨가제의입자크기, 노즐의유속, 탑의온도, 탑의높이, 특히바람직한펄의크기, 포함되는부프로피온히드로브로마이드의비율및활성물질의바람직한방출시간의작용으로알려져있다. 약물함유미립자를제조하기위한압출또는과립화를제외한과정은습식과립화, 용매과립화및용융과립화를포함할수있다. 이러한모든기술은작은입자를더큰입자로응집하기위해비활성결합제의첨가를포함한다. 예를들면, 습식과립화및용매과립화는활성제재및부형제를과립으로응집시키는액체결합제의첨가를포함한다. 액체는과립화후분리건조단계에의해제거될수있다. 용융과립화는습식과립화와비슷하지만, 결합제로저용융점의고체제재를사용한다. 용융과립화의고체결합제는용융되어액체결합제로작용하기때문에분말화활성제재및부형제를과립으로응집시킨다. 그러므로결합제는과립이냉각되었을때과립과결합될수있다. 본발명의특정구현예는하부표면을갖는수직용기안에위치하여빠르게회전하는수평-디스트를갖는기구내에서방출되는가스증기에의해두분말제재가유동화된상태로유지되는영역에서부프로피온히드로브로마이드보다높은용융점을갖는분말부형제및부프로피온히드로브로마이드의혼합으로구성된로토멜트 (rotomelt) 과립화에의해과립을생산하는공정으로제조된미립자를포함한다. 상기빠르게회전하는수평-디스크는수직용기의하부표면에위치하고, 상기가스는부프로피온히드로브로마이드의적어도부분용해를유발하기에충분한온도에있기때문에상기분말화제재의응고또는과립형성을유발한다. 본발명의다른구현예는하부표면을갖는수직용기안에위치하여빠르게회전하는수평-디스트를갖는기구내에서방출되는가스증기에의해두분말제재가유동화된상태로유지되는영역에서분말화결합제보다높은용융점을갖는부프로피온히드로브로마이드및분말화결합제의혼합으로구성된로토멜트 (rotomelt) 과립화에의해과립을생산하는공정으로제조된미립자를포함한다. 상기빠르게회전하는수평-디스크는수직용기의하부표면에위치하고, 상기가스는분말화결합제의적어도부분용해를유발하기에충분한온도에있기때문에상기분말화제재의응고또는과립형성을유발한다. 로토멜트과립화에서첨가분말의하나는결합제로제공되기위하여다른분말보다낮은용융점을가져야만한다. 첨가분말들은용기바닥에위치한회전가능수평-디스크가있는수직용기에삽입된다. 분말은하나이상의유입구를통하여수직용기의바닥으로부터순환되는적어도하나이상의여과된공기의흐름에의해유동화상태를유지한다. 분말을유동화하기위해주입된공기가저용융점분말을용융또는연화시키기충분한온도

72 로유지되는동안회전가능수평디스크는회전된다. 결합제가연화되도록반드시가열되어야하는온도는여러가지결합제에대한다양한온도에서의과립형성을관찰하여실험적으로결정될수있다. 용융점또는녹는범위의 3 내지 5 이하온도는과립형성을유도하기위해충분한연화을제공하는것으로현재여겨진다. 이어서저용융점분말은분말입자의과립으로의응집화를증진시키는결합제로작용한다. 로토멜트과립화에사용되기적절한분말은 5마이크론내지 150마이크론범위의직경크기를갖고, 특정구현예에서는 35마이크론내지 80마이크론범위의직경크기를갖는다. 노출될성분들의온도는분말을응집시키기위해사용된결합제에의존한다. 일반적으로결합제의용융점은 30 이상이고, 특정구현예에서는 100 이하이다. [0441] [0442] [0443] 로토멜트과립화에의해제조되어미립자로사용되는분말은적어도두대안적인과립화메커니즘에의하여과립으로형성될수있다. 과립형성의첫번째메커니즘은큰입자의결합제및작은입자의분말을이용한다. 로토멜트과립화동안의온도는결합제입자의외표면이끈끈하게되는점으로상승된다. 더작은크기의이차분말화제재는결합제입자의끈끈한표면과접촉하여마이크로층을형성한다. 상기과립화메커니즘은사용된본래결합제입자와비슷한크기분포를갖는과립을만든다. 또다른로토멜트과립화에서는결합제가비용융입자들사이의공간을연결하는시멘트로작용하는온도에서실시될수있다 ( 응집 ). 이러한메커니즘은성분들이뒤섞인과립의형성을가져온다. 메커니즘에사용되는각각의결합제는주로로토멜트과립화가수행되는온도에의해조절될수있다. 과립화과정이발생한타입을결정하기위해형성된과립이전자현미경으로관측될수있는지당업계의숙련인은인지할수있다. 과립의특정타입이바람직하다면, 원하는과립을생성시키기위해공정상태또는초기물질을다양하게할수있다. 본발명의하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드는로토멜트과립화공정의결합제로작용하기위해서용해된다. 적절한부형제의예는다음으로부터선택되는것을포함한다 : 충진제, 윤활제, 유동화제및접착방지제. 적절한충진제는칼슘이염기성인산칼슘, 삼인산칼슘, 탄산칼슘, 전분 ( 옥수수, 감자및쌀전분 ), 변성전분 ( 카복시메틸전분등 ), 미정질셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로스, 말토덱스트린, 락토오스및프룩토오스를포함하지만이에제한되지는않는다. 로토멜트과립화내에서입자를과립으로응집시키기위하여첨가되는결합제의양은분말화제재의 10 내지 80%w/w의범위내에있을수있고, 특정구현예에서는 30 내지 70%w/w의범위내에있다. 총 100%w/w를제공하기위한잔여질량퍼센트는하나이상의적절한분말화제약활성제가될수있다. 또한, 모든분말화제재의총중량이 100%w/w일때, 로토멜트과립화는임의로하나이상의분말부형제를 0 내지 60%w/w로포함할수있다. 본발명의이러한구현예에사용되는결합제는 5μm내지 150μm범위의입자크기를갖는제약상허용된건조분말이될수있고 ; 특정구현예에서는 35μm내지 80μm의범위내에있다. 로토멜트과립화에적합한결합제는낮은용융점분말결합제이고, 이러한예는폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 스테아린산및낮은용융점왁스를포함한다. 적절한낮은용융점왁스는글리세릴모노스테아레이트, 수소화수지, 미리스틸알코올, 미리스트산, 스테아릴알코올, 치환모노글리세리드, 치환디글리세리드, 치환트리글리세리드, 화이트벌왁스, 카나우바왁스, 피마자왁스, 재팬왁스, 아세틸레이트모노글리세리드및이들의조합을포함할수있지만이에제한되지않는다. 결합제는 30 내지 100 ; 특정구현예에서는 40 내지 85 의용융점을가질수있다. 로토멜트과립화공정에의해제조되는이러한구현예의예로써, 320g의부프로피온히드로브로마이드및 80g의 PEG 8000를건조혼합하여세로판이달린회전과립기로셋팅된글라트 (Glatt) 1.1 챔버에붓는다. 유입구공기 온도는 60 로설정하고생성물챔버는약 50 로가열된다. 혼합물은약 120m 3 /hr 로흘려지고마찰판은 900rpm 으로설정된다. 생성물챔버온도는 60 로승온시키고구형화가실시되는약 20 분의기간동안 20 까지점차 감온시킨다. [0444] 본발명의다른구현예는부프로피온히드로브로마이드및맛이달콤하고음성용해열을갖는화합물을포함하는코어를갖는미립자의제형을포함한다. 이러한범주로분류되는화합물들의예는만니톨과소르비톨을포함한다. 설탕또는인공감미제, 예를들면, 첨가된멘톨은또한잘작용할수있다. 결합제및 / 또는다른부형제는또한코어안에들어갈수있다. 사용되는감미화합물의양은생성미립자의크기, 생성타블릿의크기또는부피, 미립자-도포극미립자의강도, 타블릿이구강에서분해되는속도, 미립자또는타블릿또는둘에사용된특정감미제에의해부여되는단맛의정도, 사용된약물의양등을포함하는요인의갯수에의존할수있다. 예를들면, 매우단단한미립자는씹기및 / 또는압축하는동안에잘부서지지않는다. 그러므로불쾌한풍미를내는제재의방출을막기위해제공되는제재의양이감소될수있다. 다른경우에는상대적으로더많은양의감미화합물이사용될수있다. 일반적으로사용되는감미제의양은생성미립자중량의 0 내지 80% 의범위에있다. 감미제및부프로피온히드로브로마이드는습식과립화, 건식과립화, 응집화또는분말코팅과같이공지된방법으로혼합될수있다. 예를들면, 감미제는활성제의흡착제로사용될수있다. 또한, 각각의입자는간

73 단하게함께혼합될수있다. 하나이상의결합제또는다른보조제또한타블릿의제형에사용될수있다. 이러한구현예에포함되는결합제는예를들면, 전분 ( 예를들면, 수용성페이스트로 5% 내지 10% 의양 ); 변성전분 ( 예를들면, 분말로건조첨가되는 5% 내지 10% 의양 ); 젤라틴 ( 예를들면, 수용액으로 2% 내지 10% 또는전분페이스트로 2% 의양 ); 폴리비닐피롤리돈 ( 예를들면, 수용액또는알코올용액으로 2% 내지 20% 의양 ); 메틸셀룰로오스 ( 예를들면, 수용액으로 2% 내지 10% 의양 ); 소듐카복시메틸셀룰로오스 ( 예를들면, 수용액으로 2% 내지 10% 의양 ), 에틸셀룰로오스 ( 예를들면, 알코올또는히드로알코올용액으로 5% 내지 10% 의양 ), 폴리아크릭아미드 ( 폴리머JR)( 예를들면, 수용액으로 2% 내지 8% 의양 ), 폴리비닐옥소아졸리돈 ( 데브렉스 )( 예를들면, 수용액또는히드로알코올용액으로 5% 내지 10% 의양 ); 및폴리비닐알코올 ( 예를들면, 수용액으로 5% 내지 20% 의양 ) 을포함한다. 또한, 다른보조제는발명의본구현예의미립자의코어를형성하는데사용될수있고, 이러한예는황산칼슘 NF, 이염기성인산칼슘 NF, 삼염기성황산칼슘 NF, 전분, 탄산칼슘, 미정질셀룰로오스, 변성전분, 락토오스, 수크로오스, 스타-Rx, 아비셀, 솔카-플록 BW40, 알긴산, 엑스플로탭, 오토탭, 구아검, 카올린벡검 및벤톨라이트를포함하지만이에제한되지않는다. 상기보조제는 20%w/w까지사용될수있고, 특정구현예에는 3% 내지 5%w/w의양으로들어간다. [0445] [0446] 부프로피온히드로브로마이드및단맛이나는화합물로구성된코어를갖는이러한구현예들의예에서부프로피온히드로브로마이드는다음과정을사용하여과립화될수있다. 폴리비닐피롤리돈 K-30 USP(240.0gm) 은교반하며타블릿수 (1,890.0gm) 에용해된다. 만니톨분말 USP(11,160gm) 및부프로피온히드로브로마이드 (600.0gm) 를잔케타 (Zanchetta) 50-리터과립기 / 공정기안에넣는다. 200rpm으로조정한프로펠러및쵸퍼위분말의초기 2 분건조혼합후, 폴리비닐피롤리돈 K-30 용액은공기-운전분무시스템을이용하여혼합분말층으로천천히분무된다. 용액첨가시간을포함하는과립화의총시간은약 8분이다. 과립화종말점은시각적및생성제재의농도에의해결정된다. 이어서제재를트레이에서방전시키고, 주입된건조공기를이용하여 0.08% 이하의수분함량으로 6시간동안 80 로건조된다. 건조된재료는미국 #40(420마이크론) 스크린이장치된해머밀 ( 전방칼날 ) 을통과된다. 본발명의다른구현예는약물이적어도부분적으로미립자코어안에위치하지만즉각방출될수있는미립자안에결합된과립및부프로피온히드로브로마이드의코팅을포함한다. 이를실시하기위해서먼저부프로피온히드로브로마이드및과립붕괴제가건조-혼합되고, 입자들을결합시켜알갱이로만들수있는결합제의적어도하나를포함하는부형제혼합물의존재하에얻어진분말들이과립화되고, 형성된알갱이는하나이상의코팅제및막붕괴제를포함하는현탁액을분무하여도포되고, 도포된과립은건조된다. 사실상과립화및코팅과정사이의차이점은이론적이고, 과립화과정에사용되는결합제는입자를서로결합시키는일차적기능뿐만아니라, 형성된알갱이를부분적으로코팅시켰다. 이와유사하게코팅과정에사용되는코팅제는각각의입자의최종코팅을완료시키는일차적기능뿐만아니라, 과립응집화의메커니즘에의해다른도포된입자와임의로결합한다. 결합제및코팅제는셀룰로오스중합체및아크릴중합체를포함하는군으로부터선택된다. 하지만결합제및코팅제가화합물의동일한군으로부터선택될지라도그들은상기각각다른기능으로인해다르다. 바람직하게선택될수있는셀룰로오스중합체는에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 카복시메틸셀룰로오스 (CMC) 및히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는그들의혼합물이다. 바람직하게선택될수있는아크릴중합체는암모니오-메타크릴레이트공중합체 ( 에우드라짓 RL 또는 RS), 폴리아크릴레이트 ( 에우드라짓 NE) 및메타크릴산공중합체 ( 에우드라짓 L 또는 S), 로옴의상표로등록된에우드라짓 이다. 하나이상의구현예에서결합제는코팅제와동일한성질을갖는다. 부프로피온히드로브로마이드의방출을더욱가속화시키기위해코팅현탁액은본래의용해도성질에근거하여, 코팅막의천공을유발하여부프로피온히드로브로마이드의방출을허용시키는침투제를포함한다. 침투제의예는포비돈및그의유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 폴리올및낮은점도의셀룰로오스중합체를포함하지만이에제한되지않는다. 예를들면, 6센티푸아즈와동일한점도를갖는히프로멜로스와같은종류의중합체가낮은점도셀룰로오스중합체로사용된다. 하나이상의구현예에초기분말및과립의건조-혼합, 코팅및건조과정은유동층에서실시된다. 이러한경우, 하나이상의결합제로구성되는부형제혼합물및상기분말의분무에의해과립화되기전에초기분말혼합물이먼저유동화되고, 얻어진알갱이는코팅현탁액의분무에의해코팅되고, 형성된도포입자는마지막으로유동층에서건조된다. 하나이상의구현예에서과립화과정동안사용되는부형제의혼합물및코팅과정동안에사용된코팅현탁액은단일혼합물을형성한다. 이러한경우, 과립화과정은혼합물의분무속도및상기혼합물의미립화압력과같은여러가지다른파라미터에의해분무과정과구별된다. 그러므로부형제의혼합물의일부만이과립화과정동안사용되고, 다른부분은코팅과정동안사용될수있다. 코팅현탁액의분무속도는코팅과정보다과립화과정동안에더높고반면에코팅현탁액의미립화압력은코팅과정보다과립화과정동안에더낮다. 글래트 GPCG1와같은종류의유동층장치의실험실규모에서, 과립화과정동안코팅현탁액의분무속도

74 는 10g/min 내지 25g/min 이고, 미립화압력은 1bar 내지 1.8bar 이다. 코팅과정동안의코팅현탁액의분무속 도가 5g/min 내지 15g/min 인반면에미립화압력은 1.5bar 내지 2.5bar 이다. 하나이상의구현예에서부형제혼 합물의 10% 내지 20% 는과립화과정중에분무되고, 잔여량은코팅과정동안분무된다. [0447] [0448] [0449] [0450] [0451] [0452] [0453] [0454] 약물이적어도부분적으로미립자코어안에위치하지만즉각방출될수있는미립자안에결합된과립및부프로피온히드로브로마이드의코팅을포함하는이러한구현예의예로써, 미립자는다음공정에따라제조될수있다. 먼저과립화액은에틸알코올 273g에에틸셀룰로오스 48g을용해시켜제조한다. 이어서코팅현탁액은에틸알코올 1900g에에틸렌셀룰로오스 97g, 폴리에틸렌글리콜 g, 소듐크로스카멜로오스 26g, 침전실리카 10g 및아스파르탐 27.5g을균일한현탁액이얻어질때까지혼합하여제조한다. 부프로피온히드로브로마이드 700g 및악디솔 (Acdisol) 35g을함유하는분말혼합물이유동화된다. 과립화는분무속도 25g/min 및현탁미립화압력 0.8bar에서 15분내지 20분동안과립화용액을분무하여시작된다. 실제코팅은분무속도 15 내지 20g/min 및현탁분무압력 1.5bar에서 1시간 30분동안코팅현탁액을분무하여수행된다. 본발명의다른구현예는부프로피온히드로브로마이드제재를포함하기때문에약물-함유미립자를형성한다. 이를수행하기위해다음과정들을포함한다 : (ⅰ) 각각의알갱이를얻기위한활성성분및보조제의분말혼합물의혼합및유동화, (ⅱ) 온화한조건하에서베헨산및알코올의에스테르또는팔미트산 / 스테아릭산및알코올의에스테르로구성된지방질매트릭스제재를분리하여액화, (ⅲ) 온화한조건하에서각각의알갱이에지방질매트릭스제재를분무하여유동화분말혼합물을코팅, (ⅳ) 지방질매트릭스제재가고체화되도록하기위해혼합생성물을감온. 습식-방식또는용매-방식과립화과정을요구하지않기때문에상기공정은증발단계또는건조단계를요구하지않는다. 그러므로최종생성물안의독성잔여물의존재로인해유발되는위험으로부터자유로울수있다. 또한, 매우비용이많이들수있는분석, 용매잔여물의정량결정을실시할필요가없다. 본발명의구현예의공정에따라부프로피온히드로브로마이드의방출프로파일을다양하게하기위해몇몇파라미터를바꿔분무상태및코팅성질이개질될수있다. 그러므로알갱이주위의지방질매트릭스제재의균일막형성을증진시키기위하여분무공기압이증가될수있다. 적절하게지방질매트릭스제재의분무속도가동시에감소될수있다. 이러한경우, 시간의함수에대한용해비율을나타내는부프로피온히드로브로마이드방출프로파일은약물의느린방출에상응하여낮아질수있는것이얻어진다. 반대로분무공기압은다른알갱이와의응집을증진시키기위하여감소될수있다. 바람직하게지방질매트릭스제재의분무속도도동시에증가될수있다. 이러한경우, 얻어진알갱이의방출프로파일은부프로피온히드로브로마이드의급속한방출에상응하여높아진것이얻어질수있다. 실제로사용되는분말의덩어리에따라, 알갱이주위의균일막형성을증진시킴이바람직한때보다다른알갱이들과의응집을증진시킴이바람직한때의지방질매트릭스제재의분무속도값을 2 내지 4배높일수있다. 다른한편으로는알갱이주위의균일막형성을증진시킴이바람직한때보다다른알갱이들과의응집을증진시킴이바람직한때의분무공기압값을 1 내지 2배낮출수있다. 이러한구현예를제조하기위한공정에따라, 주어진약물방출프로파일을결정한후, 코팅단계동안알갱이주위에균일막형성을증진시키거나또는알갱이의응집을증진이가능하도록만드는분무공기압및분무속도의값을바꾸는것이가능하다. 분무공기압의기간및분무속도의순서가결정되면코팅작업이연속및자동으로실시될수있다. 이러한구현예제조공정의또다른특성에따라, 액화매트릭스제재의혼합물및분무공기의온도는지방질매트릭스제재의용융온도보다 35 내지 60 높다. 이와같이, 유동화공기와분말의온도는대체로지방질매트릭스제재의녹는온도 (±10 ) 와같다. 또한, 각각의입자의혼합물를얻기위하여공기-조작유동층장치또는터빈장치가사용될수있다. 지방질매트릭스제재는공기분무기술에의해분무될수있고, 이는압축공기가있는압력하의액체분무를말한다. 하나이상의구현예에따라용도는약물및보조제를함유하는분말의제조이다. 다르게표현하면, 분말에결합된구성성분들을혼합및유동화한후, 지방질매트릭스제재는얻어진각각의덩어리에분무된다. 도포된덩어리의흡착을방지하기위해, 모든덩어리가처리되는경우또는덩어리의일부만이처리되는경우에덩어리윤활화단계는코팅단계및제형화되는단계의사이에삽입된다. 또한, 제약학적조성물의우수한안정성을획득하기위해즉, 부프로피온히드로브로마이드의장기방출에관련된개질을최소화시키기위한이러한예의특정구현예에서얻어진과립또는타블릿은 45 내지 60 의온도 ; 특정구현예에서 55 온도의오븐에서적어도 8시간동안의숙성단계를거칠수있다. 코팅부프로피온히브로브로마이드제재에의해형성된약물-함유미립자구현예의예로약물-함유미립자는다

75 음과정에따라제조될수있다. 분말의혼합물은부프로피온히드로브로마이드, 이인산칼슘무수물및폴리비 닐피롤리돈을포함하여제조된다. 과립의분량은다음단계로구성된공정에의해제조된다. 얻어진분말혼합 물이여과되고, 각각의덩어리를얻기위하여공기 - 조작유동층의수단으로상기분말이혼합가열되고, 지방질 매트릭스제재 ( 글리세릴베헤네이트, 상표명콤프리톨 880 ATO 로시판 ) 가 120 로각각액화되고, 지방질매트 릭스제재는가열된분말혼합물위로분무되고, 마지막으로지방질매트릭스제제가고체화되도록감온시킨다. 상기단계들은알갱이주위에균일막형성을증진시키거나또는알갱이의응집을증진시키기위해, 다음표에 따라파라미터를다양하게바꾸면서실시된다. [0455] 파라미터배치 1 배치 2 배치 3 배치 4 지방질매트릭스의질량에대한 % 제재 ( 콤프리톨 888 ATO) 유동화공기흐름속도 (m 3 /h) 응집화미립화공기압 (bar) 분말층의온도 ( ) 콤프리톨 분무속도 (g/min) 코팅미립화공기압 (bar) 분말층의온도 ( ) 콤프리톨 분무속도 (g/min) [0456] 코팅부프로피온히드로브로마이드제재를위한본발명의또다른구현예에서는약물-함유미립자를형성하고이어서타블릿안으로주입될수있는도포된미세결정의제형을포함한다. 적절한중합체의선택을통하여복합미립자형태의모양을갖춘후의미세결정은상기도포또는비도포미세결정및미세알갱이가유지하는위정체및제어방출과같은다양한성질을가질수있다. 상기초기성질은맛은폐, 위정체및부프로피온히드로브로마이드의제어방출을포함한다. 본예의특정구현예에서다음중합체의목록은통상적인유동화기반코팅장치에서부프로피온히드로브로마이드의코팅에선택될수있다 : 에틸셀룰로오스 (EC); 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC); 젤라틴 ; 젤라틴 / 아카시아 ; 젤라틴 / 아카시아 / 비닐메틸에테르말레산무수물 ; 젤라틴 / 아카시아 / 에틸렌말레산무수물 ; 카복시메틸셀룰로오스 ; 폴리비닐알코올 ; 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 ; 니트로셀룰로오스 ; 셀락 ; 왁스 ; 에우드라짓 RS와같은폴리메타크릴레이트중합체 ; 에우드라짓 RL 또는에우드라짓 E 및에우드라짓 NE30D의조합 ; 콜리코트 SR30D; 및그들의혼합물. [0457] [0458] 약물-층미립자약물-층미립자는논퍼렐 (non-pareil) 구체 ( 예를들면, 당구체 ) 와같은비활성입자또는코어를부프로피온염및중합체성결합제와함께코팅하여만들어질수있다. 약물-층미립자의특정구현예에서비활성코어는셀룰로오스구체또는실리콘디옥사이드와같은수불용성제재를포함한다. 다른구현예에서비활성코어는전분, 염또는당구체와같은수용성제재를포함한다. 비활성코어는 100마이크론내지 2000마이크론범위의직경을가질수있다. 예를들면, 특정구현예에서비활성코어의직경은 150마이크론내지 1500마이크론의범위이다. 하나이상의구현예에서비활성코어는수크로오스의 62.5% 이상및 91.5% 이하를포함하는당구체NF이다. 하나이상의구현예에서비활성코어는대체로일정한겉보기밀도, 낮은부스러짐성및낮은가루생성특성을갖는다. 하나이상의구현예에서비활성코어는삼투성제재와중합체성결합제로구성된삼투성서브-코트로도포된다. 또한, 비활성코어는일정한코어표면을제공하고삼투효과를최소화시키기위해초기에방수-코트로도포될수있다. 방수-코트층은약물, 중합체성결합제및중합체성필름층을적용하기전코어에적용될수있다. 하나이상의구현예에서방수-코트층은대체로부프로피온염의방출을개질시키지는않는다. 방수-코트에사용될수있는적절한방수제의예는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리메탈크릴레이트중합체, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 크산탄검및그들의혼합물과같은침투성또는가용성제재를포함한다. 하나이상의구현예에서방수-코트에사용되는방수제는히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 방수제의가공성을증진시키기위하여다른제재들이첨가될수있다. 이러한제재들의예

76 는탈크, 콜로이달실리카, 폴리비닐알코올, 티타늄디옥사이드, 미분화실리카, 흄드실리카, 글리세롤모노스테아레이트, 마그네슘트리실리케이트, 마그네슘스테아레이트및그의화합물을포함한다. 방수-코트층은유동층코팅기 ( 예를들면, 버스터 (Wurster) 코팅 ) 를이용하거나팬코팅시스템에서용액 ( 예를들면, 수용액 ) 또는현탁액으로부터적용될수있다. 상기방수-코트코팅의예는콜로콘리미티드 (Colorcon Limited, 영국 ) 로부터시판되어오파드리화이트 Y 및오파드리 OY/B/28920 화이트의상표명으로판매되는것과같이상업적으로이용가능하다. [0459] [0460] [0461] [0462] 상기약물-층구현예의결합제는비활성코어또는코어의방수-코트에부프로피온염층을부착시키기위해사용된다. 특정구현예에서결합제는수용성이고, 비활성코어에부프로피온염층을부착시키기에충분한점도를갖고, 비활성코어및부프로피온염사이의완전한접착을제공하기에적절한점도를갖는다. 다른구현예에서결합제는수불용성이다. 하나이상의구현예에서결합제는에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 ( 예를들면, 콜리돈 VA64), 히드록시에틸셀룰로오스, 저분자량히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( 예를들면, 20 에서 1-50cps, 20 에서 2-12cps 또는 20 에서 4-6cps의점도 ), 히드록시프로필셀룰로오스폴리메타크릴레이트또는그들의화합물이다. 예를들면, 특정구현예에서부프로피온히드로브로마이드의결합제조성물을코어총중량에대한비율로표현하면 1% 내지 25%w/w, 다른구현예에서 2% 내지 10%w/w, 또다른구현예에서 3% 내지 5%w/w이다. 용매는부프로피온염을비활성코어에적용하기위하여사용될수있고, 이러한예는에탄올, 이소프로파놀및알코올 / 물혼합물과같은저급알코올, 아세톤및염화탄화수소를포함한다. 약물-층미립자는결합제및부프로피온염의현탁액또는용액의형성에의해제조될수있고, 현탁액또는용액은유동층코팅또는팬코팅과같이당업계에공지된층화기술을이용하여비활성또는서브-도포코어에층을만든다. 이는단일코팅에실시될수있고또는임의로건조 / 증발과정을넣어서다중층에서공정이수행되도록할수있다. 이러한공정은부프로피온염의바람직한양을함유하는미립자를생성시키고생체투여시바람직한투약및그의방출을얻기위해실시될수있다. 특정구현예에서약물-층미립자는예를들면, 하기실험과정을통하여제조될수있다. 부프로피온히드로브로마이드 (2.8kg) 및히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( 메토셀 E5)(0.40kg) 을물과이소프로필알코올의혼합물에녹인다. 버스터유입기가있는유동층가공장치에서활성약물용액이당구체 30/35(1.06kg) 에분무된다. 활성코어미립자는건조시소실물이 1% 이하가될때까지유동층가공장치에서건조된다. 부프로피온미립자는 16 메쉬망및 30 메쉬망을통해선별되고, 16메쉬이하및 30메쉬이상인미립자가모아질수있다. [0463] [0464] [0465] [0466] 미립자맛-은폐코팅본발명의미립자는하나이상의맛-은폐코팅으로각각도포될수있다. 맛-은폐코팅은미립자안활성약물의맛을가려줄수있다. 하나이상의구현예에서맛-은폐코팅제형은중합체성성분을포함한다. 본발명의목적에부합하는다른부형제들또한맛-은폐코팅에사용될수있다. 하나이상의구현예에서에틸셀룰로오스와같은중합체를포함하며, 맛-은폐코팅은사용전유기용매에용해되어건조중합체 ( 예를들면, 에토셀, 다우코닝 ) 또는수용성분산제로사용될수있다. 에틸셀룰로오스의시판된수용성분산제는아쿠아코트 (FMC사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국 ) 이다. 아쿠아코트 는에틸셀룰로오스를수-비혼화성유기용매에용해하고계면활성제와안정화제가들어있는물에유화시켜서제조될수있다. 균일화후서브마이크론의방울을만들고, 유기용매를진공하에서증발시켜슈도라텍스 (pseudolatex) 를만든다. 제조단계동안가소제는슈도라텍스와결합되지않는다. 그러므로코팅과동일한것을사용하기전에아쿠아코트는사용전에적절한가소제와잘혼합된다. 에틸셀룰로오스의또다른수용성분산제는수릴리스 ( 콜로콘사, 웨스트포인트, 뉴욕주, 미국 ) 로시판된다. 이러한생성물은제조공정동안가소제를분산제에넣어제조될수있다. 중합체, 가소제 ( 예를들면, 디부틸세바케이트 ) 및안정화제 ( 예를들면, 올레인산 ) 의뜨거운용융물은균일혼합물로제조되고, 이는물질에바로적용될수있는수용성분산제를얻기위해알칼리용액으로희석된다. 다른구현예에서폴리메타크릴레이트아크릴성중합체는맛은폐중합체로사용될수있다. 하나이상의구현예에서맛은폐코팅은로옴제약의상표명에우드라짓 또는 BASF의상표명콜리코트 로시판된것과같이수용성분산제의형태로사용되는아크릴수지래커이다. 바람직한구현예에서아크릴코팅은로옴제약의상표명에우드라짓 RL 및에우드라짓 RS으로각각시판되는두아크릴수지래커의혼합물을포함한다

77 [0467] [0468] [0469] 에우드라짓 RL 및에우드라짓 RS는사차암모늄그룹의저함량을갖는아크릴및메타크릴에스테르의공중합체이다. 잔여중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한암모늄그룹의몰비는에우드라짓 RL에서 1:20이고, 에우드라짓 RS에서 1:40이다. 평균분자량은 150,000이다. 코드명칭 RL( 고침투성 ) 및 RS( 저침투성 ) 은이러한제재들의침투성질을나타낸다. 에우드라짓 RL/RS 혼합물은물및소화액에서불용성이다. 하지만동일한것으로부터제조된코팅은수용액및소화액에서팽창성및투과성이다. 본발명의에우드라짓 RL/RS 분산제또는용액은궁극적으로바람직한약물용해프로파일을갖는맛은폐코팅을결국얻기위해바람직한비율로함께혼합될수있다. 바람직한제형은예를들면, 에우드라짓 RL 100%; 에우드라짓 RL 50% 와에우드라짓 RS 50%; 및에우드라짓 RL 10% 와에우드라짓 RS 90% 에서유도된코팅으로부터얻어질수있다. 다른구현예에서맛-은폐중합체는디메틸아미노에틸메타크릴레이트및중성메타크릴산에스테르계양이온성인아크릴중합체 ( 예를들면, 롬파마에서시판된에우드라짓 E) 가될수있다. 본발명의소수성아크릴중합체코팅은롬파마에서시판된에우드라짓 NE(NE= 중성에스테르 ) 와같은폴리메타크릴레이트계중성공중합체를포함한다. 에우드라짓 NE 30D 래커필름은물및소화액에서불용성이지만, 침투성및팽윤성이다. 다른구현예에서맛-은폐중합체는폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 ) 2:1( 콜리코트 EMM 30D, BASF) 의분산제이다. 다른구현예에서맛 - 은폐중합체는콜리코트 SR30D(BASF) 와같이폴리비닐피롤리돈및소듐라우릴설페이트 로안정화된폴리비닐아세테이트가될수있다. [0470] [0471] [0472] [0473] [0474] 다른맛-은폐중합체는히드록시프로필셀룰로오스 (HPC); 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC); 히드록시에틸셀룰로오스 ; 젤라틴 ; 젤라틴 / 아카시아 ; 젤라틴 / 아카시아 / 비닐메틸에테르말레산무수물 ; 젤라틴 / 아카시아 / 에틸렌말레산무수물 ; 카복시메틸셀룰로오스 ; 폴리비닐알코올 ; 니트로셀룰로오스 ; 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜그라프트-공중합체 ; 셀락 ; 왁스및그들의혼합물을포함한다. 맛-은폐코팅은하나이상의유기또는수용성용매용액또는현탁액으로부터미립자에적용될수있다. 하나이상의구현예에서맛은폐코팅에적용하기위해사용될수있는유기용매는아세톤, 에탄올, 이소프로파놀및알코올 / 물혼합물과같은저급알코올, 염화탄화수소등의하나이상을포함한다. 본발명의미립자를맛- 은폐코팅으로도포하기위해사용되는장치는유동층코팅장치와같이제약학적공정에서통상적으로사용되는것을포함한다. 미립자에적용되는코팅은기능성중합체를제외한성분들을포함한다. 또한, 하나이상의착색제, 향미제, 감미제가맛-은폐코팅에사용될수있다. 몇몇구현예에서는미립자로부터부프로피온히드로브로마이드의방출속도에영향을주기위해공극형성제를맛은폐코트에포함시킬수있다. 다른구현예에서공극형성제는맛-은폐코트에포함되지않는다. 공극형성제는무기물또는유기물이될수있고, 사용시코팅으로부터용해, 추출또는여과될수있는미립자물질과같은제재를포함한다. 사용시유체에노출되면, 공극형성제는예를들면용해될수있고주변유체로채워진채널 (channel) 및공극이형성된다. 예를들면, 특정구현예의공극형성제는제형의방출특성을개질시키기위하여하나이상의수용성친수성중합체를포함할수있다. 공극형성제로사용되는바람직한친수성중합체의예는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르및이러한중합체의단백질-유도제재, 셀룰로오스에테르, 특히히드록시알킬셀룰로오스및카복시알킬셀룰로오스를포함한다. 또한, 합성수용성중합체가사용될수있고, 예는폴리비닐피롤리돈, 가교결합폴리피닐-피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 수용성폴리덱스트로스, 폴루란, 덱스트란, 설탕, 글루코오스, 프락토오스, 만니톨, 락토오스, 마노스, 갈락토오스, 소르비톨과같은당류및다당류를포함한다. 하나이상의구현예에서친수성중합체는히드록시프로필-메틸셀룰로오스를포함한다. 그밖의공극형성제의예는탄산리튬, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨및구연산나트륨과같은알칼리금속염을포함하지만이에제한되지않는다. 또한, 공극형성고체는카보왁스 및카보폴 과같이사용시용해되는중합체가될수있다. 또한, 공극형성제는다이올, 폴리올, 폴리히드릭알코올, 폴리알킬렌글리콜, 폴리글리콜및폴리 (a-w) 알킬렌디올을포함한다. 본발명의제형에유용할수있는다른공극형성제는전분, 변성전분및전분유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타알긴산염, 벤토나이트, 비검, 우뭇가사리, 구아, 로커스트빈검, 아라비아고무, 퀸스실리움, 아마씨, 오크라검, 아라비노글락틴, 펙틴, 트래거캔스, 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린등을포함하지만제한되지않는검, 가교폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴산칼륨, 카라기난, 카파-카라기난, 람다카라기난, 카라야검, 생합성검등과같은이온교환수지를포함한다. 다른공극형성제는중합체사슬과비스페놀, 미세다공성폴리 ( 비닐클로라이드 ), 미

78 세다공성폴리아미드, 미세다공성모드아크릴공중합체, 미세다공성스티렌-아크릴및이의공중합체, 다공성폴리술폰, 할로겐화폴리 ( 비닐리덴 ), 폴리클로로에테르, 아세탈중합체, 디카르복실산또는무수물과알킬렌폴리올과의에스테르화를통해제조된폴리에스테르, 폴리 ( 알킬렌술파이드 ), 페놀, 폴리에스테르, 비대칭다공성중합체, 가교결합올레핀중합체, 친수성다공성호모폴리머, 감소된겉보기밀도를갖는공중합체및기타유사재료, 폴리 ( 우레탄 ), 가교결합사슬-연장폴리 ( 우레탄 ), 폴리 ( 이미드 ), 폴리 ( 벤지미다졸 ), 콜로디온, 재생단백질, 반고체가교결합폴리 ( 비닐피롤리돈 ) 및그들의혼합물과같은미세다공성제재, 중합체사슬에서탄산염그룹을재생성하는탄산의선형폴리에스테르로구성된폴리카보네이트와같이사용시미세다공성박막제작에유용한재료를포함한다. [0475] [0476] [0477] [0478] [0479] [0480] 일반적으로본발명의특정구현예의맛-은폐코팅안에함유된공극형성제의양은중합체및공극형성제의총중량에대하여 0.1 내지 80중량 % 가될수있다. 맛-은폐중합체의건조중량에대한공극형성제의비율은도포된미립자의약물방출특성에영향을미칠수있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스와같은수용성공극형성제를사용하는하나이상의구현예에서맛-은폐중합체 : 공극형성제는 10:1 내지 1:1의건조중량비율로들어갈수있다. 특정구현예에서맛-은폐중합체 : 공극형성제건조중량비율은 8:1 내지 1.5:1이고, 다른구현예에서 6:1 내지 2:1이다. 맛-은폐중합체로에우드라짓 NE30D와수용성공극형성제로메토셀 E5, 파마코트 606G와같은히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( 약 5cps 점도 (2% 수용액 )) 을사용하는하나이상의구현예에서맛은폐중합체 : 공극형성제는 2:1의건조중량비로들어간다. 맛-은폐코팅에사용될수있는착색제는식품, 약물및화장료 (FD&C), 약물및화장료 (D&C) 또는외용제및화장료 (Ext. D&C) 를포함한다. 이러한착색제는염료, 레이크및특정천연과유도착색제이다. 유용한레이크는수산화알루미늄또는기타적절한운반체에흡수된염료를포함한다. 맛-은폐코팅에사용될수있는향미제는천연및합성향미액을포함한다. 이러한향미제의실례가되는목록은휘발성오일, 합성향미유, 향미방향제, 오일, 액체, 올레오수지및식물, 잎, 꽃, 열매, 줄기및그들의조합에서유도된추출물을포함한다. 이들의대표목록은레몬, 오렌지, 포도, 라임및그레이프프루트와같은시트릭유, 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구를함유하는과일에센스및다른과일향을포함하지만이에제한되지않는다. 기타유용한향미제는벤자알데히드 ( 체리, 아몬드 ); 시트랄, 즉, 알파-시트랄 ( 레몬, 라임 ); 네랄, 즉, 베타-시트랄 ( 레몬, 라임 ); 데카날 ( 오렌지, 레몬 ); 알데히드 C-8( 감귤류과일 ); 알데히드 C-9( 감귤류과일 ); 알데이드 C-12( 감귤류과일 ); 톨릴알데히드 ( 체리, 아몬드 ); 2,6-디메틸옥타날 ( 초록과일 ); 2-도데날 ( 감귤류만다린 ); 이들의혼합물등과같은알데히드및에스테르를포함한다. 맛-은폐코팅에사용될수있는감미제는글루코오스 ( 옥수수시럽 ), 덱스트로오스, 전화당, 프룩토오스및그들의혼합물 ( 운반체로사용되지않을경우 ); 사카린및나트륨염과같은이의다양한염 ; 아스파르테임과같은디펩티드감미제 ; 디히드로칼콘화합물, 글리시리진 ; 스테바리바우디아나 ( 스테비오시드 ); 염화유도체또는수크라로오스와같은수크로오스 ; 및소르비톨, 만니톨, 자일리톨등과같은당알코올을포함한다. 또한 3,6-디히드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-1-2,2- 디옥사이드, 특히칼슘염 ( 아세술팜-K), 그의나트륨및칼슘염과같은합성감미제및경화전분가수분해물이사용될수있다. 감미제는단독으로또는그들의조합으로사용될수있다. 또한, 미립자맛-은폐코트는윤활제, 유화제, 항기포제, 가소제, 용매등과같이제약상허용된부형제를하나이상포함할수있다. 윤활제는제조동안도포된미립자의마찰감소를돕기위해포함될수있다. 본발명의맛-은폐코트내에사용될수있는윤활제는아디프산, 마그네슘스테아레이트, 칼륨스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘실리케이트, 마그네슘실리케이트, 경화식물성오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐벤조에이트, 소듐라우릴술페이트, 마그네슘라우릴술페이트, 소듐스테아릴푸머레이트, 경광유, 글리세릴비헤네이트 ( 콤프리톨 ) 와같은왁스지방산에스테르, 스테아르-O-웨트, 미바텍스 TL 및이들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서윤활제는마그네슘스테아레이트및탈크로부터선택된다. 이러한윤활제들의조합도사용가능하다. 윤활제는맛-은폐코트내중합체건조중량의 1 내지 100중량 % 의양으로각각들어갈수있다. 예를들면, 친수성공극형성제가함께맛-은폐중합체가에우드라짓 NE30D 또는에우드라짓 NE40D( 로옴아메리카 LLC) 인특정구현예에서윤활제는중합체건조중량의 1 내지 30중량 % 의양으로들어가고, 다른구현예에서는미립자맛-은폐코트건조중량의 2 내지 20중량 %, 또다른구현예에서는 10중량 % 으로들어간다. 맛-은폐중합체는에틸셀룰로오스 ( 에토셀 PR100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7중합체, 또는그들의혼합물 ) 인또다른구현예에서윤활제는미립자맛-은폐

79 코트건조중량의 10 내지 100 중량 % 의양으로들어갈수있고, 또다른구현예에서는미립자맛 - 은폐코트건조 중량의 20 내지 80 중량 %, 그밖의구현예에서는 50 중량 % 으로들어간다. 다른구현예에서맛 - 은폐코트는공극 형성제를포함하지않는다. [0481] [0482] [0483] [0484] 유화제는코트의제조동안실제유화를촉진시키고, 또한상품의저장기간동안유화안정성을보장하기위해미립자맛-은폐코트에함유될수있다. 미립자맛-은폐코트조성물에유용한유화제는글리세롤에스테르, 셀룰로오스에테르, 소르비탄에스테르 ( 예를들면, 소르비탄모노올레이트또는스판 80) 및폴리솔베이트 ( 예를들면, 트윈 80) 뿐아니라, 다당류와같은천연발생재료및그들의반합성유도체를포함하지만이에제한되지않는다. 유화제들의조합은사용가능하다. 하나이상의구현예에서유화제는트윈 80이다. 유화제는미립자맛-은폐중합체의건조중량의 0.01 내지 5중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서유화제는미립자맛-은폐중합체건조중량의 0.05 내지 3중량 %, 다른구현예에서는 0.08 내지 1.5중량 %, 또다른구현예에서는 0.1중량 % 의양으로들어간다. 항기포제는코트의제조동안미립자맛-은폐코트내의거품및기포를감소시키기위해포함될수있다. 코트조성물에유용한항기포제는시메치콘, 폴리글리콜, 실리콘오일및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서항기포제는시메치콘C이다. 항기포제는미립자맛-은폐코트중량의 0.1 내지 10중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서항기포제는미립자맛-은폐중합체건조중량의 0.2 내지 5중량 %, 다른구현예에서는 0.3 내지 1중량 %, 또다른구현예에서는 0.6중량 % 의양으로들어간다. 가소제는제조동안증가된유연성과지속성을제공하기위해미립자맛-은폐코트에포함될수있다. 미립자맛-은폐코트에사용될수있는가소제는아세틸화모노글리세리드, 아세틸부틸시트르산염, 부틸프타릴부틸글리콜산염, 디부틸타르타르산염, 디에틸프탈레이트, 디메틸프탈레이트, 에틸프타릴에틸글리콜산염, 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 트리프로피오인, 디아세틴, 디부틸프탈레이트, 아세틸모노글리세리드, 아세틸트리에틸시트르산염, 폴리에틸렌글리콜, 피마자유, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 트리에틸시트르산염, 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비탈, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트르산염, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트, 에폭시화톨레이트, 트리이소옥틸트리멜리테이트, 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실프탈레이트, 디-n-운데실프탈레이트, 디-n-트리데실프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디핀산염, 디-2-에틸헥실세바케이트, 디 -2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트및그들의혼합물을포함한다. 가소제는맛-은폐중합체건조중량의 1 내지 80중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는맛-은폐중합체건조중량의 5 내지 50중량 %, 다른구현예에서는 10 내지 40중량 % 이며, 또다른구현예에서는 20중량 % 의양으로들어간다. 맛-은폐코팅은중합체의선택, 중합체 : 공극형성제의비율및미립자제형의총표면적에따라미립자중량의 1 내지 90중량 % 의양으로들어갈수있다. 효과적인맛은폐를수행하기위해서는맛은폐코팅의특정두께가얻어져야하기때문에, 제조동안에사용되는맛은폐중합체코팅의양은코팅이필요한비도포된미립자분량 의총표면적과연관된다. 맛은폐중합체의적용표면적은 0.5 내지 20mg/cm 2 의범위에있을수있다. 예를들면, 특정구현예에서적용표면적은 0.6 내지 10mg/cm 2 이고, 다른구현예는 1 내지 5mg/cm 2 이다. 본발명의하나이상의구현예에서에우드라짓 E는 4 mg/cm 2 의적용표면적에맛은폐중합체로사용된다. 복합미립자분량의총표면적을결정하기위한한가지방법은블레인 (Blaine) 에따른투과성방법이고 (ASTM Des. C ), 이는평행하게배열된모세관을통한층류의수학적인모델에기초한다. [0485] [0486] 미립자의총표면적의정확한측정이없을경우, 적용되는맛은폐중합체의양은비도포된미립자의비율로표현될수있다. 예를들면, 특정구현예에서맛-은폐코팅은미립자의 5 내지 60중량 %, 다른구현예에서 10 내지 40중량 %, 또다른구현예에서 15 내지 35중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서맛-은폐코팅은미립자의 30중량 % 의양으로들어간다. 특정구현예에서미립자 ( 맛-은폐코팅이있거나없는 ) 의직경은 50 내지 800μm의범위를갖는다. 예를들면, 특정구현예에서미립자의직경은 100 내지 600μm, 다른구현예에서는 150 내지 450μm의범위를갖는다

80 [0487] [0488] [0489] [0490] [0491] [0492] [0493] 미립자제어-방출코트본발명의미립자는각각하나이상의제어방출코트로코팅될수있다. 본원에서사용된것과같이, 용어 " 미립자제어-방출코트 " 는각각의미립자를견고하게둘러싼제어-방출코트를말한다. 미립자제어-방출코트는미립자로부터부프로피온염의제어방출을실시하기위해고안되었다. 예를들면, 미립자제어-방출코트는위의내강속에서약물방출을줄이거나최소화시키기위해장 ph에서낮은용해도를갖고, 십이지장에서약물방출을촉진시키는용해도의존 ph를갖는장코트가될수있다. 또다른구현예에서제어방출코트는용해매질의 ph에독립적이거나또는의존하여부프로피온염의지연방출을예정된시차에제공하는지연방출코팅이될수있다. 예를들면, ph독립확산중합체를사용하여미립자제어-방출코트의두께를증가시킴에따라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의시차에실시될수있다. 또한, 제어방출중합체로특정 ph이상에서용해될수있는것을선택할수있다. 상기시스템에서의약물방출은선택중합체의임계 ph가초과될때까지감소또는최소화된다. 둘중어느한방법에서, 예정된지연에따라예를들면, 즉각방출펄스에 1시간내또는장기간동안예를들면, 3 내지 24시간에약물이방출된다. 다른구현예에서미립자제어-방출코트는 ph에독립적인확산방벽을제공하기때문에투약후 3 내지 24시간에발생하는부프로피온염의완전방출과지속방출프로파일을촉진할수있다. 하나이상의구현예에서미립자제어-방출코트는미립자로부터투약후 24시간안에완전방출되는부프로피온염의지연및지속방출을제공한다. 특정구현예에서미립자제어-방출코트는공극형성제의사용을필요로하지않으며미립자에서의부프로피온염의완전방출을제공할수있다. 미립자제어-방출코트안에요구되지않는불필요한공극형성제는히드록시프로필메틸셀룰로오스와같은친수성중합체를함유한다. 미립자제어-방출코트는부프로피온염의제어방출을성취할수있도록충분한양의하나이상의중합체를포함한다. 본발명의하나이상의구현예에서제어방출중합체는아크릴중합체이다. 적절한아크릴중합체는아크릴산및메타크릴산공중합체, 메틸메타크릴레이트공중합체, 에톡시에틸메타크릴레이트, 시나오에틸메타크릴레이트, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체, 폴리 ( 아크릴산 ), 폴리 ( 메타크릴산 ), 메타크릴산아킬아민공중합체, 폴리 ( 메틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 메타크릴산 )( 무수물 ), 글리시딜메타크릴레이트공중합체및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서제어-방출코트는중합성사차암모늄화합물로구성되고, 이의예는아크릴산및메타크릴산의사차화아미노알킬에스테르및아미노알킬아미드, 예를들면, β-메타크릴-옥시에틸- 트리메틸-암모늄메토술페이트, β-아크릴옥시-프로필- 트리메틸-암모늄클로라이드및트리메틸아미노메틸- 메타크릴아미드메토술페이트를포함하지만이에제한되지않는다. 또한, 사차암모늄원자는메타크릴옥시에틸메틸- 모포리늄클로라이드또는이에대응하는피퍼리디늄염에서와같은헤테로사이클의부분이될수있고, 폴리글리콜에테르그룹과같은헤테로원자를포함하는그룹의방식에의해아크릴산그룹또는메타크릴산그룹에포함될수있다. 적절한중합성사차암모늄화합물은메틸-비닐피리디늄염, 사차화아미노카복실산의비닐에스테르및스티릴트리알킬암모늄염과같은사차화비닐-치환니트로젠헤테로사이클을포함한다. 본발명에유용한기타중합성사차암모늄화합물은아크릴- 및메타크릴-옥시에틸트리메틸 -암모늄클로라이드및메토술페이트, 벤질디메틸암모늄에틸-메타크릴레이트클로라이드, 디에틸메틸암모늄에틸- 아크릴레이트및 -메타크릴레이트메토술페이트, N-트리메틸암모늄프로필메타크릴아미드클로라이드및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필 -1-메타크릴레이트클로라이드를포함한다. 하나이상의구현예에서제어-방출코트의중합체는하나이상의암모니오메타크릴레이트공중합체로구성되는아크릴중합체이다. 암모니오메타크릴레이트공중합체 ( 예를들면, 상표명에우드라짓 RS 및 RL으로시판된것 ) 는사차암모늄그룹의저함량을갖는아크릴및메타크릴산에스테르의완전히중합화된공중합체로 NF XVII에기재되었다. 부프로피온히드로브로마이드와같이주어진치료학적활성제재의바람직한용해프로파일을얻기위해서, 다른물리적특성을갖는둘이상의암모니오메타크릴레이트공중합체의결합이몇몇구현예에서요구될수있다. 예를들면, 중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한사차암모늄그룹의몰비를변화시킴에따라생성제어-방출코트의투과성질이개질될수있음이공지되어있다. 본발명의다른구현예에서아크릴중합체코팅은메타크릴산및메타크릴산메틸에스테르에서합성된음이온성중합체와같은 ph의존투과성을갖는중합체를포함한다. 이러한중합체는롬파마에서상표명에우드라짓 L 및에우드라짓 S으로시판되었고, 에스테르에대한유리카복실그룹의비율은에우드라짓 L에서 1:1이며에우드라짓 S에서는 1:2이다. 에우드라짓 L은산과순수 (pure water) 에서불용성이지만, ph 5.0 이상에서점차투과성이증가된다. 에우드라짓 S는 ph 7.0 이상에서투과성이증가되는것을제외하고유사하다. 또한, 소

81 수성아크릴중합체코팅은디메틸아미노에틸메타크릴레이트및중성메타크릴산에스테르계특성의양이온성중합체 ( 예를들면, 롬파마에서시판된에우드라짓 E) 를포함할수있다. 특정구현예의소수성아크릴중합체코팅은롬파마에서시판된에우드라짓 NE(NE= 중성에스테르 ) 과같은폴리 ( 메트 ) 아크릴레이트계중성공중합체를더포함할수있다. 에우드라짓 NE 30D 래커필름은물및소화액에서불용성이지만투과성및팽윤성이다. [0494] [0495] [0496] [0497] [0498] [0499] 본발명의다른구현예에서제어-방출중합체는폴리 ( 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 ) 2:1( 콜리코트 EMM30D, BASF) 의분산제이다. 다른구현예에서제어방출중합체는콜리코트 SR30D(BASF) 와같이폴리비닐피롤리돈및소듐라우릴술페이트로안정화된폴리비닐아세테이트가될수있다. 코팅에함유된다른아크릴수지래커의상대량변화에따라용해프로파일이달라질수있다. 또한, 특정구현예에서중성 ( 메트 ) 아크릴에스테르에대한중합성투과성-증강제 ( 예를들면, 사차암모늄화합물 ) 의몰비변화에따라, 생성코팅의투과성질 ( 및그의용해프로파일 ) 이개질될수있다. 하나이상의구현예에서제어방출중합체는에틸셀룰로오스이고, 이는사용전에유기용매에서용해되는건중합체 ( 에토셀, 다우코닝 ) 또는수용성분산제로사용될수있다. 시판된에틸셀룰로오스의수용성분산제는아쿠아코트 (FMC사, 필라델피아, 펜실베니아주, 미국 ) 이다. 아쿠아코트 는에틸셀룰로오스를수-비혼화성유기용매에녹인후, 계면활성제와안정화제가들어있는물에서유화시킴으로써제조될수있다. 균질화후에서브마이크론방울이생성되고, 유기용매를진공하에서증발시켜슈도라텍스를형성한다. 가소제는제조단계동안슈도라텍스와결합되지않는다. 그러므로코팅과동일한것을사용하기전에아쿠아코트는사용전에적절한가소제와잘혼합된다. 에틸셀룰로오스의기타수용성분산제는수릴리스 ( 콜로콘사, 웨스트포인트, 뉴욕주, 미국 ) 로시판되어사용가능하다. 이제품은제조공정동안가소제를분산제에혼합하여제조될수있다. 중합체, 가소제 ( 예를들면, 디부틸세바케이트 ) 및안정화제 ( 예를들면, 올레인산 ) 의뜨거운용융물은균일혼합물로제조되고, 물질에바로적용될수있는수용성분산제를얻기위해알칼리용액으로희석된다. 미립자제어-방출코트에사용될수있는중합체의기타예는셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리말레테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐알코올프탈레이트, 셀락, 카복시비닐중합체와같은히드로겔및겔형성제, 소듐알기네이트, 소듐카멜로오스, 칼슘카멜로오스, 소듐카복시메틸전분, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴및물의흡착과중합체매트릭스의팽창을용이하도록하기위해가교결합수준이낮은가교결합중합체계셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합전분, 미정질셀룰로오스, 키틴, 풀루란, 콜라겐, 카세인, 한천, 아라비아고무, 소듐카복시메틸셀룰로오스 ( 팽윤성친수성중합체 ), 폴리 ( 히드록시알킬메타크릴레이트 )( 분자량 5k 내지 5000k), 폴리비닐피롤리돈 ( 분자량 10k 내지 360k), 음이온성및양이온성히드로겔, 제인, 폴리아미드, 저아세테이트잔기를갖는폴리비닐알코올, 한천및카복시메틸셀룰로오스의팽윤성혼합물, 무수말레산및스티렌의공중합체, 에틸렌, 프로필렌또는이소부틸렌, 펙틴 ( 분자량 30k 내지 300k), 한천, 아카시아, 카라야, 트래거캔스, 알긴및구아와같은다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스 폴리에틸렌옥사이드 ( 분자량 100k 내지 5000k), 아쿠아킵 (AquaKeep), 아크릴레이트중합체, 폴리글루칸의디에스테르, 가교결합폴리비닐알코올및폴리 N- 비닐-2-피롤리돈, 다당류와같은친수성중합체, 메틸셀룰로오스, 나트륨또는칼슘카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르, 메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스부틸레이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 글리세롤지방산에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 천연검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아알기네이트, 나트륨, 칼슘, 포타슘알기네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 한천및아라비아고무, 카라야, 로커스트빈, 트래거캔스, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸과같은검및이들의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서미립자의제어-방출코트는위장기관안에점막부착을용이하게할수있는중합체를포함한다. 점막부착에사용될수있는중합체의예는카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카보폴, 폴리카보필, 젤라틴및기타천연또는합성중합체를포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서미립자는다음으로구성된제어-방출코트로도포된다. (ⅰ) 제어-방출코트조성물의건조물의 50 내지 90중량 % 의양으로들어가고 ( 예를들면, 50 내지 80중량 %), 하나이상의비-수용성셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트또는그들의혼합물 ) 를포함하는소화기간의액체속에서불용성인하나이상의필름-형성중합체 ;

82 [0500] [0501] [0502] [0503] [0504] [0505] [0506] [0507] [0508] (ⅱ) 제어-방출코트조성물의건조물의 2 내지 25중량 % 의양으로들어가고 ( 예를들면, 5 내지 15중량 %), 하나이상의폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아리드, 폴리-N-비닐-락탐, 폴리비닐피롤리돈또는그들의혼합물을포함하는하나이상의질소-함유중합체 ; (ⅲ) 제어-방출코트조성물의건조물의 2 내지 20중량 % 의양으로들어가고 ( 예를들면, 4 내지 15중량 %), 다음화합물의적어도하나를포함하는임의의하나이상의가소제 : 글리세롤에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올에스테르, 피마자유, 큐틴또는그들의혼합물 ; (ⅳ) 제어-방출코트조성물의건조물의 2 내지 20중량 % 의양으로들어가고 ( 예를들면, 4 내지 15중량 %), 지방산의알칼리금속및알칼리토금속염과같은음이온성계면활성제 ( 예를들면, 스테아린산, 올레인산및그들의혼합물 ) 및 / 또는소르비탄의폴리옥시에틸화에스테르, 피마자유의폴리옥시에틸화유도체와같은비이온성계면활성제및 / 또는스테아린산과같은윤활제 ( 예를들면, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연스테아레이트및그들의혼합물 ), 스테아릴푸마레이트 ( 예를들면, 소듐스테아릴푸마레이트, 글리세릴베헤네이트및그들의혼합물 ); 및그들의혼합물에서선택되는하나이상의표면-활성제및 / 또는윤활제 ; 상기도포된미립자는적어도 5시간, 특정구현예에서적어도 7시간, 다른구현예에서 8 내지 24시간동안소장안에머무르도록설계되었으며, 상기시간의적어도일부동안소장에서부프로피온히드로브로마이드의흡착을허용한다. 본발명의구현예의예에서, 미립자는하기코팅용액으로유동구슬코팅기에서도포된다. 에틸셀룰로오스 44.7g PVP 4.8g 피마자유 4.8g 마그네슘스테아레이트 6.1g [0509] [0510] 아세톤 이소프라놀 479g 53g [0511] 본발명의다른구현예에서제어방출제형에서의부프로피온히드로브로마이드의방출은더영향을받을수있으며즉, 조절-방출코트로하나이상의공극형성제를첨가하여바람직한속도로조정된다. 상기공극형성제는무기물또는유기물이될수있고, 사용시제어-방출코트로부터용해되고추출되거나또는여과되는제재를포함할수있다. 사용시유체에노출되면공극-형성제는예를들면, 용해되고주변유체로채워진채널및공극이형성된다. 예를들면, 공극-형성제는제형의방출특성을개질시키기위해하나이상의수용성친수성중합체를포함할수있다. 적절한친수성중합체의예는히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르및이러한중합체의단백질-유도제재, 셀룰로오스에테르 ( 예를들면, 히드록시알킬셀룰로오스및카복시알킬셀룰로오스 ) 및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 또한, 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 수용성폴리덱스트로오스과같은합성수용성중합체와풀루란, 덱스트란, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 락토오스, 갈락토오스, 소르비톨및그들의혼합물과같은당류및다당류가사용될수있다. 하나이상의구현예에서친수성중합체는히드록시프로필-메틸셀룰로오스를포함한다. 공극형성제의기타예는탄산리튬, 탄산나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 황화칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨및그들의혼합물과같은알칼리금속염을포함한다. 또한, 공극-형성고체는카보왁스, 카보폴 등과같이사용시가용성인중합체가될수있다. 가능한공극-형성제는디올, 폴리올, 다가알코올, 폴리알킬렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리 (a-w) 알킬렌디올및그들의혼합물을포함한다. 본발명의제형에유용할수있는기타공극-형성제는전분, 변성전분및전분유도체, 크산탄검, 알긴산, 기타알기네이트, 벤토나이트, 비검, 한천, 구아, 로커스트빈검, 아라비아고무, 아마씨, 오크라검, 아라비노글랙틴, 펙틴, 트래거캔스, 스클레로글루칸, 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린등을포함하지만제한되지않는검, 가교-결합폴리비닐피롤리돈, 포타슘폴리메타크릴레이트, 카라기난, 카파-카라기난, 람다-카라기난, 검카라야, 생합성검및그들의화합물과같은이온-교환수지를포함한다. 다른공극-형성제는중합체사슬에서탄산염그룹이재생성되는탄산의선형폴리에스테르로구성된폴리카보네이트, 비스페놀, 미소공성폴리 ( 비닐클로라이드 ), 미소공성폴리아미드, 미소공성모다크릴공중합체, 미소공성스티렌-아크릴및그의공중합체, 다공성폴리술폰과같은미소공성제재, 할로겐화폴리 ( 비닐리덴 ), 폴리클로로에테르, 아세탈중합체, 알킬렌폴리올과디카르복시산또는무수물의에스테르화에의해제조된폴리에스테르, 폴리 ( 알킬렌술파이드 ), 페놀, 폴리에스테르, 비대칭다공성중

83 합체, 가교-결합올레핀중합체, 친수성미소공성단일중합체, 감소된겉보기밀도를갖는공중합체및다른유사제재, 폴리 ( 우레탄 ), 가교-결합사슬-확장폴리 ( 우레탄 ), 폴리 ( 이미드 ), 폴리 ( 벤지미다졸 ), 콜로디온, 재생단백질, 반고체가교-결합폴리 ( 비닐피롤리돈 ) 및그들의혼합물과같이사용시미소공성막을제조하기유용한제재를포함한다. [0512] [0513] [0514] 다른구현예에서계면활성제또는발포성염기가제어-방출코트에포함될수있고, 이는표면장력효과를줄일수있으며특정구현예에서는표면장력효과를극복하였다. 또한, 특정구현예의제어-방출코트는하나이상의삼투제 ( 즉, 이는외부유체와반대로삼투압변화를제공하여장치로부터활성제를삼투적으로전달할수있음 ), 팽윤제 ( 즉, 이는물에서다양한팽윤속도를갖는친수성제약상허용된화합물이포함될수있지만이에제한되지않음 ) 또는기타제약상허용된제제 ( 즉, 불투과성코트의분열을유발하지않고주변유체의유입을용이하게하기위해충분한양으로제공됨 ) 를포함할수있다. 특정구현예의제어-방출코트에사용될수있는계면활성제는음이온성, 양이온성, 비이온성또는양쪽성이될수있다. 상기계면활성제의예는소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트, 소르비탄에스테르, 폴리솔베이트, 플루로닉, 포타슘라우레이트및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예의제어-방출코트에사용될수있는발포성염기의예는글리신탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 이탄산나트륨, 이탄산칼륨, 이탄산칼슘및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 특정구현예의제어-방출코트에사용될수있는삼투제는염화나트륨, 염화칼슘, 유산칼슘, 황화나트륨, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 요소, 당업계에공지된기타유기또는무기화합물및그들의화합물을포함하지만이제제한되지않는다. 팽윤제는 25 물에서적어도 10중량 %(wt/wt) 이상, 적어도 15중량 %(wt/wt) 이상또는적어도 20중량 %(wt/wt) 이상의팽윤비또는팽윤량을갖는제약상허용된친수성화합물의적어도하나를포함할수있지만이에제한되지않는다. 본발명의특정구현예의제어-방출코트에사용될수있는팽윤제의예는가교결합폴리비닐피롤리돈 ( 예를들면, 폴리플라스돈, 크로스포비돈및그들의혼합물 ), 가교결합카복시알킬셀룰로오스, 가교결합카복시메틸셀룰로오스 ( 예를들면, 가교결합소듐크로스카멜로오스 ), 고몰질량의친수성중합체 ( 즉, 이는 100,000달톤이상일수있으나이에제한되지않음 ) 가포함될수있지만이에제한되지않는다. 고몰질량의친수성중합체는폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌옥사이드 ( 예를들면, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드및그들의혼합물 ), 히드록시알킬셀룰로오스 ( 예를들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스및그들의혼합물 ), 카복시알킬셀룰로오스 ( 예를들면, 카복시메틸셀룰로오스 ), 변성전분 ( 예를들면, 소듐글리콜레이트 ), 전분또는천연전분 ( 예를들면, 옥수수, 밀가루, 쌀, 감자또는이들의혼합물 ), 소듐알기네이트, 포타슘폴라크릴린및이들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 다른구현예에서팽윤제의예는다음화합물의부분집합을포함하지만이에제한되지않는다 : 가교결합폴리비닐피롤리돈 ( 예를들면, 폴리플라스돈, 크로스포비돈또는그들의화합물 ), 가교결합카복시알킬셀룰로오스 ( 예를들면, 가교결합소듐크로스카멜로오스와같은가교결합카복시메틸셀룰로오스 ) 및그들의혼합물. 다른구현예에서팽윤제는질소함유중합체가될수있고, 이의예는폴리비닐피롤리돈, 가교결합폴리비닐피롤리돈및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 본발명의특정구현예의제어-방출코트안의팽윤제농도는미립자의 3 내지 40중량 % 가될수있다. 예를들면, 특정구현예에서제어-방출코트안의팽윤제의농도는미립자의 4 내지 30중량 % 이고, 다른구현예에서는 5 내지 25중량 % 이다. 특정구현예에서본발명의목적에부합하는윤활제, 유화제, 항기포제및 / 또는가소제와같은제약상허용된부형제의하나이상이제어-방출코트에사용될수있다. 윤활제는제조동안도포된미립자의마찰감소를돕기위해제어방출코트에포함될수있다. 본발명의특정구현예에서제어-방출코트에사용될수있는윤활제는아디프산, 마그네슘스테아레이트, 칼륨스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘실리케이트, 마그네슘실리케이트, 경화식물성오일, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐벤조에이트, 소듐라우릴설페이트, 마그네슘라우릴설페이트, 스테아릴푸마레이트, 경광유, 글리세릴비헤네이트 ( 예를들면, 콤프리톨 와같은밀랍지방산에스테르, 스테아르-O-웨트 및미바텍스 TL을포함하지만이에제한되지않는다. 하나이상의구현예에서윤활제는마그네슘스테아레이트, 탈크및그들의혼합물로부터선택된다. 이러한윤활제의결합이사용가능하다. 윤활제는맛-은폐코트내중합체건조중량의 1 내지 100중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서제어방출중합체는친수성공극형성제와합쳐진에우드라짓 NE30D 또는에우드라짓 NE40D( 롬아메리카 LLC) 이고, 윤활제는제어-방출코트건조중량의 1 내지 30중량 % 의양으로들어가고, 다른구현예에서는 2 내지 20중량 %, 또다른구현예에서는미립자제어-방출코트건조중량의 10중량 % 이다. 또다른구현예에서제어-방출중합체는에틸셀룰로오스 ( 에토셀 PR100, PR45, PR20, PR10 또는 PR7 중합체또는그들의혼합물 ) 이고, 윤활제는미립자제어-방출코트건조중량의 10 내지 100중량 % 의양으로들어갈수있고, 또다

84 른구현예에서는 20 내지 80 중량 %, 그밖의구현예에서는미립자제어 - 방출코트건조중량의 50 중량 % 이다. [0515] [0516] [0517] [0518] 유화제는코트의제조동안실제유화를촉진하고또한상품의저장기간동안유화안정성을보장하기위해미립자제어-방출코트에포함될수있다. 미립자제어-방출코트조성물에유용한유화제는글리세롤에스테르, 셀룰로오스에테르, 소르비탄에스테르 ( 예를들면, 소르비탄모노올레이트또는스판 80) 및폴리솔베이트 ( 예를들면, 트윈 80) 뿐만아니라다당류와같은천연발생제재및그의반합성유도체를포함하지만이에제한되지않는다. 유화제의조합들이사용가능하다. 하나이상의구현예에서유화제는트윈 80이다. 유화제는미립자제어-방출코트건조중량의 0.01 내지 5중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서유화제는미립자제어-방출코트건조중량의 0.05 내지 3중량 %, 다른구현예에서는 0.08 내지 1.5중량 %, 또다른구현예에서는 0.1중량 % 의양으로들어간다. 항기포제는코트의제조동안미립자제어-방출코트내의거품및기포를감소시키기위해함유될수있다. 코트조성물에유용한항기포제는시메치콘, 폴리글리콜및실리콘오일을포함하지만이로제한되지않는다. 하나이상의구현예에서항기포제는시메치콘 C이다. 항기포제는미립자제어-방출코트중량의 0.1 내지 10중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예의항기포제는미립자제어-방출코트건조중량의 0.2 내지 5중량 %, 다른구현예에서는 0.3 내지 1중량 %, 또다른구현예에서는 0.6중량 % 으로들어간다. 가소제는제조동안편리한공정을위해코트에사용되는중합체의특성및성질을개질시키기위해미립자제어 -방출코트에포함될수있다 ( 예를들면, 제조동안향상된유연성및지속성을제공함 ). 본원에서사용되는것과같이, 용어 " 가소제 " 는본발명에사용되는중합체또는결합제를가소화또는연화시킬수있는화합물을포함한다. 코트가제조되면, 특정가소제는사용시코트의친수성을증가시키는기능을할수있다. 코트의제조동안, 가소제는중합체또는결합제의녹는온도또는유리전이온도 ( 연화점온도 ) 를낮출수있다. 저분자량 PEG와같은가소제의첨가는일반적으로유리전이온도또는연화점을낮추기위해포함된중합체의평균분자량을넓힌다. 또한, 가소제는일반적으로중합체의점도를감소시킬수있다. 미립자제어-방출코트에사용될수있는가소제의예는아세틸화모노글리세리드, 아세틸부틸시트레이트, 부틸프타릴부틸글리콜레이트, 디부틸타르트레이트, 디에틸프탈레이트, 디메틸프탈레이트, 에틸프타릴에틸글리콜레이트, 글리세린, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 트리프로피오인, 디아세틴, 디부틸프탈레이트, 아세틸모노글리세리드, 아세틸트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 피마자유, 평지씨유, 올리브유, 참기름, 트리에틸시트르산염, 폴리히드릭알코올, 글리세롤, 글리세린소르비톨, 아세테이트에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디벤질프탈레이트, 디헥실프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디이소노닐프탈레이트, 부틸옥틸프탈레이트, 디옥틸아젤레이트, 에폭시화톨레이트, 트리이소옥틸트리멜리테이트, 디에틸헥실프탈레이트, 디-n-옥틸프탈레이트, 디-i-옥틸프탈레이트, 디-i-데실프탈레이트, 디-n-운데실프탈레이트, 디 -n-트리데실프탈레이트, 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실아디핀산염, 디-2-에틸헥실세바케이트, 디-2-에틸헥실아젤레이트, 디부틸세바케이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말레에이트, 디에틸푸머레이트, 디부틸숙시네이트, 디에틸말로네이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 글리세롤트리부틸레이트및그들의혼합물을포함하지만이에제한되지않는다. 가소제는제어-방출코트건조중량의 1 내지 80중량 % 의양으로들어갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서가소제는제어-방출코트건조중량의 5 내지 50중량 %, 다른구현예에서는 10 내지 40중량 %, 그리고또다른구현예에서는 20중량 % 의양으로들어간다. 제어방출코트는중합체의선택, 중합체 : 공극형성제의비율및미립자제형의총표면적에따라미립자의중량의 1 내지 100중량 % 의양으로들어갈수있다. 바람직한분해프로파일을수행하기위해제어방출코팅의특정두께가얻어져야하기때문에, 제조동안에사용되는중합체코팅의양은코팅이필요한비도포된미립자분 량의총표면적과연관된다. 제어방출중합체적용표면적은 0.5 내지 30mg/cm 2 의범위에있을수있다. 예를들면, 특정구현예에서제어-방출중합체의적용표면적은 0.6 내지 20mg/cm 2 이고, 다른구현예에서는 1 내지 5mg/cm 2 이다. 본발명의하나이상의구현예에서에우드라짓 NE30D가 10mg/cm 2 의적용표면적에서제어방출중합체로사용된다. 복합미립자분량의총표면적을결정하기위한한가지방법은블레인에따른투과성방법이고 (ASTM Des. C ), 이는평행하게배열된모세관을통한층류의수학적인모델에기초한다. 미립자총표면적의정확한측정이없을경우, 적용되는제어방출중합체의양은비도포된미립자의비율로표현될수있다. [0519] 제어 - 방출중합체는바람직한제어방출프로파일에따라도포된미립자중량의 1 내지 99 중량 % 의양으로들어 갈수있다. 예를들면, 특정구현예에서중합체는도포된미립자중량의 5 내지 80 중량 % 로, 다른구현예에서는 10 내지 50 중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서제어 - 방출중합체는에우드라짓 NE30D, 에우드라

85 짓 NE40D( 로옴아메리카 LLC), 콜리코트 SR30D 또는그들의혼합물이고, 이러한중합체는도포미립자중량의 1 내지 50중량 %, 다른구현예에서는 5 내지 30중량 %, 또다른구현예에서는 15중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서제어-방출중합체는에틸셀룰로오스이고, 이러한중합체는도포미립자중량의 1 내지 99중량 %, 다른구현예에서는 5 내지 50중량 %, 또다른구현예에서는 20중량 % 의양으로들어간다. 하나이상의구현예에서제어-방출중합체는에토셀 이고, 에틸셀룰로오스의등급은 PR100, PR45, PR20, PR10, PR7 중합체또는그들의혼합물이고, 이러한중합체는도포미립자중량의 5 내지 30중량 %, 다른구현예에서는 10 내지 25중량 %, 또다른구현예에서는 20중량 % 의양으로들어간다. [0520] [0521] [0522] [0523] 특정구현예에서미립자 ( 맛-은폐코팅이있거나없는 ) 의직경은 50 내지 800μm의범위를갖는다. 예를들면, 특정구현예에서미립자의직경은 100 내지 600μm, 다른구현예에서는 150 내지 450μm의범위를갖는다. 또한, 본발명의목적과부합하는기타부형제가미립자제어-방출코트에사용될수있다. 건조제어-방출코트조성물의중량에대한비율로나타낼때, 하나이상의구현예에서미립자제어-방출코트는에우드라짓 NE30D96%, 마그네슘스테아레이트1.9%, 탈크1.9%, 트윈 % 및시메치콘C 0.19% 를포함한다. 건조제어-방출코트조성물의중량에대한비율로나타낼때, 다른구현예에서미립자제어-방출코트는에틸셀룰로오스68%, 글리세릴모노스테아레이트 17% 및아세틸트리부틸시트레이트15% 를포함한다. 미립자제어-방출코트를위한제조공정은다음을따라실시될수있다. 물을 15% 및 85% 의두부분으로나눈다. 항기포제와유화제를 15% 물부분에첨가하고, A를만들기위해 300rpm에서혼합한다. 하나이상의구현예에서항기포제는시메치콘C이고유화제는트윈 80이다. 일차윤활제를 85% 물부분에첨가하고, B를만들기위해 9500rpm에서혼합한다. 하나이상의구현예에서일차윤활제는탈크이다. A를 B에혼합하고, 이차윤활제를천천히첨가하고 700rpm에서밤새혼합한다. 하나이상의구현예에서이차윤활제는마그네슘스테아레이트이다. 마지막으로, 중성에스테르공중합체의수용성분산제를첨가하고, 500rpm에서 30분동안혼합한다. 하나이상의구현예에서중성에스테르공중합체의수용성분산제는에우드라짓 NE30D이다. 생성제어 -방출코트용액은다음파라미터로 35% 중량증가의미립자를도포하기위해사용될수있다 : 10 내지 60, 바람직하게 20 내지 40, 더욱바람직하게 25 내지 35 의유입구온도 ; 10 내지 60, 바람직하게 20 내지 40, 더욱바람직하게 25 내지 35 의유출구온도 ; 10 내지 60, 바람직하게 15 내지 35, 더욱바람직하게 22 내지 27 의생성온도 ; 10 내지 180c.m/h, 바람직하게 40 내지 120c.m/h, 더욱바람직하게 60 내지 80c.m/h의공기흐름 ; 및 0.5 내지 4.5bar, 바람직하게 1 내지 3bar, 더욱바람직하게 2bar의미립화압력. 생성된제어-방출도포미립자는코팅챔버로부터방전되고, 다음파라미터로오븐경화된다 : 20 내지 65, 바람직하게 30 내지 55, 더욱바람직하게 40 의경화온도 ; 및 2 내지 120시간, 바람직하게 10 내지 40시간, 더욱바람직하게 24시간의경화시간. 본발명의목적에부합되는미립자제어-방출코트의제형을만드는다른기술또한사용될수있다. [0524] [0525] [0526] [0527] 미립자제형부프로피온염, 구형화보조제및기타부형제를함유하는조성물로부터만들어진미립자가제어-방출중합체로도포될때, 유용한제형이만들어진다. 제어-방출도포미립자는부형제다수및 / 또는기타제약학적부형제와혼합하여타블릿으로압축될수있다. 통상적인타블릿은적절한부형제와도포된미립자를공지된압축기법을사용하여압축함으로써제조될수있다. 제어-방출도포다중입자의용해프로파일은타블릿으로미립자를압축시키는것에크게영향을받지않는다. 생성제형은부형제다수의사용과관련된공정의용이함과제어-방출도포미립자와관련된방출특성을지닐수있다. 도포미립자는캡슐에채워질수있다. 본발명에따른제형은경구투약이적절하다. 특정구현예에서제형은타블릿및캡슐이다. 하지만본발명의조성물은또한펠렛, 구슬또는미세타블릿의형태가될수있고, 이는캡슐안으로삽입되거나또는단일고체제형으로압축된다. 본발명에서밝힌것과같이기타고체경구제형은상업적으로제조가어려울지라도숙련인에의해제조될수있다. 본발명은여러가지다른방출프로파일을제공하기위하여상이하게도포된미립자의제형으로의조합을고찰하였다. 예를들면, 특정구현예에서다중성분제어방출부프로피온제형을제공하기위하여지연방출프로파일의미립자를지속방출프로파일을갖는다른미립자와혼합할수있다. 또한, 다른구현예는하나이상의속방형부프로피온성분을더포함할수있다. 속방형부프로피온성분은비도포된부프로피온미립자또는분말 ; 당업계의숙련인에게공지된오파드리 타입코팅과같이높은가용성의속방형코팅으로도포된부프로피

86 온미립자또는그들의조합의형태를가질수있다. 다중성분을원하는비율로함께혼합된후에캡슐에넣거 나타블릿으로만든다. 다중성분제어방출부프로피온제형의예는미국특허제 6,905,708 호에기재되어있다. [0528] [0529] [0530] [0531] [0532] [0533] [0534] [0535] [0536] 투여량시핑 (Sipping) 기술본발명은또한유체와의혼합물에부프로피온히드로브로마이드를함유하는미립자전달용경구전달시스템을고찰하였다. 예를들면, 중공약물제형챔버를구성하는경구전달시스템이제공된다. 하나이상의구현예에서챔버는첫번째말단및두번째말단을갖고, 미립자형태의제제를포함한다. 하나이상의구현예에서약물제제는부프로피온히드로브로마이드를함유한다. 시스템은챔버의첫번째말단안약물제제보유고를지나는유체를함유한다. 유체가챔버안으로들어오도록허용가능한동안, 보유고는첫번째말단에서의미립자방출을방지한다. 다른구현예에서챔버안에포함된미립자는부프로피온히드로브로마이드및하나이상의다른약물로구성된다. 본발명은또한유체와의혼합물에서부프로피온히드로브로마이드를함유하는미립자의전달용경구전달시스템을제공한다. 그방법은부프로피온히드로브로마이드제제의미립자를약물전달장치의공극약물전달챔버로주입함을포함한다. 챔버는첫번째말단및두번째말단을갖는다. 챔버의첫번째말단은약물제제보유고를지나는유체를갖는다. 약물전달장치는첫번째및두번째말단을갖는다. 약물전달장치의첫번째말단은유체안으로주입되고두번째말단은환자의입속으로주입된다. 이어서환자의입으로부프로피온히드로브로마이드제제의유체및미립자의전달을유도하기위해장치의두번째말단에흡인을적용한다. 본원에서사용하는것과같이, 용어 " 약물제형보유고 " 는장치로부터약물제형의통과를막는밸브, 마개또는제한등을말한다. " 유체통과약물제형보유고 " 는유체의통과는허용하지만전달장치에함유된약물제제와같은기타성분들의통과는허용하지않는밸브, 마개또는제한등을의미한다. 본발명의구현예의투입장치는캡슐또는타블릿과같은고체경구제제를사용하기에불편하거나위험한경우에사용될수있다. 장치는노인또는소아환자집단에특히유용할수있으며, 캡슐또는타블릿을삼키는데어려움이있는사람들에게또한유용할수있다. 단일전달장치또는일부장치들이치료프로그램동안환자에게사용될수있다. 일반적으로상기장치는유체에들어가기전제조된형태이다. 하나이상의구현예에서투입장치는첫번째말단및두번째말단을갖는중공약물제형챔버를포함한다. 챔버는약물제형및약물제형보유고를지나는유체로이루어진다. 약물제형보유고를지나는유체는제한및단방향마개를포함한다. 통로의직경은마개보다더작다. 하나이상의구현예에서제한은챔버말단을저지함으로써만들어질수있다. 챔버의두번째말단은마개의방출을막기위해약물제형보유고를갖는다. 하나이상의구현예에서보유고는챔버의말단을저지함으로써만들어진다. 이어서부프로피온히드로브로마이드의미립자가챔버에들어간다. 말단-덮개는약물제형의방출을막기위해사용되기전에챔버의두번째말단에위치한다. 제조된형태에서마개가챔버의첫번째말단을견고하게막고있기때문에첫번째말단에서의약물제형의손실을방지한다. 상기장치는혼합되는활성제및액체희석제가물리적으로및 / 또는화학적으로융화될수있는적절한제재로부터만들어질수있다. 특정구현예에서약물제형챔버, 길게된강관부재 (elongated tubular member), 말단덮개및타블릿을포함하는장치를만들기위한대표적인제재는종이, 프로필렌 / 스티렌공중합체, 폴리프로필렌, 고밀도폴리에틸렌, 저밀도폴리에틸렌등과같은플라스틱을제한없이포함한다. 장치는 3 내지 8mm의내경및 0.1 내지 0.4mm의벽두께를가질수있다. 이러한장치는 10 내지 30cm 길이가될수있다. 약물제형보유고를지나는유체는액체매질의자유흐름을허용하지만, 전달전장치로부터약물제형의통과는차단한다. 단방향마개또는밸브, 마개또는밸브로구성된보유고는대기압에서관을막는다. 흡인이적용되면, 유체는마개주위및약물제형챔버속으로흘러내린다. 또한, 마개는약물제제가구강으로전달될때꼭대기까지상승하기위하여 1 이하의밀도를갖는다. 흡인이더이상적용되지않을때, 마개는시핑동안도달된최고위치에머무른다. 마개는에타폼 과같은밀폐기포의폴리에틸렌거품으로부터제조될수있다. 단방향마개의다른형태는탄성중합체제재의풍선, 단방향기계볼밸브등이될수있다. 약물제형챔버를통한시핑에의해약물제형을현탁하는데사용될수있는유체의예는물, 주스, 우유, 소다수, 커피, 차등과같이맛있는액체를포함한다. 약물제형과유체의융화성을보장하기위해주의가필요하다

87 [0537] 하나이상의구현예에서본발명에따른투여량시핑전달장치는다음과같이제조될수있다. 0.21인치의내경및 8인치의길이를갖는거대한크기의관은하나의말단이열로밀봉된다. 단방향마개가열리지않도록봉인을부분적으로제거한다. 부분적으로밀봉된말단을크기 1 경질젤라틴캡슐의반으로둘러쌓는다. 이어서미립자를관의열린말단안에넣는다. 밀폐기포의폴리에틸렌거품, 마이크로폼 ( 뒤퐁 ) 으로만들어진단방향마개는관안에잘맞도록잘린다. 마개는미립자위의관안으로들어간다. 조작동안관의마개말단은물의유리속에위치하고, 관위의보호젤라틴캡슐은제거된다. 관의부분적으로밀봉된말단을통해흡인을서서히적용하면, 미립자가입으로빨려들어오고쉽게삼켜진다. [0538] [0539] [0540] [0541] [0542] [0543] 삼투성제형삼투성제형, 삼투성전달장치, 개질방출삼투성제형또는삼투-제어지연-방출시스템은본발명에서상호교환되어사용되는용어이고, 유체의삼투또는삼투및확산으로발생된압력에의하여삼투제형으로분산되도록부프로피온염을팽창및압박시키는제재로부프로피온염을강제분산하는제형으로정의된다. 삼투성은용질농도가낮은쪽에서용질농도가높은쪽으로의용매흐름으로정의될수있다. 양쪽은용질이아닌용매 ( 액체, 수용성매질또는생물학적유체 ) 의흐름을허용하는막, 벽또는코트에의해분리된다. 이러한막의예는반투과성막, 미소공, 비대칭막이될수있고, 비대칭막은투과성, 반투과성, 천공성또는비천공성일수있고, 삼투성펌핑, 확산또는확산및삼투성펌핑의결합매커니즘에의해부프로피온염을전달할수있다. 그러므로이론상부프로피온염의삼투제어방출은반투과성막의하나이상의통로를통한용액의삼투성펌핑또는반투과성막을통한삼투확산의조합에의한부프로피온염의용해및부프로피온염포화용액의수송에따른삼투성제형으로의수용성매질의삼투성수송을포함한다. 바람직한시험관내의방출속도및생체내의반응속도파라미터는몇몇요인예를들면, 코어를형성하기위해사용되는부프로피온염의양, 코어를형성하기위해사용되는제약상허용된부형제의종류, 삼투제 ( 삼투제, 삼투적으로효과적인용질, 삼투적으로효과적인화합물및삼투성제재의용어가본원에서교환되어사용됨 ), 삼투중합체및그들의조합과같이코어를만들기위해사용되는기타제재의종류또는양에의해영향을받을수있다. 또한, 방출프로파일은코어를덮는반투과성막을형성하기위해사용된제재또는반투과성막의제어-방출코팅 ( 예를들면서방성방출코트 ) 과같은코팅을형성하기위하여사용되는제재에의해영향을받을수있다. 상기요인들을유념하고시험관내방출속도를나타내기위하여삼투성장비가고안될수있다. 특정구현예에서 75 rpm, 37±0.5 에서물900ml, HCl 0.1N+ 세트리마이드0.1%, USP 완충용액 ph 1.5, 아세테이트완충용액pH 4.5, 포스페이트완충용액 ph 6.5 또는포스페이트완충용액 ph 7.4의 USP 타입 1 기구 ( 로테이팅바스켓방법 ) 를이용하여측정했을때, 부프로피온염의 0 내지 20중량 % 가 2시간후에방출되었고, 부프로피온염의 15 내지 45중량 % 가 4시간후에방출되었고, 부프로피온염의 40 내지 90중량 % 가 8시간후에방출되었고, 부프로피온염의 80중량 % 이상이 16시간후에방출되었다. 또다른용해는 SGF ph 1.2, 아세테이트완충용액 ph 4.5 또는포스페이트완충용액pH 6.8과같은 USP-3 매질에서수행된다. 상기에서확인되거나업계에서공지된것과같은용출액을사용함으로써분석될때삼투장치는또한 2시간후에, 40% 이하, 4시간후에 40~75%, 8시간후에 75% 이상및 16시간후에 85% 이상의시험관내방출을얻을수있도록고안될수있다. 본발명의특정구현예에서부프로피온염및하나또는그이상의부형제를포함하는코어를가짐으로써삼투복용형태 (osmotic dosage form) 가제공된다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태는삼투제 (osmagent) 를포함한다. 예를들면, 삼투성전달시스템 (osmotic delivery system) 은극미립자를함유하는타블릿또는캡슐의형태로될수있다. 특정구현예에서삼투복용형태의코어는수팽윤성중합체를포함하며, 이에한정되지는않지만수팽윤성중합체의예는히드록시프로필셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드및이의혼합물을포함한다. 결합제는코어의기계적인강도를증가시키기위하여삼투복용형태의특정구현예의코어에포함될수있다. 이에한정되지는않지만결합제의예는폴리비닐피롤리딘, 카르복시비닐중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저분자량폴리에틸렌옥사이드중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 크산탄검, 카보머, 카라기난, 녹말유도체및이의혼합물을포함한다. 윤활제는타블릿을제조하는동안고형분과금형벽 (die wall) 사이에발생하는임의의마찰을감소시키기위하여삼투복용형태의특정구현예에포함될수있다. 이에한정되지는않지만윤활제는스테아린산, 마그네슘스테아레이트, 글

88 리세릴베헤네이트, 탈크, 경광유, 소듐스테아릴푸마레이트, 경화식물성오일, 벤조산나트륨, 칼슘스테아레이트및이의혼합물을포함한다. 다른구현예에서제조를용이하게하고 / 또는본원에서기재한바와같이최종적인삼투복용형태에대한환자수용능력을개선시키기위하여본발명의목적에부합하는부가적인불활성부형제또한삼투복용형태의코어에포함될수있다. 적당한불활성부형제는당업계의숙련인에게잘알려져있으며예를들면, 약학적부형제안내서 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) 와같은관련문헌에서알아낼수있다. [0544] [0545] [0546] [0547] [0548] 하나이상의구현예에서본발명은치료상유효량으로존재하는부프로피온히드로브로마이드를포함함으로써개질방출삼투복용형태를포함하고, (ⅰ) 삼투, 즉, 액체, 용매, 생물학적유체또는수성매개물의유효정수앞에의해코어에서만들어진압력에의해전부또는부분적및또는부프로피온히드로브로마이드를복용형태의코어로부터나오게하는팽윤성물질의팽창에의해전부또는부분적삼투성펌핑에의한확산및 / 또는막에존재하는하나이상의통로에의해반투성막을통하여코어로부터부프로피온히드로브로마이드를강제적으로내보냄으로써부프로피온히드로브로마이드를방출하며, (ⅱ) 복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는하나이상의약학적으로허용가능한부형제 (excepient) 와같이치료상유효량으로존재하는부프로피온염을실질적으로포함하는동종의고체코어를포함하는삼투전달장치, 코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성막으로둘러싸인상기코어및하나이상의통로를통하거나또는삼투와확산의조합에의해코어로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하고, 복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보인다. 하나이상의구현예에서개질된방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 복용형태, 삼투전달장치를포함하는각각의미립자 (each microparticle), 하나이상의약학적으로허용가능한부형제와같이부프로피온염을실질적으로포함하는동종의고체코어를포함하는각각의미립자, 코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성막으로둘러싸인각각의미립자의상기코어및부프로피온염의운반을위해장치의외부와코어의통신을허용하기위하여막에공극형성제 (pore forming agent) 의함유에의해또는삼투와확산의조합에의해반투성막의안에형성된다수의공극을통해코어로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는부프로피온염의치료상유효량을포함하고 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 복용형태, 삼투전달장치를포함하는각각의미립자 (each microparticle), 하나이상의약학적으로허용가능한부형제와같이혼합물내에부프로피온염을실질적으로포함하는동종의고체코어를포함하는각각의미립자, 삼투제 (osmagent) 및 / 또는삼투중합체 (osmopolymer), 코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성막으로둘러싸인각각의미립자의상기코어및부프로피온염의운반을위해장치의외부와코어의통신을허용하기위하여막에공극형성제의함유에의해또는삼투와확산의조합에의해반투성막의안에형성된다수의공극을통해코어로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는부프로피온염의치료상유효량을포함하고 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 복용형태, 삼투제및 / 또는삼투중합체및 / 또는흡수증강제 (absorption enhancer) 와의혼합물내에약학적으로허용가능한부형제와같이부프로피온염을실질적으로포함하는동종의고체코어를포함하는각각의미립자, 하나이상의약학적으로허용가능한부형제와함께타블릿 (tablet) 내에압축된상기미립자, 코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성

89 막으로둘러싸인상기타블릿및부프로피온염의운반을위해타블릿의외부와타블릿의내부의통신을허용하기위하여반투성막에하나이상의통로를통한및 / 또는반투성막을통한확산에의해복용형태의타블릿내부로부터복용형태의외부로까지부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는부프로피온염의치료상유효량을포함하고 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. [0549] [0550] [0551] [0552] 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 복용형태, 하나이상의약학적으로허용가능한부형제와같이부프로피온염을실질적으로포함하는하나이상의층으로도포된구형당 (sugar sphere) 또는논퍼렐비드 (nonpareil bead) 를포함하는각각의미립자, 층 (layer) 으로의수성액체의들어감을허용하는반투성막으로둘러싸인상기하나이상의층 (layer) 및부프로피온염의운반을위해장치의외부와코어의통신을허용하기위하여막에공극형성제 (pore forming agent) 의함유에의해및 / 또는확산에의해반투성막의안에형성된다수의공극을통해층으로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는부프로피온염의치료상유효량을포함하고 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는복합미립자 (multiparticulate) 복용형태, 하나이상의약학적으로허용가능한부형제와같이혼합물내에부프로피온염을실질적으로포함하는하나이상의층으로도포된구형당 (sugar sphere) 또는논퍼렐비드 (nonpareil bead) 를포함하는각각의미립자, 삼투제및 / 또는삼투중합체, 층 (layer) 으로의수성액체의들어감을허용하는반투성막으로둘러싸인상기하나이상의층 (layer) 및부프로피온염의운반을위해장치의외부와코어의통신을허용하기위하여막에공극형성제 (pore forming agent) 의함유에의해및 / 또는확산에의해반투성막의안에형성된다수의공극을통해층으로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는부프로피온염의치료상유효량을포함하고 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는삼투제및 / 또는삼투중합체및 / 또는흡수증강제 (absorption enhancer) 와의혼합물내에치료상유효량의부프로피온염을포함하는동종의코어를포함하는변형된방출삼투복용형태, 예를들면코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성막과같은무독성벽 (wall), 막또는코트 (coat) 로둘러싸인상기코어및부프로피온염의운반을위해복용형태의외부와코어의통신을허용하기위하여반투성막에존재하는하나이상의통로를통함및 / 또는막을통한확산에의해코어로부터복용형태의외부로의부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화된다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는 2 이상의층을가지는고체코어를산출하기위해팽윤성물질조성물과함께층을이루고접촉한배열내에치료상유효량으로존재하는부프로피온염을포함하는삼투전달장치, 예를들면코어로의수성액체의들어감을허용하는반투성막과같은무독성벽 (wall), 막또는코트 (coat) 로둘러싸인상기코어및부프로피온염의운반을위해복용형태의외부와코어의통신을허용하기위하여반투성막에존재하는하나이상의통로를통하거나또는막을통한삼투및확산에의해코어로부터복용형태의외부로부프로피온염의운반을포함하며, 복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이

90 상방출되고, 16 시간후에 85% 이상방출되는장치를보이는것으로제형화된다. [0553] [0554] [0555] [0556] [0557] [0558] [0559] [0560] 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는코어및상기코어를둘러싸는막을포함하는삼투전달장치, 부프로피온염의치료상유효량을포함하는상기코어및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단, 장치로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함하는상기막, 장치가수성매개물, 부프로피온염및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단에있을때를위해제형화된상기장치, 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는장치를보이는협력적인기능의장치로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함한다. 하나이상의구현예에서개질방출복용형태는코어및상기코어를둘러싸는막을포함하는삼투압운반장치, 부프로피온염의치료상유효량을포함하는상기코어, 막내부정수압 (hydrostatic pressure) 을높이기위한하나이상의수단및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단, 장치로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함하는상기막, 장치가수성매개물, 막내부의정수압을높이기위한하나이상의수단및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단에있을때와같이제형화된상기장치, 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (invitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는장치를보이는협력적인기능의장치로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함한다. 하나이상의구현예에서본발명은부프로피온히드로브로마이드가필요한개체에일일 1회투여될때, FDA에따라웰부트린 ER(Wellbutrin ER) 또는자이반 / 웰부트린 SR(Zyban /Wellbutrin SR) 과생물학적으로동등한방출제형을지속시킨부프로피온히드로브로마이드로일일 1회로유도되고, 여기에서함유된부프로피온염은적어도 3, 4, 5 및 / 또는적어도 6달동안 40 및상대습도 75% 내지저장될때웰부트린 ER 또는자이반 에함유된부프로피온히드로클로라이드염보다더안정적이다. 특히, 본발명은제형을포함하여생물학적등가성의 150mg, 174mg, 300mg 또는 348mg 부프로피온 HBr을포함한다. 하나이상의구현예에서본발명은국부적으로, 예를들면경점막으로또는경피투여될수있는부프로피온히드로브로마이드를함유한국부성의제형으로유도된다. 특히, 본발명은니코틴과같은다른활성제를잠재적으로포함할수있는국부적으로투여될수있는겔및패취 (patch) 형의운반장치를포함한다. 하나이상의구현예에서본발명은부프로피온히드로브로마이드를필요로하는개체로폐에의한운반을통해투여될수있는부프로피온히드로브로마이드를함유하는흡입할수있는폐에의하여운반가능한조성물로유도된다. 바람직하게, 이들조성물은미국특허제6,682,716호 ; 제6,716,415호 ; 제6,716,417호 ; 제6,783,753호 ; 제7,029,658호 ; 및제7,033,575호및알렉자코포레이션 (Alexza Corporation) 으로양도된다른특허에서개시된에어로솔기술 (aerosol technology) 에따라서생산된다. 이들특허는특히폐에의한운반을위하여항우울제 (anti-depressant) 를함유하는에어로솔을제조하는것에서상기방법들의사용을개시한다. 하나이상의구현예에서본발명은부프로피온히드로브로마이드의유효량및약학적으로허용가능한담체 (carrier) 또는부형제를포함하는주사가가능한조성물로유도된다. 하나이상의구현예에서본발명은매일한번이러한투여를필요로하는환자에게상기에서기술된삼투복용형태중의임의의것을투여하는것을포함하는상태를치료하는방법으로유도된다. 하나이상의구현예에서본발명은상태의치료또는관리를위해인간의위장기관에부프로피온염을투여하기위한방법이며, 여기에서상기방법은 (a) 부프로피온염을포함한개질방출복용형태, 삼투복용형태를포함한변형된방출복용형태를구강으로인간에게넣는것 ; 및 (b) 삼투복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나 ; 또는여기에서상기복용형태는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후

91 에 75% 이상방출되고, 16 시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것과같은, 상 태의치료또는관리를위해치료상반응하는용량에서삼투복용형태로부터부프로피온염을투여하는것을포 함한다. [0561] [0562] [0563] [0564] [0565] [0566] 하나이상의구현예에서본발명은상태의치료또는관리를위해인간의위장기관에부프로피온염을투여하기위한방법이며, 여기에서상기방법은 (a) 코어및상기코어를둘러싸는막, 부프로피온염을포함하는상기코어및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단, 복용형태로부터부프로피온염의방출을위한하나이상의수단을포함하는상기막을포함한개질방출복용형태를구강으로인간에게넣는것 ; 및 (b) 복용형태가수용성매개물, 부프로피온염및선택적으로부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단및 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는약물을보이는협력적인기능으로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단에있을때와같이제형화된복용형태로부터부프로피온염을투여하는것을포함한다. 하나이상의구현예에서본발명은상태의치료또는관리를위해인간의위장기관에부프로피온염을투여하기위한방법이며, 여기에서상기방법은 (a) 코어및상기코어를둘러싸는막, 부프로피온염을포함하는상기코어, 코어내부의정수압을높이기위한수단및선택적으로장치로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단, 복용형태로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함하는상기막을포함한개질방출복용형태를구강으로인간에게넣는것 ; 및 (b) 복용형태가수용성매개물, 부프로피온염, 코어내부정수압을높이기위한수단및선택적으로부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단및 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8 시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는장치를보이는협력적인기능으로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단에있을때와같이제형화된복용형태로부터부프로피온염을투여하는것을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태는또한속방성코트 (immediate release coat) 로부터부프로피온염의속방성을위한속방성코트를포함한다. 속방성코트를포함하는구현예에서삼투복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에적어도 75% 방출되고, 16시간후에적어도 85% 방출되는복용형태를보인다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태는또한반투성막또는코트를덮는불활성인수용성코트를포함한다. 이불활성인수용성코트는제1의외부유체에서불투과성일수있지만, 반면제2의외부유체에서는가용성이다. 불활성인수용성코트를포함하는구현예에서삼투복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8 시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는복용형태를보인다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태는또한삼투서브코트 (subcoat) 를포함한다. 삼투서브코트를포함하는구현예에서삼투복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는복용형태를보인다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태는또한제어-방출코트 (control-releasing coat) 를포함한다. 삼투복용형태의제어-방출코트는예를들면, 부프로피온염의방출을제어, 연장및 / 또는지연시킬수있다. 제어-방출코트를포함하는구현예에서삼투복용형태는 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출

92 되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이거나 ; 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는복용형태를보인다. [0567] [0568] [0569] [0570] [0571] [0572] [0573] [0574] [0575] [0576] [0577] [0578] [0579] 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는장액 (intestinal juice), 실질적으로위액보다더높은 ph를가지는 ph 중성또는염기성유체에서가용성이거나부식가능하지만, 위액또는산성유체에서대부분이불용성인물질을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성 (water-insoluble) 투수성 (water-permeable) 필름-형성 (film-forming) 중합체및하나이상의수용성 (water-soluble) 중합체를포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성 (water-insoluble) 투수성 (water-permeable) 필름-형성 (film-forming) 중합체및하나이상의수용성 (water-soluble) 중합체및선택적으로하나이상의가소제를포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성투수성필름-형성중합체, 하나이상의수용성중합체및삼투복용형태의코어로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성투수성필름-형성중합체, 하나이상의수용성중합체및하나이상의통로를포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성투수성필름-형성중합체, 하나이상의수용성중합체및하나이상의가소제를포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성투수성필름-형성중합체, 하나이상의수용성중합체, 선택적으로하나이상의가소제및삼투복용형태의코어로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의수불용성투수성필름-형성중합체, 하나이상의수용성중합체, 선택적으로하나이상의가소제및하나이상의통로를포함한다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는임의의작용기없이중성의에스테르공중합체의수용성분산제 ; 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜, 하나이상의약학적으로허용가능한부형제및선택적으로삼투복용형태의코어로부터부프로피온염의조제를위한하나이상의수단을포함한다. 이제어-방출코트는폴리글리콜의용융점보다적어도동등의또는더높은온도에서경화다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는하나이상의장중합체 (enteric polymer) 를포함한다. 막또는벽은수용성매개물의통과에대해서는투과성이지만, 코어에존재하는부프로피온염의통과에대해서는투과성이지않다. 막은예를들면, 반투과성막또는비대칭막일수있고, 투과성, 반투과성, 천공성, 또는비천공성일수있으며, 삼투성펌핑, 또는확산및삼투성펌핑의조합된메커니즘에의하여부프로피온염을운반할수있다. 이러한막의구조의보전은부프로피온염의운반기간동안실질적으로그대로남아있어야한다. " 실질적으로그대로 " 는막의반투성성질은부프로피온염의운반기간동안절충되지않음을의미한다. 세라믹, 금속또는유리와같은적절히처리된무기물질이사용될수있더라도, 삼투복용형태의반투성막은하나이상의약학적으로허용가능한부형제, 하나이상의중합체, 왁스, 또는이들의조합을포함한다. 반투성막은하나이상의중합체를포함할때, 하나이상의중합체또는중합체의조합의분자량은중합체또는중합체의조합이사용온도즉, 시험관내및생체내에서고체인것이어야한다. 어떤구현예에서삼투복용형태의반투성막에포함된하나이상의중합체는예를들면, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트아세토아세테이트, 셀룰로오스아세테이트벤조에이트, 셀룰로오스아세테이트부틸술포네이트, 셀룰로오스아세테이트부티레이트, 셀룰로오스아세테이트부티레이트술페이트, 셀룰로오스아세테이트부티레이트발레레이트, 셀룰로오스아세테이트카프레이트, 셀룰로오스아세테이트카프로에이트, 셀룰로오스아세테이트카프릴레이트, 셀룰로오스아세테이트카르복시메톡시프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이

93 트클로로아세테이트, 셀룰로오스아세테이트디메탄아미노아세테이트, 셀룰로오스아세테이트디메틸아미노아세테이트, 셀룰로오스아세테이트디메틸술파메이트, 셀룰로오스아세테이트디팔미테이트, 셀룰로오스아세테이트디프로필술파메이트, 셀룰로오스아세테이트에톡시아세테이트, 셀룰로오스아세테이트에틸카르바메이트, 셀룰로오스아세테이트에틸카르보네이트, 셀룰로오스아세테이트에틸옥살레이트, 셀룰로오스아세테이트푸로에이트, 셀룰로오스아세테이트헵타노에이트, 셀룰로오스아세테이트헵틸레이트, 셀룰로오스아세테이트이소부티레이트, 셀룰로오스아세테이트라우레이트, 셀룰로오스아세테이트메타크릴레이트, 셀룰로오스아세테이트메톡시아세테이트, 셀룰로오스아세테이트메틸카르바네이트, 셀룰로오스아세테이트메틸술포네이트, 셀룰로오스아세테이트미리스테이트, 셀룰로오스아세테이트옥타노에이트, 셀룰로오스아세테이트팔미테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트술페이트, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트발레레이트, 셀룰로오스아세테이트 p-톨루엔술포네이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트술페이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 셀룰로오스아세테이트트리프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이트발레레이트, 셀룰로오스벤조에이트, 셀룰로오스부티레이트나프탈레이트, 셀룰로오스부티레이트, 셀룰로오스클로로벤조에이트, 셀룰로오스시아노아세테이트, 셀룰로오스디카프릴레이트, 셀룰로오스디옥타노에이트, 셀룰로오스디펜탄에이트, 셀룰로오스디펜탄레이트, 셀룰로오스포메이트, 셀룰로오스메타크릴레이트, 셀룰로오스메톡시벤조에이트, 셀룰로오스니트레이트, 셀룰로오스니트로벤조에이트, 셀룰로오스포스페이트 ( 나트륨염 ), 셀룰로오스포스피네이트, 셀룰로오스포스파이트, 셀룰로오스포스포네이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 셀룰로오스프로피오네이트크로토네이트, 셀룰로오스프로피오네이트이소부티레이트, 셀룰로오스프로피오네이트숙시네이트, 셀룰로오스스테아레이트, 셀룰로오스술페이트 ( 나트륨염 ), 셀룰로오스트리아세테이트, 셀룰로오스트리카프릴레이트, 셀룰로오스트리포메이트, 셀룰로오스트리헵타노에이트, 셀룰로오스트리헵틸레이트, 셀룰로오스트리라우레이트, 셀룰로오스트리미리스테이트, 셀룰로오스트리니트레이트, 셀룰로오스트리옥타노에이트, 셀룰로오스트리팔미테이트, 셀룰로오스트리프로피오네이트, 셀룰로오스트리숙시네이트, 셀룰로오스트리발레레이트, 셀룰로오스발레레이트팔미테이트와같은셀룰로오스에스테르 ; 예를들면, 2-시아노에틸셀룰로오스, 2-히드록시부틸메틸셀룰로오스, 2-히드록시에틸셀룰로오스, 2-히드록시에틸에틸셀룰로오스, 2-히드록시에틸메틸셀룰로오스, 2-히드록시프로필셀룰로오스, 2-히드록시프로필메틸셀룰로오스, 디메톡시에틸셀룰로오스아세테이트, 에틸 2-히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스술페이트, 에틸셀룰로오스디메틸술파메이트, 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스아세테이트, 메틸시아노에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸 2- 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스와같은셀룰로오스에테르 ; 예를들면, 폴리에테르술폰과같은폴리술폰 ; 폴리카보네이트 ; 폴리우레탄 ; 폴리비닐아세테이트 ; 폴리비닐알코올 ; 폴리에스테르 ; 예를들면, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐알코올공중합체, 폴리프로필렌, 폴리 (1,2-디메틸-1-부테닐렌), 폴리 (1-브로모- 1-부테닐렌 ), 폴리 (1, 부텐 ), 폴리 (1-클로로-1-부테닐렌), 폴리 (1-데실-1-부테닐렌), 폴리 (1-헥산), 폴리 (1-이소프로필-1-부테닐렌 ), 폴리 (1-펜텐), 폴리 (3-비닐파이렌), 폴리 (4-메톡실-1-부테닐렌), 폴리 ( 에틸렌-코-메틸스티렌 ), 폴리비닐-클로라이드, 폴리 ( 에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌 ), 폴리 ( 에틸렌-테레프탈레이트 ), 폴리 ( 도데카플루오로부톡시에틸렌 ), 폴리 ( 헥사플루오로프로필렌 ), 폴리 ( 헥실옥시에틸렌 ), 폴리 ( 이소부텐 ), 폴리 ( 이소부텐-코-이소프렌 ), 폴리 ( 이소프렌 ), 폴리-부타디엔, 폴리 [( 펜타플루오로에틸 ) 에틸렌 ], 폴리 [(2-에틸헥실옥시] 에틸렌 ], 폴리 ( 부틸에틸렌 ), 폴리 ( 터트부틸에틸렌 ), 폴리 ( 시클로헥실에틸렌 ), 폴리 [( 시클로헥실메틸 ) 에틸렌 ], 폴리 ( 시클로펜틸에틸렌 ), 폴리 ( 데실에틸렌 ), 폴리 ( 도데실에틸렌 ), 폴리 ( 네오펜틸에틸렌 ), 폴리 ( 프로필에틸렌 ) 과같은폴리알켄 (polyalkene); 예를들면, 폴리 (2,4-디메틸스티렌 ), 폴리 (3-메틸스티렌 ), 폴리 (4-메톡시스티렌), 폴리 (4-메톡시스티렌-스탯(stat)-스티렌 ), 폴리 (4-메틸스티렌 ), 폴리 ( 이소펜틸스티렌 ), 폴리 ( 이소프로필스티렌 ) 와같은폴리스티렌 ; 예를들면, 폴리 ( 벤조일에틸렌 ), 폴리 ( 부톡시에틸렌 ), 폴리 ( 클로로프렌 ), 폴리 ( 시클로헥실옥시에틸렌 ), 폴리 ( 데실옥시에틸렌 ), 폴리 ( 디클로로에틸렌 ), 폴리 ( 디플루오로에틸렌 ), 폴리 ( 비닐아세테이트 ), 폴리 ( 비닐트리메틸스티렌 ) 과같은폴리비닐에스테르또는폴리비닐에테르 ; 예를들면, 폴리 ( 디메틸실록산 ) 과같은폴리실록산 ; 예를들면, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리 ( 아크릴릭산 ) 고급알킬에스테르 (higher alkyl ester), 폴리 ( 에틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 헥사데실메타크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 메틸마크릴레이트-코- 스티렌 ), 폴리 (n-부틸메타크릴레이트 ), 폴리 (n-부틸- 아크릴레이트 ), 폴리 ( 시클로도데실아크릴레이트 ), 폴리 ( 벤질아크릴레이트 ), 폴리 ( 부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 세크부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 헥실아크릴레이트 ), 폴리 ( 옥틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 데실아크릴레이트 ), 폴리 ( 도데실아크릴레이트 ), 폴리 (2-메틸부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 아다만틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 벤질메타크릴레이트 ), 폴리 ( 부틸메타크릴레이트 ), 폴리 (2-에틸헥실메타크릴레이트 ), 폴리 ( 옥틸메타크릴레이트 ), 아크릴수지와같은폴리아크릴릭산유도체 ; 예를들면, 폴리 ( 이미노아디포일이미노도데카메틸렌 ), 폴리 ( 이미노아디포일이미노헥사메틸렌 ) 과같은폴리아미드 ; 예를들면, 폴리 ( 옥틸옥시에틸렌 ), 폴리 ( 옥시페닐에틸렌 ), 폴리 ( 옥시프로

94 필렌 ), 폴리 ( 펜틸옥시에틸렌 ), 폴리 ( 페녹시스티렌 ), 폴리 ( 세크부트록실에틸렌 ), 폴리 ( 터트 - 부톡시에틸렌 ) 과같 은폴리에테르 ; 및이들의조합일수있다. [0580] [0581] [0582] [0583] [0584] 하나이상의구현예에서삼투복용형태의반투성막에포함된하나이상의왁스는예를들면, 중국곤충왁스 (chinese insect wax), 밀랍 (beeswax), 경랍 (spermaceti), 지방 (fats) 및울왁스 (wool wax) 와같은곤충및동물왁스 ; 예를들면, 대나무잎왁스 (bamboo leaf wax), 칸데릴라왁스 (candelilla wax), 카나우바왁스 (carnauba wax), 목랍 (Japan wax), 오우리쿠리왁스 (ouricury wax), 호호바왁스 (Jojoba wax), 베이베리왁스 (bayberry wax), 미송왁스 (Douglas-Fir wax), 목화왁스 (cotton wax), 크랜베리왁스 (cranberry wax), 케이프베리왁스 (cape berry wax), 왕겨왁스 (rice-bran wax), 피마자왁스 (castor wax), 옥수수왁스 (Indian corn wax), 경화식물성오일 ( 예를들면, 피마자, 야자, 목화씨, 콩 ), 수수왁스 (sorghum grain wax), 스패니시모스왁스 (Spanish moss wax), 사탕수수왁스 (sugarcane wax), 카란다왁스 (caranda wax), 블리치드왁스 (bleached wax), 에스파르토왁스 (Esparto wax), 아마왁스 (flax wax), 마다가스카르왁스 (Madagascar wax), 오렌지코트왁스 (orange peel wax), 셀락왁스 (shellac wax), 사이잘삼왁스 (sisal hemp wax) 및쌀왁스 (rice wax) 와같은식물성왁스 (vegetable wax); 예를들면, 몬탄왁스 (Montan wax), 이탄왁스 (peat wax), 석유왁스 (petroleum wax), 석유세레신 (petroleum ceresin), 오조케라이트왁스 (ozokerite wax), 미정질왁스 (microcrystalline wax) 및파라핀 (paraffin) 과같은무기질왁스 ; 예를들면, 폴리에틸렌왁스, 피셔-트로프슈왁스 (Fischer-Tropsch wax), 화학적으로개질된탄화수소왁스, 세틸에스테르왁스와같은합성왁스 ; 및이들의조합일수있다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의반투성막은하나이상의중합체, 왁스, 또는이들의조합및선택적으로하나이상의부형제를포함할수있다. 반투성막을포함한모든성분의총중량 % 는 100% 이다. 부프로피온염이확산및삼투성펌핑의조합된메커니즘에의하여제어된방식에서막또는벽 (wall) 을통해방출되는구현예에서막또는벽은상기기술된중합체및 / 또는왁스또는예를들면셀룰로오스에스테르, 메타크릴레이트염의공중합체및선택적으로가소제와같은중합체의조합중에서하나이상을포함할수있다. 삼투복용형태를위한막의제조에사용되는폴리 ( 메타크릴레이트 ) 공중합체염은예를들면, 물및소화액 (digestive fluid) 에서불용성일수있지만, 다른정도에대해서는투과성이다. 이러한공중합체의예는폴리 ( 암모늄메타크릴레이트 ) 공중합체 RL( 에우드라짓 (Eudragit RL), 폴리 ( 암모늄메타크릴레이트 ) 공중합체 (A형- USP/NF), 폴리 ( 아미노알킬메타크릴레이트 ) 공중합체 RL-JSP I) 및 ( 에틸아크릴레이트 )-( 메틸메타크릴레이트 )- [( 트리메틸암모늄 )-에틸메타크릴레이트](1:2:0.2) 공중합체, MW 150,000이다. 이러한공중합체의다른예는예를들면, 에우드라짓 RS 100: 고체중합체, 에우드라짓 RL 12.5: 용매에서 12.5% 용액, 에우드라짓 RL 30 D: 30% 수성분산및다른동등한제품과같은바이터스타트 (Weiterstadt) 소재, 롬파마 (Rohm Pharma) 사로부터사용가능한것들을포함한다. 하기폴리 ( 암모늄메타크릴레이트 ) 공중합체또한사용될수있다 : 암모늄메타크릴레이트공중합체 RS ( 에우드라짓 RS), 폴리 ( 암모늄메타크릴레이트 ) 공중합체 (B형-USP/NF), 폴리 ( 아미노알킬메타크릴레이트 ) 공중합체 (RSL-JSP I), ( 에틸아크릴레이트 )-( 메틸메타크릴레이트 )-[ 트리메틸암모늄 ]-에틸메타크릴레이트 ](1:2:0.1) 공중합체, PM 150,000. 구체적인중합체는하기 ( 롬파마 (Rohm Pharma) 사, 바이터스타트 (Weiterstadt) 소재 ) 를포함한다 : 에우드라짓 RS 100: 고체중합체, 에우드라짓 RS 12.5: 용매에서 12.5% 용액, 에우드라짓 RS 30 D: 30% 수성분산및다른동등한제품. RL은쉽게물을투과시킬수있지만, 반면에우드라짓 RS는거의물을투과시키지않는다. 에우드라짓 RL 및에우드라짓 RS 모두의혼합물을사용함으로써, 시험관내용해속도와생체내약물동력학파라미터를얻기위하여바람직한투과도를가지는막이준비될수있다. 가소제의사용은선택적이지만, 필요하다면삼투복용형태의코트및 / 또는코어의제조동안편리한처리를위해삼투복용형태의코트또는코어에사용되는중합체의성질및특징을변형시킨삼투복용형태에포함될수있다. 본명세서에서사용된바와같이, 용어 " 가소제 (plasticizer)" 는본발명에서사용되는중합체또는결합제 (binder) 를가소화하거나연화하는것이가능한임의의화합물을포함한다. 일단코트또는막이제조되면, 어떤가소제는사용환경에서삼투복용형태의코트및 / 또는코어의소수성을증가시키는작용을할수있다. 코트의제조동안, 가소제는중합체또는결합제의용융점또는유리전이온도 (glass transition temperature, 연화점온도 ) 를낮출수있어야한다. 낮은분자량의 PEG와같은가소제는일반적으로중합체의유리전이온도또는연화점을낮춤으로써그것에의하여포함되는중합체의평균분자량을넓힌다. 가소제는또한중합체의점성을감소시킬수있다. 가소제는본발명의삼투성장치에얼마간의특히유리한물리적성질을줄수있다

95 [0585] [0586] [0587] [0588] [0589] [0590] 본발명의삼투복용형태에유용한가소제는예를들면, 저분자량중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 소형유기분자, 지방족히드록실기를가지는저분자량폴리올, 에스테르형가소제, 글리콜에테르, 폴리 ( 프로필렌글리콜 ), 다블록중합체, 단일블록중합체, 저분자량폴리 ( 에틸렌글리콜 ), 시트레이트에스테르형가소제, 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 2,3-부틸렌글리콜, 스티렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜및기타폴리 ( 에틸렌글리콜 ) 화합물, 모노프로필렌글리콜모노이소프로필에테르, 프로필렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 소르비톨락테이트, 에틸락테이트, 부틸락테이트, 에틸글리콜레이트, 디부틸세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트및알릴글리콜레이트를포함할수있다. 이러한모든가소제는알드리치 (Aldrich) 또는시그마케미컬사 (Sigma Chemical Co.) 와같은출처로부터상업적으로사용가능하다. 본발명의범위내에서, 가소제의조합도본발명의제형에사용될수있음을고려할수있다. PEG를기본으로한가소제는상업적으로이용가능하거나, 폴리 ( 에틸렌글리콜 ) 과같이, 캐미스트리 : 바이오테크니컬및바이오메디컬어플리케이션 (J. M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY) 에개시된다양한방법으로제조할수있다. 일단삼투복용형태가제조되면, 어떤가소제는시험관내또는생체내일수있는사용환경에서삼투복용형태의코트및 / 또는코어의소수성을증가시키는작용을할수있다. 따라서, 어떤가소제는용해도향상제로서작용할수있다. 셀룰로오스에스테르 : 메타크릴레이트염의공중합체 : 삼투복용형태의가소제의비율은예를들면, 1~99중량 % 의셀룰로오스에스테르 : 84~0.5중량 % 의메타크릴레이트염의공중합체 :15~0.5중량% 의가소제일수있다. 벽을포함한모든성분의총중량 % 는 100% 이다. 상기에서기술된삼투복용형태의반투성막을제외하고, 비대칭막또한상기에서기술된시험관내방출속도및상태의치료또는관리를위한치료상유익한생체내약물동력학파라미터를제공하기위해부프로피온염의제어된방출을위한삼투복용형태의코어를둘러싸는데사용될수있다. 이러한비대칭막은투과성, 반투과성, 천공성, 또는비천공성일수있고, 삼투성펌핑, 확산또는확산및삼투성펌핑의조합된메커니즘에의하여부프로피온염을운반할수있다. 독자는삼투에의하거나또는확산및삼투성펌핑의조합에의한하나이상의비대칭막을통해활발한제어-방출을위한비대칭막의제조및사용을위해미국특허제5,612,059호를참조한다. 삼투복용형태의어떤구현예에서반투성막은또한용해도향상제 (flux enhancing agent) 또는채널링제 (channeling agent) 를포함할수있다. " 용해도향상제 " 또는 " 채널링제 " 는삼투에의한반투성막에존재하는하나이상의통로를통하거나또는반투성막을통한삼투및확산에의해삼투복용형태가모든부프로피온염을실질적으로나오게할수있도록코어내에흡수된유체의양을증가시키기위해작용하는임의의물질이다. 만약용해도향상제가존재하지만부프로피온염의존재를허용하지않는다면, 용해도향상제는유체가코어로들어갈수있도록반투성막에통로를형성하기위해분해하고, 삼투제와함께코어에서부프로피온염을분해한다. 용해도향상제는코어안으로흡수된액체의양이증가되도록하지만부프로피온염의방출은허용하지않는임의의수용성물질또는장물질이될수있다. 이러한물질은예를들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴릭공중합체및이들의조합일수있다. 몇몇가소제는또한반투성막및 / 또는삼투복용형태의코어의소수성을증가시킴으로써용해도향상제로서작용할수있다. 만약용해도향상제또는채널링제가충분한양으로사용된다면, 용해도향상제또는채널링제는또한코어로부터부프로피온염의조제를위한수단으로서작용할수있다. 본명세서에서사용된바와같이 " 통로 (passageway)" 는삼투복용형태의코어로부터부프로피온염의측정된방출에적당한수단및방법을포함한다. 부프로피온염의조제를위한수단은공극 (orifice), 내공 (bore), 구경 (aperture), 기공 (pore), 다공성성분 (porous element), 공동섬유 (hollow fiber), 모세관 (capillary tube), 다공성오버레이 (porous overlay), 또는부프로피온염의삼투성제어된방출을제공하는다공성성분을포함하는하나이상의통로를포함한다. 방출을위한수단은직선또는비틀려있을수있다. 출구를위한수단은반투성막의약화된부분또는침식하거나하나이상의특정치수로만들어진통로를제조하기위해사용유체환경에서벽으로부터걸러진물질을포함한다. 부프로피온염의방출을위한수단은임의의걸러질수있는물질을포함할수있으며, 반투성막으로부터걸러진것은삼투복용형태의코어로부터부프로피온염의방출에적당한통로를형성한다. 이러한걸러질수있는물질은예를들면, 반투성막에걸러질수있는폴리 ( 글리콜릭 ) 산또는폴리 ( 락틱 ) 산중합체, 젤라틴필라멘트, 폴리 ( 비닐알코올 ), 걸러질수있는다당류, 염 (salt), 산화물

96 (oxide), 소르비톨, 또는수크로오스를포함할수있다. 만약충분한양으로존재한다면, 방출을위한수단은또한용해도향상제또는채널링제를포함할수있다. 복용형태로부터부프로피온염의측정된방출을위해방출을위한수단은예를들면원형, 삼각형, 정사각형및타원형과같은제어된-방출차원을지닌다. 부프로피온염을위한방출의수단의차원은부프로피온염이방출을위한수단을통해통과하는것을허용하기위하여평가될수있다. 복용형태는단일표면또는벽의하나이상의표면에대한간격을두어떨어진관계에서방출을위한하나이상의수단으로구성될수있다. [0591] [0592] [0593] [0594] " 유체환경 " 은위장관을포함하여인간환자에서수성또는생물학적유체를의미한다. 방출을위한수단은미리형성될수있으며, 예를들면, 반투성막의뒤에기계적인수단은기계적인천공, 레이저천공에의하거나, 또는예를들면삼투복용형태를형성하는데사용되는펀치의상부펀치의내부표면과함께필수적인원통모양또는작두원추형핀과같은, 부프로피온염의출구를위한수단을형성하기위하여타블릿펀치 (tablet punch) 의내부에적절히크기를맞춘발사를사용하는것에의하는것과같은, 삼투복용형태의코어에적용된다. 그대신에, 반투과성막이삼투복용형태의코어에적용되기전에, 부프로피온염의방출을위한수단은걸러질수있는물질또는공극형성제를반투성조성물로넣음으로써형성될수있다. 부프로피온염의방출을위한수단은상기에서기술된다른나가기수단의조합을포함할수있다. 삼투복용형태는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는그이상의출구수단을포함하여, 부프로피온염의방출을위한하나이상의수단을포함할수있고, 삼투복용형태의임의의장소에서형성될수있다. 방출을위한수단의다양한위치는예를들면, 미국특허제6,491,949호에개시되어있다. 부프로피온염의방출을위한수단의형태, 수및차원은복용형태가본원에서기술된바람직한시험관내방출속도를나타내고약학적으로운반기술에서당업자에의해일상의실험에의해결정될수있는것과같다. 방출을위한수단및방출을위한수단을형성하기위한장치는예를들면미국특허제3,845,770호 ; 제3,916,899호 ; 제4,034,758호 ; 제4,063,064호 ; 제4,077,407호 ; 제4,088,864호 ; 제 4,200,098호 ; 제4,285,987호 ; 제4,783,337호 ; 제4,816,263호 ; 및제5,071,607호에개시되어있다. 삼투성장치는또한장액, 실질적으로위액보다더높은 ph를가지는유체의 ph 중성또는염기성유체에서가용성이거나부식가능하지만, 위액또는산성유체에서대부분이불용성인장의또는지연된방출코트를포함하는반투과성막을둘러싸는제어-방출코트를포함할수있다. 기타중합에의한물질의폭넓은다양성은다양한용해도성질을가지는것이알려져있다. 이러한기타중합에의한물질은예를들면, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 (cellulose acetate phthalate, CAP), 셀룰로오스아세테이트트리멜레테이트 (cellulose acetate trimelletate, CAT), 폴리 ( 비닐아세테이트 ) 프탈레이트 (poly(vinyl acetate) phthalate, PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HP), 폴리 ( 메타크릴레이트에틸아크릴레이트 ) (1:1) 공중합체 (poly(methacrylate ethylacrylate) (1:1) copolymer, MA-EA), 폴리 ( 메타크릴레이트메틸메타크릴레이트 ) (1:1) 공중합체 (poly(methacrylate methylmethacrylate) (1:1) copolymer, MA- MMA), 폴리 ( 메타크릴레이트메틸메타크릴레이트 ) (1:2) 공중합체, 에우드라짓 L-30-D(MA-EA, 1:1), 에우드라짓 L (MA-EA, 1:1), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), 코아테릭 (Coateric) (PVAP), 아쿠아테릭 (Aquateric) (CAP), 아쿠아코트 (AQUACOAT) (HPMCAS) 및이들의조합을포함한다. 장코팅 (enteric coat) 은또한용해보조 (dissolution aid), 안정성변형제 (stability modifier) 및생체흡수향상제 (bioabsorption enhancer) 를포함할수있다. 본발명의삼투복용형태의제어-방출코트가용해되고, 침식되거나삼투복용형태로부터분리될때, 예를들면히드록시프로필셀룰로오스, 미정질셀룰로오스 (MCC, 아비셀, FMC Corp.), 폴리 ( 에틸렌-비닐아세테이트 ) (60:40) 공중합체 (EVAC, 알드리치캐미컬 ), 2-히드록시에틸메타크릴레이트 (HEMA), MMA, N,N'-비스 ( 메타크릴로일옥시에틸옥시카르보닐아미노 )-아조벤젠의존재하에서합성된 HEMA:MMA:MA의 3량체, 아조폴리머, 장도포시간방출시스템 (enteric coated timed release system)( 타임클락 제약학적프로파일, 영국 ) 및칼슘펙티네이트 (calcium pectinate) 와같은물질이사용될수있다. 본발명의삼투복용형태의제어-방출코트에서사용을위한중합체는예를들면, 복용형태의코어에있는하나이상의물질은시작하는삼투복용형태에서삼투성펌핑에의해코어에서부프로피온염의운반을허용함으로써장의관에서안정화되는반면에반투성벽을통한침투를피함으로써위액의작용에견디는장의물질일수있다. 이러한종류의필요조건에적합한물질은예를들면, 마그네슘스테아레이트및다른유사한부형제와혼합한콜리돈 VA64 상표하에서 BASF에의해제공되는물질과같은폴리 ( 비닐피롤리돈 )-비닐아세테이트공중합체일수있다. 장의물질은또한콜리돈 K 30 상표하에서 BASF에의해제공되는포비돈및메토셀 E-15 상표하에서다우 (Dow) 사에의해제공되는히드록시프로필메틸셀룰로오스를포함할수있다. 상기물질은바람직

97 한용액점성에따라서중합체의다른농도를갖는용액으로준비될수있다. 예를들면, 콜리돈 K 30 의 10% P/V 수용성용액은 20 내지 5.5~8.5 cps 의점성을갖고, 메토셀 E-15 의 2% P/V 수용성용액은 20 내지 13~18 cps 의점성을갖는다. [0595] [0596] [0597] [0598] 본발명의삼투복용형태의제어-방출코트는위에서및타블릿이위에있는시간동안구조의완전한상태를용해시키거나, 분해하거나, 변화시키지않는하나이상의물질, 예를들면 (a) 케라틴, 케라틴산다락-톨루 (keratin sandarac-tolu), 살롤 (salol)( 살리실산페닐, phenyl salicylate), 살롤베타-나프틸벤조에이트 (salol beta-naphthylbenzoate) 및아세토탄닌 (acetotannin), 페루의발삼을가진살롤, 톨루를가진살롤, 검유향 (gum mastic) 을가진살롤, 살롤과스테아르산및살롤과셀락으로이루어진군에서선택된요소 ; (b) 제형화된단백질, 제형화된젤라틴및제형화된가교결합젤라틴과교환수지 (formalized cross-linked gelatin and exchange resins) 로이루어진군에서선택된요소 ; (c) 미리스트산-경화피마자유-콜레스테롤 (myristic acidhydrogenated castor oil-cholesterol), 스테아르산-양고기기름 (stearic acid-mutton tallow), 스테아르산-톨루의발삼 (stearic acid-balsam of tolu), 스테아르산-피마자유 (stearic acid-castor oil) 로이루어진군에서선택된요소 ; (d) 셀락, 암모니아와화합한셀락, 암모니아와화합한셀락-살롤, 셀락-양모지 (shellac-wool fat), 셀락-아세틸알코올, 셀락-스테아르산-톨루의발삼및셀락 n-부틸스테아레이트로이루어진군에서선택된요소 ; (e) 아비에트산 (abietic acid), 메틸아비에테이트 (methyl abietate), 벤조인 (benzoin), 톨루의발삼 (balsam of tolu), 산다락 (sandarac), 톨루를가진유향 (mastic with tolu) 및톨루를가진유향 (mastic with tolu) 및아세틸알코올을가진유향으로이루어진군에서선택된요소 ; (f) 메타크릴레이트산및메타크릴릭산메틸에스테르로부터합성된음이온중합체로표현되는아크릴수지, 메타크릴릭및메타크릴릭산및메타크릴릭산알킬에스테르의공중합에의한아크릴수지, 알크아크릴릭산 (alkacrylic acid) 및알크아크릴릭산알킬에스테르의공중합체, 분자량 150,000의디메틸아미노에틸메타크릴레이트 -부틸메타크릴레이트- 메틸메타크릴레이트공중합체, 분자량 135,000의메타크릴릭산-메틸메타크릴레이트 50:50 공중합체, 분자량 135,000의메타크릴릭산 -메틸메타크릴레이트-30:70- 공중합체, 분자량 750,000의메타크릴릭산-디메틸아미노에틸 -메타크릴레이트-에틸아크릴레이트, 분자량 1,000,000의메타크릴릭산-메틸메타크릴레이트 -에틸아크릴레이트및분자량 550,000의에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 -에틸아크릴레이트와같은아크릴수지 ; 및 (g) 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 셀룰로오스디아세틸프탈레이트, 셀룰로오스트리아세틸프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 소듐셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스에스테르프탈레이트, 셀룰로오스에테르프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스에스테르-에테르프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트의알칼리염, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트의알칼리토염 (alkaline earth salt), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트의칼슘염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트의암모늄염, 셀룰로오스아세테이트헥사하이드로프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트디에틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 알킬이 1~7 직선및분지된알킬그룹, 아릴프탈레이트및기타당업계에공지된물질로이루어져있는디알킬프탈레이트로이루어진군에서선택된것이다. 따라서, 하나이상의구현예에서본발명의삼투복용형태의제어-방출코트는수불용성투수성필름-형성중합체, 수용성중합체및선택적으로가소제및 / 또는공극-형성제를포함한다. 제어-방출코트의제조에유용한수불용성, 투수성필름-형성중합체는예를들면, 에틸셀룰로오스등급 (grade) PR100, 에틸셀룰로오스등급 PR20 및이들의임의의조합으로이루어진군에서선택된에틸셀룰로오스와같은셀룰로오스에테르 ; 셀룰로오스에스테르및폴리비닐알코올일수있다. 제어-방출코트에유용한수용성중합체는예를들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스및히드록시프로필셀룰로오스일수있다. 숙련된기술공은부프로피온염에대해본명세서에서기술된바람직한시험관내방출속도는삼투복용형태의코어에적용되는코팅의투과성및 / 또는양을제어함으로써얻을수있음을인식할것이다. 제어-방출코트의투과성은수불용성, 투수성필름-형성중합체 : 수용성중합체 : 임의의가소제및 / 또는삼투복용형태의코어에적용되는코팅의양의비율을다양하게함으로써변경될수있다. 더확장된방출은일반적으로수불용성, 투수성필름형성중합체를더많은양으로얻어진다. 삼투복용형태의코어에다른부형제의첨가는또한제어-방출코트의투과성을변경시킬수있다. 예를들면, 만약삼투복용형태의코어는팽윤성중합체를포함하면, 팽윤성중합체에의해덜유연한코트에가해진압력이코트를파열시킬수있는만큼제어-방출코트에서가소제의양은코트를더유연하게만들기위해증가될수있다. 게다가, 수불용성투수성필름형성중합체및수용성중합체의비율은또한더빠른또는더느린시험관내용해가바람직한지여부에따라서변경될수있다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는임의의작용기가없는중성의에스테르공중

98 합체의수용성분산제 ; 55 이상의용융점을가지는폴리글리콜및폴리글리콜의용융점이상의온도에서경화되는하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함한다. 이러한코팅제형의제조및사용은 2004년 2 월 26일에공개된미국공개특허출원제 A1호에자세하게기술되어있다. 간단히, 코트를포함하는임의의작용기없는중성의에스테르공중합체의예는에우드라짓 NE30D, 에우드라짓 NE40D ( 롬아메리카 LLC), 또는이들의혼합물일수있다. 이코트는위액과접촉시코트의습윤도를증진시키기위해친수성제 (hydrophilic agent) 를포함할수있다. 이러한친수성제는예를들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및이들의조합과같은친수성수용성중합체를포함한다. 폴리글리콜은예를들면, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리에틸렌글리콜 8000, 폴리에틸렌글리콜 10000, 폴리에틸렌글리콜 20000, 폴록사머 (Poloxamer) 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리옥시에틸렌알킬에테르및폴리옥시에틸렌스테아레이트및이들의조합으로이루어진군으로부터선택될수있다. 삼투복용형태의이제어-방출코트는또한공극-형성제를포함할수있다. 그러나, 공극형성제는수성분산에충분히불용성이어야하지만, 사용환경에서충분히가용성이어야한다. 상기코트를제조하는방법은유럽특허 EP B1에기재되어있다. [0599] 본발명의어떤구현예의삼투복용형태의어떤구현예의제어-방출코트는부프로피온염의제어된방출을얻기위해충분한양에하나이상의중합체를포함한다. 이들구현예의제어-방출코트에서사용될수있는중합체의예는셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리말레테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 상표에우드라짓 RS 및 RL 하에서판매되는것과같은암모니오메타크릴레이트공중합체, 상표에우드라짓 S 및 L 하에서판매되는것과같은폴리아크릴릭산및폴리아크릴레이트및메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐아세트알디에틸아미노아세테이트 (polyvinyl acetaldiethylamino acetate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀락 ; 예를들면카르복시비닐중합체, 소듐알기네이트, 소듐카멜로오스, 칼슘카멜로오스, 소듐카르복시메틸전분 (starch), 폴리비닐알코올, 히드록시데틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분및물의흡수및중합체매트릭스의팽창을용이하게하기위하여가교결합의정도가낮은가교결합중합체 (cross-linked polymer) 에기초를둔셀룰로오스와같은히드로겔 (hydrogel) 및겔-형성물질 (gel-forming material), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교결합전분 (crosslinked starch), 미정질셀룰로오스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트공중합체 ( 에우드라짓 RS-PM, 롬앰하스 ), 풀루란, 콜라겐, 카세인, 우뭇가사리 (agar), 아라비아고무, 소듐카르복시메틸셀룰로오스, ( 팽윤성친수성중합체 ) 폴리 ( 히드록시알킬메타크릴레이트 )( 분자량 5K-5000K), 폴리비닐피롤리돈 ( 분자량 10K-360K), 음이온성및양이온성히드로겔, 낮은아세테이트잔여를가지는폴리비닐알코올, 우뭇가사리및카르복시메틸셀룰로오스의팽윤성혼합물, 말레익무수물및스티렌, 에틸렌, 프로필렌또는이소부틸렌의공중합체, 펙틴 ( 분자량 30K-300K), 예를들면우뭇가사리 (agar), 아카시아 (acacia), 카라야 (karaya), 트래거캔스 (tragacanth), 알긴 (algin) 및구아 (guar) 와같은다당류, 폴리아크릴아미드, 폴리옥스 (Polyox) 폴리에틸렌옥시드 ( 분자량 100K-5000K), 아쿠아킵 (AquaKeep) 아크릴레이트중합체, 폴리글루칸과가교결합폴리비닐알코올및폴리 N-비닐-2-피롤리돈의디에스테르, 소듐전분 (starch) 글리콜레이트 ( 예를들면익스플로탭 (Explotab) ; Edward Mandell C. Ltd.); 예를들면다당류, 메틸셀룰로오스, 소듐또는칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스에테르, 폴리에틸렌옥사이드 ( 예를들면, 폴리옥스 (Polyox), 유니온카비드 ), 메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스부티레이트, 셀룰로오스프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 글리세롤지방산에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭산, 메타크릴릭산또는메타크릴릭산의공중합체 ( 예를들면, 에우드라짓 (Eudragit), 롬하스 ), 기타아크릴릭산유도체, 소르비탄에스테르, 천연검 (natural gum), 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니아알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘알기네이트, 프로필렌글리콜알기네이트, 우뭇가사리및아라비아 (arabic) 고무, 카라야 (karaya), 로커스트빈, 트래거캔스 (tragacanth), 카라긴 (carrageen), 구아 (guar), 크산탄 (xanthan), 스클레로글루칸 (scleroglucan) 및이들의혼합물및블렌드 (blend) 와같은검과같은친수성중합체를포함한다. 본발명의삼투복용형태의하나이상의구현예에서중합체는에우드라짓 NE30D, 에우드라짓 NE40D ( 롬아메리카 LLC), 콜리코트 (Kollicoat) SR 30D, 수릴리즈 (Surelease) 또는이의혼합물과같은아크릴레이트분산이다. 바람직한제어방출프로파일에따라서, 중합체는제어-방출코트의중량으로 20% 내지 90% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 삼투복용형태의어떤구현예에서중합체는제어 -방출코트중량의 50% 내지 95% 의양으로, 다른구현예에서 60% 내지 90% 의양으로, 또다른구현예에서 75% 의양으로존재한다

99 [0600] [0601] [0602] [0603] [0604] [0605] [0606] 본발명의삼투복용형태의어떤구현예의제어-방출코트는또한윤활제 (lubricant), 유화제 (emulsifier), 소포제 (anti-foaming agent), 가소제, 용매및기타등등과같은하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함할수있다. 윤활제는제조동안도포된극미립자의마찰을줄이기위해본발명의삼투복용형태의어떤구현예의제어-방출코트에포함될수있다. 제어-방출코트에사용될수있는윤활제는아디프산, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘실리케이트, 마그네슘실리케이트, 경화식물성오일, 소듐클로라이드, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐벤조에이트, 소듐라우릴술페이트, 마그네슘라우릴술페이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 경광유 (light mineral oil), 글리세릴베헤네이트 ( 즉, 콤프리톨 (Compritol) ) 와같은밀랍지방산에스테르 (waxy fatty acid ester), 스테아-O-웨트 (Stear-O-Wet) 및미바텍스 (Myvatex) TL을포함하지만, 이에한정되는것은아니다. 하나이상의구현예에서윤활제는마그네슘스테아레이트및탈크로부터선택된다. 이들윤활제의조합은실시가능하다. 윤활제는제어-방출코트중량의 0.1% 내지 80% 의양으로각각존재할수있다. 예를들면, 어떤구현예에서윤활제는제어-방출코트중량의 0.5% 내지 20% 의양으로, 다른구현예에서는 0.8% 내지 10% 의양으로, 그리고또다른구현예에서는 1.5% 의양으로존재한다. 유화제 (emulsifying agent) ( 또는에멀젼화제 (emulsifier) 또는에멀전트 (emulgent)) 이코트의제조동안실질적으로유화 (emulsification) 를용이하게하기위해, 또는생성물의저장수명동안에멀젼안정성을증가시키거나안전하게하기위해본발명의어떤구현예의삼투복용형태의제어-방출코트에포함될수있다. 삼투복용형태의제어-방출코트조성물에유용한유화제는글리세롤에스테르, 셀룰로오스에테르, 소르비탄에스테르 ( 예를들면, 소르비탄모노올레이트또는스판 (Span) 80) 및폴리소르베이트 ( 예를들면, 트윈 (Tween) 80) 뿐만아니라, 다당류와같은자연적으로생기는물질및반합성의유도체를포함하지만, 이에한정되는것은아니다. 유화제의조합은실시가능하다. 유화제는제어-방출코트중량의 0.01% 내지 0.25% 의양으로존재한다. 예를들면, 어떤구현예에서유화제는제어-방출코트중량의 0.01% 내지 0.15% 의양으로, 다른구현예에서 0.01% 내지 0.07%, 그리고또다른구현예에서 0.03% 의양으로존재한다. 소포제는코트의제조동안거품이일거나거품을내는것을줄이도록하기위해본발명의어떤구현예의삼투복용형태의제어-방출코트에포함될수있다. 삼투복용형태의제어-방출코트조성물에유용한소포제는시메치콘, 폴리글리콜및실로콘오일을포함하지만, 이에한정되는것은아니다. 하나이상의구현예에서소포제는시메치콘 C이다. 소포제는제어-방출코트중량의 0.01% 내지 10% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 어떤구현예에서소포제는제어-방출코트중량의 0.05% 내지 1% 의양으로, 다른구현예에서는 0.1% 내지 0.3% 의양으로, 그리고또다른구현예에서는 0.15% 의양으로존재한다. 어떤구현예에서본발명의목적과일치하는다른부형제도또한삼투복용형태의제어-방출코트에사용될수있다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의제어-방출코트는제어-방출코트조성물의중량으로 75% 에우드라짓 NE30D, 1.5% 마그네슘스테아레이트, 1.5% 탈크, 0.03% 트윈 (Tween) 80, 0.15% 시메치콘 C 및 21.82% 물을포함한다. 본발명의삼투복용형태의어떤구현예의예언적예에서, 삼투복용형태의제어-방출코트에대한제조과정은가설적으로다음과같을수있다 : 물은 15% 및 85% 의두부분으로나눈다. 그다음에소포제및유화제 (emulsifying agent) 를 15% 물부분에첨가하고, 부분 A를형성하기위하여 300rpm에서혼합시킨다. 하나이상의구현예에서소포제는시메치콘 C이고, 유화제는트윈 (Tween) 80이다. 그다음에일차윤활제를 85% 물부분에첨가하고, 부분 B를형성하기위하여 9500rpm에서혼합시킨다. 하나이상의구현예에서일차윤활제는탈크이다. 그다음에부분 A와부분 B를혼합하고, 이차윤활제를천천히첨가하고, 700rpm에서밤새혼합시킨다. 하나이상의구현예에서이차윤활제는마그네슘스테아레이트이다. 마지막으로, 중성에스테르공중합체의수성분산을첨가하고, 500rpm에서 30분동안혼합시킨다. 하나이상의구현예에서중성에스테르공중합체의수성분산은에우드라짓 NE30D이다. 그다음에결과로생기는코트용액이하기파라미터를가지는 35% 중량증가로삼투성서브도포된극미립자를코팅시키는데사용될수있다 : 주입온도는 10 내지 60, 바람직하게는 20 내지 40 및보다바람직하게는 25 내지 35 ; 배출온도는 10 내지 60, 바람직하게는 20 내지 40 및보다바람직하게는 25 내지 35 ; 생성온도는 10 내지 60, 바람직하게는 15 내지 35 및보다바람직하게는 22 내지 27 ; 기류는 10c.m/h 내지 180c.m/h, 바람직하게는 40c.m/h 내지 120c.m/h 및보다바람직하게는 60c.m/h 내지 80c.m/h; 및분무압력은 0.5bar 내지 4.5bar, 바람직하게는 1bar 내지 3bar 및보

100 다바람직하게는 2bar이다. 그다음에결과로생기는도포된극미립자는코팅챔버 (coating chamber) 에서배출될수있고하기파라미터를가져과경화될 (overcured) 수있다 : 경화온도 (curing temperature) 는 20 내지 65, 바람직하게는 30 내지 55 및보다바람직하게는 40 및경화시간 (curing time) 은 2시간에서 120시간, 바람직하게는 10시간에서 40시간및보다바람직하게는 24시간. 본발명의목적과일치하는삼투복용형태의제어-방출코트의코팅제형화하는어떤기술도사용될수있다. [0607] [0608] [0609] 하나이상의구현예에서삼투복용형태는반투성막과제어-방출코트사이에서급속히용해하는또는수용성코트를포함한다. 급속히용해하는코트는구강및 / 또는위, 십이지장, 빈창자또는상부소장과같은상부위장기관에서용해될수있다. 수용성코트의제조에적합한물질은미국특허제4,576,604호, 제4,673,405호및텍스트제약학적복용형태 ( 타블릿볼륨 I, 2판. A. 리버맨판. 1989) 에개시되어있다. 어떤구현예에서급속히용해하는코트는침, 위액, 또는산성액 (acidic fluid) 에서용해될수있다. 수용성코트또는층 (layer) 을제조하는데적합한물질은예를들면, 카라긴, 후코이단 (fucoidan), 가티검 (gum ghatti), 트래거캔스, 아라비노갈락탄 (arabinogalactan), 펙틴및크산탄과같은수용성다당류검 ; 소듐알기네이트, 소듐트래거캔스및소듐검가테이트 (sodium gum ghattate) 와같은다당류검의수용성염 ; 예를들면, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스및히드록시프로필셀룰로오스와같은알킬요소가탄소수 1~7의직선또는분지된것임을특징으로하는수용성히드록시알킬셀룰로오스 ; 예를들면, 메틸셀룰로오스및히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스및히드록시부틸메틸셀룰로오스로이루어진군에서선택된요소와같은그것의히드록시알킬메틸셀룰로오스셀룰로오스유사체와같은합성수용성셀룰로오스계라미나형성제 (synthetic water-soluble cellulose-based lamina former); 크로스카멜로스소듐 (croscarmellose sodium); 소듐카르복시메틸셀룰로오스와같은기타셀룰로오스중합체 ; 및기타당업계에공지된물질을포함할수있다. 이러한목적으로사용될수있는기타라미나형성물질은예를들면, 폴리 ( 비닐피롤리돈 ), 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌옥시드, 젤라틴및폴리비닐피롤리돈의블렌드, 젤라틴, 글루코오스, 당류, 포비돈 (povidone), 코포비돈, 폴리 ( 비닐피롤리돈 )-폴리( 비닐아세테이트 ) 공중합체를포함한다. 수용성코팅은수용성코팅이작용하는방식을바꾸거나바꾸지않는기타제형상부형제를포함할수있다. 당업자는상기언급된물질이필름-형성중합체를포함함을인식할것이다. 합성의또는천연의물질로만들어지는, 선택적인용해또는침식을통한반투성벽을덮고본발명의삼투복용형태의통로를막는활성이없는수용성코트는방해물이제거된통로를허용할수있고, 따라서삼투운반의과정을시작하게할수있다. 이러한수용성코트는일차외부유체 (external flui d) 에대해서는불투과성일수있지만, 반면이차외부유체에서는용해될수있다. 이러한성질은바람직한시험관내방출속도를얻기위하여삼투복용형태로부터부프로피온염의제어되고선택적인방출을획득하는데도움을준다. 삼투복용형태의코어가삼투제를포함하지않는구현예에서삼투복용형태는삼투서브코트를포함하고, 이것은삼투복용형태의코어를둘러쌀수있다. 삼투서브코트는하나이상의삼투제 (osmotic agent) 및하나이상의친수성중합체를포함한다. 이러한구현예의삼투서브코트는실질적으로분리된구획 / 층으로삼투제로부터부프로피온염의실질적인분리를제공한다. 이러한분리는부프로피온염과삼투제및 / 또는부프로피온염과제어-방출코트의성분간의가능한바람직하지않은상호작용을감소시킴으로써부프로피온염의안정성을증가시킬수있다. 예를들면, 삼투제는자연에서는흡습성 (hydroscopic) 일수있고, 부프로피온염의분해를초래할수있는물을끌어당길수있다. 이들구현예의삼투제는실질적으로부프로피온염으로부터분리될수있기때문에, 부프로피온염은삼투제에의해끌어들여지는물로부터잘분해되지않을수있다. 제어-방출코트는제어-방출중합체및선택적으로가소제를포함한다. 삼투복용형태의도포된코어는캡슐안으로채워질수있고또는그대신에적절한부형제를사용하여타블릿으로압축될수있다. 이들구현예에서복합미립자삼투복용형태는약물방출을제어하기위하여확산과삼투를둘다사용할수있고, 지속방출및 / 또는지연방출복용형태로편입될수있다. 게다가, 어떤구현예에서삼투압구배및부프로피온염의방출속도는삼투서브코트주위의봉인코트 (seal coat) 의필요없이, 삼투서브코트에서삼투제의양및 / 또는친수성중합체의양을변화시킴으로써제어될수있다. 본발명의어떤구현예의삼투서브코트에사용되는친수성중합체는삼투제를위한담체로서기능한다. 어떤구현예에서삼투서브코트에서의친수성중합체는실질적으로약물방출에영향을주지않는다. 하나이상의구현예에서삼투서브코트에사용되는친수성중합체는부프로피온염의방출에대한확산장애물로서작용하지않는다. 하나이상의구현예에서삼투제의방출프로파일은실질적으로부프로피온염의방출프로파일과같다. 본발명의삼투서브코트에유용한이러한친수성중합체의예를들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저분자량히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로오스및이들의혼합물을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투서브코트의친수성중합체는저분자량및

101 저점성친수성중합체이다. 저분자량및저점성친수성중합체의폭넓은변화는삼투서브코트에사용될수있다. 삼투서브코트에사용될수있는 HPMC 중합체의예는파마코트 (Pharmacoat) 606, 파마코트 606G, 파마코트 603, 메토셀 (Methocel) E3, 메토셀 E5, 메토셀 E6 및이들의혼합물을포함한다. 삼투서브코트의친수성중합체는삼투서브코트조성물의중량으로 1% 내지 30% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 어떤구현예에서친수성중합체는삼투서브코트조성물의 1% 내지 20% 의양으로, 다른구현예에서 3% 내지 10% 의양으로, 또다른구현예에서 7% 의양으로존재한다. [0610] [0611] [0612] [0613] [0614] 하나이상의구현예에서삼투서브코트는삼투서브코트조성물의중량으로7% 파마코트 606, 1% 염화나트륨및 92% 물을포함한다. 삼투서브코트를제조하는방법은하기와같을수있다. 하나이상의삼투제, 예를들면염화나트륨을물에용해시킨다. 그다음에삼투제및물의용액은 60 로가열된다. 그다음에친수성중합체는용액에차츰첨가된다. 자기교반기가삼투제및물의용액에친수성중합체를혼합하는것을돕기위해사용될수있다. 그다음에결과로생기는삼투서브도포된용액은바람직한중량증가를위해글라트 ( 독일 ) 또는에어로매틱 ( 스위스 ) 사에의해제조된과립기와같은, 유동층과립기 (fluidized bed granulator) 에서삼투복용형태의코어를코팅하는데사용될수있다 : 주입온도는 10 내지 70, 바람직하게는 30 내지 55 및보다바람직하게는 40 내지 45 ; 배출온도는 10 내지 70, 바람직하게는 20 내지 45 및보다바람직하게는 30 내지 35 ; 생성온도는 10 내지 70, 바람직하게는 20 내지 45 및보다바람직하게는 30 내지 35 ; 기류는 10c.m/h 내지 180c.m/h, 바람직하게는 40c.m/h 내지 120c.m/h 및보다바람직하게는 60c.m/h 내지 80c.m/h; 분무압력은 0.5bar 내지 4.5bar, 바람직하게는 1bar 내지 3bar 및보다바람직하게는 2bar; 경화온도 (curing temperature) 는 10 내지 70, 바람직하게는 20 내지 50 및보다바람직하게는 30 내지 40 ; 및경화시간 (curing time) 은 5분내지 720분 ; 바람직하게는 10분내지 120분 ; 및보다바람직하게는 30분이다. 본발명의목적과일치하는삼투성서브코트의코팅제형화하는어떤기술도사용될수있다. 코어에서성분의비율은, 적용된다양한막또는코트의양뿐만아니라반투성막및 / 또는수용성막및 / 또는하나이상의제어-방출코트및 / 또는삼투서브코트는복용형태가 2시간후에부프로피온염의중량에대하여 0~20% 가방출되고, 4시간후에부프로피온염의중량에대하여 15~45% 가방출되며, 8시간후에부프로피온염의중량에대하여 40~90% 가방출되고, 16시간후에부프로피온염의중량에대하여 80% 이상방출되거나, 또는 2시간후에 40% 이하가방출되고, 4시간후에 40~75% 방출되며, 8시간후에 75% 이상방출되고, 16시간후에 85% 이상방출되는시험관내 (in-vitro) 방출속도를보이는것으로제형화되는개질방출, 제어방출, 지속방출, 연장방출, 연기방출, 이상방출 (biphasic release), 지연방출프로파일또는방출프로파일의조합을나타낼수있는주로반투성막의표면을통한확산에의하거나또는주로반투성막에존재하는하나이상의통로를통해삼투성펌핑에의하여및이의조합에의해부프로피온염의운반을제어하기위하여다양화될수있다. 부프로피온염의나가는방식이다수의공극을포함하는구현예에서바람직한시험관내용해속도를얻기위하여사용되는공극형성제의양은약물운반기술에서숙련인들에의해쉽게결정될수있다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태는부프로피온히드로브로마이드를포함한다. 코어에서부프로피온히드로브로마이드의비율은예를들면, 코어건조중량의 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 와같이 40% 내지 99% 까지일수있다. 어떤구현예에서삼투복용형태의코어는막또는코트내부에정수압을증가시키는하나이상의수단을포함한다. 막또는코트는반투성막, 제어방출코트, 수용성코트, 삼투서브코트, 또는이의조합일수있다. 삼투복용형태의코어는물이코어로들어가는순추진력 (net driving force) 이있도록사용환경에서주위유체보다더큰효과적인삼투압을가진다. 막또는코트내부에정수압을증가키시기위한하나이상의수단은삼투복용형태의코어의삼투압을증가시키는임의의물질일수있다. 막또는코트내부에정수압을증가시키기위한하나이상의수단은예를들면, 부프로피온염, 삼투제, 물및 / 또는수성생물학적유체 (aqueous biological fluid) 와상호작용하고, 예를들면삼투중합체및이의조합과같은구조내에서팽창하고물을유지시킬수있는임의의물질일수있다. 삼투제는가용성또는팽윤성일수있다. 삼투성으로효과적인용질의예는무기및유기의염과당이다. 부프로피온염은그자체가삼투제일수있거나예를들면마그네슘술페이트, 마그네슘클로라이드, 소듐클로라이드, 리튬클로라이드, 포타슘술페이트, 소듐카보네이트, 소듐술파이트 (sodium sulfite), 리튬술페이트, 포타슘클로라이드, 칼슘카보네이트, 소듐술페이트, 칼슘술페이트, 포타슘산포스페이트, 칼슘락테이트, d-만니톨, 요소 (urea), 이노시톨, 마그네슘숙시네이트, 타르타르산, 수용성산, 알코올, 계면활성제 (surfactant) 및예를들면라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 프룩토오스, 알긴, 소듐알기네이트, 포타슘알기네이트, 카라긴, 후코이단, 퍼셀라란 (furcellaran),

102 라미나란 (laminaran), 히프니아 (hypnea), 아라비아고무 (gum Arabic), 가티검, 카라야검, 로거스트빈검, 펙틴, 전분및이의혼합물과같은탄수화물과같은하나이상의다른삼투제와결합될수있다. 어떤구현예에서삼투제의양은예를들면코어건조중량의 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95% 의범위에서변화할수있다. [0615] [0616] [0617] 본발명의어떤구현예에서유용한삼투제는외부사용환경에서삼투복용형태로물을수송하기위해삼투압구배를발생시킬수있는임의의작용제일수있다. 삼투제는또한삼투성으로효과적인화합물, 삼투성용질및작용제를흡수하는삼투성유체로서알려져있다. 본발명의어떤구현예에유용한삼투제는예를들면이온화한화합물, 본래극성화합물, 무기산, 유기산, 염기및염 (salt) 과같이수성및생물학적유체에서가용성이다. 하나이상의구현예에서삼투제는고체이고삼투복용형태로흡수되는유체와함께용액을형성하기위하여용해한다. 삼투제의폭넓은다양성은삼투복용형태의코어로부터부프로피온염을보내는데사용되는삼투압구배를제공하는데사용될수있다. 삼투제로서유용한무기염의예는리튬클로라이드, 리튬술페이트, 리튬포스페이트, 마그네슘클로라이드, 마그네슘술페이트, 포타슘클로라이드, 포타슘술페이트, 포타슘포스페이트, 포타슘산포스페이트, 소듐클로라이드, 소듐술페이트, 소듐포스페이트, 소듐술파이트, 소듐니트레이트, 소듐니트라이트및이의혼합물을포함한다. 삼투제로서유용한유기산의염의예는소듐시트레이트, 포타슘산타르트레이트, 포타슘비타르트레이트, 소듐비타르트레이트및이의혼합물을포함한다. 삼투제로서유용한이온화고체산의예는타르타르산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르트론산, 이타콘산, 아디프산, 숙신산, 메사콘산및이의혼합물을포함한다. 삼투제로유용한기타화합물의예는포타슘카보네이트, 소듐카보네이트, 암모늄카보네이트, 칼슘락테이트, 만니톨, 요소, 이노시톨, 마그네슘숙시네이트, 소르비톨및예를들면라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 락토오스모노하이드레이트, 프룩토오스와글루코오스의배합물및이의혼합물과같은탄수화물을포함한다. 하나이상의구현예에서삼투제는소듐클로라이드, 소듐브로마이드, 소듐비술페이트, 포타슘산타르트레이트, 시트르산, 만니톨, 수크로오스및이의혼합물로부터선택된다. 이들삼투제의조합은허용될수있다. 삼투제는복용형태중량의 0.1% 내지 50% 의양으로존재할수있다. 예를들면, 어떤구현예에서삼투제는복용형태중량의 1% 내지 40% 의양으로, 다른구현예에서 1% 내지 20% 의양으로존재한다. 어떤구현예에서정수압을증가시키기위한하나이상의수단은삼투제에더하여, 물및 / 또는수성생물학적유체와상호작용하고, 그구조내에서팽창하고물을유지시킬수있는임의의물질을포함할수있다. 정수압을증가시키기위한하나이상의수단이삼투중합체인어떤구현예에서수단은약간가교결합또는비가교결합일수있다. 물및 / 또는수성생물학적유체와접촉할때, 삼투중합체로서사용되는비가교결합중합체는물에서용해되서는안되고, 따라서그것의물리적모습을유지한다. 이러한중합체는예를들면, 폴리아크릴릭산유도체 ( 예를들면, 폴리아크릴레이트, 폴리-메틸메타크릴레이트, 폴리 ( 아크릴산 ) 고급알킬에스테르, 폴리 ( 에틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 헥사데실메타크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 메틸아크릴레이트-코- 스티렌 ), 폴리 (n-부틸메타크릴레이트 ), 폴리 (n-부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 시클로도데실아크리렐이트 ), 폴리 ( 벤질아크릴레이트 ), 폴리 ( 부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 세크부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 헥실아크릴레이트 ), 폴리 ( 옥틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 데실아크릴레이트 ), 폴리 ( 도데실아크릴레이트 ), 폴리 (2-메틸부틸아크릴레이트 ), 폴리 ( 아다만틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 벤질메타크릴레이트 ), 폴리 ( 부틸메타크릴레이트 ), 폴리 (2-에틸헥실메타크릴레이트 ), 폴리 ( 옥틸메타크릴레이트 ), 아크릴수지, 폴리아크릴아미드, 폴리 ( 히드록시에틸메타크릴레이트 ), 폴리 ( 비닐알코올 ), 폴리 ( 에틸렌옥시드 ), 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 다당류 ( 예를들면, 덱스트란, 수용성검, 전분, 화학적으로개질된전분 ) 와같은자연적으로발생한수지, 셀룰로오스유도체 ( 예를들면, 셀룰로오스에스테르, 셀룰로오스에테르, 화학적으로개질된셀룰로오스, 미정질셀룰로오스, 소듐카르복시메틸셀룰로오스및메틸셀룰로오스 ), 전분, 카보폴 (Carbopol), 산성카르복시중합체, 시아나머 (Cyanamer), 폴리아크릴아미드, 가교결합수팽윤성인덴-말레익무수중합체 (cross-linked water-swellable indene-maleic anhydride polymer), 굿 -라이트(Good-rite), 폴리아크릴릭산, 폴리에틸렌옥시드, 전분그래프트공중합체 (starch graft copolymer), 아쿠아-킵스 (Aqua-Keeps), 아크릴레이트중합체, 디에스터가교결합폴리글루칸및이의임의의조합으로이루어진군에서선택될수있다. 어떤구현예에서삼투복용형태의코어는또한코어로부터복용형태의외부로부프로피온염을강제적으로내보내기위한수단을포함한다. 부프로피온염을강제적으로내보내기위한하나이상의수단은물및 / 또는수성생물학적유체내에서팽창하고그것의구조내에서물의유의한마찰을유지시킬수있고, 물및 / 또는수성생물학적유체내에서용해시키지않는임의의물질일수있으며, 가스를발생시키는수단은사용되는특별한수단에따라선택적으로막또는코트로둘러싸일수있는삼투성의효과적인용질또는이의임의의조합일수있다. 막또는코트는예를들면, 부프로피온염, 가스및화합물의통과에대하여필수적으로불투과성이고, 물및 / 또

103 는수성생물학적유체의통과에대해서는투과성인막또는코트일수있다. 이러한코트또는막은예를들면, 반투성막, 미소공성 (microporous) 막, 비대칭막일수있고, 비대칭막은투과성, 반투성, 천공성또는비천공성일수있다. 하나이상의구현예에서삼투복용형태의코어로부터부프로피온염을강제로내보내기위한하나이상의수단은가스를발생시키는수단을포함하고, 가스를발생시키는수단은예를들면, 반투성막으로둘러싸인다. 작업중, 가스발생수단이물및 / 또는수성생물학적유체를흡수할때, 가스를발생시키는수단은반응하고가스를발생시키며, 그것에의하여일방향성으로 (unidirectionally) 또는다방향성으로 (multidirectionally) 부프로피온염을강제적으로내보내기위한하나이상의수단을확대하고팽창시킨다. 가스를발생시키는수단은임의의화합물또는화합물들을포함하고, 예를들면하나이상의고체산화합물및하나이상의고체염기화합물과같은비등상태를만들수있으며, 유체의존재하에서, 예를들면, 이산화탄소와같은가스를형성하기위해반응할수있다. 산성화합물의예는말산, 푸마르산, 타르타르산, 이타콘산, 말레산, 시트르산, 아디프산, 숙신산및메사콘산과같은유기산, 술팜산 (sulfamic acid) 또는인산과같은무기산, 또한구연산나트륨, 타르타르산칼륨 (potassium acid tartrate) 및포타슘비타르트레이트 (potassium bitartrate) 와같은산염 (acid salt) 를포함한다. 염기성화합물은예를들면, 알칼리메탈카보네이트및비카보네이트와같은메탈카보네이트및비카보네이트염을포함한다. 산성및염기성물질은하나이상의염기성화합물에대한하나이상의산성화합물의 1~200부분또는하나이상의산성화합물에대한하나이상의염기성화합물의 1~200부분의알맞은비율로사용될수있다. 가스를발생시키는수단은예를들면미국특허제 4,235,236호에기술되어있다. [0618] [0619] [0620] 하나이상의구현예에서삼투복용형태의코어로부터부프로피온염을강제로내보내기위한하나이상의수단은물및 / 또는수성생물학적유체내에서팽창하고그것의구조내에서물의상당한마찰을유지시킬수있고, 예를들면히드로겔 (hydrogel) 과같은물및 / 또는수성생물학적유체내에서용해시키지않는임의의물질을포함한다. 히드로겔은예를들면, 약간가교결합친수성중합체를포함하고, 용해없이높은정도의유체의존재하에서팽창하며, 보통 5배에서 50배부피증가를보인다. 히드로겔의예는폴리 ( 히드록시알킬메타크릴레이트 ), 폴리 ( 아크릴아미드 ), 폴리 ( 메타크릴아미드 ), 폴리 (N-비닐-2-피롤리돈), 음이온및양이온히드로겔, 다가전해질복합체, 미국특허제3,989,586호에개시된것과같은공중합체에무수말레이산의몰 (mole) 당고도불포화의 (polyubsaturated) 가교결합제의 0.001에서 0.5몰과함께가교결합된 (cross-linked) 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌또는이소부틸렌과무수말레인산의미묘하게분리된공중합체의분산을형성함으로써제조된수불용성, 수팽윤성공중합체, 미국특허제3,992,652호에개시된것과같은수팽윤성중합체또는 N-비닐락탐, 반고체의가교결합폴리 ( 비닐피롤리돈 ), 미국특허제4,002,173호에기술된것과같은디에스테르가교결합폴리글루칸히드로겔, 미국특허제4,036,788호에개시된것과같은복소환 N-비닐모노머의음이온히드로겔, J. Biomedical Mater, Res., Vol. 7, 페이지 123~126, 1973에기술된것과같은이온발생 (ionogenic) 친수성젤, 기타등등을포함한다. 삼투중합체및히드로겔중의일부는교체할수있다. 이러한수단은선택적으로부프로피온염및화합물의통과에대해불투과성인막또는코트에의해덮일수있고, 물및 / 또는수성생물학적유체의통과에투과성이다. 이러한코트또는막은예를들면, 반투성막, 미소공성막, 비대칭막을포함하고, 비대칭막은투과성, 반투성, 천공성또는비천공성일수있다. 하나이상의다른구현예에서삼투복용형태의코어로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단은부프로피온염및화합물의통과에불투과성인막또는코트에의해둘러싸인하나이상의삼투성으로효과적인용질을포함하고, 물및 / 또는수성생물학적유체의통과에투과성이며, 삼투성으로효과적인용질은막또는코트를통해삼투압구배를나타낸다. 이러한코트또는막은예를들면, 반투성막, 미소공성막, 비대칭막을포함하고, 비대칭막은투과성, 반투성, 천공성또는비천공성일수있다. 삼투성으로효과적인용질은예를들면상기에서기술한삼투제를포함한다. 부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단이막또는코트로둘러싸여있는삼투복용형태의구현예에서막또는코트에대한유연성및신축성 (stretchability) 을부여하기위해하나이상의가소제가막조성물에부가될수있다. 부프로피온염을강제적으로나오게하기위한수단이가스를발생시키는수단을포함하는구현예에서막또는코트는부프로피온염의운반기간동안막또는코트의파열을방지하기위하여신축성이있어야한다. 미국특허제4,235,236호는이러한막또는코트의제조를기술한다. 예를들면이러한구현예에서사용될수있는가소제는, 예를들면디메틸프탈레이트, 디프로필프탈레이트, 디 (2-에틸헥실) 프탈레이트, 디-이소프로필프탈레이트, 디아밀프탈레이트및디카프릴프탈레이트와같은환식및비환식가소제, 프탈레이트 (phthalate), 포스페이트 (phosphate), 시트레이트 (citrate), 아디페이트 (adipate), 타르트레이트 (tartrate), 세바케이트 (sebacate), 숙시네이트 (succinate), 글리콜레이트 (glycolate), 글리세롤레이트 (glycerolate), 벤조에이트 (benzoate), 미리스테이트 (myristate), 술폰아미드 (sulfonamide), 할로겐화된페닐 (halogenated

104 phenyl), 폴리 ( 알킬렌글리콜 ), 폴리 ( 알킬렌디올 ), 알킬렌글리콜폴리에스테르, 디알킬프탈레이트, 디시클로알킬프탈레이트, 디아릴프탈레이트및혼합된알킬아릴프탈레이트 ; 예를들면트리부틸포스페이트, 트리옥틸포스페이트, 트리크레실포스페이트, 트리옥틸포스페이트, 트리크레실포스페이트및트리페닐포스페이트와같은알킬및아릴포스페이트 ; 트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트및아세틸트리에틸시트레이트와같은알킬시트레이트및시트레이트에스테르 ; 예를들면디옥틸아디페이트, 디에틸아디페이트및디 (2- 메톡시에틸 ) 아디페이트와같은알킬아디페이트 ; 예를들면디에틸타르트레이트및디부틸타르트레이트와같은디알킬타르트레이트 ; 디에틸세바케이트, 디프로필세바케이트및디노닐세바케이트와같은알킬세바케이트 ; 예를들면디에틸숙시네이트및디부틸숙시네이트와같은알킬숙시네이트 ; 글리세롤디아세테이트, 글리세롤트리아세테이트, 글리세롤모노락테이트디아세테이트, 메틸프탈릴에틸글리코레이트, 부닐프탈릴부틸글리콜레이트, 에틸렌글리콜디아세테이트, 에틸렌글리콜디부티레이트, 트리에틸렌글리콜디아세테이트, 트리에틸렌글리콜디부티레이트, 트리에틸렌글리콜디프로피오네이트및이들의혼합물과같은알킬글리콜레이트, 알킬글리세롤레이트, 글리콜에스테르및글리세롤에스테르를포함한다. 기타가소제는캠퍼 (camphor), N-에틸 (o- 및 p-톨루엔 ) 술폰아미드, 염화비페닐 (chlorinated biphenyl), 벤조페논, N-시클로헥실-p-톨루엔술폰아미드, 치환된에폭시드및이의혼합물을포함한다. [0621] 삼투복용형태의어떤구현예의코어로부터부프로피온염을강제적으로나오게하기위한하나이상의수단은삼투복용형태의코어내에서거의중심에위치하고부프로피온염을포함하는층에의해둘러싸인곳에위치할수있다. 이러한배치는미국특허제6,352,721호에개시되어있다. 그대신에, 삼투복용형태의코어는부프로피온염을강제적으로나오게하는수단을포함하는이차층에인접한일차층이부프로피온염, 삼투제및 / 또는삼투중합체및선택적으로하나이상의약학적으로허용가능한부형제를포함하는둘이상의층을포함한다. 그대신에, 삼투복용형태의코어는부프로피온염을포함하는층이삼투복용형태로부터부프로피온염을강제적으로나오게하는수단의 2개의층사이에끼어져있는다층의구조를포함한다. [0622] [0623] [0624] 조합본발명은또한하나이상의다른약물과부프로피온염의조합을고려한다. 예를들면, 부프로피온히드로브로마이드의일차성분및하나이상의다른약물의이차성분을포함하는조성물이제공되고, 상기 2개의성분은상태의치료에효과적인양으로존재한다. 본발명은또한환자에게하나이상의다른약물의효과적인양과함께부프로피온히드로브로마이드의일차성분의효과적인양을투여하는것을포함하여, 상태를치료하기위한방법을제공한다. 숙련된기술자는약물조합은허용될수있는공지된방법에의해알거나결정할수있다. 이차약물로서선택될수있는약물의종류는예로서항우울제, 항불안제 (anti-anxiety agent), 스테로이드성및비스테로이드성항염증제, SSRI, 항편두통제 (anti-migraine agent), 항진통제 (anti-pain agent), 항구토제 (anti-emetic), 니코틴과같은남용을치료하는약물, 식욕조절제 (appetite modulator), 항바이러스제 (antiviral), 혈관확장제 (vasodilator) 등을포함한다. 예를들면, 기타약물은모노아민옥시다제 (monoamine oxidase, MAO) 억제제, 삼환계항우울제, 세로토닌재흡수억제제, 선택적인노르에피네프린재흡수억제제 (SNRIs), 아미노케톤, 세로토닌길항제, 도파민재흡수억제제, 이중재흡수억제제 (dual reuptake inhibitor), 노르에피네프린향상제, 세로토닌활성향상제, 도파민활성향상제및이의조합으로이루어진군에서선택된항우울제일수있다. 부프로피온히드로브로마이드와결합될수있는기타약물의예는시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram), 벤라팍신 (venlafaxine), 클로자핀 (clozapine), 멜페론 (melperone), 암페로자이드 (amperozide), 일로페리돈 (iloperidone), 리스페리돈 (risperidone), 쿼티아핀 (quetiapene), 올란자핀 (olanzapine), 지프라시돈 (ziprasidone), 아리피프라졸 (aripiprazole), 레복세틴 (reboxetine), 비아그라 (Viagra), 설트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 플루오섹틴 (fluoxetine), 가바펜틴 (gabapentin), 밸프로산 (valproic acid), 아미트리프틸린 (amitriptyline), 로페프라민 (lofepramine), 플루복사민 (fluvoxamine), 이미프라민 (imipramine), 미르타자핀 (mirtazapine), 네파조돈 (nefazodone), 노르트립틸린 (nortriptyline), SAM-E 및이의조합을포함한다. 하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드및시탈로프람의조합이제공된다. 다른하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드및에스시탈로프람의조합이제공된다. 다른하나이상의구현예에서부프로피온히드로브로마이드및벤라팍신의조합이제공된다. 어떤구현예에서조합생성물은각극미립자의제어방출코트를실질적으로둘러싸기위하여오버코트 (overcoat) 를제공함으로써만들어질수있다. 어떤구현예에서하나이상의다른약물의박동성방출 (pulsatile release) 은도포된극미립자로부터획득된다. 이러한오버코트는하나이상의기타약물및하나이

105 상의저점성친수성중합체를포함하는속방성 (immediate release) 오버코트일수있다. 저점성중합체는오버코트로부터기타약물의속방성을제공한다. 하나이상의구현예에서오버코트에사용되는저점성중합체는히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 이다. 오버코트는또한탈크와같은윤활제를포함한다. 그자체로, 이러한구현예는약물방출의일차단계에서오버코트로부터하나이상의다른약물의속방성을, 그다음에약물방출의이차단계에서제어방출도포된극미립자로부터부프로피온히드로브로마이드의그다음의제어방출을제공할수있다. [0625] [0626] [0627] [0628] 게다가, 다른기능의코팅을가진각각본발명의극미립자의조합은복용형태에서함께결합될수있다. 예를들면, 지연또는지속방출도포된극미립자의이차그룹과함께비코팅, 맛-은폐 (taste-masked) 또는장도포된극미립자의일차그룹을결합함으로써, 박동성의약물방출프로파일또는시간치료 (chronotherapeutic) 프로파일을얻을수있다. ( 예를들면, 미국특허제5,260,068호, 미국특허제6,270,805호, 미국특허제6,926,909 호, 미국특허제2002/ 호, 미국특허제2004/ 호, 미국특허제6,635,284호, 또는미국특허제 6,228,398호참조 ). 다른구현예에서조합은하나는부프로피온히드로브로마이드를포함하고다른하나는캡슐제형안에포함된이차약물인둘이상의다른극미립자를포함할수있다. 본발명의다양한특징및성분의특정조합만이본명세서에논하여져있는반면에, 개시된특징및성분의바람직한작은부분및 / 또는이들특징및성분의다른조합이원하는대로이용될수있음은당업자에게자명할것이다. 하기에서기술되는제한이없는예로부터보여지는것처럼, 본발명의코팅은매우다기능적으로쓰인다. 예를들면, 지체시간에대한길이및시간은제어방출코트의수화 (hydration) 및두께의비율에의해제어될수있다. 바람직한제어방출프로파일을얻기위해제어방출코트의수화및투과성의비율을조절하는것이가능하다. 바람직한제어방출프로파일에의존하는것처럼일반적인바람직한제어방출코트두께는없다. 제어방출코트의두께와함께다른파라미터는제어방출코트조성물의성분의하나또는그이상의농도를변화시키는것, 경화온도및도포된타블릿극미립자를경화시키는시간의길이를변화시키는것및다른구현예에서삼투제의수준을변화시키는것을포함한다. 숙련인은바람직한제어방출프로파일을위해어떤파라미터또는파라미터의조합을변화시키는지알것이다. [0629] [0630] [0631] [0632] 4. 안정성연구특히, 부프로피온 HCl과비교하여, 부프로피온히드로브로마이드의향상된안정성은부형제의존재및 XL 타블릿의형태에서약효를나타내는활성약학적성분 (active pharmaceutical ingredient, API), 단독으로수행된분해연구로부터분명히명백하다. 그결과는하기예에서보다상세하게기술된다. 본명세서에서사용된용어 " 향상된안정성 (enhanced stability)", " 보다큰안정성 (greater stability)", " 증가된안정성 (increased stability)" 또는 " 보다안정한 (more stable)" 은즉, 가속화저장상태하에서 3, 4, 5 이상또는및 6달이상동안저장하고, 즉, 75% 상태습도에서 40 와같은상태에노출될때, 부프로피온염 ( 부프로피온히드로브로마이드 ) 및부프로피온염을포함하는조성물, 제형또는약제가부프로피온히드로클로라이드를포함하는다른유사한조성물과비교하여, 부프로피온분해의하나이상의분해생성물특징의형성및효능의유지에의해결정되는것처럼덜분해됨을보여준다. 이것은유사한가속화저장상태, 즉, 적어도 3개월, 4개월, 5개월및 / 또는 6개월이상동안 75% 습도에서 40 하에서저장된다른유사한부프로피온히드로클로라이드조성물에비례하여부프로피온분해의하나이상의화합물특징의감소된양에기초된덜분해됨을보여주는특히부프로피온히드로브로마이드를포함하는조성물을포함한다. 부가적으로향상된안정성의다른지표는변동을덜보이는부프로피온 HBr 조성물이유사한상태하에서연기된저장후다른유사한부프로피온 HCl 조성물에비례하여변동을덜보이는시험관내용해프로파일이고상기용해는특히 75% 상대습도및 40 내지적어도 3개월, 4개월, 5개월및 / 또는 6개월이상동안저장된후유사한상태 ( 매개물및시간 ) 하에서분석된다. " 덜분해 (less degradation)" 는부프로피온분해의하나이상의불순물또는분해생성물특징의양에서임의의측정가능한감소또는조성물이연기된시간, 즉, 40 및 75% 상대습도에서적어도 3개월, 4개월, 5개월및 / 또는 6개월이상동안저장된후다른유사한부프로피온 HCl 조성물에비례하여효능에서임의의측정가능한차이점 ( 향상또는감소된변동 ) 를의미한다. " 분해산물 " 은 USP의제26판의제281면에열거되어있는것및분석동안크로마토그램에서피크로서나타날수있는다른분해산물을포함한다. 향상된효능의한가지지표는

106 유사한용해상태하에서분석된다른유사한부프로피온 HCl 조성물에비례하여연기된저장, 즉, 40 및 75% 상대습도에서적어도 3 개월, 4 개월, 5 개월및 / 또는 6 개월이상후에용해에서변동을거의보이지않는부프로 피온 HBr 조성물이다. [0633] [0634] [0635] [0636] [0637] [0638] HBr, HCl, 말레에이트, 토실레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트및시트레이트염을포함한여러가지부프로피온염의안정성의비교는다양한시간의기간동안 40 및 75% 상대습도에둔안정성챔버 (stability chamber) 에열린유리병및닫힌유리병둘다에상기염을둠으로써수행되었다. 염의안정성은안정성시험챔버에서특정시간후에 HPLC 분석에의해결정되는주요분해산물 ( 하기참조 ) 및 API의 % 효과 ( 또는분석 ) 에기초로하여평가되었다. 예를들면물, 에탄올및이소프로필알코올과같은용매의부가의효과도또한연구되었다. 또한안정성연구는강제적인분해연구에서부프로피온 HBr과부프로피온 HCl염을직접적으로비교함으로써수행되었다. 이들연구는 40 및 75% 상대습도에둔안정성챔버에서닫힌병에서수행되었다. 특정시간에서, 병안의물질은분해산물및 % 효과 (% 분석 ) 의존재를위해분석되었다. HCl염과비교될때 HBr 염보다불순물의양이시종일관하여낮고 % 효과가시종일관하여높음을뜻밖에발견하였다. 강제적인분해연구는또한약학적으로제형에서사용된표준부형제의존재하에서부프로피온 HBr 및부프로피온 HCl API에기초로하여수행되었다. 주요분해산물의양은 55, 55 및 100% 상대습도및 105 내지처리한후 24시간및 48시간후에관찰되었다. 한번다시, 이러한상태에서 HBr 염은가장낮은분해의양 ( 불순물의형성에의해결정됨 ) 을보여줌을뜻밖에발견하였다. 부프로피온 HCl 및 HBr 염의타블릿제형의안정성을또한비교하였다. 두개의염을가지고, ( 제어방출및수분장벽코트를가지는 ) 더블도포된타블릿뿐만아니라일차제어-방출 (EC) 코트를가지는타블릿을평가하였다. 타블릿을열린접시 (open dish) 에개별적으로놓고, 안정성챔버에서 40 및 75% 상대습도의가속화된상태에노출시켰다. 13일및 20일후, 시료를분석하고불순물분석도수행하였다. 단일도포된부프로피온 HCl 타블릿에대해, 주요분해불순물 3-CBZ 및 852U77은각각 0.12% 및 0.38% 인반면, 부프로피온 HBr 타블릿에대해, 이들값은각각 0.07% 및 0.49% 이다. 기타분해불순물및총미지물은두개의생성물과매우유사하였지만 ; 그러나 HBr 생성물에대한함유량값은 HCl보다높았다. 함유량및불순물수준에서의차이는이중도포된타블릿생성물에서더유의하였다. 연구의동일기간동안부프로피온 HCl의함유량은더낮았고 ( 부프로피온 HBr에대하여 98.6% 와비교하여 95.5%) 분해수준및총미지물은부프로피온 HBr(3- CBZ: 0.12%, 852U77: 0.41%, 827U76: 0.05% 및전체 0.75%) 보다더높았다 (3-CBZ: 0.28%, 852U77: 1.23%, 827U76: 0.10% 및전체 1.73%). 본원에서수행된안정성연구는특히일반적으로사용가능한모든약학적으로형태에사용되는부프로피온 HCl 과비교하여, 부프로피온 HBr의매우향상된안정성을명백하게설명하였다. 이러한향상된안정성은 API 형태만, 부형제에더한 API 형태및연장방출및향상된흡수타블릿으로보여진다. 그러므로부프로피온 HBr을포함한약학적으로제형은예상치못하고이로운향상된안정성특성때문에신규할뿐만아니라, 진보성이있다. 부프로피온 HBr을포함한약학적으로제형은향상된저장수명을보일것이고일반적으로사용되는부프로피온 HCl 제형과비교하여더높은온도및습도수준에서저장을견디어낼것이다. [0639] [0640] [0641] [0642] 5. 다형체유기분자가고체형태로결정화할수있는것은잘알려져있다. 게다가동일한유기화합물은결정생성물이형성되는상태에따라, 고체형태에서다른결정질의배열을나타낼수있다. 이러한현상은일반적으로다형성 (polymorphism) 으로알려져있다. 연구는부프로피온히드로브로마이드의다형체를조사하기위해시작되었다. 이연구에서얻어진생성물의결정형태는분말 X선회절 (powder X-ray diffraction, PXRD) 에의해결정되었다. RIGAKU 미니플렉스기구 (miniflex instrument)(radiation Cu K, 발전기 (generator) 30KV, 필터 (filter) Ni) 가 PXRD 데이터를얻는데사용되었다. 표준절차는부프로피온히드로브로마이드를생성하기위해만들어졌고, 이표준절차는다형체 Ⅰ로칭한일차다형체를제조한다. 다형체 Ⅰ에대한상대적인 PXRD는도 54에나타내었고, 시차주사열량계 (differential scanning calorimetry, DSC) 프로파일은도 55에나타내었다. 다형체 Ⅰ의부프로피온 HBr은다른다형체를확인하는실험에서개시물질 (starting material) 로서

107 사용되었다. 2 개의추가적인다형체가확인되었고다형체 Ⅱ 및다형체 Ⅲ 으로명명되었다. 도 56 및 57 은다형 체 Ⅱ 의 PXRD 데이터및 DSC 프로파일을각각나타낸다. 도 58 및 59 는다형체 Ⅲ 의 PXRD 데이터및 DSC 프로파 일을각각나타낸다. [0643] 다형체 Ⅱ 는예를들면아세톤 - 물, 메탄올, 디클로로메탄, 톨루엔 - 메탄올및디메틸카보네이트 - 메탄올과같은 용매또는용매들의혼합물로부터다형체 Ⅰ 의재결정에의해얻어졌다. 다형체 Ⅲ 은메탄올에서다형체 Ⅰ 의 재결정에의해얻어졌다. 표 80 은재결정상태의목록및각상태의세트하에서얻어진다형체를제공한다. [0644] 표 80 부프로피온히드로브로마이드다형체목록 용매 (voll.) 공용매 (voll.) 수율 (%) 형태 K. F. (%) 비고 085 IPA + HBr 기체 I 0.07 표준절차 097 물 2 / 72 I A 메탄올 2.4 / II B 아세톤 17 물 II 에탄올 4.8 / 56 III IPA 15.1 / 77 I AcOi-Pr 20 메탄올 I 아세토니트릴 20 / 70 I 디클로로메탄 30 / 25 II 물 2 HBr 48% 1 83 I IPA 6 HBr 48% 1 69 I MTBE 10 메탄올 3 67 I 톨루엔 10 메탄올 II DMC 10 메탄올 II t-buoh 20 물 I 회전농축기내 h 형태I I IPA 10 물 I 톨루엔 10 메탄올 I IPA 8 메탄올 I Sec-BuOH 25 / 89 I 물 8 / I 1.3 분무건조 [0645] [0646] 3가지다형체는안정성검사를받았다. 다형체의시료는 ICH 조건 (40, 75% 상대습도 ) 에두고 PXRD 데이터를 3 개월및 6개월에얻었다. 모든시료는이러한다형체는이들조건에서안정하고변화하거나또는질이떨어지지않음을나타내는같은 PXRD 프로파일을가졌다. 다형체 Ⅱ 및 Ⅲ의시료는같은가속화된안정성조건하에서 1 개월후에시험하였다. 그당시에다형체 Ⅱ는 PXRD 프로파일에서변화가없었지만다형체 Ⅲ의 PXRD 프로파일은다형체 Ⅱ로변환됨을나타내었다. 이러한데이터는다형체 Ⅰ 및 Ⅱ는매우안정하지만다형체 Ⅲ은테스트조건하에서다형체 Ⅰ 및 Ⅱ만큼안정하지않다는것을시사한다. 표 99~104는본발명에따라서대표적인 348 및 174 부프로피온 HBr XL 타블릿을포함한다. 표 105는다른기간동안다른배치 (batch) 에대한가속화된조건하에서대표적인부프로피온 HBr 제형에대한안정성데이터를포함한다. [0647] 표 99 코어타블릿 제품번호 RS0009 제재 폴리비닐알코올 필요량 (kg) 분배된 2.25kg 타블릿코어제형의 % 348 mg 세기 목표중량 : 371.2mg / 타블릿 사용된 2.00kg 3.125% 11.6mg/ 타블릿

108 RA0057 RE0200 부프로피온 HBr % 348mg/ 타블릿 글리세릴베헤네이트, NF % 11.6mg/ 타블릿 RS0003 * 정제수, USP 이론상배치량 : kg % 371.2mg/ 타블릿 [0648] * 과립화공정동안증발되고타블릿코어조성물에포함되지않음. 표 100 [0649] 도포 / 프린트타블릿 348 mg XL 도포 / 프린트타블릿 - 작용코팅제형 / 배치량 제품번호제재필요량 배치의 % 적용고체 Mg / 타블릿목표증가중량 : 32 mg (kg) ( 범위 : 30-34mg/ 타블릿 ) RE0233 에틸셀룰로오스 100,NF % mg RE0067 포비돈,USP % mg RE0331 폴리에틸렌글리콜 4000,NF % mg RE0103 디부틸세바케이트,NF % mg *RS0010 *RS0006 코팅용액 * 무수알코올,200 도수,USP * 에틸알코올,95%,USP % % 0 총 (kg) 70 kg 100% 32 mg / 타블릿 **RE0223 ** 카르나우바왁스,NF kg N/A 실신량 RE0234 오파코드블랙잉크 S 또는 S % ***RS0001 *** 이소프로필알코올 % 브랜드타블릿의한쪽면에로고와함께실신량 BR 348 설계및트랜스퍼롤을청소하기위해서만사용됨 [0650] 비고 : 적용시, 비율및 mg/ 타블릿모두는소수점두번째자리에서반올림하였다. * 코팅공정동안증발된다. ** 카르나우바왁스는코팅용액제형의일부에포함되지않고, 잔여량이코팅공정의완료후에적용된다. *** 이소프로필알코올은청소시에만사용된다. 블랙잉크의잔여량만이특정로고가있는브랜드타블릿의한쪽면에적용된다. 타블릿에적용되는제재의중량은측정되지않는다. 표 101 [0651] 부프로피온 HBr XL 타블릿, 348 mg: 전체최종프린트타블릿조성물 / 중량 제재 348 mg (+32 mg 코팅 )/ 최종타블릿조성물의총 % 폴리비닐알코올 11.6 mg (2.88%) 부프로피온 HBr (API) 348 mg (86.29%) 정제수, USP

109 글리세릴베헤네이트, NF 11.6 mg (2.88%) 에틸셀룰로오스 100, NF mg (4.07%) 포비돈, USP mg (2.52%) 폴리에틸렌글리콜 4000, NF mg (0.91%) 디부틸세바케이트, NF mg (0.44%) 무수알코올, 200 도수, USP 0 에틸알코올, 95%, USP 0 카르나우바왁스, NF 오파코드블랙잉크 S 또는 S mg/ 타블릿 (0.01%) ( 코팅팬 - 로드용 172,413 타블릿계 ) 실신량 이소프로필알코올 0 최종프린트타블릿중량 (mg) mg/ 타블릿 (100%) [0652] 비고 : 174mg 및 348mg 부프로피온 HBr XL 타블릿은동일타블릿코어제형및코팅제형 ( 조성물 ) 을갖는다. 타블릿당제재의비율차이는코어타블릿중량및코팅중량증가의차이에서유발된다. 타블릿에적용되는카르나우바왁스의총량은코팅팬-로드에따라달라질수있다. 최종타블릿제형내각성분의조성비는최종타블릿코팅중량증가및카르나우바왁스의목표량을바탕으로한다. [0653] 표 102 코어타블릿 제품번호 RS0009 제재 폴리비닐알코올부프로피온 필요량 (kg) 분배된2.25kg 타블릿코어제형의 % 174 mg 세기 목표중량 : mg / 타블릿 사용된 2.00kg 3.125% 5.8 mg/ 타블릿 RA0057 HBr % 174 mg/ 타블릿 글리세릴베헤네이 RE0200 트, NF % 5.8 mg/ 타블릿 RS0003 * 정제수, USP 이론상배치량 : kg % mg/ 타블릿 [0654] * 과립화공정동안증발되고타블릿코어조성물에포함되지않음. [0655] 표 103 도포 / 프린트타블릿 174 mg XL 도포 / 프린트타블릿 - 작용코팅제형 / 배치량 제품번호제재필요량 배치의 % 적용고체 Mg / 타블릿목표증가질량 : 30 mg (kg) ( 범위 : mg/ 타블릿 ) RE0233 에틸셀룰로오스100, NF % mg RE0067 포비돈, USP % mg 폴리에틸렌글리콜 4000, NF RE % mg RE0103 디부틸세바케이트,NF % mg

110 * 무수알코올, 200 도수, USP *RS % 0 *RS0006 * 에틸알코올,95%,USP % 0 코팅용액 총 (kg) 70 kg 100% 30 mg / 타블릿 **RE0223 ** 카르나우바왁스, NF kg N/A 실신량 RE0234 오파코드블랙잉크 S 또는 S % 브랜드타블릿의한쪽면에로고와함께실신량 BR 174 ***RS0001 *** 이소프로필알코올 % 설계및트랜스퍼롤을청소하기위해서만사용됨 [0656] 비고 : 적용시, 비율및 mg/ 타블릿모두는소수점두번째자리에서반올림하였다. * 코팅공정동안증발된다. ** 카르나우바왁스는코팅용액제형의일부에포함되지않고, 잔여량이코팅공정의완료후에적용된다. *** 이소프로필알코올은청소시에만사용된다. 블랙잉크의잔여량만이특정로고가있는브랜드타블릿의한쪽면에적용된다. 타블릿에적용되는제재의중량은측정되지않는다. [0657] 표 104 부프로피온 HBr XL 타블릿, 174 mg: 전체최종프린트타블릿조성물 / 중량 제재 174 mg (+30 mg 코팅 )/ 최종타블릿조성물의총 % 폴리비닐알코올 5.8 mg (2.69%) 부프로피온 HBr (API) 174 mg (80.68%) 정제수, USP 0 글리세릴베헤네이트, NF 5.8 mg (2.69%) 에틸셀룰로오스 100, NF mg (7.13%) 포비돈, USP mg (4.42%) 폴리에틸렌글리콜 4000, NF mg (1.59%) 디부틸세바케이트, NF mg (0.77%) 무수알코올,200 도수, USP 0 에틸알코올,95%, USP 0 카르나우바왁스, NF 오파코드블랙잉크 S 또는 S mg/ 타블릿 (0.03%) ( 코팅팬 - 로드용 172,413 타블릿계 ) 실신량 이소프로필알코올 0 최종프린트타블릿중량 (mg) mg/ 타블릿 (100%) [0658] 표 105 부프로피온 HBr FV0092 의 12 달에갱신된안정성데이터 ( 안정성프로토콜 TS115) 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00894 개시날짜 : 20/12/04 분석세부사항시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색의결정질분말 동형동형동형 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5%

111 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 총불순물 NMT 0.5 % 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 6) 0.02 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'- 클로로프로피오페논 ; 2)3'- 클로로 -2- 브로모프로피오페논 ; 3)3'- 클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트 - 부틸 )- 아미노프로피오페논 ; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ 아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. [0659] 비고 : 174mg 및 348mg 부프로피온 HBr XL 타블릿은동일타블릿코어제형및코팅제형 ( 조성물 ) 을갖는다. 타블릿당제재의비율차이는코어타블릿중량및코팅중량증가의차이에서유발된다. 타블릿에적용되는카르나우바왁스의총량은코팅팬-로드에따라달라질수있다. 최종타블릿제형내각성분의조성비는최종타블릿코팅중량증가및카르나우바왁스의목표량을바탕으로한다. [0660] 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00895 개시날짜 : 20/12/04 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색의결정동형 동형 동형 질분말 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 총불순물 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) ) ) 0.04 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5% 1) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 6) ) ) NMT 0.5 % (HPLC: A + B) 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부 터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%

112 [0661] 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00896 개시날짜 : 20/12/04 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색의결정동형 동형 동형 질분말 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 1) NMT 0.1% 2) NMT 0.1% 3) NMT 0.1% 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 총불순물 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) 0.04 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5% 1) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 6) ) ) n.q NMT 0.5 % (HPLC:A+B) 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부 터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. [0662] 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00894 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결 정질분말 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 총불순물 NMT 0.5 % 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) ) ) ) ) ) ) n.q. 6) n.q. 0.2 분석 (HPLC) % 미생물함량 총미생물 적용되지 적용되지 적용되지 적용되지 <100 수 <1000 않음 않음 않음 않음 ufc/g cfu/g 곰팡이및효모 <100 cfu/g <100 ufc/g 1) 2) 3) 4) 5) 6) 적용되지않음 1) 2) 3) 4) 5) 6) 36 달 1) 2) 3) 4) 5) 6)

113 불순물 : 1)3'- 클로로프로피오페논 ; 2)3'- 클로로 -2- 브로모프로피오페논 ; 3)3'- 클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트 - 부틸 )- 아미노프로피오페논 ; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ 아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00895 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결 정질분말 식별 IR,HPLC(+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 총불순물 NMT 0.5 % 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) ) ) ) ) ) ) n.q. 6) n.q. 0.2 분석 (HPLC) % 미생물함량 총미생물 적용되지 적용되지 적용되지 적용되지 <100 수 <1000 cfu/g 않음 않음 않음 않음 ufc/g 곰팡이및효 <100 모 <100 cfu/g ufc/g 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트 -부틸)-아미노프로피오페논 ; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 1) 2) 3) 4) 5) 6) 적용되지않음 1) 2) 3) 4) 5) 6) 36 달 1) 2) 3) 4) 5) 6) [0663] 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00896 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결정질분말 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 총불순물 NMT 0.5 % 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) ) n.q. 6) n.q. 6) n.q ) 2) 3) 4) 5) 6) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 1) 2) 3) 4) 5) 6)

114 분석 (HPLC) % 미생물함량 총미생물수 <1000 cfu/g 곰팡이및효모 <100 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g <100 ufc/g 적용되지않음 불순물 : 1)3'- 클로로프로피오페논 ; 2)3'- 클로로 -2- 브로모프로피오페논 ; 3)3'- 클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트 - 부틸 )- 아미노프로피오페논 ; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ 아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. [0664] 하기에서기술되는제한이없는예로부터보여지는것처럼, 본발명에사용된코팅은매우다목적으로쓰인다. 예를들면, 지체시간에대한길이및시간은개질방출오버코트의수화및두께의비율에의해제어될수있다. 코팅의두께와함께다른파라미터는기술된본발명의코팅조성물의성분의몇몇의농도를변화시키는것및 / 또는경화온도및도포된타블릿코어를경화시키는길이를변화시키는것을포함한다. 숙련된기술자는바람직한제어방출프로파일을위해어떤파라미터또는파라미터의조합을변화시키는지알것이다. [0732] [0733] [0734] 실시예하기의예들은본발명을설명하는것이고, 본발명의범위를제한하는것은아니다. 실시예 1: 부프로피온 HBr염의제조부프로피온 HBr 염은반응식 1에나타난방법에따라서준비된다. 반응식 1 [0735] [0736] [0737] (a) 브롬화및축합반응 3- 클로로 - 프로피오페논개시물질은제어된조건하에서브롬을떨어뜨림으로써메틸렌클로라이드에서브롬화되

115 었다. 반응완성에서모액 (mother liquor) 은수득되고그다음에이차반응이브롬유도체 (bromoderivative) 용액을터트-부틸아민으로옮김으로써실행된다. 이차치환반응 ( 터트-부틸아민아미노그룹은브롬원자로치환시킨다 ) 은최종부프로피온분자를형성한다. 모액의수득후에, 부프로피온톨루엔용액을얻었다. 용매는증발시키고부프로피온은이소프로판올에용해시켰다. 이소프로판올용액으로부터, 히드로브로마이드는브롬화수소가스와함께침전되었다. 침전이완성되면생성물을원심분리하고, 이소프로판올로세척한다음진공에서건조시켰다. 드라이어방전승인 (dryer discharge approval) 에서생성물은이중폴리에틸렌백내에서크래프트드럼 (Kraft drum) 에서방전되었다. [0738] [0739] 마지막최종단계에서, 상기중간생성물을이중폴리에틸렌백내에서크래프트드럼 (Kraft drum) 에서포장된최종방출을얻기위해여과시켰다. 부프로피온 HBr의원소의분석은피손스원소분석기 (Fisons Elemental Analyser) EA 1108을사용하여수행하였다. 결과는부프로피온 HBr의분자식과일치하였다. [0740] [0741] 실시예 2: 부프로피온염의생리화학적특징부여 하기부프로피온염은 HCl 염에대한특성이기술되었다. [0742] 생성물 ID(Product ID) 제품번호 양 (Quantity) R&D에의해측정된효과 (HPLC) 부프로피온말레에이트 030/ g 99.7% 부프로피온토실레이트 030/011/A 50g 97.4% 부프로피온푸마레이트 031/1 10g 89.8% 부프로피온 HBr 031/2 10g 99.7% 부프로피온숙시네이트 031/3 10g 97.6% 부프로피온타르트레이트산성 031/5 10g 84.9% 부프로피온타르트레이트중성 031/5B 10g 51.7%* 부프로피온시트레이트 031/8 10g 85.0% [0743] * 효능으로정정되지않음 (uncorreted for potency) [0744] [0745] [0746] [0747] [0748] 열분석 (Thermal analysis, DSC) 시료 : 각염의 2~5mg을알루미늄팬에놓고뚜껑으로덮었다. DSC는 30 내지 400 까지 10 / 분의비율 (HBr염에대하여, 다형체 (polymorph) 를연구하는데는다른비율이사용된다 ) 로각시료에대하여실시하였다. TGA는또한 HBr, HCl, 말레에이트및토실레이트염의각각을위해사용되었다. 결과및검토 : 생리화학적데이터 : 8개의염이순도, 수분함유량, 수성 ph 및가능한다형체에대해 HPLC, KF, ph 및 DSC로먼저평가되었다. 표 1에나타낸바와같이, 말레에이트, 토실레이트, HBr 및숙시네이트염만충분히순수하고, 다른것들의분석은 51.7% 에서 89.8% 의범위에이르렀다. [0749] 표 1 HPLC 에의한부프로피온염의분석 말레에이트 토실레이트 푸마레이트 HBr 숙시네이트 타르타르산 중성타르 시트레이트 트레이트 함유량 99.7% 97.4% 89.8% 99.7% % 51.7%* 85.0% [0750] 염은 DSC(30 내지 400 까지 10 / 분에서 ) 및 ph( 수성 0.5%) 에의해분석되었고, KF 에의해수분함유량또한

116 측정되었다. TGA 는 HCl, 말레에이트, 토실레이트및 HBr 염에서수행되었다. [0751] [0752] [0753] [0754] [0755] [0756] [0757] [0758] [0759] 말레에이트 : DSC는착수온도 내지용융흡열성의피크및 205 내지더작은예리한피크 (sharp peak) 를나타내었다. 수분함유량은 0.10% 이고 0.5% 의수성용액의 ph는 4.29이었다. 이소프로필알코올 (IPA)/EtOAc에서재결정에의하여, 더작은피크는거의사라졌다. TGA는이생성물은실온과 100 사이에서 1.3% 중량손실이관찰된만큼적어도 150 에대하여열적으로안정함을보여주었다. 부프로피온 HCl과같이, 열-냉-열실험 (heat-cool-heat experiment) 이 TA 기구에의해이루어질때어떤유리전이도관찰되지않았다. 푸마레이트 : DSC는다른착수온도 (172.3, 182.3, 202 및 217 ) 에서복수의흡열성피크를나타내었다. 수분함유량은 0.09% 이고 0.5% 의수성용액의 ph는 3.84이었다. 토실레이트 : DSC는착수온도 150 에서용융흡열성의피크, 90 에서는더작은피크, 더높은온도 (>200, 아마도분해 ) 에서는복수피크를나타내었다. 90 에서피크는아마도용매이소프로필아세테이트로인한것이다. 수분함유량은 1.71% 이고 0.5% 의수성용액의 ph는 5.56이었다. 아세토니트릴 / 헥산또는아세토니트릴 /EtOAc에서재결정에의하여, 90 에서작은피크는사라졌고, 수분함유량은 0.23% 로떨어졌으며, ph는 5.88로변화하였다. 2달후에, 재결정된시료는수분함유량에대해재시험되었으며 0.18% 임이확인되었다. 그러므로, 순도및수분함유량 ( 원래수화된것및 / 또는흡습성으로생각되어짐 ) 의관점에서본래의염과재결정된염사이에는차이가있었다. TGA는이생성물은실온과 100 사이에서 1.3% 중량손실이관찰된만큼열적으로안정하지않음을보여주었다. 또한시료는부프로피온 HCl 및말레에이트에대한최소한잔여량과비교하여 400 에서 10.3% 의잔여량을제공했다. 열-냉-열실험 (heat-cool-heat experiment) 은 45 내지유리전이 (Tg) 를나타낸 TA 기구에의해이루어졌다. Tg는형태 (morphology) 가결정보다는비결정질임을나타낸다. HBr: DSC는숄더피크 (shoulder peak) 와함께, 착수온도 224 내지용융흡열성의피크를나타내었다. 가능한다형체를찾기위하여시료는다른온도비율, 1, 10, 15 & 20 / 분에서실시되었다. 다른온도비율에서의흡열성피크형태에서어떤유의한차이도관찰되지않았다. 다른용매에서 HBr염의결정화에의해또는 3-클로로프로피오페논으로부터시작한내부합성에의해 224 내지용융흡열성피크의형태에서어떤개선도관찰되지않았다 ( 즉, 10 또는더높은비율에서여전히같은숄더임 ). 열-냉-열실험 (heat-cool-heat experiment) 은 23 내지유리전이 (Tg) 를나타낸 TA 기구에의해이루어졌다. 수분함량은 0.00% 이고 0.5% 의수성용액의 ph는 5.92이었다. 기타염 : 기타염의 DSC 결과는복수용융흡열성의피크를나타낸다. 모든염의 ph 및수분함량은표 2에나타내었다. [0760] 표 2 수용액의수분함량및 ph 시료종류 처리전 재결정후 (R&D) ( 초기 APIs) 1일후검사 2달후검사 KF ph(aq.0.5%) KF ph(aq.0.5%) KF Bup-HCl Bup-말레에이트 Bup-토실레이트 1.71* Bup-푸마레이트 Bup-HBr Bup-숙시네이트 Bup-타르트레이트 Bup-중성타르트레이트 Bup-시트레이트 (I) [0761] * KF 후 3M= 1.80%

117 [0762] Bup = 부프로피온 [0763] 부프로피온 HBr 대부프로피온 HCl 의용해도및다른물리적인성질의비교는표 3 에나타내었다. [0764] 표 3 용해도 & 기타물리적성상 : 부프로피온 HBr vs 부프로피온 HCl. 시료종류 용해도 (mg/ml) 물 에탄올 IPA 부프로피온 HCl 부프로피온 HBr [0765] 시료종류 PS( 몰번 : malvern) 수분함량 (KF) ph(aq.0.5%) MP(DSC) 부프로피온 HCl 10% 32μm 0.01% 부프로피온 HBr 50% 102μm 90% 276μm 10% 72μm 50% 245μm 90% 657μm 0.00% [0766] [0767] 부프로피온 HBr의흡습성 : 부프로피온 HBr의동적증기흡착법 (Dynamic Vapour Sorption, DVS) 분석은시료가결정질의무수물이고매우작은수분흡수력 ( 즉, 비-흡습성 ) 을가짐을시사한다. 부프로피온 HBr의시료는 0% 상대습도에서 90% 상대습도범위에걸쳐유의한수분흡수를보이지않는다. 최대의수분흡수는 90% 상대습도에서 0.14% 중량에서측정되었다. 부프로피온 HBr에대한 DVS 프로파일은도 1에나타내었고부프로피온 HBr에대한 DVS 등온데이터 (isotherm data) 는도 2에나타내었다. [0768] [0769] 실시예 3: 강제적인분해안정성연구각염의시료및부프로피온 HCl XL을가한염은표 4에언급된조건하에서준비되었다. 시료는 40 /75% 상대습도에서안정성챔버에두었고, 10, 20 및 32일에수거한다음분석및불순물에대하여 HPLC에의해분석되었다. 부프로피온염의안정성은주요분해산물 3-클로로벤조익산 (3-CBZ) 및중간생성물분해산물디케톤 827U76 및케토히드록실유도체 (20U78 및 852U77) 의형성에기초하여평가되었다 ( 반응식 2). 3-클로로벤조익산은모화합물 (parent compoumd) 부프로피온염의산화 / 가수분해의결과로서형성된다. [0770] 표 4 40 / 75%RH 닫힌유리병 (DS+ 플라시보 ) 1 (DS+ 플라시보 ) 1 + 물 2 (DS+ 플라시보 ) 1 +( 물 +EtOH+IP A) 3 (DS+ 플라시보 ) 1 +(IPA+EtOH) mg의약물을 2mL유리병에넣고, 100mg플라시보 ( 필요량의거의두배 ) 를첨가하고, 잘혼합한다. 2 물두방울을플라시보를넣은곳에첨가하고주걱으로잘혼합한후, 컵으로막는다. 3 동일한부피의물, 에탄올및 IPA의혼합물을제조한다. 혼합물의두방울을플라시보를넣은곳에첨가하고주걱으로잘혼합한후, 컵으로막는다. 4 동일한부피의에탄올및 IPA의혼합물을제조한다. 혼합물의두방울을플라시보를넣은곳에첨가하고주걱으로잘혼합한후, 컵으로막는다

118 반응식 2 [0771] [0772] [0773] [0774] [0775] [0776] [0777] 상기에서언급한바와같이, 안정성시료는 2mL 유리병에준비되어실수를최소화하기위한다른시료준비없이 HPLC에의한분석및불순물분석에직접적으로사용되었다. 이들염에대한 10일동안의강제적인분해연구는 ( 닫힌유리병에서부형제와같이혼합하거나혼합하지않고 ) 숙시네이트, 타르트레이트및시트레이트는표 4에서언급한조건하에서불안정함을보여주었다. 분석은실질적으로떨어졌고, 공지및비공지의불순물수준은증가시켰으며이들염의색깔은원래하얀색파우더에서노란반액체의 (semi liquid) 생성물로변화하였다. 그러므로, 이들염에대한더이상의연구는계속되지않았다. 말레에이트, 토실레이트, HBr 및푸마레이트염에대한 10, 20 및 32일안정성시간포인트는부프로피온 HCl과병행하여계속되었다. 그결과는도 3~10에나타내었다. 이들 5개염에대한닫힌유리병에서 20일동안의분석및불순물결과는부형제를더한염과비교되었고도 3 및 4에나타내었다. 도 5~7은닫힌유리병및물, 물-이소프로필알코올 (IPA)-에탄올(EtOH) 및 IPA-EtOH를가한상태에서 32일동안둔약물염 (drug salt, DS) 에대한결과를나타낸다. 닫힌유리병분석에서, HBr 염에서불순물 (3-CBZ, 852U77 및전체 ) 이 HCl을포함한다른모든염과비교하여가장낮았음은주목할만하다 ( 도 3 참조 ). 다른염에서 852U77의수준은 HCl과유사한정도이지만, 그러나, 3-CBZ 의수준및, 특히전체불순물의수준은 HCl보다다른염과함께더많았다. 분석결과 (% 효과 ) 에서, 토실레이트및 HCl염은닫힌유리병에서 20일후에유사한효과를가졌다 ( 도 4). 분석연구에서, 부프로피온염에대한안정성의순서는다음과같다 : HBr>HCl= 토실레이트 > 푸마레이트 > 말레에이트. 염의안정성은그다음에보다공격적인조건하에서평가되었다. 약물염 (DS) 및부형제를물, EtOH 및 IPA를더한물및 EtOH 및 IPA와함께더하였다. 도 5~7에서나타낸결과로부터볼수있는바와같이, 염의안정성 ( 분석 ) 의순서는다음과같이요약될수있다 : 물을더한안정성 : 토실레이트 > 말레에이트 >HCl>HBr> 푸마레이트 [0778] IPA & EtOH 를더한안정성 : HCl>HBr> 토실레이트 > 말레에이트 > 푸마레이트 [0779] [0780] [0781] [0782] 토실레이트및말레에이트염은물에직접적으로노출되었을때다른염보다더안정적이었고, 유기용매 IPA & EtOH에노출되었을때덜안정적이었다. HCl 및 HBr 염은 IPA & EtOH에직접적으로노출되었을때다른염보다더안정적이었고물에대해서는덜안정적이었다. 푸마레이트염은물또는유기용매 IPA & EtOH 모두에서안정적이지않았다. 불순물 ( 공지, 비공지 & 전체 ) 의수준은본실험의조건하에서각각의염에서변화시켰다. 주요불순물 (3-CBZ & 52U77) 및전체불순물의각함량은다음과같다 ( 도 8~10): 물에서, 3-CBZ: HCl>HBr= 말레에이트 = 푸마레이트

119 [0783] [0784] [0785] [0786] [0787] [0788] [0789] [0790] 852U77: 푸마레이트 >HBr> 말레에이트 >HCl 전체불순물 : 푸마레이트 >HBr>HCl> 토실레이트 > 말레에이트 IPA/EtOH에서 : 3-CBZ: 말레에이트 >HBr>HCl> 푸마레이트 852U77: 푸마레이트 >HBr=HCl= 말레에이트 = 토실레이트 전체불순물 : 푸마레이트 > 말레에이트 >HBr>HCl> 토실레이트 상기부프로피온염에서수행된강제적인분해안정성연구에기초하여, 옥살레이트, 시트레이트, 숙시네이트및 타르트레이트의안정성은 DS 및첨가된 DS(20일 : 변색, 분해불순물의낮은분석 & 높은수준 ) 에대하여매우 낮음을보여주었다. HBr, 토실레이트, 말레에이트및얼마간양의푸마레이트염은다른연구에서좋은 후보이다. 후자의염중에서, HBr은닫힌용기에서의우수한안정성, 가장낮은수분함량, 비흡습성및쉬운제 조로인하여가장좋은후보였다. 비록 HBr, HCl 또는말레에이트만큼순수하지는않지만, 토실레이트염은또한좋은안정성을보였다. 그러나 토실레이트염은허용가능한독성프로파일을가지지않는다. 또한유기용매에탄올및이소프로필알코올의존재는이들염의안정성에유의한영향을주는것을알아내었 다. [0791] [0792] [0793] 실시예 4: 부프로피온 HCl과부프로피온 HBr API 염의비교에의한강제적인분해연구부프로피온 HCl 및부프로피온 HBr API 염의안정성은또한안정성챔버에서 40 /75% 상대습도의가속화된조건하에서측정되었다. 시료는며칠동안닫힌병에서상기조건에노출되었고, 그다음에 HPLC 분석되었다. 처치후에존재하는주요분해산물의양은처음으로존재하였던양과비교되었다. 표 5에나타낸바와같이정확히 API의각양은개별적으로 50mL 호박유리병에서무게를달았다. 병은닫고, 40 /75% 상대습도에서안정성챔버에놓았다. 시료는 HPLC 표준테스트방법 (P ) 에따라서병의전체내용물의직접적인처리에의하여정량적인방법 (quantitative manner) 으로 14일및 24일 ( 연구-Ⅰ) 및 10일 ( 연구 Ⅱ) 후에분석되었다. 표 5 [0794] API 종류제품번호병당양유리병번호 안정성풀링시간 ( 일 ) 40 /75%RH 부프로피온 HBr STN mg 2 14 & 24 부프로피온 HCl STN mg 2 14 & 24 부프로피온 HBr STN mg 1 10 STN mg 1 10 부프로피온 HCl STN mg 1 10 STN mg 1 10 [0795] 표 6 에서보여지는바와같이, 부프로피온 HCl 및부프로피온 HBr 모두에서결과로서생기는분해산물은 HBr 염과유사하거나 HBr 염보다좋았다. [0796] 표 6 부프로피온 HBr&HCl APIs 의닫힌유리병안정성연구 (40 /75%RH) 시험 초기 부프로피온 HBr, 제품번호 STN07492 초기 부프로피온 HCl, 제품번호 STN 일 24일 14일 24일 함유량 %

120 불순물 % 3-CBZ U U78/ 희석제 U76 ND ND ND 총미지물 총 (%) [0797] 상기연구에서 10 일동안각각 API 의 2 배치에서반복되었다. 표 7 에서보여지는바와같이, 부프로피온 HBr 염 의경우에불순물의수준은부프로피온 HCl 보다더낮았고, 또한후자에대한분석값은 HBr 염에대한분석값보 다더낮았다. [0798] 표 7 부프로피온 HCl & HBr APIs 의닫힌유리병안정성연구 (40 /75%RH) 시험초기부프로피온 HBr, 초기 부프로피온 HBr, 제품번호STN07491 제품번호 STN 일 10 일 함유량 % 불순물 % 3-CBZ U77 ND ND U78/ 희석제 U76 ND ND ND 총미지물 총 (%) 시험 초기 부프로피온 HCl, 초기 부프로피온 HCl, 제품번호STN06973 제품번호STN 일 10 일 함유량 % 불순물 % 3-CBZ U77 ND ND U78/ 희석제 U76 ND ND 총미지물 총 (%) [0799] [0800] [0801] [0802] 실시예 5: 부프로피온 HBr 연장방출 (XL) 타블릿이예의목표는부프로피온 HBr XL(174 및 348mg) 의개발을기술하는것이다. 과립화, 타블릿화및코팅하는절차는모두이예에서철저하게모두기재되어있다. 어떤제형화가바람직한결과를주는지결정하기위하여시험관내테스트는코어, EC 도포된코어및최종도포된타블릿에서실시되었다. 그구조식으로부터, 부프로피온 HCl 및부프로피온 HBr사이의차이점은염임을관찰할수있다. 물론, 이것은다른분자량으로생긴다. 그러나, 이차이점은본연구에서기술되어있고, 용해연구를사용하여부프로피온 HCl에대한시험관내상호작용결과를얻기위하여개질이이루어졌다. 부프로피온 HCl의 150mg이부프로피온의방출을위해시험되었을때방출된기초값은 130mg임이이전에관찰되었다. 그러나, 부프로피온 HBr의 150mg이시험되었을때, 방출된기초값은다만 112mg이었다. 그래서, 그기초값을 112mg에서 130mg으로증가시키기위해부프로피온 HBr의양을증가시켜야만하였으며, 이것이목표이었다. 연구는부프로피온 HBr의 174mg은 130mg의기초값방출을주었고그러므로 174mg은 150mg 부프로피온 HBr에대

121 해대비하여사용된이유를보여주었다. [0803] [0804] [0805] [0806] 부프로피온 HBr XL - 과립화과정부프로피온 HBr XL 타블릿의준비를위해사용된제조과정의요약은도 11에나타내어져있다. 하기물질은부프로피온 HBr EA 타블릿의속방성코어의과립화에사용되었다 : 부프로피온 HBr, 폴리비닐알코올 (PVA) 및순수. 일단과립화되면, 윤활제 ( 콤프리톨 888) 는제형화를완성하기위해첨가되었다. 각각의실험은 5부분으로나누었다. 각제형에서 API의퍼센트는 93.75%; 각제형에서 PVA의퍼센트는 3.125% 이었다. 부분당각실험의분해의요약은표 8에기재되어있다. [0807] 표 8 부분당각제재의함량및양 제재 양 (g) 부분 1 부분 2 부분 3 부분 4 부분 5 부프로피온 HBr PVA 정제수 [0808] [0809] [0810] PVA는마그네틱교반기 (magnetic stirrer) 를사용하여순수로용해되어맑은무색의용액으로만들어졌다. 니로유동층 (NIRO fluid bed) 이습식매싱 (wet massing) 으로알려진과정으로 PVA 용액과함께부프로피온 HBr 과립을과립화하는데사용되었다. 도 12는과립화절차의요약을나타낸다. 부프로피온 HBr이유동층에넣어지고과립화가시작되었다. 가이드라인으로서사용된내역은표 9에열거되어있다. [0811] 표 9 과립화공정용세부사항의요약 세부사항 설정범위 목표치 팬속도 느림 느림 공기부피 (CMH) 방출온도 ( ) 주입온도 ( ) 생성온도 ( ) 미립화공기압 (Bar/psi) 펌프속도 (rpm) 액체유속 (g/min) 층이슬점 (MMWC) 0 0 필터이슬점 (MMWC) [0812] [0813] [0814] 건조에서의손실은수분분석기를사용하여각과립화후에결정되었다. 1g의시료가수분분석기로취해지고넣어졌다. 시료는 105 의온도에서 5분동안실험을실시하였다. 각배치부분의과립화의완성에서, 5개부분이함께결합되었다. 그것들은메쉬 14번 (Mesh No. 14, 1.4mm) 을사용하여걸러졌고, 임의의지나치게큰과립 2mm 스크린으로조정된코밀 (Comil) 을통해걸러졌다. 콤프리톨 888은제형에서윤활제로서사용되었다. 차단된부프로피온 HBr 과립과콤프리톨 888은 V-혼합기 (Vblender) 로넣어지고 5분동안배합되었다. 콤프리톨 888은제형의 3.125% 를보충하였다. 최종과립배치크기는표 10에기재되어있다

122 [0815] 표 10 최종제형내윤활제양은 g 이고, 전체의 3.125% 이다. 제재 양 (g) 부분 부분 부분 부분 부분 콤프리톨 총 [0816] [0817] [0818] [0819] [0820] [0821] 부프로피온 HBr XL -타블릿화공정베타프레스 (Beta Press) 가부프로피온 HBr 타블릿을압착하는데사용되었다. 타블릿의양에따라서 174mg 또는 348mg, 다른공구세트가사용되었다. 7mm 펀치가 174mg 타블릿을압착하는데사용되었고 9mm 및 10mm 펀치가 348mg 타블릿을압착하는데사용되었다. 공구는각각실시전에닦았다. 타블릿의중량은 174mg 양의타블릿에대해서는 185.6mg이고 348mg 양의타블릿에대해서는 371.2mg으로결정되었다. 타블릿무게에대한이들조정은부프로피온 HBr이부프로피온 HCl을대신하여사용된사실을보상하기위하여이루어졌다. 개별적인타블릿중량은 ±5% 의제어제한을가지고, 평균타블릿중량은 ±3% 의제어제한을가진다 (10개타블릿사용 ). 경도계는타블릿을 ( 압축강도 ) 2개의같은반으로직경방향으로부수기위해필요한로드 (load) 를결정하는데사용되었다. 미리계산된범위는경도를위한내역을조정하였고, 범위는 174mg과 348mg 타블릿모두 6.0~12.0SC이었다. 부스러짐성 (friability) 은 25rpm에서 4분동안부스러짐성테스터 (friability tester) 내에서 6.5g의중량과같은타블릿을사용함으로써결정되었다. 타블릿은실험전및후에탈진 (de-dusted) 되었다. 0.8% 보다적은중량손실은배치를허용하거나부인하기위하여기준으로서사용되었다. 표 11은타블릿프레스설정 (tablet press set-up) 의내역을요약한것이다. [0822] 표 11 타블릿압축기용세부사항의요약 파라미터 설정범위 선압축두께 (mm) 2 대조군두께 (mm) 1.5 충진제두께 (mm) 7-8 과부압 (Ton) 분당타블릿 주입속도 1-2 주입제어 자동 [0823] 표 12 는모든배치의압착시일정하게유지시킨내역을요약한것이다. 표

123 [0824] 압축용세부사항의요약 파라미터 174mg 타블릿용 348mg 타블릿용 단일타블릿중량 (mg) ±5% ±5% (176.3mg-194.9mg) 평균타블릿중량 (mg) ±3% (352.6mg-389.8mg) ±3% (180.0mg-191.2mg) (360.1mg-382.3mg) 타블릿경도 (SC) 타블릿두께 (mm) 부스러짐성 (%) <0.8 <0.8 [0825] [0826] [0827] [0828] [0829] 도 12에나타낸플로차트는타블릿과정을포함하여타블릿을이루는과정을기술한다. 도 13은타블릿과정의요약을나타낸다. 부프로피온 HBr XL - 코팅과정부프로피온 HBr XL 타블릿의코팅을위해사용되는코팅과정의요약이도 14에나타나있다. 일차코트는방출을제어하는에토셀 (Ethocel) 코트이고, 그다음은수분장벽으로서작용하는최종코트이다. 부프로피온 HBr XL 타블릿의에토셀코팅및최종코팅을위하여, 15인치오하라랩코트 Ⅱ 시스템 (O'Hara Labcoat Ⅱ system) 이사용되었다. 부착된분무노즐및프로펠러혼합기또한사용되었다. 몇몇의에토셀코팅용액이부프로피온 HBr 타블릿을코팅하는데개발되고사용되었다. 에토셀코팅층은표 13 에열거된제형의하나를함유하는타블릿에배치된다. [0830] 표 mg 및 348mg 부프로피온 HBr 코어의에토셀코팅으로사용된제형 제형 1 제형 2 제형 3 -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -폴리에틸렌글리콜 에틸알코올95% USP -이소프로필알코올 (IPA) -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -폴리에틸렌글리콜 디부틸세바케이트 -에틸알코올95% USP -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -폴리에틸렌글리콜 에틸알코올95% USP [0831] [0832] [0833] [0834] 제형 1에서, 에틸알코올 95% 및 IPA 99% 가스테인레스스틸용기에서함께결합되었다. 교반하는동안, PEG 4000이부가되고용해되도록하였다. 일단용해되면, 에토셀이첨가되고 30분동안교반되도록하였다. 그다음에, 포비돈 (Povidone) 이용액에첨가되고밤새 (15~20시간) 혼합하였다. 제형 2에서, PEG 4000을디부틸세바케이트와함께비커에넣고용해될때까지교반하였다. PEG 4000을완전히용해되도록하기위하여따라서에틸알코올 95% 가첨가되었다. 분리된스테인레스스틸용기에서, 남은에틸알코올 95% 를넣고교반하면서, 에토셀을첨가하고 30분동안교반하였다. 그다음, 포비돈이첨가되고밤새 (15~20시간) 교반하도록하였다. 제형 3에서, 에틸알코올 95% 를스테인레스스틸용기에넣었다, 교반하는동안, PEG 4000이첨가되고용해되도록하였다. 일단용해되면, 에토셀을첨가하고 30분동안교반되도록하였다. 그다음에, 포비돈을용액에첨가하고밤새 (15~20시간) 혼합하였다. 2개최종코팅용액은부프로피온 HBr 타블릿이에토셀코트로먼저도포된다음에부프로피온 HBr 타블릿을코팅하기위해개발되고사용되었다

124 [0835] 표 14 에나타낸하기제형중의하나는최종코트와함께타블릿을코팅하는데사용되었다. [0836] 표 mg 및 348mg 부프로피온 HBr 타블릿의최종코트로사용된제형 제형 A - 에우드라짓L30D-55 - 크로마-톤 DEB 5156-CLE - 정제수 제형 B - 에우드라짓L30D-55 - 실로이드 244FP - 폴리에틸렌글리콜 트리에틸시트레이트 - 정제수 [0837] [0838] [0839] 제형 A에서, 순수 (pure water) 를유리비커에넣고크로마-톤 (Chroma-Tone) DEB 5156-CLE가첨가된다음 15분동안혼합되도록하였다. 에우드라짓을사용하기전에메쉬스크린 (Mesh screen)(no. 60) 을통과시켰다. 이다음, 에우드라짓은비커에첨가되고 15분동안교반되었다. 제형 B에서, 순수의부분 1이유리비커에넣어지고 PEG 4000을첨가한다음완전히용해될때까지 (5분) 혼합하도록하였다. 그다음에트리에틸시트레이트를첨가하고 5분동안혼합되도록하였다. 일단용해되면, 그다음에용액을에우드라짓현탁액에첨가하고 45분동안교반하도록하였다. 에우드라짓은사용하기전에메쉬스크린 (no. 60) 을통과시켰다. 분리된비커에, 순수의부분 2를실로이드 (Syloid) 244FP에첨가하고완전히용해될때까지 (10분) 혼합하였다. 마지막으로실로이드현탁액을에우드라짓현택액에첨가하고 10분동안교반하도록하였다. 표 15는에토셀코팅과정및설정범위내역을요약한것이다. [0840] 표 15 에토셀코팅공정에일정하게유지되는세부사항의요약 공정파라미터 설정범위 목표치 코팅용주입온도 ( ) SV: 40 ±5 40 PV: 40 ±5 건조용주입온도 ( ) 방출온도 30 ±10 30 생성온도 DP 압력차 (W.C) (-0.1)-(-0.12) 주입공기흐름 (CFM) 200 ± 팬속도 (rpm) 미립화공기 (psi) 공기패턴 (psi) 분무속도 (g/min) [0841] 표 16 은최종코팅과정및범위의내역을요약한것이다. [0842] 표 16 최종코팅공정에일정하게유지되는세부사항의요약 공정파라미터 설정범위 목표치 코팅용주입온도 ( ) SV: 50 ±5 50 PV: 50 ±5 건조용주입온도 ( ) 40 ±5 40 방출온도 35 ±

125 생성온도 35 ±2 35 DP 압력차 (W.C) (-0.1)-(-0.12) 주입공기흐름 (CFM) 200 ± 팬속도 (rpm) 미립화공기 (psi) 공기패턴 (psi) 분무속도 (g/min) [0843] [0844] [0845] [0846] 부프로피온 HBr 코어에대한시험관내연구용해는에토셀도포된코어의다른중량의증가및최종도포된타블릿의다른중량의증가상의부프로피온 HBr 코어에서실행되었다. USP-1 방법이이들연구를수행하는데사용되었다. 용해테스트는 0.1N HCl의 900mL를사용하여 75rpm의속도에서실행되었다. 시료는 16시간동안매시간마다취해졌다. 용해프로파일은표본시간포인트에대하여용해된 API의누적된퍼센트를구성함으로써얻어졌다. 싱크조건 (sink condition) 이모든실험내내유지되었다. 몇몇의실험에서, USP-3 방법이용해연구를수행하는데사용되었다. 이들용해테스트는하기분해와함께총 16시간동안실행되었다 : 0.5% 의소듐라우릴술페이트 (SLS) 를가진 ph 1.2에서자극된위액 (Stimulated Gastric Fluid, SGF) 의 900mL를사용하여 2시간, 다음 ph 4.5에서아세트산염완충액의 900mL에서 2시간, 그다음 ph 6.8에서인산염완충액의자극된장액 (Stimulated Intestinal Fluid, SIF) 의 900mL에서 12시간. 이결과는비교가되도록생체내데이터및부프로피온 HCl 데이터와함께구성되었다. 제형은니로유동층을사용하여과립화되었다. 과립화가완성된후에, 배치는차단되고 (screened), 그다음에압착되기전에윤활제 ( 콤프리톨 888) 가첨가되었다. 최종배합은 9mm 및 10mm 표준의, 둥글고, 오목한공구와함께베타프레스 (Beta press) 를사용하여 348mg 타블릿으로압착되었다. 표 17은 348mg 타블릿의과립화에서각물질의양을기술한것이다. 일차압착실시는용해시의경도의영향을결정하기위하여다른경도값을가지는타블릿을제조하는데행하여졌다 ( 도 15). 용해는그것의방출을결정하기위하여 348mg 코어에서실시되었다 ( 도 16). [0847] 표 17 BUP-HBr-XL 에서배치의일부분에사용된제재, 각성분의비율, 타블릿당양및배치당양. 제재 % mg/ 타블릿 배치의양 (g) 부프로피온 HBr PVA 콤프리톨 총 [0848] 과립화결과는평균과립화시간이 2.0 시간이고평균 LOD% 는 0.345% 임을보여준다. 표 18 및 19 는각각 9mm 및 10mm 공구를사용한압착과정에서모니터된파라미터의이론상및실제의값을요약한것이다. [0849] 표 18 BUP-HBr-XL 배치에서 9mm 공구를사용하여얻은결과. 파라미터 이론치 실측치 평균단일타블릿중량 371.2mg 371.5mg 평균경도 SC 10.77SC 평균두께 mm 5.60mm 부스러짐성 <0.8% 0%

126 [0850] 표 19 BUP-HBr-XL 배치에서 10mm 공구를사용하여얻은결과. 파라미터 이론치 실측치 평균단일타블릿중량 371.2mg 366.5mg 평균경도 SC 7.50SC 평균두께 mm 4.97mm 부스러짐성 <0.8% 0% [0851] [0852] [0853] [0854] [0855] [0856] [0857] 본연구에서타블릿경도를결정하기위하여, 다른경도값의타블릿을압착하고차이점을보이기위하여용해가실시되었다. 4kp, 6~7kp 및 9~10kp의경도를가진타블릿이압착되었고각용해프로파일은도 15에나타내었다. 3개의다른경도범위사이에서유의한차이는없음이관찰되었다. 348mg( 도 16) 및 174mg 코어 ( 도 17) 의용해프로파일은코어는한시간내에 API의대략 100% 를방출하는것을보여주었다. 10mm, 348mg 코어의용해는또한더넓은표면때문에 9mm 코어와비교될때이들타블릿이더빠르게방출되는지보이기위해실시되었다 ( 도 17). 9mm 및 10mm 코어의용해결과를비교할때 ( 도 18), 10mm 코어는 9mm 코어와차이점을보이지않았다. 그래서, 10mm 코어는본연구에서더이상제조되거나사용되지않았다. 배치 BUP-HBr-XL-021-5에대한연구제형은니로유동층을사용하여과립화되었다. 최종배합은 7mm 표준의, 둥글고, 오목한스테인레스스틸공구와함께베타프레스 (Beta press) 를사용하여 174mg 타블릿으로압착되었다. 표 20은 174mg 타블릿의과립내각재료의양을나타내었다. 348과 174mg 타블릿은각물질의같은조성과양을가진것이며 ; 다만차이는타블릿중량이고, 이것은압착단계에서조정된것임이언급되어있다. 용해는그들의방출을보기위하여 174mg으로실시되었다 ( 도 19). [0858] 표 20 BUP-HBr-XL 배치에서배치의일부분에사용된제재, 각성분의비율, 타블릿당양및배치당양. 제재 % mg/ 타블릿 배치의양 (g) 부프로피온 HBr PVA 콤프리톨 총 [0859] 과립화결과는과립화시간은 2 시간 6 분이고평균 LOD % 는 0.26% 임을보여준다. 표 21 은 7mm 공구를사용한압 착과정에서모니터된파라미터의이론상및실제의값을요약한것이다. [0860] 표 21 BUP-HBr-XL 배치에서 7mm 공구를사용하여얻은결과. 파라미터 이론치 실측치 평균단일타블릿중량 185.6mg 186.8mg

127 평균경도 SC 9.23SC 평균두께 mm 4.70mm 부스러짐성 <0.8% 0% [0861] [0862] [0863] [0864] 174mg( 도 19) 의용해프로파일은코어는한시간내에 API의대략 100% 를방출하는것을보여주었다. 배치 BUP-HBr-XL-348mg-013-5에대한연구 348mg 타블릿을사용하여최종코팅이뒤따르는에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 22에열거되어있다. [0865] 표 22 BUP-HBr-XL 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의양 (g) 용액내고체 한기여 % % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * PEG * 에틸알코올 95% USP N/A 이소프로필알코올 99% USP N/A 총 [0866] * 제형의총고체성분은에토셀 77.44g, 포비돈 99.22g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 g 이 다. 제형의고체성분은전체용액의 9% 를차지하고잔여 91% 는액체로채운다. [0867] [0868] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 32mg의중량을획득한타블릿을코팅하는데는 2시간 25분이걸렸다. 타블릿중량은 28mg, 30mg, 32mg 및 34mg 중량증가에서표 23에서취해지고기록되어있다. [0869] 표 23 BUP-HBr-XL 배치에서 28mg, 30mg, 32mg 및 34 mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0870] [0871] 용해프로파일 ( 도 20) 은 EC 코팅의 34mg 중량증가한타블릿이다른것과비교될때가장천천히부프로피온 HBr을방출하였고 28mg 중량증가한타블릿이다른중량증가와비교될때가장빨리부프로피온 HBr을방출하였음을보여준다. 최종코팅에사용된물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양, 그램 (gram) 에서고체기여의양및용액에서고체의 % 가모두표 24에열거되어있다

128 [0872] 표 24 BUP-HBr-XL 배치에서최종코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대한배치의양 (g) 고체량 (g) 용액내고체 % 기여 % 에우드라짓L30 D * 크로마-톤DEB 5156-CLE ** 정제수 (1) N/A N/A 정제수 (2) N/A N/A 총 *** [0873] [0874] [0875] * 고체의총량에기여하는에우드라짓의비율은 65% 이다. ** 고체의총량에기여하는크로마 - 톤의비율은 35% 이다. *** 고체의총량 (48.34g) 은용액전체의 10.5% 이다. [0876] [0877] [0878] [0879] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 6g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 40 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 최종실험실시후에, 크로마-톤 (Chroma-Tone) 은그것이야기하는제형문제때문에더이상사용되지않았다. 첫째, 실로이드, PEG 및트리에틸시트레이트비율이변할수없는불가변성 (inflexibility) 때문에, 제형의조성물이한정되었다. 둘째, 용액이거품이일고응고되며, 차례로재응고되지않도로하기위하여본래의것으로부터변화된코팅용액을만들기위한과정이야기되었다. 그러나, 크로마-톤은여전히제형을위한선택으로고려될수있지만부프로피온 HBr XL 타블릿을수용하기위하여다른단계및혼합물이사용되고만들어지는것이필요할것이다. 타블릿에최종코팅용액의 7mg 중량증가를첨가하는데 31분이걸렸다. 타블릿중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량증가에서표 25에서취해지고기록되어있다. [0880] 표 25 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0881] [0882] [0883] [0884] 용해프로파일 ( 도 21) 은최종코팅의 7mg 중량증가한타블릿이다른 2개의중량증가 (5mg 및 6mg 중량증가 ) 와비교될때가장천천히부프로피온 HBr을방출하였음을보여준다. 배치 BUP-HBr-XL-348mg-018-5에대한연구 348mg 타블릿을사용하여최종코팅이뒤따르는에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 26에열거되어있다. 표

129 [0885] BUP-HBr-XL-348mg 의배치용 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의양용액내고체 한기여 % (g) %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 에틸알코올95% USP N/A 이소프로필알코올 99% USP N/A 총 [0886] * 총고체는에토셀 73.57g, 포비돈 94.86g 및 PEG g 을포함하며전체고체량은 193.6g 이다. [0887] [0888] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 이러한실험의코팅과정은 32mg의중량을증가한타블릿을코팅하는데는 2시간 13분이걸렸다. 타블릿중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량증가에서표 27에서취해지고기록되어있다. [0889] 표 27 BUP-HBr-XL-348mg 의배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0890] [0891] 도 22는 EC 코팅용액의 30mg 및 32mg 중량증가한타블릿이거의같은속도로방출되었음을보여준다. 용해의처음 5시간동안에는 32mg 중량증가한타블릿은 30mg 중량증가한타블릿보다더천천히방출되었다. 6시간후, 32mg 중량증가한타블릿이 30mg 중량증가한타블릿보다약간빠르게방출되었다. f2 유사요소는두가지중량증가의방출속도는유사함 (91.32%) 을확인하였다. 최종코팅에사용된물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양, 그램 (gram) 에서고체기여의양및용액에서고체의 % 가모두표 28에열거되어있다. [0892] 표 28 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서최종코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대한배치의양 (g) 고체량 (g) 용액내고체 % 기여 % 에우드라짓L30D D * 실로이드 244FP ** 카보왁스 ** 트리에틸시트레이트 ** 정제수 (1) N/A N/A 정제수 (2) N/A N/A 총 *** [0893] [0894] * 고체의총량에기여하는에우드라짓의비율은 65% 이다. ** 고체의총량에기여하는실로이드, 카보왁스 4000 및트리에틸시트레이트의비율은각각 25%, 6.65% 및 3.39% 이고, 이는총 35% 이다

130 [0895] *** 고체의총량 (48.4g) 은용액전체의 10.5% 이다. [0896] [0897] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 6g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 40 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에최종코팅용액의 7mg 중량증가를첨가하는데 41분이걸렸다. 타블릿중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량증가에서표 29에서취해지고기록되어있다. [0898] 표 29 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0899] [0900] [0901] [0902] 도 23은최종코팅의 7mg 중량증가한타블릿의방출프로파일을보여준다. 배치 BUP-HBr-XL-174mg-022-5에대한연구 174mg 타블릿을사용하여최종코팅이뒤따르는에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에분무되었다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 30에열거되어있다. [0903] 표 30 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 % 한기여 % (g) 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 에틸알코올95% USP N/A 이소프로필알코올99% USP N/A 총 [0904] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 290.3g 이다. [0905] [0906] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 30mg 중량증가를첨가하는데 4시간 30분이걸렸다. 타블릿중량은 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 29mg 및 30mg 중량증가에서표 31에서취해지고기록되어있다. [0907] 표 31 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 29mg 및 30mg 의중량증가시이론상및실제 타블릿의중량

131 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0908] [0909] 도 24는 EC 코팅 (22mg, 24mg, 28mg 및 30mg 중량증가 ) 의다른중량증가한각시료의용해된 % 를보여준다. 그래프로부터, EC 코팅의 30mg 중량증가한타블릿은다른중량증가보다더천천히방출되었음이명백하다. 30mg 및 28mg 중량증가한타블릿의방출속도를비교할때, 방출에서작은차이만이인지된다. f2 유사요소는두가지방출의유사함 (92.34%) 을확인하였다. 최종코팅에사용된물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양, 그램 (gram) 에서고체기여의양및용액에서고체의 % 가모두표 32에열거되어있다. [0910] 표 32 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서최종코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의양고체량 (g) 용액내고체 % 한기여 % (g) 에우드라짓L30D D * 실로이드 244FP ** 카보왁스 ** 트리에틸시트레이트 ** 정제수 (1) N/A N/A 정제수 (2) N/A N/A 총 *** [0911] [0912] [0913] * 고체의총량에기여하는에우드라짓의비율은 65% 이다. ** 고체의총량에기여하는실로이드, 카보왁스4000 및트리에틸시트레이트의비율은각각 25%, 6.65% 및 3.39% 이고, 이는총35% 이다. *** 고체의총량 (48.4g) 은용액전체의 10.5% 이다. [0914] [0915] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 6g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 40 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에최종코팅용액의 7mg 중량증가를첨가하는데 1시간 26분이걸렸다. 타블릿중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량증가에서표 33에서취해지고기록되어있다. [0916] 표 33 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg)

132 [0917] [0918] [0919] [0920] 용해프로파일 ( 도 25) 은최종코팅의 7mg 중량증가한타블릿이 5mg 및 6mg 중량증가한것과비교하여, 가장천천히방출하였음을보여준다. 배치 BUP-HBr-XL-348mg-023-5에대한연구 348mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 34에열거되어있다. [0921] 표 34 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 디부틸세바케이트, NF N/A 에틸알코올 95% USP N/A 총 [0922] * 총고체는에토셀 79.37g, 포비돈 79.37g, PEG g 및디부틸세바케이트 7.75g 를포함하며총고체 량은 193.6g 이다. [0923] [0924] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 32mg 중량증가를첨가하는데 2시간 16분이걸렸다. 타블릿중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량증가에서취해지며표 35에기록되어있다. [0925] 표 35 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0926] [0927] [0928] [0929] 용해프로파일 ( 도 26) 은 EC 코팅의 32mg 중량증가한타블릿이 EC 코팅의 26mg, 28mg 및 30mg 중량증가한타블릿과비교될때가장늦은속도에서방출하였음을보여준다. 배치 BUP-HBr-XL-348mg-025-5에대한연구 348mg 타블릿을사용하여, 최종코팅이뒤따르는에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 36에열거되어있다

133 [0930] 표 36 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 에틸알코올 95% USP N/A 총 [0931] * 총고체는에토셀 79.40g, 포비돈 81.30g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 193.6g 이다. [0932] [0933] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 32mg 중량증가를첨가하는데 2시간 13분이걸렸다. 타블릿중량은 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량증가에서취해지며표 37에기록되어있다. [0934] 표 37 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0935] [0936] 용해프로파일 ( 도 27) 은 EC 코팅의 32mg 중량증가한타블릿이 26mg 중량증가한타블릿과비교될때처음에는더늦게방출하고그다음에 7시간후에는더빠르게방출하였음을보여준다. EC 코팅의 32mg 중량증가한타블릿을 EC 코팅의 30mg 중량증가한타블릿과비교할때, 32mg 중량증가한타블릿이 10시간까지는더천천히방출하였다. f2 유사요소는 30mg 및 32mg 중량증가한타블릿의방출은사실상유사함 (93.72%) 을보여주었다. 최종코팅에사용된물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양, 그램 (gram) 에서고체기여의양및용액에서고체의 % 가모두표 38에열거되어있다. [0937] 표 38 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서최종코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의양 (g) 고체량 (g) 용액내고체 % 한기여 % 에우드라짓L30D D * 실로이드 244FP ** 카보왁스 ** 트리에틸시트레이트 ** 정제수 (1) N/A N/A 정제수 (2) N/A N/A 총 *** [0938] [0939] * 고체의총량에기여하는에우드라짓의비율은 65% 이다. ** 고체의총량에기여하는실로이드, 카보왁스 4000 및트리에틸시트레이트의비율은각각 30%, 9% 및

134 4.5% 이고, 이는총 43.5% 이다. [0940] *** 고체의총량 (48.39g) 은용액전체의 10.5% 이다. [0941] [0942] [0943] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 6g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 40 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 코팅용액은용액에서각고체성분으로부터고체의 % 를변환시킴으로써이배치에대해변화되었다. 에우드라짓고체기여의퍼센트는 65% 로부터 56.5% 로감소되었다. 실로이드, 카보왁스 (Carbowax) 및트리에틸시트레이트의퍼센트는각각 25%, 6.65% 및 3.39% 로부터 30%, 9% 및 4.5% 로증가되었다. 타블릿에최종코팅용액의 7mg 중량증가를첨가하는데 40분이걸렸다. 타블릿중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량증가에서취해지고기록되어있다 ( 표 39). [0944] 표 39 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0945] [0946] [0947] [0948] 용해프로파일 ( 도 28) 은 7mg 중량증가한타블릿은테스트된 3개의시료중에서가장천천히방출하였음을보여준다. 그러나, f2 계산은 6mg 중량증가한타블릿이최종코팅의 7mg 중량증가한타블릿과유사하게방출함을보여주었다 (93.33%). 배치 BUP-HBr-XL-348mg-026-5에대한연구 348mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 40에열거되어있다. [0949] 표 40 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 디부틸세바케이트, NF 에틸알코올 95% USP N/A 총 [0950] * 총고체는에토셀 79.37g, 포비돈 79.37g, PEG g 및디부틸세바케이트 27.11g 을포함하며총고체 량은 193.6g 이다. [0951] [0952] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 32mg 중량증가를첨가하는데 2 시간 11 분이걸렸다. 타블릿중량은 26mg, 28mg, 30mg

135 및 32mg 중량증가에서취해지며표 41 에기록되어있다. [0953] 표 41 BUP-HBr-XL-348mg 배치에서 26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0954] [0955] [0956] [0957] 용해프로파일 ( 도 29) 은 EC 코팅의 32mg 중량증가한타블릿이 EC 코팅의더낮은중량증가한다른 3개의시료 (26mg, 28mg 및 30mg) 과비교될때가장천천히방출하였음을보여준다. 배치 BUP-HBr-XL-174mg-027-5에대한연구 174mg 타블릿을사용하여최종코팅이뒤따르는에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 42에열거되어있다. [0958] 표 42 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고 한기여 % (g) 체 %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 에틸알코올 95% USP N/A 총 [0959] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 338.7g 이다. [0960] [0961] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 13g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 32mg 중량증가를첨가하는데 3시간 29분이걸렸다. 타블릿중량은 22mg, 24mg 및 26mg 중량증가에서취해지고표 43에기록되어있다. [0962] 표 43 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 22mg, 24mg 및 26mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0963] 용해프로파일 ( 도 30) 은 EC 코팅의 26mg 중량증가한타블릿이테스트된 3 개의시료중에서가장천천히방출하 였음을보여준다

136 [0964] 최종코팅에사용된물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양, 그램 (gram) 에서고체기여의양및용 액에서고체의 % 가모두표 44 에열거되어있다. [0965] 표 44 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서최종코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의양 (g) 고체량 (g) 용액내고체 % 한기여 % 에우드라짓L30D D * 실로이드 244FP ** 카보왁스 ** 트리에틸시트레이트 ** 정제수 (1) N/A N/A 정제수 (2) N/A N/A 총 *** [0966] [0967] [0968] * 고체의총량에기여하는에우드라짓의비율은 56.5% 이다. ** 고체의총량에기여하는실로이드, 카보왁스4000 및트리에틸시트레이트의비율은각각 30.0%, 9.0% 및 4.5% 이고, 이는총43.5% 이다. *** 고체의총량 (9.77g) 은용액전체의 10.5% 이다. [0969] [0970] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 6g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 40 ; 생성온도 : 35 ±5 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에최종코팅용액의 7mg 중량증가를첨가하는데 1시간 17분이걸렸다. 타블릿중량은 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량증가에서표 45에서취해지고기록되어있다. [0971] 표 45 BUP-HBr-XL-174mg 배치에서 4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 의중량증가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [0972] 용해프로파일 ( 도 31) 은최종코팅의 7mg 중량증가한타블릿이처음에는 4mg, 5mg 및 6mg 중량증가한타블릿 보다더천천히방출하였음을보여준다. 그러나대략 12 시간에는, 4 개시료모두유사하게방출한다. [0973] [0974] [0975] [0976] [0977] 실시예 6: 부프로피온 HBr 강화된흡수 (EA) 타블릿이예는부프로피온 EA " 강화흡수 (Enhanced Absorption)" 타블릿 (150mg 및 300mg) 의개발을기술한다. 과립화, 타블릿화및코팅하는절차는모두이예에서철저하게기재되어있다. 어떤제형이바람직한결과를주는지결정하기위하여시헌관내테스트가 EC 도포된코어에서실시되었다. 부프로피온 HBr이본연구에서사용되었고부프로피온 HCl과의유일한차이점은염이다. 강화된흡수조성물의주요장점은조성물에서약물의양을줄일수있고, 차례로부작용을감소시킬수있는것이다. 부프로피온 HBr EA 타블릿의개발을위한전반적인과정은도 32에나타내어져있다. 부프로피온 HBr EA - 과립화과정

137 [0978] [0979] [0980] 부프로피온 HBr EA 타블릿의과립화과정의요약은도 33에나타내어져있다. 하기물질은부프로피온 HBr EA 타블릿의속방성코어의과립화에사용되었다 : 부프로피온 HBr, 폴리비닐알코올 (PVA) 및순수. 일단과립화되면, 윤활제 ( 콤프리톨 888) 는제형화를완성하기위해부가되었다. 부프로피온 HBr XL 및부프로피온 HBr EA에대한과립과절차는같음이언급되어야한다. 각각의실험은 5부분으로나누었다. 각제형에서 API의퍼센트는 93.75% 이고각제형에서 PVA의퍼센트는 3.125% 이었다. 부분당각실험의분해의요약은표 46에기재되어있다. [0981] 표 46 EA 제형에서부분당각제재의함량및양. 제재 양 (g) 부분 1 부분 2 부분 3 부분 4 부분 5 부프로피온 HBr PVA 정제수 [0982] [0983] [0984] 폴리비닐알코올은마그네틱교반기 (magnetic stirrer) 를사용하여순수로용해되고맑고무색의용액으로만들어졌다. 니로유동층 (NIRO fluid bed) 이습식매싱 (wet massing) 으로알려진과정으로 PVA 용액과함께부프로피온 HBr 과립을과립화하는데사용되었다. 부프로피온 HBr이유동층에넣어지고과립화가시작되었다. 가이드라인으로서사용된내역은표 47에열거되어있다. [0985] 표 47 EA 제형에서과립화공정을위한세부사항의요약. 세부사항 설정범위 목표치 팬속도 느림 느림 공기부피 (CMH) 배출온도 ( ) 주입온도 ( ) 생성온도 ( ) 미립화공기압 (Bar/psi) 펌프속도 (rpm) 액체유속 (g/min) 층이슬점 (MMWC) 0 0 필터이슬점 (MMWC) [0986] [0987] [0988] 건조에서의손실은수분분석기를사용하여각과립화후에결정되었다. 1g의시료가수분분석기로취해지고넣어졌다. 시료는 105 의온도에서 5분동안실험을실시하였다. 각배치부분의과립화의완성에서, 5개부분이함께결합되었다. 그것들은메쉬 14번 (Mesh No. 14, 1.4mm) 를사용하여핸드스크린되었고임의의지나치게큰과립화는 2mm 스크린으로맞추어진코밀 (Comil) 을통해통과되었다. 콤프리톨 888은제형에서윤활제로서사용되었다. 차단된부프로피온 HBr 과립과콤프리톨 888은 V-혼합기 (Vblender) 로넣어지고 5분동안배합되었다. 콤프리톨 888은제형의 3.125% 를보충하였다. 최종과립배치크기는표 48에기재되어있다

138 [0989] 표 48 최종 EA 제형내윤활제의양은 g 이고, 전체의 3.125% 이다. 제재 양 (g) 부프로피온 HBr 과립 콤프리톨 총 [0990] [0991] [0992] [0993] [0994] [0995] 부프로피온 HBr EA - 타블릿화공정베타프레스 (Beta Press) 가부프로피온 HBr 타블릿을압착하는데사용되었다. 타블릿의양에따라서 150mg 또는 300mg, 다른공구세트가사용되었다. 7mm 펀치가 150mg 타블릿을압착하는데사용되었고 9mm 펀치가 300mg 타블릿을압축하는데사용되었다. 공구는각실시전에닦았다. 타블릿의중량은 150mg 양의타블릿에대해서는 160.0mg이고 300mg 양의타블릿에대해서는 320.0mg으로결정되었다. 타블릿무게에대한이들조정은부프로피온 HBr이부프로피온 HCl을대신하여사용된사실을보상하기위하여이루어졌다. 이전의연구는상기언급한중량을가진부프로피온 HBr 타블릿이 150mg 및 300mg 부프로피온 HCl 타블릿과유사한시험관내결과를제시하는것을보였다. 개별적인타블릿중량은 ±5% 의제어제한을가지고, 평균타블릿중량은 ±3% 의제어제한을가진다 (10개타블릿사용 ). 경도계는타블릿을 ( 압축강도 ) 2개의같은반으로직경방향으로부수기위해필요한부하 (load) 를결정하는데사용되었다. 미리계산된범위는경도를위한내역을조정하였고, 범위는 174mg과 348mg 타블릿모두 6.0~12.0SC이었다. 부스러짐성 (friability) 은 25rpm에서 4분동안부스러짐성테스터 (friability tester) 내에서 6.5g의중량과같은타블릿을사용함으로써결정되었다. 타블릿은실험전및후에탈진 (de-dusted) 되었다. 0.8% 보다적은중량손실은배치를허용하거나부인하기위하여기준으로서사용되었다. 표 49는타블릿프레스조정 (tablet press set-up) 의내역을요약한것이다. 모든내역은모든배치전부, 범위내및할당된세팅에기재되어있다. [0996] 표 49 EA 제형에서타블릿압축기용세부사항의요약. 파라미터 설정범위 선압축두께 (mm) 2 대조군두께 (mm) 1.5 충진제두께 (mm) 7-8 과부압 (Ton) 분당타블릿 주입속도 1-2 주입제어 자동 [0997] 표 50 은모든배치의압착전부일정하게유지시킨내역을요약한것이다. 표

139 [0998] EA 제형에서압축용세부사항의요약. 파라미터 150mg 타블릿용 300mg 타블릿용 단일타블릿중량 (mg) ±5% ±5% (152.0mg-168.0mg) 평균타블릿중량 (mg) ±3% (304.0mg-336.0mg) ±3% (155.2mg-164.8mg) (310.4mg-329.6mg) 타블릿경도 (SC) 타블릿두께 (mm) 부스러짐성 (%) <0.8 <0.8 [0999] [1000] [1001] [1002] 부프로피온 HBr EA - 코팅과정에토셀코팅으로하는 150mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의코팅과정의요약이도 35에나타나있다. 부프로피온 HBr EA 타블릿의에토셀코팅을위하여, 15인치오하라랩코트 Ⅱ 시스템 (O'Hara Labcoat Ⅱ system) 이사용되었다. 부착된분무노즐및프로펠러혼합기또한사용되었다. 몇몇의에토셀코팅용액이부프로피온 HBr 타블릿을코팅하는데개발되고사용되었다. 에토셀코팅층은표 51 에열거된제형의하나를함유하는타블릿에배치된다. [1003] 표 mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 코어에서에토셀코팅으로사용된제형. 제형 1 제형 2 제형 3 제형 4 -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) -에토셀( 에틸셀룰로오스 ) 표준 100 프리미엄 -포비돈 USP ( 콜리돈 90F) - 폴리에틸렌글리콜 에틸알코올 200 도수 - 폴리에틸렌글리콜 디부틸세바케이트 - 에틸알코올 200 도수 - 디부틸세바케이트 - 에틸알코올 200 도수 - 폴리에틸렌글리콜 에틸알코올 95% USP [1004] [1005] [1006] [1007] [1008] 제형 1에서, 에틸알코올 200 도수가스테인레스스틸용기에서중량을달았다. 교반하는동안, PEG 4000이부가되고용해되도록하였다. 일단용해되면, 에토셀이첨가되고 30분동안교반되도록하였다. 그다음에, 포비돈 (Povidone) 이용액에첨가되고밤새도록 (15~20시간) 혼합하였다. 제형 2에서, PEG 4000을디부틸세바케이트와함께비커에넣고용해될때까지교반하였다. 이것을이미스테인레스스틸용기에서중량을단에틸알코올 200 도수에첨가하였다. 이다음, 에토셀을첨가하고 30분동안교반하였다. 그다음, 포비돈이첨가되고밤새 (15~20시간) 혼합하도록하였다. 제형 3에서, 에틸알코올 200 도수를스테인레스스틸용기에넣었다, 교반하는동안, 디부틸세바케이트가첨가되고용해되도록하였다. 일단용해되면, 에토셀을첨가하고 30분동안교반되도록하였다. 그다음에, 포비돈을용액에첨가하고밤새 (15~20시간) 혼합하였다. 제형 4에서, 에틸알코올 95% USP를스테인레스스틸용기에서중량을달았다. 교반하는동안, PEG 4000이부가되고용해되도록하였다. 일단용해되면, 에토셀이첨가되고 30분동안교반되도록하였다. 그다음에, 포비돈 (Povidone) 이용액에첨가되고밤새 (15~20시간) 혼합하였다. 표 52은코팅과정및이들범위에서모니터된내역을요약한것이다. 표

140 [1009] EA 제형에서코팅공정에일정하게유지되는세부사항의요약. 공정파라미터 설정범위 목표치 코팅용주입온도 ( ) SV: 50 ±5 50 PV: 50 ±5 건조용주입온도 ( ) 40 ±5 40 배출온도 35 ±5 35 생성온도 35 ±2 35 DP 압력차 (W.C) (-0.1)-(-0.12) 주입공기흐름 (CFM) 팬속도 (rpm) 미립화공기 (psi) 공기패턴 (psi) 분무속도 (g/min) [1010] [1011] [1012] [1013] [1014] 부프로피온 HBr 코어에대한시험관내연구용해는부프로피온 HBr 코어및에토셀도포된코어의다른중량의획득에서실행되었다. USP-1 방법이이들연구를수행하는데사용되었다. 용해테스트는 0.1N HCl의 900mL를사용하여 75rpm의속도에서실행되었다. 시료는 16시간동안매시간마다취해졌다. 용해프로파일은표본시간포인트에대하여용해된 API의누적된퍼센트를구성함으로써얻어졌다. 씽크조건 (sink condition) 이모든실험내내유지되었다. 몇몇의실험에서, USP-3 방법이용해연구를수행하는데사용되었다. 이들용해테스트는하기분해와함께총 16시간동안실행되었다 : 0.5% 의소듐라우릴술페이트 (SLS) 를가진 ph 1.2에서자극된위액 (Stimulated Gastric Fluid, SGF) 의 900mL를사용하여 2시간, 다음 ph 4.5에서아세트산염완충액의 900mL에서 2시간, 그다음 ph 6.8에서인산염완충액자극된장액 (Stimulated Intestinal Fluid, SIF) 의 900mL에서 12시간. 이결과는비교가되도록생체내데이터및부프로피온 HCl 데이터와함께구성되었다. 배치 BUP-HBr-XL-016-5에대한연구제형은니로유동층을사용하여과립화되었다. 최종배합은 9mm 둥글고, 오목한공구와함께베타프레스를사용하여 300mg 타블릿으로, 7mm 둥글고, 오목한공구와함께 150mg 타블릿으로압착되었다. 표 53은 300mg 타블릿의과립화에서각물질의양을기술한것이고, 표 54는 150mg 타블렛의양을기술한것이다. 300mg과 150mg 타블릿은같은것이고 ; 다만차이는타블릿중량이고, 이것은압착단계에서조정된것임이언급되어있다. 일차압착실시는만약, 용해시의경도의영향을결정하기위하여다른경도값을가지는타블릿을제조하는데행하여졌다 ( 도 36). 용해는그것의방출을결정하기위하여 300mg 및 150mg 코어에서실시되었다 ( 각각도 37 및 38). 과립화가완성된후에, 배치는차단되고그다음압착전에, 윤활제 ( 콤프리톨 888) 이첨가되었다. [1015] 표 53 배치에사용된제재, 각성분의비율, 300mg EA 타블릿당양및배치당양. 제재 % mg/ 타블릿 배치의양 (g) 부프로피온 HBr PVA 콤프리톨 총 mg 표

141 [1016] 배치에사용된제재, 각성분의비율, 150mg EA 타블릿당양및배치당양. 제재 % mg/ 타블릿 배치의양 (g) 부프로피온 HBr PVA 콤프리톨 총 mg [1017] 과립화결과는평균과립화시간이 2.0 시간이고평균 LOD% 는 0.342% 임을보여준다. 표 55 및 56 은각각 9mm 및 7mm 공구를사용한압착과정에서모니터된파라미터의이론상및실제의값을요약한것이다. [1018] 표 55 9mm 공구를사용하여얻은결과 (EA 제형 ). 파라미터 이론치 실측치 평균단일타블릿중량 372.0mg 371.5mg 평균경도 SC 10.77SC 평균두께 mm 5.60mm 부스러짐성 <0.8% 0% [1019] 표 56 7mm 공구를사용하여얻은결과 (EA 제형 ). 파라미터 이론치 실측치 평균단일타블릿중량 372.0mg 366.5mg 평균경도 SC 7.50SC 평균두께 mm 4.97mm 부스러짐성 <0.8% 0% [1020] [1021] [1022] [1023] 도 36은다른경도범위는용해프로파일에철저하게영향을미치지않았음을보여준다. 300mg( 도 37) 및 150mg 코어 ( 도 38) 의용해프로파일은코어는한시간내에 API의대략 100% 를방출하는것을보여준다. 배치 BUP-HBr-EA-300mg-001-5에대한연구 300mg 부프로피온 HBr 코어타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 57에열거되어있다. [1024] 표 57 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * PEG * 8.50 디부틸세바케이트 * 8.50 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총

142 [1025] * 제형의전체고체성분은에틸알코올을제외한모든제재를포함한다. 이제형은 337.5g 의총고체량으로구 성되며, 용액전체의 9% 를차지한다. 잔여 91% 는에틸알코올 200 도수 ( 액체 ) 로채워진다. [1026] [1027] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 54mg의중량증가한타블릿을코팅하는데는 4시간 4분이걸렸다. 타블릿중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량증가에서표 58에취해지고기록되어있다. [1028] 표 58 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 의중량증가시이론상및실제타블 릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [1029] [1030] [1031] [1032] [1033] 용해프로파일 ( 도 39) 은 44mg 중량증가한타블릿이가장빨리방출하였고 54mg 중량증가한타블릿이테스트된 6개의다른중량증가로부터가장천천히방출하였음을보여준다. USP-3을사용한용해또한 52mg 중량증가한타블릿을사용하여이실험에서실시되었다. 용해프로파일은시간에대한용해 % 로서구성되었고, 비교를위하여생체내데이터및부프로피온 HCl 데이터쪽으로구성되었다. 결과 ( 도 40) 는실험이생체내데이터와부합하지않으며, 부프로피온 HCl 데이터와도부합하지않음을보여주었다. 배치 BUP-HBr-EA-150mg-002-5에대한연구 150mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 59에열거되어있다. [1034] 표 59 BUP-HBr-EA-150mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 55.0 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * 28.0 PEG * 8.5 디부틸세바케이트 * 8.5 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총 [1035] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 g, PEG g 및디부틸세바케이트 35.86g 를포함하며총고체 량은 g 이다

143 [1036] [1037] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 이실험의코팅과정은 36mg의중량증가하는데 4시간 38분이걸렸다. 타블릿중량은 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량증가에서표 60에취해지고기록되어있다. [1038] 표 60 BUP-HBr-EA-150mg 배치에서 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 의중량증 가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [1039] [1040] [1041] [1042] 용해프로파일 ( 도 41) 은 EC 코팅의 18mg 및 20mg 중량증가한타블릿이테스트된모든중량증가중에서가장빨리방출하였음을보여준다. 다른모든중량증가한타블릿과비교될때가장천천히방출되는것은 36mg 중량증가한타블릿이었다. 배치 BUP-HBr-EA-300mg-003-5에대한연구 300mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 61에열거되어있다. [1043] 표 61 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * 디부틸세바케이트 * 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총 [1044] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 94.50g 및디부틸세바케이트 57.38g 를포함하며총고체량은 337.5g 이다. [1045] [1046] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 54mg 중량증가를첨가하는데 4시간 13분이걸렸다. 타블릿중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량증가에서취해지며표 62에기록되어있다. 표

144 [1047] BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 의중량증가시이론상및실제타블 릿중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [1048] [1049] [1050] [1051] 용해프로파일 ( 도 42) 은 EC 코팅의 52mg 중량증가한타블릿이다른중량증가한기타프로파일과비교될때가장천천히방출하였음을나타낸다. 배치 BUP-HBr-EA-300mg-004-5에대한연구 300mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 63에열거되어있다. [1052] 표 63 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 EC 코팅에사용되는제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * PEG * 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총 [1053] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 94.50g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 337.5g 이다. [1054] [1055] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 54mg 중량증가를첨가하는데 4시간 13분이걸렸다. 타블릿중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량증가에서취해지며표 64에기록되어있다. [1056] 표 64 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 의중량증가시이론상및실제타블 릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg)

145 [1057] [1058] [1059] [1060] 용해프로파일 ( 도 43) 은 EC 코팅의 52mg 중량증가한타블릿이다른프로파일과비교될때가장천천히방출하였고 EC 코팅의 44mg 중량증가한타블릿이가장빨리방출하였음을나타낸다. 배치 BUP-HBr-EA-300mg-005-5에대한연구 300mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 65에열거되어있다. [1061] 표 65 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 EC 코팅에사용되는제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * PEG * 8.50 디부틸세바케이트 * 8.50 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총 [1062] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 94.50g, PEG g 및디부틸세바케이트 28.69g 를포함하며총고 체량은 g 이다. 따라서고체는용액전체의 9% 를차지하고, 잔여 91% 는액체성분 ( 무수에틸알코올 ) 으로 채워진다. [1063] [1064] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 타블릿에 EC 코팅용액의 54mg 중량증가를첨가하는데 4시간 14분이걸렸다. 타블릿중량은 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량증가에서취해지며표 66에기록되어있다. [1065] 표 66 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 의중량증가시이론상및실제타블 릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [1066] [1067] [1068] [1069] 도 44는 54mg 중량증가한타블릿이다른프로파일과비교될때가장천천히방출하였고 EC 코팅의 44mg 중량증가한타블릿이 6개의프로파일중에서가장빨리방출하였음을나타낸다. 배치 BUP-HBr-EA-150mg-006-5에대한연구 150mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 67에열거되어있다

146 [1070] 표 67 BUP-HBr-EA-300mg 배치에서 EC 코팅에사용된제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) % 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 * 포비돈 USP( 콜리돈 90F) * 디부틸세바케이트 * 무수에틸알코올 (200 도수 ) N/A 총 [1071] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 g 및디부틸세바케이트 71.72g 를포함하며총고체량은 g 이다. 코팅용액의고체성분은용액전체의 9% 를차지하고, 잔여 91% 는액체성분 ( 무수에틸알코올 ) 으로채워진다. [1072] [1073] 파라미터는하기와같다 : 분무비율 : 14g/ 분 ; 팬속도 : 12.0rpm; 주입공기온도 : 50 ; 생성온도 : 35 ±2 ; 및주입공기흐름 : 200CFW. 이실험의코팅과정은 36mg의중량증가하는데 4시간 36분이걸렸다. 타블릿중량은 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량증가에서표 68에취해지고기록되어있다. [1074] 표 68 BUP-HBr-EA-150mg 배치에서 18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 의중량증 가시이론상및실제타블릿의중량. 증가중량 (mg) 이론상중량 (mg) 실제중량 (mg) [1075] [1076] [1077] [1078] [1079] 용해프로파일 ( 도 45) 은 EC 코팅의 36mg 중량증가한타블릿이다른 4개의프로파일 (24mg, 28mg, 32mg 및 34mg 중량증가 ) 과비교될때가장천천히방출하였음을보여준다. 결과가부프로피온 HCl 300mg 목표의생체내데이터및시험관내데이터에근접한지아닌지를보기위하여 USP3 을사용한용해또한이실험에서실시되었다. 용해프로파일 ( 도 46) 은 24mg 중량증가한 150mg 부프로피온 HBr EA 타블릿은생체내프로파일에근접하였음을보여준다. 배치 BUP-HBr-EA-150mg-007-5에대한연구 150mg 타블릿을사용하여, 에토셀코팅이오하라랩코트 Ⅱ 코팅장치를사용함으로써타블릿에뿌려졌다. 에토셀 (EC) 코팅에사용되는물질, 용액전체에대한기여 %, 각배치에서의양및용액에서고체의 % 가모두표 69에열거되어있다. 표

147 [1080] BUP-HBr-EA-150mg 배치에서 EC 코팅에사용되는제재및그의양. 제재 용액전체에대배치의 양용액내고체 한기여 % (g) %* 에토셀 ( 에틸셀룰로오스 ) 표준100 프리미엄 포비돈 USP( 콜리돈 90F) PEG 에틸알코올 95% USP N/A 총 [1081] * 총고체는에토셀 g, 포비돈 g 및 PEG g 을포함하며총고체량은 g 이다. [1082] [1083] [1084] 실시예 7: 부프로피온 HCl과부프로피온 HBr 약물생성물에대한비교에의한강제적인분해연구 (EC 코팅되고 + 수분장벽도포된 ) 부프로피온 HCl과 HBr 타블릿을열린접시 (open dish) 에개별적으로놓고, 안정성챔버에서 40 /75% 상대습도의가속화된조건에노출시켰다. 13일및 20일후, 시료를분석하고불순물함유량을 HPLC P 에따라서실행하였다. 표 70 및도 47은부프로피온 HCl 및 HBr EC 도포된타블릿둘다에대한강제적인분해연구의결과를보여준다. 부프로피온 HCl 생성물에대해, 주요분해불순물 3-CBZ 및 852U77은각각 0.12% 및 0.38% 인반면, 부프로피온 HBr에대해, 이들값은 0.07% 및 0.49% 이었다. 기타분해불순물및총미지물은두개의생성물에서매우유사하였지만 ; 그러나 HBr 생성물에대한함유량값은 HCl보다높았다. 함유량및불순물수준에서의차이는최종약물생성물에서더중요하였다. 표 71 및도 48에서나타낸바와같이, 연구의동일기간동안부프로피온 HCl의함유량이더낮았고 (95.5%) 분해수준및총미지물은부프로피온 HBr(3-CBZ: 0.12%, 852U77: 0.41%, 827U76: 0.05% 및전체 0.75%) 보다더높았다 (3-CBZ: 0.28%, 852U77: 1.23%, 827U76: 0.10% 및전체 1.73%). [1085] 표 70 부프로피온 HCl & 부프로피온 HBr EC 도포타블릿에서열린접시안정성연구 (40 /75%RH) 시험 초기 열린접시안정성 (40 /75% RH) 13 일 20 일 부프로피온 HBr XL 348mg 도포 EC 타블릿 (EC-32mg WG.), 제품번호Bup-HBr-XL-012-5(EC-32mg wg.) 함유량 % 불순물 % 3-CBZ U U78/ 희석제 U76 ND 총미지물 총 부프로피온 HCl XL 300mg 도포 EC 타블릿 (EC, 제품번호05D047) 함유량 % 불순물 % 3-CBZ U U78/ 희석제 U 총미지물 총 표

148 [1086] 부프로피온 HCl & HBr 최종도포타블릿에서열린접시안정성연구 (40 /75%RH) 시험 초기 부프로피온 HBr XL 348mg 도포타블 릿 ( 최종 8mg wg), 초기웰부트린 ( 부프로피온 HCl) XL 300mg 타블릿제품번호 05A116 제품번호Bup-HBr-XL (EC32mg wg-최종 8mg wg.) 13 일 20 일 13 일 20 일 함유량 % 불순물 % 3-CBZ U U78/ 희석제 U76 ND 총미지물 총 (%) [1087] [1088] 실시예 8: 부형제의존재하에서의부프로피온 HBr과부프로피온 HCl에대한그이상의강제적인분해연구그이상의강제적인분해연구는부형제의존재하에서 HCl 및 HBr 부프로피온염에대하여 55, 55 와 100% 상대습도, 100 와 105 내지수행되었다. 시료에서부형제의평균중량및약효를나타내는유효성분 (API) 의중량은표 72에나타내었다. 이연구로부터결과는도 49~53에나타내었다. 도 49는다양한시료에서 3-CBA 불순물의양을나타낸다. 도 50은다양한시료에서 852U77 불순물의양을나타낸다. 도 51은다양한시료에서 20U78 불순물의양을나타낸다. 도 52는다양한시료에서 827U76 불순물의양을나타낸다. 도 53은 100 내지의 TGA 실험에서시간에대한각염의손실을나타내는그래프이다. 이들결과는상승된온도에서 HCl 염의불균형은가스상태의 HCl의부수된손실과함께일어난다. 이러한불균형은 HBr염과는일어나지않았다. [1089] 표 72 실시예 8 의분해가유도된시료에존재하는부형제의평균중량및 API 의중량. 성분 분해유도연구용으로사용된시료에존재하는평균 중량 (mg) API HBr HCl 프레시롤 162 만니톨 413 아비셀 ph L-HPC 20 콜리돈 20 시트르산 31 에틸셀룰로오스E45 54 ATBC 16 [1090] 이러한결과로부터부프로피온 HBr 은부프로피온 HCl 과비교하여안정성에서유의한개선을보임이명백하다. 부프로피온 HCl 과비교된불순물의더적은양의제형화에의하여나타내진것과같이부프로피온 HBr 의분해는 더천천히일어났다. [1091] [1092] 실시예 9: 그이상의부프로피온 HBr EA 타블릿의조제 실시예 6 에서기술된절차를사용하여표 73 에열거된양을사용함으로써그이상의부프로피온 EA 타블릿이조 제되었다. 표

149 [1093] 부프로피온 HBr EA 코팅용액제형 /mg/ 타블릿 150mg EA 도포타블릿 - 작용코팅제형 / 배치량 품목번호 제재 필요량 (kg) 배치의 % Mg / 타블릿 RE0233 에틸셀룰로오스100, NF % RE0067 포비돈, USP % RE0331 폴리에틸렌글리콜4000, NF % 2.05 RE0103 디부틸세바케이트, NF % 4.09 RS0010 탈수알코올 200도수, USP % N/A RS0006 에틸알코올 95%, USP % N/A 코팅용액 85 kg 100% 36 mg / 타블릿 총 (kg) 범위 :(38-40mg) *RE0223 카르나우바왁스, NF kg N/A 0.05 mg/ 타블릿 300 mg EA 도포타블릿 - 작용코팅제형 / 배치량 품목번호 제재 필요량 (kg) 배치의 % Mg / 타블릿 RE0233 에틸셀룰로오스100, NF % RE0067 포비돈, USP % RE0331 폴리에틸렌글리콜4000, NF % 2.38 RE0103 디부틸세바케이트, NF % 4.75 RS0010 탈수알코올 200도수, USP % N/A RS0006 에틸알코올 95%, USP % N/A 코팅용액 110 kg 100% 42 mg / 타블릿 총 (kg) 범위 :(40-44mg) *RE0223 카르나우바왁스, NF kg N/A 0.05 mg/ 타블릿 [1094] [1095] 비고 : 사용된비율및 mg/ 타블릿은모두소수점둘째자리에서반올림함. * 카르나우바왁스는제형의코팅용액의일부로포함되지않는다. 코팅공정의완료후에적용된다. [1096] [1097] 실시예 10: 부프로피온 HBr의가속화된연구부프로피온 HBr안정성은안정성챔버에서 40 ±2 및 75%±5% 상대습도의가속화된조건하에서평가되었다. 이시료는닫힌병에서준비되어안정성챔버에놓아둔다. HPLC 분석은시료를안정성챔버에놓기전 ( 시간 0), 3 개월및 6개월후에시료에서실행하였다. 시간 0에서존재하는주요분해산물의양은 3개월및 6개월후에존재하는양과비교되었다. 표 74~76에나타낸바와같이, 부프로피온 HBr의 3개다른배치가테스트되었다. 테스트된각각의시료에대하여, 각시간에서, 2개의다른 HPLC 분석이실시되었다. 일차분석은크로마토그래픽순도 A를분류하고, 3가지불순물 3'-클로로프로피오페논, 3'-클로로-2-브로모프로피오페논및 3'-클로로벤조익산의퍼센트를측정하였다. 이차분석은크로마토그래픽순도 B를분류하고, 2-N-( 터트-부틸 )-아미노프로피오페논, 단일알려지지않은불순물및전체알려지지않은불순물의퍼센트를측정하였다. 마지막으로불순물의전체퍼센트 ( 공지및비공지 ) 는각시료에대하여기록되었다. 표시된데이터로부터불순물 3'-클로로프로피오페논에서약간의증가가있음을볼수있다. 약간의변동이다른불순물의퍼센트에서보여지는반면측정된기간 3개월및 6개월에서이들불순물의증가를보이는경향은없다. 각 HBr 시료에대한불순물의전체퍼센트는 3개월또는 6개월의기간에서변화하지않는다. 이결과는부프로피온의 HBr 염이가속화된안정성테스트조건에서매우안정함을나타낸다. [1098] 표 74 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00894 개시날짜 : 20/12/04 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색동형 동형 동형 의결정질분말 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5%

150 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 크로마토그래픽순도 1) NMT 0.1% 1) n.d. 1) n.q. 1) 0.05 A) (HPLC) 2) NMT 0.1% 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 3) NMT 0.1% 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 총불순물 3) n.q. 4) ) ) n.q. 4) ) ) n.q. 4) ) n.q. 6) ) ) NMT 0.5 % 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부 터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 표 75 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00895 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색동형 동형 동형 의결정질분말 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 크로마토그래픽순도 1) NMT 0.1% 1) n.d. 1) n.q. 1) 0.05 A) (HPLC) 2) NMT 0.1% 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. 3) NMT 0.1% 3) n.q. 3) ) n.q. 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 4) ) ) ) ) ) ) ) n.q. 6) 0.02 크로마토그래픽순도 총불순물 (HPLC: A + B) NMT 0.5 % 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부 터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. [1099] 삭제

151 [1100] 표 76 가속화안정성프로그램 제품 : 부프로피온.HBr FV0092 배치번호 : D00896 개시날짜 : 20/12/04 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 겉모양 흰색또는거의흰색의결동형 동형 동형 정질분말 온도 : 40 ±2 R.H.: 75% ±5% 식별 IR, HPLC (+) 수분함량 (K.F.) NMT 0.5 % 크로마토그래픽순 1) NMT 0.1% 1) n.d. 1) n.q. 1) 0.05 도 A) (HPLC) 2) NMT 0.1% 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HPLC:A+B) 3) NMT 0.1% 4) NMT 0.1% 5) NMT 0.1% 6) NMT 0.3% 총불순물 3) n.q. 4) ) ) n.q. 4) ) ) n.q. 4) ) n.q. 6) ) ) n.q NMT 0.5 % 분석 (HPLC) % 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부 터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. [1101] [1102] 실시예 11: 저장수명안정성프로그램부프로피온 HBr의안정성이표준저장또는선반상태와비슷한조건하에서긴기간동안연구되었다. 시료는닫힌용기에서제조되었고안정성챔버내 25 ±2 및 60% ± 5% 상대습도에서장기간저장되었다. 시료는안정성챔버에놓기전 ( 시간 0) 및 3개월및 6개월후에 HPLC에의하여분석되었다. 시간 0에서존재하는주요분해산물의양은 3개월및 6개월후에존재하는양과비교되었다. 표 77~79에나타낸바와같이, 부프로피온 HBr의 3개다른배치가테스트되었다. 실시예 10에기술된바와같이 6가지불순물또는불순물의그룹을확인하기위하여실시예 10에서와같이각시료는 2개의 HPLC 분석조건하에서테스트되었다. 표 77~79에나타낸결과로부터불순물 3'-클로로프로피오페논의퍼센트가시간동안약간증가하였음을볼수있다. 다른불순물은약간변동하였던반면그것들은시간동안증가를보이지않았다. 이결과는연장된기간동안표준저장조건하에서부프로피온 HBr의안정성을증명한다. [1103] 표 77 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온. HBr FV0092 배치번호 :D00894 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결정질분말 식별 IR,HPLC(+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그 1)NMT 0.1% 래픽순도 A) 2)NMT 0.1% (HPLC) 3)NMT 0.1% 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) ) n.d. 3) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) ) 2) 3) 1) 2) 3) 1) 2) 3)

152 크로마토그 4)NMT 0.1% 4) ) ) ) n.d. 4) 0.05 래픽순도 B) 5)NMT 0.1% 5) ) ) n.q. 5) n.q. 5) 0.05 (HPLC) 6)NMT 0.3% 6) ) ) ) n.q. 6) 0.07 크로마토그 총불순물 n.q. 0.2 래픽순도 (HPLC:A+B) NMT 0.5 % 분석 (HPLC) % 미생물함량 총미생물수 <1000 cfu/g 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 적용되지않음 <100 ufc/g 곰팡이및효 <100 모 <100 cfu/g ufc/g 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 4) 5) 6) 적용되지않음 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 4) 5) 6) 4) 5) 6) [1104] 표 78 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온. HBrFV0092 배치번호 :D00895 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결정질분말 식별 IR,HPLC(+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그래픽순도A) (HPLC) 크로마토그래픽순도 B) (HPLC) 크로마토그래픽순도 (HP LC:A+B) 1)NMT 0.1% 2)NMT 0.1% 3)NMT 0.1% 4)NMT 0.1% 5)NMT 0.1% 6)NMT 0.3% 총불순물 NMT 0.5 % 1) n.d. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) ) ) ) n.d. 3) n.q. 4) ) n.q. 1) n.q. 2) n.d. 3) n.q. 4) n.d. 5) n.q. 1) n.d. 2) n.d. 3) ) ) ) ) ) ) n.q. 6) n.q. 0.2 분석 (HPLC) % 미생물함량총미생물수적용되지 적용되 적용되 적용되 <100 <1000 cfu/g 않음 지않음 지않음 지않음 ufc/g 곰팡이및효 <100 모 <100 cfu/g ufc/g 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 1) 2) 3) 4) 5) 6) 적용되지않음 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 1) 2) 3) 4) 5) 6) 1) 2) 3) 4) 5) 6)

153 [1105] 표 79 저장수명안정성프로그램 제품 : 부프로피온. HBr FV0092 배치번호 :D00896 개시날짜 : 20/12/04 온도 : 25 ±2 R.H.: 60% ±5% 분석 세부사항 시간 0 3 달 6 달 9 달 12 달 18 달 24 달 36 달 겉모양 흰색또는거동형 동형 동형 동형 동형 의흰색의결정질분말 식별 IR,HPLC(+) 수분함량 NMT 0.5 % (K.F.) 크로마토그 1)NMT 0.1% 1) n.d. 1) n.q. 1) ) n.q. 1) n.d. 래픽순도 A) 2)NMT 0.1% 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. 2) n.d. (HPLC) 3)NMT 0.1% 3) n.q. 3) n.q. 3) n.q. 3) n.q. 3) n.q. 크로마토그 4)NMT 0.1% 4) ) ) ) n.d. 4) 0.05 래픽순도 B) 5)NMT 0.1% 5) ) ) n.q. 5) n.q. 5) 0.07 (HPLC) 6)NMT 0.3% 6) ) ) n.q. 6) n.q. 6) 0.07 크로마토그 총불순물 n.q. 0.1 래픽순도 NMT 0.5 % (HPLC: A + B) 분석 (HPLC) % 미생물함량 총미생물수적용되지 적용되 적용되 적용되 <100 <1000 cfu/g 않음 지않음 지않음 지않음 ufc/g 곰팡이및효 <100 모 <100 cfu/g ufc/g 불순물 : 1)3'-클로로프로피오페논 ; 2)3'-클로로-2-브로모프로피오페논 ; 3)3'-클로로벤조산 ; 4)2-N-( 터트- 부틸 )-아미노프로피오페논; 5) 개별미지불순물 ( 각각 ); 6) 총미지불순물 ( 전체불순물피크범위의합계로부터계산되고, LOQ아래피크도포함됨 ). 1) 2) 3) 4) 5) 6) 적용되지않음 비고 : n.d. = 검출되지않음 ; n.q. = 정량화되지않음 ; LOQ = 불순물 1,2 및 3 에서 0.05%; LOQ = 불순물 4 및 5 에서 0.02%; LOD = 불순물 1 및 3 에서 0.01%; LOD = 불순물 2 에서 0.04%; LOD = 불순물 4 및 5 에서 0.002%. 1) 2) 3) 4) 5) 6) 1) 2) 3) 4) 5) 6) [1106] [1107] [1108] [1109] [1110] [1111] 실시예 12: 부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의조제및안정성연구부프로피온히드로브로마이드다형체 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ은하기방법으로조제되었고그것들의안정성은하기기술된조건하에서연구되었다 : 다형체 Ⅰ: 250ml 플라스크가교반기 (overhead stirrer) 와함께갖추어지고가스흡입은부프로피온베이스의 34g 및이소프로판올 138ml으로채워져있다. 혼합물의내부온도가 25에서 40 로올라가는동안가스상태의 HBr의 13g이 20' 의시간동안가스흡입을통해도입되는동안용액은교반하에서유지되었다. 가스가첨가되는동안무거운하얀색침전이형성되었다. 가스첨가의끝에서보류된고체의용액을완성시키기위하여, 혼합물의온도는역류 (reflux, 80 ) 로올라갔다. 그다음에온도는 1시간내에 25 로낮추어졌고추가적인 1시간내에 0~50 로다시낮추어졌다. 얻어진침전은여과되고차가운이소프로판올 20ml로세척되었다. 배출된젖은고체는진공 (30mmHg) 하에서 16시간동안 50 내지고정드라이어에서건조되었다. 부프로피온히드로브로마이드다형체 Ⅰ 34g이획득되었다. 부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의시료는실시예 10에서기술된바와같은가속화된안정성연구에대한조건및실시예 11에서기술된바와같은저장수명안정성연구에서행해진다. 각시료에대하여 3개월및 6개월후에실시된 PXRD 연구는같은결과를주었다. 가속화된안정성조건에서 6개월후에시료중하나의 PXRD 프로파일이도 60에서제공된다. 다형체 Ⅱ:

154 [1112] [1113] [1114] 부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의 10g을아세톤 170ml 및물 7ml의혼합물에용해시켰다. 혼합물은고체의용해와환류하였다. 그다음에용액을실온으로냉각시켰다. 하룻밤후에형성된침전을여과하고진공하 (30mmHg) 에서 12 시간동안 40 내지건조시켰다. 부프로피온 HBr 다형체 Ⅱ의 2.4g을획득하였다. 생성물의시료를가속화된안정성테스트를위해 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 조건 (40 /75% 상대습도 ) 에서, 생성물을폴리에틸렌백으로밀봉함으로써준비하고, 차례로실리카를함유한알루미늄백에넣고봉한다음 ICH 조건 (40 /75% 상대습도 ) 에서안정성챔버에두었다. 이조건하에서 1개월동안생성물을유지시킨후에결정질형태를확인하였다. 도 61 에나타낸 PXRD 프로파일은화합물이여전히다형체 Ⅱ임을보여준다. 이것은이러한조건하에서결정다형체 Ⅱ의안정성을증명한다. 다형체 Ⅲ: 부프로피온 HBr 다형체 Ⅰ의 20g 및무수에탄올 96ml를 250ml 플라스크에넣었다. 혼합물은완성된고체의용해를얻음으로써환류를시켰다. 그다음에용액을교반없이실온으로냉각시키고이상태로 18시간동안두었다. 그다음에결과로서생기는결정질고체를여과하고진공하 (30mmHg) 에서 4시간동안 50 내지건조시켰다. 부프로피온 HBr 다형체 Ⅲ의 11.2g을획득하였다. 생성물의시료를폴리에틸렌백에생성물을밀봉함으로써안정성테스트를위해준비하고, 차례로실리카를함유한알루미늄백에넣은다음밀봉하고, ICH 조건 (40 /75% 상대습도 ) 에서안정성챔버에두었다. 이조건하에서 1개월동안생성물을유지시킨후에결정질형태를확인하였다. 도 62에나타낸 PXRD 프로파일은생성물의대부분이다형체 Ⅱ로변화하여생성물이이조건하에서는이러한형태로안정하지않음을증명한다. [1115] [1116] [1117] [1118] [1119] [1120] [1121] [1122] [1123] [1124] [1125] 실시예 13: HCl-SR를대체하는 100 및 150mg 강도를위한 HBr-SR 타블릿선택에기초한제형이웰부트린 (Wellbutrin) HCl SR 100 및 150mg의개발동안사용되었다. 부프로피온 HCl은 HBr로대체하고같은양의부프로피온베이스를얻기위하여조정되었다. 따라서필터물질은같은타블렛코어중량을얻기위하여조정하였다. 예를들면 150mg HCl = 130mg 베이스 (base) = 174mg HBr 100mg = 86.7 = 116 HBr 과립화과정 : 부프로피온 HBr은폴리비닐알코올및예를들면옥살산또는숙신산또는아스파르트산또는다른적절한산화합물과같은안정화제 (stabilizing agent) 를포함한수성용액과함께유동층과립기 (Fluid bed granulato r) 에서과립화하였다. 그다음에건조과립을다양한점성단계에서수용성중합체또는소수성 / 친수성중합체의혼합물과함께혼합하였다. 이실험에서목표방출을얻기위한양에서히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 뿐만아니라히프로멜로오스 (Hypromellose, Hydroxypropyl methylcellulosek4m CR grade) 를사용하였다. 미정질셀룰로오스 (MCC) 는필터및물질을결합하는데사용되었다. 이것은락토오스로대체될수있다. 최종윤활을위해글리세릴베헤네이트 (Glyceryl behenate, 콤프리톨 888 ATO) 가사용되었다. 예를들면스테아르산, 소듐푸마레이트와같은다른적절한윤활제가적당하다. 그다음에압착된타블릿은용액을코팅하는비기능성의착색한필름으로코팅하였다. [1126] [1127] [1128] [1129] [1130] 제형예 : 174mg 강도 (150mg HCl과동등 ) 에대하여 mg/unit ( 타깃중량 400mg) 부프로피온 HBr mg 폴리비닐알코올 안정화제 HPMC (HPC)

155 [1131] [1132] MCC 글리세릴베헤네이트 [1133] [1134] 코팅 : 콜로콘 (Colorcon) 에의하여제공되는오파드리 (Opadry), 대략적으로 3~4% 중량획득 상기제형은안정화제의사용업이평가된다. [1135] [1136] [1137] [1138] [1139] [1140] [1141] 실시예 14: 다른안정성연구 : 부프로피온 HBr 348mg 타블릿의안정성본연구에서, 부프로피온 HBr 타블릿 ( 제품번호 Bup-HBr-XL (7, 30및 90개들이 ) 의안정성을상기와같이준비된 348mg 타블릿에대하여앞서기술한바와같이 40 및 75% 상대습도에서보관한후테스트하였으며, 타블릿의조성물은표 99에나타나있다. 이들실험은물리적인외관, 분석, 공지된분해불순물의수준및최초데이터내에서 1, 2, 3 및 6M의용해프로파일에서변화의비교에기초한 7, 30 및 90개들이로포장된부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿의가속화된안정성의결과를평가하였다. 물리적인외관, 모든개들이의타블릿의분석값에서는유의한변화가관찰되지않았지만, 그러나, 기대한바와같이, 2개의주요한공지된분해불순물 (3-CBZ 및 852U77) 의수준은점차적인증가가있었고, 7개들이에서 90개들이로가면서, 후자 2개의불순물의퍼센트가변화되었다. 모든개들이에대하여약물생성물의용해프로파일은초기의프로파일과비교하여첫번째달에서는모든포인트에서더낮았으나, 다른안정성시간포인트는변화하였고, 예를들면 : 7개들이 (count): 2M 및 3M은초기와유사하였고 6M은 1M과유사하였다. 30개들이 : 6M은 1M과유사하였고초기보다는더낮았으며, 2M 및 3M에대한 2 & 4 시간포인트에서는초기와유사하였으나, 8 & 16 시간포인트에서는대응하는값보다더낮았다. 90개들이 : 초기의프로파일과비교하여 2M, 3M 및 6M에대하여본질적으로더낮은용해프로파일이관찰되었다. 이들결과는도 63에서포함되어있다. [1142] [1143] 실시예 15: 150mg, 300mg 부프로피온 HBr 타블릿의추가적인안정성테스팅 ( 제품번호 Bup-Hbr-Ea 및 Bup-Hbr ) 90개들이에대한부프로피온 HBr EA 150 및 300mg 약물생성물의안정성을평가하는데같은기준이사용되었다. 부프로피온 HBr XL 348 XL 348mg 타블릿-90개들이와비교하여 2개의약물생성물에대하여유사한결과가얻어졌으나, 그러나더좋은용해안정성데이터가관찰되었으며, 즉약간더낮은값을보인 300mg에대한 6M 용해데이터를제외하고, 상당하는초기의생성물과비교하여 2개의 EA 생성물에대하여 1M, 2M, 3M & 6M에대한용해프로파일의유의한차이가관찰되지않았다. 이들결과는도 64에있다. [1144] [1145] 실시예 16: 부가적인열린접시-닫힌병안정성연구실험은열린병및닫힌병조건하에서 10일및 20일동안부프로피온 HBr XL 174mg 코어, 부프로피온 HBr XL 348코어, 부프로피온 HCl XL 150mg 코어및부프로피온 HCl XL 300mg 코어의안정성을비교함으로써이루어졌다. 이들연구는다시 40 및 75% 상대습도에서영향을받았다. 분해는다시공지된불순물 3-CBZ 및 852U77에대한분석으로써평가되었다. 전과같이부프로피온 HBr 코어는열린및닫힌병조건에서부프로피온 HCl 보다분해에대하여덜영향을받았다. 이결과는도 65에포함되어있다. [1146] [1147] 실시예 17: 다른 USP-3 매개물에서발명에따른부프로피온제형의용해 본발명에따른부프로피온 HBr 제형의용해는 3 가지 USP-3 매개즉, SGF ph 1.2, 아세트산염완충액 ph 4.5 및 인산염완충액 ph 6.8 에서 16 시간의기간동안평가되었다. 이들결과는도 66 에포함되어있다. 특히부프로피

156 온 HBr XL 348mg 타블릿 ( 최종 ), 제품번호 Bup-HBr-XL-012-5; 웰부트린 XL 300mg 타블릿 ( 최종 ), 제품번호 05A116; 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿 ECl 제품번호 Bup-HBr-XL-012-5(EC 32mg wg) 및웰부트린 XL 300mg 타블릿 (EC10-제품번호 05D047) 은 SGF 매개물 ph 1.2에서 2시간동안, 아세트산염완충액 ph 4.5에서 2시간동안및인산염완충액 SIF ph 6.8에서전체 10시간동안평가되었다. 이결과는도 66~68에포함되어있다. [1148] [1149] [1150] 추가적으로, 도 66은본발명에따른부프로피온 HBr 제형, 즉, 생체내부프로피온 HBr 348mg, 제품번호 05E304 대 BupHCl 300mg(Bup 300XL 목표 ) 제품번호 01L238 및 0 내지 16시간범위의시간동안 USP3-0.5% SLS 매개물에서 BUP 300XL 타깃의용해테스트결과를포함한다. 추가적으로같은도는 USP-3 매개물 (2시간후에 SGF ph 1.2 및 0.5% SLS, 2시간후에아세트산염완충액 ph 4.5 및전체 16시간후에인산염완충액 ph 6.8) 에서부프로피온 HBr 348mg 제품번호 05E304에대한시간동안약물방출 % 와비교하여이들용해실험의결과를표로만든다. 또한, 도 68은 16시간이상동안부프로피온 HCl 150mg XL 목표 ( 로트 02A063) 에대한생체내데이터에대하여비교되는다른 USP-3 매개물 (SGF ph 1.2, 아세트산염완충액 ph 4.5 및인산염완충액 ph 6.8) 에서부프로피온 HBr XL 348mg 최종, 웰부트린 XL EC, 타블릿에대한비교적인용해프로파일을포함한다. [0665] [0666] [0667] [0668] [0669] [0670] [0671] [0672] [0673] [0674] [0675] [0676] [0677] [0678] [0679] [0680] [0681] 도면의간단한설명도 1은부프로피온히드로브로마이드 (HBr) 에대한 DVS 프로파일을보여준다. 도 2는부프로피온 HBr에대한 DVS 등온선자료를보여준다. 도 3은 40 / 상대습도 (RH) 75% 에서 20일간닫힌유리병에서부형제와혼합된부프로피온염에대한안정성테스트의결과를보여주는막대그래프이다. 도 4는초기효능과비교하여 40 / 상대습도 (RH) 75% 에서 20일간닫힌유리병에서보관한후부형제와혼합한부프로피온염의효능을보여주는막대그래프이다. 도 5는초기효능과비교하여 40 에서 32일간닫힌유리병에서보관한후부형제및물과혼합한부프로피온염의효능을보여주는막대그래프이다. 도 6은초기효능과비교하여 40 에서 32일간닫힌유리병에서보관한후부형제, 물, 이소프로필알코올및에탄올과혼합한부프로피온염의효능을보여주는막대그래프이다. 도 7은초기효능과비교하여 40 에서 32일간닫힌유리병에서보관한후부형제, 이소프로필알코올및에탄올과혼합한부프로피온염의효능을보여주는막대그래프이다. 도 8은부형제와혼합되고물을넣은닫힌유리병에서 32일간처리된부프로피온염의불순물 % 를보여주는막대그래프이다. 도 9는부형제와혼합되고물, 이소프로필알콜 (IPA) 및에탄올 (EtOH) 을넣은닫힌유리병에서 32일간처리된부프로피온염의불순물 % 를보여주는막대그래프이다. 도 10은부형제와혼합되고이소프로필알콜 (IPA) 및에탄올 (EtOH) 을넣은닫은유리병에서 32일간처리된부프로피온염의불순물 % 를보여주는막대그래프이다. 도 11은부프로피온 HBr XL 타블릿의개발을위한전체공정을보여주는흐름도이다. 도 12는부프로피온 HBr XL 및 EA 타블릿의개발을위한과립화공정 (granulation process) 을입증하는흐름도이다. 도 13은부프로피온 HBr XL의전체타블릿화공정을보여주는흐름도이다. 도 14는부프로피온 HBr XL의전체코팅공정을보여주는흐름도이다. 도 15는배치 BUP-HBr-XL-009-5에관한연구에서용해에대한경도의효과를포함하는 4kp, 6-7kp 및 9-10kp 타블릿의용해프로파일이다. 도 16은배치 BUP-HBr-XL-009-5에관한연구에서 9mm 공구를이용하여압축되는 348mg 부프로피온 HBr 코어의용해프로파일이다. 도 17은배치 BUP-HBr-XL-009-5에관한연구에서 10mm 공구를이용하여압축되는 348mg 부프로피온 HBr 코어의

157 용해프로파일이다. [0682] [0683] [0684] [0685] [0686] [0687] [0688] [0689] [0690] [0691] [0692] [0693] [0694] [0695] [0696] [0697] [0698] [0699] [0700] [0701] [0702] [0703] [0704] [0705] [0706] [0707] [0708] [0709] [0710] [0711] 도 18은배치 BUP-HBr-XL-009-5에관한연구에서 9mm 및 10mm 직경 348mg 부프로피온 HBr 코어의비교용해프로파일이다. 도 19는배치 BUP-HBr-XL-021-5에관한연구에서 174mg의용해프로파일이다. 도 20은 BUP-HBr-XL-348mg-013-5(28mg, 30mg, 32mg 및 34 mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 21은 BUP-HBr-XL-348mg-013-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 22는 BUP-HBr-XL-348mg-018-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 23은 BUP-HBr-XL-348mg-018-5(7mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 24는 BUP-HBr-XL-174mg (22mg, 24mg, 28mg 및 30mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 25는 BUP-HBr-XL-174mg-022-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 26은 BUP-HBr-XL-348mg-023-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 27은 BUP-HBr-XL-348mg-025-5(26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 28은 BUP-HBr-XL-348mg-025-5(5mg, 6mg 및 7mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 29는 BUP-HBr-XL-348mg (26mg, 28mg, 30mg 및 32mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 30은 BUP-HBr-XL-174mg-027-5(22mg, 24mg 및 26mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 31은 BUP-HBr-XL-174mg-027-5(4mg, 5mg, 6mg 및 7mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 32는부프로피온 HBr EA 타블릿의개발을위한전체공정을보여주는흐름도이다. 도 33은부프로피온 HBr EA 타블릿의과립화공정 (granulation process) 을입증하는흐름도이다. 도 34는 300mg 및 150mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의압축공정을보여주는흐름도이다. 도 35는에토셀 ( 에토셀 ) 도포된 150mg 및 300mg 부프로피온 HBr EA 타블릿의코팅공정을보여주는흐름도이다. 도 36은배치 BUP-HBr-XL-016-5에관한연구에서다른경도수준 (4kp, 6-7kp 및 9kp) 에서타블릿코어의용해프로파일이다. 도 37은배치 BUP-HBr-XL-016-5에관한연구에서 300mg 부프로피온HBr EA 코어의용해프로파일이다. 도 38은배치 BUP-HBr-XL-016-5에관한연구에서 150mg 부프로피온 HBr 코어의용해프로파일이다. 도 39는 BUP-HBr-EA-300mg-001-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg 52mg 및 54mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 40은표적 ( 부프로피온 HCl 300mg) 의생체내및시험관내프로파일에대한52mg 중량획득을보이는부프로피온 HBr 300mg EA 타블릿의상대적인 USP3 용해프로파일이다. 도 41은 BUP-HBr-EA-150mg-002-5(18mg, 20mg, 22mg, 24mg, 26mg, 28mg, 30mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 42는 BUP-HBr-EA-300mg-003-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 43은 BUP-HBr-EA-300mg-004-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 44는 BUP-HBr-EA-300mg-005-5(44mg, 46mg, 48mg, 50mg, 52mg 및 54mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 45는 BUP-HBr-EA-150mg-006-5(24mg, 28mg, 32mg, 34mg 및 36mg 중량획득 ) 의용해프로파일이다. 도 46은표적 ( 부프로피온 HCl 300mg) 의생체내및시험관내프로파일에대하여 24mg 및 34mg 중량획득을보이는부프로피온 HBr 150mg EA 타블릿의상대적인 USP3 용해프로파일이다. 도 47은 40, 상대습도 75% 에서부프로피온 HCl XL 300mg 및부프로피온 HBr 348mg EC 코팅타블릿에대한불순물 % 를보여주는막대그래프이다

158 [0712] [0713] [0714] [0715] [0716] [0717] [0718] [0719] [0720] [0721] [0722] [0723] [0724] [0725] [0726] [0727] [0728] [0729] [0730] 도 48은 40, 상대습도 75% 에서부프로피온 HCl 300mg( 웰부트린 XL) 및부프로피온 HBr 348mg XL 최종타블릿에대한불순물 % 를보여주는막대그래프이다. 도 49는부형제존재하에서부프로피온히드로클로라이드 (HCl) 대부프로피온 HBr의강제적인분해시험들에서생성된 3-CBA의 % 를보여주는막대그래프이다. 도 50은부형제존재하에서부프로피온히드로클로라이드 (HCl) 대부프로피온 HBr의강제적인분해시험들에서생성된 852U77의 % 를보여주는막대그래프이다. 도 51은부형제존재하에서부프로피온히드로클로라이드 (HCl) 대부프로피온 HBr의강제적인분해시험들에서생성된 20U78의 % 를보여주는막대그래프이다. 도 52는부형제존재하에서부프로피온히드로클로라이드 (HCl) 대부프로피온 HBr의강제적인분해시험들에서생성된 827U76의 % 를보여주는막대그래프이다. 도 53은부프로피온 HCl 대부프로피온 HBr의 100 에서열질량분석 (thermal gravimetric analysis; TGA) 시험에서 API의손실을보여주는그래프이다. 도 54는부프로피온히드로브로마이드다형체 I에대한상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 55는부프로피온히드로브로마이드다형체 I의시차주사열량측정 (differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을보여주는그래프이다. 도 56은부프로피온히드로브로마이드다형체 II에대한상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 57은부프로피온히드로브로마이드다형체 II의시차주사열량측정 (differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을보여주는그래프이다. 도 58은부프로피온히드로브로마이드다형체 III에대한상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 59는부프로피온히드로브로마이드다형체 III의시차주사열량측정 (differential scanning calorimetry; DSC) 프로파일을보여주는그래프이다. 도 60은 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 조건 (40, 상대습도 75%) 하에서 6개월후에부프로피온히드로브로마이드다형체 I 시료의상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 61은 ICH 조건 (40, 상대습도 75%) 하에서 1개월후에부프로피온히드로브로마이드다형체 II 시료의상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 62는 ICH 조건 (40, 상대습도 75%) 하에서 1개월후에부프로피온히드로브로마이드다형체 III 시료의상대적인분말 X-선회절 (PXRD) 을보여주는그래프이다. 도 63은초기, 10일후에개폐및밀폐된및 20일후에개폐및밀폐된부프로피온 HBr XL 174mg 코어 ( 제품번호 Bup-HBr-XL 코어 ); 부프로피온 HBr XL 348mg 코어 ( 제품번호 Bup-HBr-XL 코어 ); 부프로피온 HCl XL 150mg 코어 ( 제품번호 05E056) 및부프로피온 HCl XL 300mg 코어 ( 제품번호 05D380) 에대한안정성시험의결과를포함한다. 불순물3-CBZ, 852U77, 20U78/ 희석제, 827U76의 % 를보여준다. 도 64 및도 65는초기및 3개월, 6개월, 9개월및 12개월후가속화저장조건 (40 및상대습도 75%) 하에서부프로피온 348mg HBr XL 타블릿 ( 제품번호 Bup-HBr-XL ) 및부프로피온 HBr EA 300mg 타블릿 ( 제품번호 Bup-HBr-EA ) 에대한안정성자료를각각포함한다. 이분석은불순물 3-CBA, 852U77, 20U78/ 희석제및 827U76의양으로조사되었고, 용해프로파일및이들의외관을비교하였다. 도 66은다른 USP-3 매질 (SGF ph 1.2, 아세트산완충액 ph 4.5 및인산완충액 ph 6.8) 에서 16시간동안부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿 ( 최종 ) 제품번호 Bup-HBr-XL-012-5, 웰부트린 XL 300mg 타블릿최종 ( 제품번호 05A116), 부프로피온 HBr XL 348mg 타블릿 (ECl) ( 제품번호 Bup-HBr-XL-012-5) (EC 32mg wg) 및웰부트린 XL 300mg 타블릿 (ECl) ( 제품번호 05D047) 의용해프로파일및시험관내약물방출을비교하였다. 도 67은다른 USP-3 매질 (SGF ph 1.2, 아세트산완충액 ph 4.5, 인산완충액 SIF ph 6.8) 에서 16시간동안부

159 프로피온 HBr 348mg 제품번호 05E304 의용해프로파일및시험관내약물방출을비교하였고, 나아가 USP-3 매 질에서생체내 BUP 300 XL 표적 (01L238) 및시험관내 BUP 300XL 표적 (01L238) 에대한방출프로파일에대한 상기방출프로파일을비교하였다. [0731] 도 68 은 USP-3 매질 (ph 1.2 SGF, ph 4.5 아세트산완충액및 ph 6.8 인산완충액 ) 에서 16 시간동안부프로피온 HBr XL 348mg 및웰부트린 XL( 최종및 EC) 에대한상대적인용해프로파일을비교하였다. 도면 도면 1 도면

160 도면 3 도면 4 도면

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