Year 2016 Presidential choice 간경변증및문맥압항진증 장재영 순천향대학교의과대학내과학교실 경변증과문맥압항진증의 2016 년주요연구들을살펴보고주제별로요약및논평을하여, 향후연구의 전망과함께연구방향설정에도움이되고자한다. Acute-on-chronic liver failure (ACLF) Macrophage activation markers predict mortality in patients with liver cirrhosis without or with acute-on-chronic liver failure (ACLF). J Hepatol 2016;64:813-822. 1 간내 macrophage의활성화가간과전신의염증작용에핵심적인역할을하여아마도 acute-on-chronic liver failure (ACLF) 의진행과예후에밀접한연관을가질것으로생각하여, CANONIC study 에서간경화환자의 circulating macrophage marker인 soluble scd163 과 mannose receptor (smr) 를측정하고단기 (1 3 months) 및장기 (6 months) 사망률과의연관성을분석하였다. scd163과 smr 모두 ACLF의 grade 증가에따라의미있는점진적증가를보여주었다. 두지표모두단기및장기사망률에독립적인연관성을보여주었으며 MELD, CLIF-C, Acute Decompensation (AD) 그리고 CLIF-C ACLF-scores와비슷하거나더높은예측정확도를보여주었다. 또한 clinical scores에두항목의추가시향상된예측도를나타냈는데 ACLF환자에서 CLIF-C ACLF score 에 scd163 추가는 90일사망률예측도가향상되었고 (C-index: 0.74 (0.67-0.80)), ACLF가아닌환자에서 CLIF-C AD score에 smr의추가는장기사망률의예측도를향상시켰다 (C-index: 0.80 (0.76 0.85)). 그리고세균감염과관련하여도연관성을보여주었는데패혈증환자에서일반환자보다 scd163, smr level이높았고, 일반패혈증환자보다패혈성쇼크환자에서 scd163, smr이높았다. 결론적으로 ACLF의시작과진행에있어서염증의활성화에중요한역할을할것이라추측되는 Liver macrophage activation marker인 scd163 과 smr은질병의정도와관련하여증가되며사망률과밀접한연관성을가지고기존예후예측을위한임상 score에추가시예측도의향상을가져온다. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a biomarker of acute-on-chronic liver failure and prognosis in cirrhosis. J Hepatol 2016;65:57-65. 2 LCN2 gene 과그발생물질인 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) level 의 ACLF 와의연관성에대 8 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 하여연구하였다. ACLF 환자 148명을포함하여간경변증입원환자 716명의소변과혈장의 NGAL level 과추가적으로비대상성간경변증환자 29명의간조직검사를분석하였다. 소변과혈장 NGAL은 ACLF환자에서아닌환자보다명백히높았으며 (urine NGAL: 108(35 400) vs 29(12 73)ug/g of creatinine, p < 0.001, plasma NGAL: 232 [147 422] vs 131 [99 187]ng/ml, p < 0.001), 다변량분석에서소변 NGAL은 ACLF의독립적인예측인자였고이는 NGAL level 에영향을줄수있는신장기능과백혈구수등을보정하여도변하지않았다. 또한소변 NGAL은 MELD와백혈구숫자와함께 28일 transplant free mortality의독립예측인자였으며 MELD의정확도를유의하게향상시켜주었다. LCN2 gene은 ACLF 환자의간에서명백하게많이발현되었으며유전자의발현은 bilirubin (r = 0.79; p < 0.001), INR (r = 0.67; p < 0.001), MELD (r = 0.68; p < 0.001), 그리고 interlukin-6(r = 0.65; p < 0.001) 와직접적인관련성을보였다. 저자들은 NGAL이 ACLF과예후의 biomarker 이며간부전과전신염증과상관관계를가지며, 소변 NGAL의측정은간경변증환자의임상적결정에도움을줄수있을것이라고제시하고있다. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2016;64:1249-1264. 3 간경변증환자에서급성부전, 장기부전및높은단기사망률을보이는 ACLF가비대상성간경변증환자에서기저전신염증의급성악화표출이라는이론에주목하고이를검증하고자했다. ACLF 환자 237명을포함한 522명의비대상성간경화환자와 40명의건강한환자를대상으로전신염증을 29개의 cytokines 과 systemic oxidative stress의 marker 인 human nonmercaptalbumin 2(HNA2) 을사용하여평가하였고전신순환장애의평가를위해 plasma rennin concentration (PRC) 과 plasma concentration of copeptin (PCC) 을측정하였다. ACLF 가아닌급성부전환자에서염증 cytokine, HNA2, PRC, PCC는매우높았고, ACLF 환자에서아닌환자에비하여이러한 marker 들은의미있게더높게측정되었다. 전신염증정도와 ACLF의중증도는직접적인관련성을보이고 IL-6, IL-8, IL-1ra는 ACLF가심해질수록의미있는증가를보였다. ACLF 의진행과입원중전신염증지표의변화는의미있는연관성을보였고, IL-6, IL-8, HNA2 의감소는 ACLF 호전과, 증가는 ACLF 악화와연관성을보였다. 입원중전신염증의진행과 28일, 90일사망률은의미있는연관성을보였고, 전신염증의심각도와 ACLF 심각도및횟수는강한연관성을보였으며, ACLF 는전신순환장애보다전신염증과더강한연관성을보였다. 결론적으로 PRC보다염증매개물들이 ACLF의임상진행, 심각도, 횟수와더강한연관성을보이고이것은혈역학적기전뿐아니라비혈역학적기전도 ACLF의병인에중요함을보여준다. 논평 ) 2016 년 Acute-on-chronic liver failure (ACLF) 의연구는염증과연관된병인론을바탕으로기존의 clinical scoring system 과더불어 biomarker 의개발을위한연구들이진행되고있음을알수있다. 즉, 임상적 www.kasl.org 9
제 22 차대한간학회추계학술대회 인지표뿐만아니라염증과관계된대표적인인자들을중심으로환자의임상경과예측과치료제개발에 기초가되는연구들이현재의관심분야임을알수있다. 국내에서연구가진행되고있는 ACLF 임상연구에 서기초적인 biomarker 의검증또는개발이필요할것으로생각된다. Gut microbiota Gut microbiota drive the development of neuroinflammatory response in cirrhosis in mice. Hepatology 2016;64:1232-1248. 4 간경변증동물모델에서장내미생물불균형이발생하였고이는전신염증및신경염증 ( 신경교세포와미세신경교세포의활성화 ) 과관계가있었으며이는암모니아와도상관관계가있었다. 또한 Enterobacter iaceae 가혈청염증사이토카인과양의상관관계를보였다. 이는간경변증동물모델에서장내미생물의변화가신경염증과전신염증을유발함을보여준다. Gut microbial translocation corrupts myeloid cell function to control bacterial infection during liver cirrhosis. Gut. 2016 Jul 18. Epub ahead of print] 5 간섬유화동물모델에서장내미생물의전위가 tonic type I interferon (IFN) 의발현을유발하였으며이는 interferon 수용체신호전달시스템을통하여골수 interleukin-10 (IL-10) 을발현시키고항바이러스면역작용을박탈하여감염조절능력의상실과감염연관사망률을증가시켰다. 이러한현상은실제간경변증환자에서도확인하였으며, 동물모델에서 IFN수용체또는 IL-10수용체를항체를이용하여억제할때항세균면역반응과이로인한사망률의감소를볼수있었다. 본연구는장내미생물의전위가골수세포의기능을감소시키며그중심에 IFN과 IL-10이있으며이를이용하여간경변증환자의세균감염치료시효과가있을것으로생각된다. Obeticholic acid reduces bacterial translocation and inhibits intestinal inflammation in cirrhotic rats. J Hepatol 2016;64:1049-1057. 6 Farnesoid X receptor agonist 인 obeticholic acid의장내세균전위, 장내세균총의구성, barrier integrity 및염증에대한장기효과를연구하기위해간경변증동물모델에서복수발생후 2주간 Obeticholic acid를복용시켰다. Obeticholic acid (OCA) 투여는장내세균의 mesenteric lymph nodes 로의이동을대조군 78.3% 에비하여 33.3% 로현저히감소시켰으며 (p < 0.01), 회장변세균숫자도감소시켰고 (OCA (7.6 ± 0.2 vs 6.9 ± 0.5 10 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 logcfu/g, p < 0.01), 회장점막부착세균도감소시켰다 (p < 0.01). OCA치료는간변변증동물모델에서회장내염증사이토카인인 interferon-gamma, TNF-alpha, interleukin (IL)-17A and IL-10, MadCAM-1 발현을감소시키고, 간의섬유화정도와 hydroxyproline 함량도 1.2배, 1.6배감소시켰다 (p < 0.01). 간내섬유화전구유전자인 procollagen-a1(i), TIMP-1, TGF-beta 와간성상세포활성도표지자인 a-sma 감소가 OCA의항섬유화효과를뒷받침하였다 (p < 0.01). 논평 ) Gut microbiota의기초연구들은간경변증동물모델에서장내미생물의변화가신경염증과전신염증과밀접한연관을가지고있음을보여주며, 이러한염증반응에는 Interferon과 Interleukin-10 이중요한역할을하는것으로나타났다. 나아가서치료적접근으로서 Obeticholic acid의효과가장내염증억제와함께간섬유화의호전을보여주고있어향후임상연구의기초로서그중요성이있다고할수있다. 장내미생물을효과적으로조절하여간질환의호전을가져올수있는기전및약제에대한연구가필요할것으로생각된다. New role of beta-blockers in cirrhosis Treatment with non-selective beta blockers is associated with reduced severity of systemic inflammation and improved survival of patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2016;64:574-582. 7 Acute-on-chronic liver failure (ACLF) 환자에서 non-selective beta blockers (NSBBs) 가장운동성, 투과성및전신염증에이로운효과를줄것이라는가정하에 349명의 ACLF 환자를포함하여 CANONIC study 의환자를대상으로 NSBB 투여에따른 28일사망률의차이를비교하였다. 164명 (47%) 의 ACLF 환자가 NSBB를투여받았고 185명이투여받지않았으며처음두군의 CLIF-C ACLF scores 는비슷하였으나 NSBB 치료군이좀더낮은 ACLF grade 를보였고 (p = 0.047), 의미있게더많은호전을보였다. NSBB 비치료군에서 63명의환자 (34.1%) 가사망한데비하여 NSBB 치료군에선 40명의환자 (24.4%) 가사망하였고 (p = 0.048)[estimated risk-reduction 0.596 (95% CI: 0.361 0.985; p = 0.0436)], 이러한생존율의호전은명백히낮은백혈구수에서두드러졌으며 (NSBB: 8.5 (5.8); no NSBB: 10.8 (6.6); p = 0.002), 반면에장기적인생존율호전은관찰되지않았다. 이러한연구를바탕으로 NSBB는 ACLF 환자에서안전하고저렴하며효과적인치료를제공할수있을것으로생각된다. Assessment of response to beta-blockers by expression of βarr2 and RhoA/ROCK2 in antrum mucosa in cirrhotic patients. J Hepatol 2016;64:1265-1273. 8 www.kasl.org 11
제 22 차대한간학회추계학술대회 정맥류출혈예방의일차치료로 non-selective beta-blockers 이선택되지만환자마다반응정도가다르기때문에, 간경변증의혈관기능장애에영향을주는위전정부점막의 vasoactive proteins의측정을통하여 NSBB의혈역학적반응에대하여평가하였다. 위, 십이지장점막의조직검사를시행한간경변증환자 25명의 hepatic venous pressure gradient (HVPG) 를 propranolol 투여전후에측정하였고 Ras homolog family member A (RhoA), Rho-kinase (ROCK)2, beta-arrestin2 (βarr2), endothelial nitric oxide synthase (enos) 등의단백발현과전사를분석하였다. Vasoactive proteins의전사정도는 HVPG > 10 mmhg, HVPG > 16 mmhg인환자에서더높게측정되었으며흥미로운점은 RhoA, ROCK2 의 mrna level 이큰정맥류가있는환자에서낮았고 RhoA, ROCK2의전사와 NSBB 투여후 HVPG 의감소는연관관계가있었다. 또한단기및장기무반응군에서는전정부점막의 βarr2의낮은발현이나타났다. 이연구는정맥류가존재시내시경을통해서쉽게 NSBB 치료를결정할수있는지표를보여준첫연구란점에서의의가있다. Carvedilol delays the progression of small oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. Gut. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print] 9 큰식도정맥류의일차예방효과가있는 carvedilol을이용하여정맥류출혈과거력이없는환자에서작은식도정맥류 ( 직경 5 mm이하 ) 의진행예방효과에대해연구하였다. 작은식도정맥류를가지고있는환자들을무작위로 carvedilol군과위약군각각 70명씩으로나누었으며최소 24개월추적하였고위내시경을 6개월마다, hepatic vein pressure gradient (HVPG) 를시작과 12개월째측정하였다. 일차목표는큰정맥류의발생으로하였다. 두군의일반적특성은비슷하였고양군모두간경변의주요원인은비알코올성지방간이가장많았으며평균 carvidilol 용량은 12±1.67 mg/day, 도달한목표맥박수는 58±3 bpm였다. Carvedilol군에서위약군에비하여더많은비율이큰식도정맥류로진행하지않았으며 (79.4% vs 61.4%; p = 0.04), 큰정맥류비진행평균시간은 carvedilol군 20.8개월 (95% CI 19.4 to 22.4), 위약군에서 18.7개월 (95% CI, 17.1 to 20.4) 이였고 (p = 0.04), carvedilol군에서위약군에비하여 (+0.33%) 1년뒤중등도의 HVPG 감소 (-8.64%) 소견을보여주었다 (p = 0.22). 양군모두에서정맥류출혈및간관련사망은없었고주요이상반응도없었다. 결국 carvedilol 은간경변증환자에서작은식도정맥류의큰식도정맥류로의진행을예방하는안전하고효과적인약물이다. 논평 ) Non-selective beta blocker 는전통적으로문맥압항진증에서사용해온약제로서최근몇년간그적응증과생존율에미치는영향에관한다양한연구들이있어왔다. non-selective beta blocker 의새로운역할에대한최근의연구들에서는 acute-on-chronic liver failure (ACLF) 환자에서의효과와함께 non-selective beta blocker의반응을예측할수있는위점막의 βarr2 단백발현의중요성이보고되었다. 또한 Carvedilol 의큰정맥류뿐만아니라작은정맥류에대한예방효과와문맥압감소효과가있음을알수있었다. 전통적인약물 12 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 의새로운역할에대한연구가그적응증에관한고민과함께이루어져야할것으로생각된다. Proton pump inhibitor: hazard in cirrhosis Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis with ascites. Hepatology 2016;64:1265-1272. 10 Proton pump inhibitors (PPI) 가아마도간성뇌증 (HE) 의위험인자로생각되며이는장내세균의전위를통해발생되고자발성세균복막염 (SBP) 의발생도유발할것이라고추측하였다. PPI와간성뇌증, 자발성세균복막염의발생과의연관성에대하여 satavaptan 을이용한복수조절연구대상자의 data를분석하였고 PPI 사용군과비사용군의간성뇌증, 자발성세균복막염의발생율을비교하였다. 865명중 340명 (39%) 이 PPI를사용하였고, 189건의간성뇌증이발생하였으며, 일년누적위험율은 PPI사용군에서 31%, 비사용군에서 25% 였다. 간성뇌증의 PPI 사용군대비사용군의 adjusted hazard ratio (HR) 는 1.36 (95% confidence interval [CI], 1.01-1.84) 이었고현성간성뇌증에서는더높았다 (adjusted HR = 1.88; 95% CI, 1.21-1.91). 추적기간동안 86명의환자에게자발성세균복막염이발생하였고자발성세균복막염의 PPI사용군대비사용군의 adjusted-hr 는 1.72 (95% CI, 1.10-2.69) 였다. 결론적으로 PPI사용은간성뇌증과자발성세균복막염의발생위험인자이며이러한소견은 PPI가장내세균의 translocation을증가시킨다는가설과일치한다. Proton pump inhibitors increase risk for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis in population study. Gastroenterology 2016 [Epub ahead of print] 11 Proton pump inhibitors (PPI) 가소장의장내세균의과성장을유발해간성뇌증과관련성을가진다고판단하고 case-control 연구를시행하였다. 1166명의간성뇌증이발생한간경변증환자와간성뇌증을제외한다른변수를 match 한대조군을 1:1로하여 WHO에서권장하는 defined daily dose (DDD) 를기준으로 6개월간누적합계 PPI 사용량을 cumulative DDD (cddd) 로계산하였고 cddd 30이하를 PPI 비사용군, cddd 30초과를 PPI 사용군으로분류하였다. 간성뇌증이동반된간경화환자중 445명 (38%) 에서간성뇌증발생전에 PPI 복용력이있었으며 PPI 사용량과간성뇌증위험율의관련성이관찰되었다. PPI 비사용군과비교한 adjusted odd ratios는 cddd 기준으로 30에서 120이하일때 1.41 (95% CI, 1.09 1.84), 120에서 365이하일때 1.51 (95% CI, 1.11 2.06), 365초과시 3.01 (95% CI, 1.78 5.10) 이고 rabeprazole 을제외한모든종류의 PPI에서간성뇌증위험성이증가하였다. 결론적으로 PPI 사용은간성뇌증의위험인자이며용량에연관성을가지므로간경변증환자에게장기간 PPI사용시주의를해야한다. www.kasl.org 13
제 22 차대한간학회추계학술대회 논평 ) PPI는전세계적으로가장많이처방되는약제중의하나로비교적안전한약제로분류되어사용되고있으나, 일반인들에대한부적절한사용으로그안전성에대한우려가증가되고있다. 그중장내세균증식, 장내세균전위및장내미생물의변위를초래하여 Clostridium Difficile 감염과폐렴을유발시키며특히간경변증환자에서자주처방되면서자발성세균성복막염이발생할수있으며, 장내미생물의변위가간성혼수를초래한다는보고들이있는데최근의두개의연구는이를뒷받침하는연구로서간경변증환자에서 PPI의사용을조심스럽게해야함을보여준다. New effect of statin in cirrhosis Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2016;150:1160-1170. 12 고지혈증치료제인 simvastatin이간세포기능을향상시키고간섬유화를감소시킴으로써 portal hypertension을줄여식도정맥류출혈환자의표준치료에추가시재출혈과사망률을감소시킬것으로기대하였다. 다기관이중맹검전향적연구로식도정맥류재출혈을예방하기위해 beta-blocker 와 band ligation을시행받은 158명환자를대상으로 child-pugh class A, B, C로각각구분지어무작위배정하여재출혈과사망의합을일차목표로, 각각을이차목표로하였다. 24개월추적결과 Simvastatin군에서 69명중 22명, 위약군에서 78명중 30명 event가발생하였고이는통계학적으로의미있는차이를보여주지못했다 (p = 0.423). 위약군에서 17명 (22%) 환자가사망하였고 simvastatin군에서는 6명 (91%) 환자가사망하여 simvastatin 추가에따른 hazard ratio는 0.39(95% confidence interval: 0.15 0.99; P = 0.003) 로의미있는결과를보여주었으며다만 child C군에서는생존율의증가를보여주지못하였다. 재출혈, 심각한이상반응, 치료관련이상반응은두군간의의미있는차이를보이지않았으며 Simvastatin군에서 2명의환자에서횡문근융해증이발생하였다. 결국 simvastatin의추가는재출혈을예방하지는못하지만차일드 A와 B의간경변증환자의생존율이득과관련이있었다. 논평 ) 만성간질환은 enos 의조절장애로 NO의생성이감소하여내피기능이상이발생하게되며이는문맥고혈압이발생과연관성이있다. enos 기능이상외에도여러분자학적원인이밝혀졌고이것이잠재적치료기회의요점이된다. 하지만이러한지식적발전에비하여 30년넘게현재까지만성적으로문맥압을안전하게낮추어주는약물치료는베타차단제뿐이며여러약제가연구되었으나모두임상적으로의미있는결과를보여주지못하였다. 스타틴은여러실험모델과사람에서 enos 를자극하여 NO를합성함으로써문맥압을감소시키는것을보여주었다. 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase를차단하여콜레스테롤의합성을저해하고 Rab, Rac와 Rho을포함하여다양한세포내신호분자의지질부착역할을 14 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 하는 farensyl pyrophosphate와 geranyl-geranylphosphate와같은 isoprenoid 중간생성물의합성을억제한다. Rho는세포골격에광범위하게영향을주고 nuclear factor-kappa B 같은핵전사인자의숫자를활성화시켜 enos 기능에영향을준다. 이러한부분이스타틴이심혈관과그외시스템에광범위한영향을주는기전이될것으로추정된다. Coagulation in cirrhosis Coagulation parameters and major bleeding in critically ill patients with cirrhosis. Hepatology 2016;64:556-568. 13 총 1493명의 ICU 환자를대상으로 1년간추적하며일반응고인자를측정하였고 platelets, fibrinogen, d-dimer, prothrombin index를바탕으로 DIC score 를계산하였고 ICU에입원중새로발생한주요출혈과사망률을계산하였다. 전체환자중 211명의환자가간경변증이었고, Platelets, fibrinogen, prothrombin index, activated partial thromboplastin time, d-dimer, DIC score 가간경변증환자와아닌환자에서의미있게차이를보였으며 (p < 0.001 for all), 간경변증환자에서출혈발생여부에따라 fibrinogen, platelets, activated partial thromboplastin time이의미있는차이를보였다 (p < 0.01 for all). 특히 multivariate regression analysis에서입원시출혈, platelet count < 30 10 9 /L, fibrinogen level < 60 mg/dl, 그리고 activated partial thromboplastin time values > 100 seconds 은새로발생하는주요출혈의강한독립적예측인자였으며간경변증환자에서 1 년사망률은출혈의유무에따라각각 89% 과 68% 였다 (P < 0.05 between groups). Impact of anticoagulation on upper-gastrointestinal bleeding in cirrhosis: Retrospective multicenter study. Hepatology 2015;62:575-583. 14 간경변증에서 thrombotic risk를올리는 acquired hypercoagulable state로인하여많은환자가항응고치료를받고있는상황에서항응고치료가정맥류출혈과같은출혈의결과에미치는영향에대하여평가하였다. 문맥혈전증 14명, 심혈관질환 38명, 총 52명의항응고치료를받는중상부위장관출혈이발생한간경변증환자와항응고치료를받지않으며상부위장관출혈이발생한 104명의환자를간경변증정도, 나이, 성별, 출혈점수, SOFA score를 match하여비교하였다. 상부위장관출혈은문맥고혈압성질환 99명 (63%), 소화성 / 혈관성병변이 57명 (37%) 이였고, 5-day failure의발생은 SOFA, 상부위장관출혈의원인, 문맥혈전증이독립된예측인자였고항응고치료는아니었으며, 6주사망률의독립적예측인자는 SOFA, Charlson comorbidity index, 심혈관질환을위한항응고치료였다. 항응고치료유무에따른추가치료, 중환자실입원기간, 수혈, 전체입원기간의차이는보이지않았다. 항응고치료를받는환자에서상부위장관출혈에영향을주는인자는다장기부전정도와동반질환이며항응고치료자체는아니었다. www.kasl.org 15
제 22 차대한간학회추계학술대회 논평 ) 출혈조절기능의상실이급성또는만성간질환환자의흔한소견으로간경변증환자에서응고인자의소실과더불어항응고인자의소실을동반하는단백합성의장애와내피세포의기능이상과섬유소용해가그기전으로이해된다. 이는간경변증환자에서심한출혈과혈전색전증그리고이것이동시에나타나는현상을초래한다. 최근연구에서는일반혈액응고인자이상과 fibrinogen 과 platelet에기초하는높은 DIC score가간경변증환자에서출혈의예측인자임을보여주었으며, 항응고치료를받는환자에서상부위장관출혈에영향을미치는인자는항응고치료자체보다는다장기부전의정도와동반질환이었다. New treatment in cirrhosis: Stem cell Bone marrow stem cells and their niche components are adversely affected in advanced cirrhosis of the liver. Hepatology 2016;64:1273-1288. 15 168명의간경변증환자와 44명의대조군의골수의조직, 세포, 분자변화에대하여연구하였다. 면역조직화학적방법으로 Hematopoietic stem cells (HSCs) 와 niche cells, mesenchymal stem cells, Schwann cells, neural fibers, endothelial cells를분석하였고말초혈액과골수혈장의 cytokines와 growth factors를분석하였다. HSCs 는 MELD와 child s scores 와음의상관관계를보였으며 (p < 0.001, p < 0.038), 특히 MELD가 15가넘어갈경우현저하게감소되는양상을보여주었고 nestin + MSCs 역시같은양상을보여주었고질환의중증도가심할수록 nestin + MSCs 의감소도저명하였다. 60일간추적하며 27명 (16.1%) 의환자에서패혈증이발생하였고 CD34 + HSCs가 10미만일경우더잘발생하는경향이있었으며다변량분석결과에서도 CD34 + HSCs는패혈증발생의명백한예측인자였다 (p < 0.001). 이를통하여골수기능의회복이간경변증환자의새로운치료선택을제공해줄수있을거라고생각된다. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016 Jul 23. [Epub ahead of print] 16 국내 12개대학병원에서무작위전향적연구로진행된연구로서 6개월이상금주한알코올성간경변증환자를대상으로대조군과 1회 (1개월째 ) 간동맥을통해 autologous BM-MSC를주사한군과 2회 (1달, 2달째 ) autologous BM-MSC 주사한군으로나누어투여 6개월에간조직검사를시행하고 12개월간추적하며이상반응을확인하였다. BM-MSC 이식군은 collagen의비율이각각 25%(1 회, 19.5 + 9.5% vs 14.5 + 7.1%), 37%(2 회, 21.1 + 8.9% vs 13.2 + 6.7%) 감소하였다 (p < 0.001). Child-Pugh scores도 BM-MSC 군에서 (1회, 7.6 + 1.0 vs 6.3 + 1.3, 2회, 7.8 + 1.2 vs 6.8 + 1.6) 로이식후추적기간동안현저한호전을보였고 (P < 0.05), 이상반응은세군모두에서발생하지않았다. 이를통해 autologous BM-MSC 이식은알코올성간경변증환자의조직섬유화와간기능을안전하게호전시킬수있다고생각된다. 16 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 논평 ) 간경변증환자에서골수기능이상은말초혈액세포의감소와함께면역체계에이상을유발하며, 간성상세포의기능이상은골수및림프계열의세포에기능이상을초래하여 cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome 이라불린다. 두개의최신연구는간경변증의중등도가심해질수록조혈모세포틈새 (hematopoietic niche) 의장애와간성상세포의상실이유발되고이는혈액및면역기능이상과함께재생능력의감소를초래함을보여주고있으며, 치료적인측면에서골수에서유발된중배엽줄기세포가중증의알코올간경변증환자에서간기능과조직학적호전을보여주어간경변증환자에서재생의학의기초와임상을보여주는좋은연구로서임상적인적용을위한노력이필요할것으로생각된다. New therapeutic trial in portal HTN Role and therapeutic potential of vascular stem/progenitor cells in pathological neovascularisation duringchronic portal hypertension. Gut. 2016 Mar 16. [Epub ahead of print] 17 문맥압항진증동물모델에서장간막혈관의 vascular stem/progenitor cells (VSPCs) 가혈관활동성을가진내피세포와혈관주위세포로분화가가능하고이는구조적, 기능적으로비정상적신생혈관을형성하는것으로보여졌다. 또한 CPEB4 가이를조절하는기능을하는것으로나타났다. 즉문맥압항진증에서 VSPCs 로유발된혈관신생은장간막신생혈관형성을촉진시키고이때 VSPCs 와 CPEB4 가치료적인목표로서의가능성을보여주었다. Enoxaparin reduces hepatic vascular resistance and portal pressure in cirrhotic rats. J Hepatol 2016;64:834-842. 18 간경변증동물모델에서 enoxaparil을간경변증유발전 ( 예방 ), 유발후 ( 만성 ) 에급성 (24시간), 단기 (1주), 장기 (3주) 투여후평균동맥압, 문맥압, 문맥속도, 간혈관저항, 분자세포기전에대하여분석하였다. 1주, 3주예방투여군에서평균동맥압의변화없이간혈관저항감소를통한문맥압감소를보였고간섬유화, 간내성상세포활성도, desmin 발현도현저히감소하였으며 fibrin deposition 감소도관찰되어간내미세혈전도감소했을것으로생각되었다. 이논문에서 enoxaparin은간의저항을유발하는물질과관련하여문맥압을감소시켰고이러한발견을통해서 enoxaparin의간경변증환자에서문맥혈전의치료와예방이외의추가적인치료효과에대한연구가필요할것이다. www.kasl.org 17
제 22 차대한간학회추계학술대회 논평 ) 간경변증에서문맥압을낮출수있는약제는전통적으로사용하는 non-selective betablocker 이외에아직까지효과적인약물이없는상태로최근의연구들에서혈관기전과연관되어문맥압을낮출수있는약제에대한기초및임상연구를보여주었다. 향후이를바탕으로새로운문맥압항진증의치료제개발이이루어져야할것이다. References 1. Grønbæk H, Rødgaard-Hansen S, Aagaard NK, Arroyo V, Moestrup SK, Garcia E, et al; CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium.. Macrophage activation markers predict mortality in patients with liver cirrhosis without or with acute-on-chronic liver failure (ACLF). J Hepatol. 2016 Apr;64(4):813-822 2. Ariza X, Graupera I, Coll M, Solà E, Barreto R, García E, et al; CANONIC Investigators, EASL CLIF Consortium..Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a biomarker of acute-on-chronic liver failure and prognosis in cirrhosis. J Hepatol. 2016 Jul;65(1):57-65. 3. Clària J, Stauber RE, Coenraad MJ, Moreau R, Jalan R, Pavesi M, et al; CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium and the European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF-CLIF). Systemic inflammation in Decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology. 2016 Oct;64(4):1249-64. 4. Kang DJ, Betrapally NS, Ghosh SA, Sartor RB, Hylemon PB, Gillevet PM, et al. Gut microbiota drive the development of neuroinflammatory response in cirrhosis in mice. Hepatology. 2016 Oct;64(4):1232-1248. 5. Hackstein CP, Assmus LM, Welz M, Klein S, Schwandt T, Schultze J, et al. Gut microbial translocation corrupts myeloid cell function to control bacterial infection during livercirrhosis. Gut. 2016 Jul 18. pii: gutjnl-2015-311224. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311224. [Epub ahead of print] 6. Úbeda M, Lario M, Muñoz L, Borrero MJ, Rodríguez-Serrano M, Sánchez-Díaz AM, et al. Obeticholic acid reduces bacterial translocation and inhibits intestinal inflammation in cirrhotic rats. J Hepatol. 2016 May;64(5):1049-1057. 7. Mookerjee RP, Pavesi M, Thomsen KL, Mehta G, Macnaughtan J, Bendtsen F, et al; CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Treatment with non-selective beta blockers is associated with reduced Severity of Systemic inflammation and improved survival of patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2016 Mar;64(3):574-582. 8. Trebicka J, von Heydebrand M, Lehmann J, Tofteng F, Busk T, Jensen HL, et al. Assessment of response to beta-blockers by expression of βarr2 and RhoA/ROCK2 in antrum mucosa in cirrhotic patients. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1265-1273. 9. Bhardwaj A, Kedarisetty CK, Vashishtha C, Bhadoria AS, Jindal A, Kumar G, et al. Carvedilol delays the progression of small oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. Gut. 2016 Jun 13. pii: gutjnl-2016-311735. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311735. [Epub ahead of print] 10. Dam G, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis inpatients with cirrhosis with ascites. Hepatology. 2016 Oct;64(4):1265-1272. 11. Tsai CF, Chen MH, Wang YP, Chu CJ, Huang YH, Lin HC, et al. Proton Pump Inhibitors Increase Risk for Hepatic Encephalopathy in Patients With Cirrhosis in Population Study. Gastroenterology. 2016 Sep 14. pii: S0016-5085(16)35032-6. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.007. [Epub ahead of print] 12. Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, Turnes J, Hernandez-Guerra M, Genesca J, et al; BLEPS Study Group. Addition of Simvastatin to Standard Therapy for the Prevention of Variceal Rebleeding Does Not Reduce Rebleeding but Increases Survival in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2016 May;150(5):1160-1170. 13. Drolz A, Horvatits T, Roedl K, Rutter K, Staufer K, Kneidinger N, et al. Coagulation parameters and major bleeding in critically ill patients with cirrhosis. Hepatology. 2016 Aug;64(2):556-568. 14. Cerini F, Gonzalez JM, Torres F, Puente Á, Casas M, Vinaixa C, et al. Impact of anticoagulation on upper-gastrointestinal bleeding in cirrhosis. A retrospective multicenter study. Hepatology. 2015 Aug;62(2):575-583. 15. Bihari C, Anand L, Rooge S, Kumar D, Saxena P, Shubham S, et al. Bone marrow stem cells and their niche components are adversely affected in advanced cirrhosis of the liver. Hepatology. 2016 Oct;64(4):1273-1288. 18 대한간학회
장재영 간경변증및문맥압항진증 16. Suk KT, Yoon JH, Kim MY, Kim CW, Kim JK, Park H, et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016 Jun 23. doi: 10.1002/hep.28693. [Epub ahead of print] 17. Garcia-Pras E, Gallego J, Coch L, Mejias M, Fernandez-Miranda G, Pardal R, et al. Role and therapeutic potential of vascular stem/progenitor cells in pathological neovascularisation during chronic portal hypertension. Gut. 2016 Mar 16. pii: gutjnl-2015-311157. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311157. [Epub ahead of print] 18. Cerini F, Vilaseca M, Lafoz E, García-Irigoyen O, García-Calderó H, Tripathi DM, et al. Enoxaparin reduces hepatic vascular resistance and portal pressure in cirrhotic rats. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):834-842. www.kasl.org 19