제 14 회 최악의암사망률, 폐암 : 발암의원인그리고예방과치료 이호영 교수 서울대학교약학대학 학력 1984 이화여자대학교약학전공학사 1986 이화여자대학교약학전공석사 1992 이화여자대학교미생물학전공박사 경력 1992. 3-1995. 6 부산대학교박사후연구원 1995. 8-1997. 4 미국텍사스대 M. D. Anderson 암연구소박사후연구원 1997. 4-1999. 7 미국텍사스대 M. D. Anderson 암연구소 Research Associate 1999. 7-2005.8 미국텍사스대 M. D. Anderson 암연구소조교수 2005. 9-2009.8 미국텍사스대 M. D. Anderson 암연구소부교수 2009. 9-2011.2 미국텍사스대 M. D. Anderson 암연구소교수 2011. 3-현재 서울대학교약학대학교수 2012. 9-현재 대한암학회이사 2017-현재 한국과학기술한림원정회원 2017-현재 대한약학회정보위원장 2017-현재 여성생명과학기술포럼이사 수상내역 2005-2008 The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, E. N. Cobb Faculty Scholar Award 2017 신풍호월학술회 / 서울대학교약학대학신풍호월학술상 2017 생화학분자생물학회마크로젠여성과학자상 2018 삼일문화재단삼일문화상 2018 한국로레알-유네스코여성과학자상학술진흥상 연구분야 폐암, 폐기종등폐질환발생및진행기전과이들폐질환의예방 / 치료방법개발연구 항암치료제의내성발생기전및제어방안연구 폐질환예방 / 치료를위한천연물및합성신약개발연구 44 www.ksmcb.or.kr
최악의암사망률, 폐암 : 발암의원인그리고예방과치료 서론암은현대인의건강한삶을위협하는질환이다. 암은인구 10만명당 153명으로국내에서독보적인사망원인 1위질환으로알려져있다. 이중폐암으로인한사망자는인구 10만명당 35.1명으로성별을불문하고암으로인한사망자중가장큰비중을차지하며, 전세계적으로도폐암은 20대사망원인질환중 5위에해당되는주요사망원인질환이다 [ 그림 1]. 금연운동의확산으로폐암에걸릴확률이높은흡연자의비중은점점감소하는추세이지만, 미세먼지등이일으키는대기오염이갈수록심각해지면서폐암은앞으로도주요사망원인이될것으로전망되고있다. 이번강연에서는주요사망원인인폐암의원인, 발생기전과이를예방또는치료할수있는방법에대해서알아보고자한다. 그림 1. 폐암의종류및치료방법 폐암은호흡기관인폐에발생되는악성종양으로, 암세포의크기와형태를기준으로비소세포폐암 (non-small cell lung cancer; NSCLC) 과소세포폐암 (small cell lung cancer; SCLC) 로나뉜다. 한국분자 세포생물학회 45
최악의암사망률, 폐암 : 발암의원인그리고예방과치료이호영 비소세포폐암은폐암중 80-85% 에해당되며, 이는다시선암 (Adenocarcinoma), 편평상피세포암 (Squamous cell carcinoma), 대세포암 (Large cell carcinoma) 로구분된다. 현재폐암치료를위해사용되고있는분자표적항암제 (molecular targeted therapy) 나면역항암요법 (cancer immunotherapy) 는비소세포폐암을대상으로한다. 조기발견된비소세포폐암은수술로종양을절제하는요법을실시하는데, 종양이큰경우항암화학요법이나방사선요법을실시하여종양의크기를감소시킨후수술을시행하기도한다. 수술후에는남아있는암을제거하고재발을막기위하여항암또는방사선요법을실시한다. 주변조직또는다른장기로전이가진행되어수술이불가능할경우항암화학요법, 방사선요법등으로생명연장을시도한다. 소세포폐암은발견시이미다른장기로전이가된경우가대부분이기때문에항암화학요법또는방사선요법을실시한다. 폐암의발생률이위암보다낮음에도불구하고 ( 국내에서폐암발생률은위암, 대장암, 갑상선암에이어 4위에해당됨 ) 폐암으로인한사망률이가장높은이유는절반정도의환자가다른조직으로전이가진행된 4기에발견되기때문이다. 이에따라보건복지부는 2019년부터폐암에대해서도무료검진을실시하기로하여, 앞으로조기진단으로인하여폐암사망률이감소될수있을것으로여겨진다. 폐암의원인 1) 흡연폐암의주요원인은흡연이다. 담배에존재하는 5,000여종의화학물질중 74종은국제암연구기관 (International Agency for Research on Cancer; IARC) 에서발암원으로분류한물질이다. 여러발암원들중에서다환방향족탄화수소 (polyaromatic hydrocarbon, PAH) 에속하는 benzo[a] pyene (B[a]P) 과니트로사민 (nitrosamine) 화합물로담배특이적인발암원인 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) 가주요발암원으로알려져있다. 이들발암원들은간에있는효소 cytochrome P450에의해대사되어 benzo(a)pyrene 7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE), 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) 등의활성대사체로전환되며, 활성대사체들은 DNA와반응하여 DNA 구조를변형시켜정상적인 DNA 복제를방해하여유전자의돌연변이를유발하고, 결국암을일으킨다. 직접흡연뿐아니라간접흡연도폐암의주요원인으로알려지고있다. 2) 대기오염등환경적요인최근국내주요대기오염원인미세먼지 (fine particulate matter) 는비흡연자에서의폐암의원인으로여겨지고있으며, 미세먼지농도또는노출량의증가가폐암발생위험도또는사망률의증가와상관성이있다는연구결과가발표되고있다. 세계보건기구에서도미세먼지가폐암, 만성폐쇄성폐질환등여러질환의원인이되며, 폐암사망자의 25% 의원인질환으로추정된다고제시하고있다. 또한음식조리중에발생되는연기에들어있는 PAH( 다환방향족탄화수소, Polycyclic Aromatic 46 www.ksmcb.or.kr
제 14 회 Hydrocarbons) 가비흡연여성들의폐암요인으로여겨지고있으며, 자연중에기체형태로존재하는방사성원소인라돈도폐암의주요원인으로여겨지고있다. 라돈은시멘트와같은건축자제로부터방출되어실내, 특히지하에축적되는것으로알려지고있으며, 미국환경보호국 (Environmental Protection Agency, EPA) 에서는미국에서라돈에의한폐암사망이매년 21,000명에이를것으로추정하고있다. 3) 기타가족중폐암환자가있으면발병위험이 2-3배증가되는것으로알려지고있으며, 직업상석면, 규산분진, 중금속등에노출되는경우에도폐암발생률이증가된다고알려졌다. 만병의근원으로여겨지고있는만성스트레스는직접적인폐암원인은아니지만, 본연구진의최근연구결과에의하면만성스트레스에노출된마우스에서발암원노출또는발암유전자변이에의한폐암발생이촉진되는것으로나타나, 만성스트레스가폐암의발생을촉진함을확인하였다. 폐암의치료와예방조기발견된폐암은외과수술로절제하지만, 절반정도의환자가여러장기로전이암이발생된말기에발견되며이러한경우에는수술이불가능하다. 수술전후또는말기암환자의경우항암화학요법, 방사선요법을실시하게된다. 폐암치료를위한항암제는화학항암제 (chemotherapy), 분자표적항암제, 면역항암요법으로크게구분할수있다. 화학항암제는암세포가세포분열이활발함을이용하여 DNA의합성을억제하거나, 세포분열시작용하는 tublin polymerization( 튜블린중합반응 ) 을변화시키거나, DNA 이중나선에끼어들어가 DNA 손상을유발하여세포분열을억제하고세포자멸을유발하는약물이다. 암세포선택적인항암요법의개발에도불구하고화학항암제는항암화학요법에서기본적으로적용되는방법이다. 그러나암세포선택적이아니라골수세포등세포분열이활발한정상세포에도작용하기때문에암환자들에게서나타나는각종부작용 ( 오심, 구토, 탈모, 조혈기계이상등 ) 의원인이된다. 이러한부작용은환자의암치료에대한순응도를낮출뿐아니라암환자의삶의질을나쁘게하므로, 보다암세포선택적으로작용할수있는항암화학요법을개발하게되었다. 또한내성으로인한암재발도여전히문제가되고있다. 암세포가성장, 분열하고전이하는데관여되는여러분자생물학적작용기전이밝혀지면서정상세포에비하여암세포선택적으로활성화되는세포신호전달체계가확인되었고, 세포표면세포막에위치하면서성장인자 (growth factor) 에결합하여성장촉진및사멸억제신호전달을활성화시키는수용체티로신인산화효소수용체 (receptor tyrosine kinase) 를중심으로암세포에서과활성화된키나아제 (kinase) 의활성화를억제하는저분자화합물또는항체를분자표적항암제라고한다. 폐암치료를위하여임상사용승인된약물은상피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 및 한국분자 세포생물학회 47
최악의암사망률, 폐암 : 발암의원인그리고예방과치료이호영 역형성림프종인산화효소억제제들이다. EGFR 억제제중폐암치료에는저분자티로신키나아제억제제 (small molecule tyrosine kinase inhibitor) 들이사용되고있는데, 1세대억제제인 getifinib 및 eroltinib, EGFR에비가역적으로작용하여활성화를억제하는 2세대억제제인 afatinib, 1세대억제제의내성환자에서발견된 EGFR의 2차돌연변이 T790M을억제하는 3세대억제제인 osimertinib이임상사용중이다. ALK 억제제는 crizotinib과 ceritinib이임상사용중인약물들이다. 암세포선택적으로작용하는이점에도불구하고, 분자표적항암제는특정유전자의돌연변이를지닌환자들에게만적용할수있기때문에적용대상이한정적이고, 화학항암제에서나타나는부작용들이여전히나타날뿐아니라, 내성으로인한치료효과감소도문제가되고있다. 면역항암요법은세포독성 T 세포의활성화를무력화시키는 CTLA-4(Cytotoxic T-lymbhocyte associated protein 4( 세포독성 T세포연관단백질 4)) 또는 PD1/PDL1((Programmed cell death 1, 세포사멸단백질 1), 세포사멸단백질리간드 1) 신호전달을억제하여 T 세포의활성화를통하여항암작용을일으키는방법이다. 현재 PD/PDL1 신호전달을억제하는 nivolumab, pembrolizumab이폐암치료를위하여임상사용중이고, 일부환자에서획기적인치료효과를나타내어폐암으로인한사망률을크게감소시킬수있을것으로기대되고있다. 그러나최근개발된면역항암요법마저도내성으로인한치료효과저하및암재발이나타난다. 항암제내성은항암제배출펌프발현의증가, 항암제대사촉진, 상피세포에서중간엽세포로의전환등기존화학항암제의내성기전과더불어, 분자표적항암제및면역항암제는항암제의작용점이되는표적이돌연변이되어약물의작용을억제하거나, 표적억제에따른성장촉진신호전달활성화저하를보상할수있는다른신호전달이활성화되거나, 면역억제종양미세환경이형성되거나후성유전학적인 DNA 또는히스톤의변형 (modfication) 이일어나는등의기전이내성기전으로알려지고있다. 이에따라내성을극복할수있는복합항암요법전략을마련하는연구와더불어, 새로운표적항암제를개발하기위한표적발굴및의약품개발을위한많은연구가진행되고있다. 암세포에과발현되어있는여러분자표적중, 인슐린유사성장인자수용체 (insulin-like growth factor receptor, IGF1R) 는인슐린과유사한구조를가진성장인자인 IGF1 또는 IGF2에결합하는수용체로세포성장촉진, 세포사멸억제, 항암제내성회득, 암세포전이능획득등암화및악성화를촉진하는역할을하는신호전달을활성화시킨다. 이에따라 IGF1R을억제하는표적항암제들이개발되어임상시험이실시되었는데, 초기임상시험에서는종양이완전히소실되는획기적인치료효과를나타내었으나이후진행된임상시험에서는환자의치료효과가미미하거나당뇨유사증상과같은각종부작용으로인해임상시험을포기하는환자가나타나면서결국임상진입에실패하였다. IGF1R 신호전달억제작용을보상할수있는다른신호전달의활성화와같은기존연구결과와더불어, 본연구진은최근 IGF1R 표적항암제인 cixutumumab에의하여결합하지못한 IGF1이세포표면에존재하는세포외기질과세포간의결합을매개하는인테그린 (integrin) beta3에대신결합하여인테그린신호전달을활성화시키고, 이에따라하위신호전달인 Src라는티로신키나아제가활성화되어 IGF1R 표적항암제의항암작용을억제한다는기전과 IGF2가매개하는종양-종양미세환경구성세포간의상호작용변화에의한 IGF1R 표적항암제 48 www.ksmcb.or.kr
제 14 회 의내성기전을밝힌바있다. 이와같이내성으로인한항암치료효과감소및암재발이빈번하고, 특히폐암환자의절반가량이완치가불가능한말기에발견된다는점을고려하면, 암예방이폐암의사망률을낮추는데중요한역할을할수있다고생각된다. 그러나현재까지알려진폐암예방법은금연이유일하며, 독성이없어장기간투여할수있는화합물을활용하여암화의진행을막거나역전시킬수있는화학적암예방 (cancer chemoprevention) 법은아직임상에적용되지못하고있다. 흡연외에도미세먼지등개인이통제할수없는환경적요인에의한폐암발생이앞으로증가될것이라는점을고려하면, 효과적인암예방제가개발되어흡연자 / 흡연경력자등폐암고위험군에적용된다면폐암의발생률및그로인한사망률을낮추는데기여할수있을것으로여겨진다. 이런관점에서본연구진이최근에제시한바있는칼슘채널차단제고혈압치료제를이용한폐암예방법은, 현재임상사용중인약물의임상용도를변경시켜암예방제로적용하므로사람에대한독성이검증된방법이라는점에서추후임상시험을통하여유효성이입증된다면앞으로폐암의예방을위해사용될수있는방법으로활용될수있을것으로기대된다. 한국분자 세포생물학회 49