FOCUSED ISSUE OF THIS MONTH J Korean Med Assoc 2016 January; 59(1):8-13 pissn 1975-8456 / eissn 2093-5951 http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2016.59.1.8 임신중혈전색전증 박준철 계명대학교의과대학산부인과 Thromboembolism in pregnancy Joon Cheol Park, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Pregnancy-related venous thromboembolism (VTE) is one of the leading causes of maternal morbidity and mortality, developed in the antenatal and postpartum periods of pregnancy. The incidence of VTE during normal pregnancy is four- to six-fold higher than in the general reproductive aged female population. Physiologic changes such as hypercoagulable state, decreased venous capacitance, and reduced venous blood flow due to mechanical obstruction from gravid uterus compromise this condition. The prominent risk factors for VTE are thrombophilia, history of circulatory disease and previous VTE, preeclampsia and related disorders, and Cesarean section. In case of suspicion of VTE, prompt diagnosis and management are needed with the caution of potential adverse effects on the fetus. Low molecular weight heparin treatment is preferred due to better safety, more consistent bioavailability, ease of administration, lower risk of drug-related osteoporosis and thrombocytopenia and easier monitoring. For pregnant women with acute VTE, adjusted-dose subcutaneous low molecular weight heparin should be administrated antenatally and continued for at least 6 weeks postpartum. For prevention of VTE, mechanical prophylaxis such as physiotherapy, exercise, compression stockings, and intermittent pneumatic compression devices could be used. Thromboprophylaxis should also be considered for pregnant subjects with certain risks such as carriers of molecular thrombophilia or previously experienced VTE. Key Words: Pregnancy; Thromboembolism; Low-molecular-weight heparin; Thromboprophylaxis 서론 임신중혈전색전증은 1,000 분만당 0.7-1.7 정도발생하 며, 이중 80% 가심부정맥혈전이고, 폐색전증등이 20% 를 차지한다. 최근메타분석결과, 임신중혈전색전증발병시 사망률은 0.68% 이며재발률은 4.27% 였다 [1]. 따라서혈전 Received: November 20, 2015 Accepted: December 8, 2015 Corresponding author: Joon Cheol Park E-mail: jcpark@dsmc.or.kr Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 색전증은모성사망의중요한원인으로서, 모성사망의 10% 정도를차지하여 10,000분만당 1.1-1.5명의사망률을보인다 [2,3]. 혈전색전증의발병위험은임신기간동안 4-5배증가하며, 특히분만후 3개월간은 20-80배까지증가한다 [4]. 그기전으로는임신중혈액응고인자 VII, VIII, X 등이증가하는반면, 용해인자인 S 단백등은감소하기때문이며, 임신중크기가증가된자궁으로인하여골반내혈관이눌려혈액순환이저해되고, 혈장양의증가로정맥저류가심해지기때문이다. 이러한생리적변화이외에도다태임신으로자궁크기가더욱커지거나, 임신중독증이나제왕절개술로인한혈관손상이발생하는경우도위험인자가될수있다. 선천적또는후천적혈전성향증이있거나, 이전에혈전이발병한과거력이있는경우, 순환기계질환, 비만, 외상등의위 8 대한의사협회지
Park JC Thromboembolism in pregnancy 험인자가있는경우그위험은더욱증가하게된다 [5]. 혈전성향증은반복유산과관련하여많은연구가진행되었으며, 임신으로인한생리적변화에부가적으로혈전발생위험을증가시킴으로써태반관류를저해하고자연유산및태아의성장지연을유발한다 [6]. 최근에는반복유산치료를위해서뿐만아니라모체의심부정맥혈전을감소시키기위해예방적헤파린치료가시도되고있다 [7]. 본종설에서는임신중혈전색전증의진단및치료, 위험인자및예방적치료효과에관하여살펴보고자한다. 임신중혈전색전증의진단 혈전색전증의약 50% 는임신기간중일어나고, 50% 는분만후산욕기동안발생한다. 하지부종, 빈맥, 빈호흡, 호흡곤란같은혈전색전증의전형적인증상들은정상임신에서도흔히발생할수있는증상들이라진단에어려움을준다. 비임신시에는주로종아리정맥에발생하는데비하여, 임신중심부정맥혈전증은주로근위부특히좌측좌골정맥에흔히발생한다 [3]. 이는좌측좌골정맥이우측좌골동맥을교차하여지나갈때임신자궁에눌려서발생하는것으로생각되고있다. 한쪽다리만붓고동통을호소하거나, 호흡곤란, 흉통을호소할경우진단을위한검사를신속히진행하여야한다. 또한임신중좌골정맥혈전발생시에는골반이나둔위부동통을호소할수있고, 체외수정시술후내경정맥에혈전발생시에는목부위에동통을호소할수있어주의를요한다 [8]. D-dimer 검사는혈전색전증의선별검사로서유용하여, D-dimer가정상인경우혈전증가능성을배제할수있다. 그러나 D-dimer는정상임신에서도증가될수있어, 임신중진단효용성은논란의여지가있다 [9,10]. 임신기간중서서히증가하여분만이후정상화되므로임신분기별정상치를고려하여판단하여야한다 [2]. 특히임신중독증이있는산모에서유의하게증가되나, 임신합병증발생과는특별한관련이없었다고한다 [11]. 한연구에서 D-dimer 3.2 μg/ml 를기준으로할때양성예측률 7.4%, 음성예측률 95.5% 로 서, 3.2 μg/ml 이상인경우초음파검사에서혈전이발견될가능성이높으며폐색전증발생에주의하여야한다 [12]. 혈전색전증이의심되는경우우선시행할영상검사는하지초음파검사이다. 초음파검사에서혈전이발견되지않는경우도플러검사를병행하며, Duplex 초음파검사시근위부정맥에발생한혈전의경우민감도 97%, 특이도 94% 로보고되었으나, 원위부정맥의경우민감도 36% 로제한적이다 [2]. 임상적으로원위부정맥혈전이의심되나초음파에발견되지않는경우반복적검사가필요하다. 이는혈전이근위부로확대되면서발견가능성이높아지기때문이다. 또한골반내정맥에혈전이발생시에는증가된자궁과장내공기로인하여초음파로는진단이어려울수있으며, 이경우자기공명영상이도움이된다 [8]. 폐색전증이의심되는경우컴퓨터단층촬영폐동맥술과폐환기-관류스캔을시행할수있다. 이경우태아와모체에조사되는방사선에따른합병증을고려하여야한다. 컴퓨터촬영시모체에는 4-18 mgy, 태아는 0.003-0.131 mgy 정도방사선조사가되며, 산모유방이나태아에대한차폐가도움이될수있다. 또한사용된조영제는태반을거쳐태아의갑상선조직에영향을줄수있다. 폐환기- 관류스캔의경우모체에는 1-2.5 mgy, 태아에는 0.32-0.74 mgy로서, 태아에대한노출이더욱문제가된다 [4,13]. 따라서임산부에서는관류검사시행후이상소견을보이는경우환기검사를진행하기도한다. 컴퓨터단층촬영폐동맥술은민감도 94%, 음성예측률 99% 로폐색전증진단에유용하다 [14]. 혈전색전증의위험인자 임신기간중혈전색전증의발병위험은동일연령의비임산부에비하여 4-4.6배증가한다. 또한임신이진행될수록발병위험은증가하여, 3삼분기에는 6-9배증가한다. 실제발병률은 1삼분기에 10,000 임산부당 1건, 2삼분기에 1.4건, 3삼분기에는 3건정도발생하는것으로알려져있다 [5]. 또한진통및분만과정에서발생한혈관손상으로인하여, 분만후 3개월동안발병위험이더욱증가하며, 특히분만 2주 임신중혈전색전증 9
J Korean Med Assoc 2016 January; 59(1):8-13 이내가가장위험한것으로알려져있다 ( 교차비 84.0, 95% 신뢰구간 31.7-222.6) [15]. 산후혈전색전증의 50% 는분만첫 2주내에발병한다. 최근난임환자의증가로보조생식술을통한임신이증가하고있다. 체외수정에의한임신의경우자연임신에비하여혈전색전증발생이증가할뿐만아니라 ( 위험률 1.77, 95% 신뢰구간 1.41-2.23), 특히 1삼분기에발병이증가하는특징이있다 [16]. 이는과배란유도에따른난소과자극증후군과관련이있을것으로추정하고있다. 발병위험요소로는혈전성향증, 이전의혈전색전증또는순환기계질환의과거력, 임신중독증, 제왕절개술등이대표적이다 [5]. 또한고령, 비만, 흡연, 거동의제한, 루푸스나과민성대장증후군, 겸상적혈구빈혈증같은내과적질환또한발병을증가시킨다 [3]. 임신중혈전색전증이발병한환자의 30-50% 에서혈전성향증이진단된다 [17]. 혈전성향증이란 S 단백, C 단백, 항트롬빈 III 등의결핍이있거나, 프로트롬빈유전자변이나제5 혈액응고인자의유전자변이가있는경우로서, 임신중혈전색전증발병이 15.4배 (95% 신뢰구간 10.8-22.0) 증가한다. 특히제5인자동형접합변이가있는경우가가장위험하여 10,000 임산부당 700건이발생하고 ( 교차비 34.4, 95% 신뢰구간 9.9-120), 이형접합변이의경우 10,000 임산부당 270건 ( 교차비 8.3) 발생한다고알려져있다. 또한프로트롬빈동형접합변이는 26.4배, 이형접합변이는 6.8배증가하며, C 단백결핍은 4.8배, S 단백결핍은 3.2배, 항트롬빈 III 결핍또한 4.8배증가한다고알려져있다 [5,18]. 최근메타분석에서는제5인자나프로트롬빈의이형접합변이역시동형접합변이와비슷한위험도를보이므로, 이형접합변이를가진환자역시그위험성을간과해서는안된다고하였다 [19]. 항인지질항체 (anticardiolipin IgG or IgM, anti-β2glycoprotein-1 IgG or IgM, lupus anticoagulant) 가 12주간격으로두번양성이면서, 세번의자연유산이나 10주이후태아의사망, 또는임신중독증이나태반관류이상을동반한 34주이전의조산경험이있는경우항인지질항체증후군으로진단할수있으며, 임신중혈전위험이 15.8배증가한다 [20]. 미국산부인과학회권고안에서는혈전성향증에대한선별검사를골절이나수술등특별 한혈전유발요인없이과거혈전증이발생하였거나, 혈전성향증의가족력이있는경우시행하도록하였으나, Stegnar [21] 는흔히발생하지않는정맥에혈전이발생한경우, 임신중이나호르몬치료중에혈전이발생한경우등에도선별검사를시행하도록주장하였다. 혈전성향증은민족간의큰다양성을보이므로국내실정에맞는적응증과검사종류에대한치료지침이요구된다하겠다. 이전에혈전이발생한과거력이있는임산부의경우역시임신중재발위험이 3-4배증가한다. 임신기간중 10,000명당 400-600건, 산욕기동안 400-800건의혈전색전증이재발하는것으로알려져있다 [5,7]. 그러나한전향적연구에서는임신기간중재발률이 10,000명당 240건으로서크게증가하지않으며, 특히혈전성향증이없이혈전병력만있는환자에서는재발이없었다고보고하였다 [22]. 이는연구에참여한환자의위험인자와혈전발생원인에따른층화분석이필요하다는것을시사한다. 임신중독증환자의경우임신기간중에는발병이크게증가되지않으나, 산욕기동안혈전색전증발생이 1.6배증가되었다. 제왕절개술역시발병위험이 4.9배증가된다. 국내연구에서도임신중독증은 9.8배, 제왕절개술은 4.2배증가시키는것으로보고되었다 [23]. 임신중혈전색전증의치료 혈전색전증이강력히의심되는경우에는확진이되기전이라도치료를먼저시작할수있으며, 임신중에는태반을통과하지않는헤파린이치료선택약제이다 [8,10]. 특히저분자량헤파린이선호되는데, 이는투여가용이하고, 반감기가더길고, 일정한생체반응을보일뿐만아니라, 골다공증이나혈소판감소와같은헤파린관련부작용이적기때문이다 [7]. 임신기간중헤파린투여용량은체중에따른조절이필요하며, 혈중항Xa 농도를기준으로조절하기도한다. 또한혈장양의증가와신장투과율의증가로하루두번투여가필요하다는주장이있으나, 환자의순응도와투여편의성을고려하여하루일회투여하기도한 10 대한의사협회지
Park JC Thromboembolism in pregnancy 다. 실제하루일회투여와두번투여에따른혈전재발률이나출혈등합병증발생에차이가없다는보고도있다 [24]. 즉초기치료로서 enoxaparin 1 mg/kg를 12시간마다투여하거나, dalteparin 100 units/kg를 12시간마다또는 200 units/kg를하루한번투여하고, 이후혈중항 Xa 농도 0.5-1.2 units/ml을유지할수있도록용량조절하기도한다 [4,20,25]. 임신전기간동안사용을원칙으로하며, 최소 3개월이상은투여하여야한다. 저분자량헤파린의경우유도분만이나제왕절개술시행하루전에는중지하였다가분만 6-12시간이후다시시작하며, 출산후 6주간은치료를유지하여야한다 [7]. 혈전색전증이발병한임산부에게저분자량헤파린투여후생존아출생률은 97% 이었으며, 합병증으로는골밀도의감소, 출혈, 혈소판감소등이있다 [26]. 따라서헤파린처방시골다공증발생위험을감안하여칼슘을병합처방하여야하며, 출혈이있는경우에는혈액검사를시행하고헤파린용량조절이필요할수있다. 경구용와파린의경우태반을통과하므로임신초기에복용시기형위험이증가하며, 임신 3삼분기에복용하는경우태아두개내출혈위험을증가시킨다 [9]. 특히임신 6-12주사이에와파린을복용하는경우코형성저하증, 골단이상등의기형이발생하므로, 와파린복용중이던여성은임신을확인하는즉시헤파린으로전환하여야한다 [4]. 와파린이혈전예방효과가더크고경구복용의편리성으로인하여인공심장판막환자에서임신중기동안사용하기도하지만, 적어도임신 6-12주와분만 2주전에는와파린복용을피하는것이좋다 [2]. 와파린대사물이모유에서검출되기는하지만활성도가낮아서수유기간에와파린사용은안전하다 [17]. 혈전색전증의예방치료 혈전색전증을예방하기위해서는하지의능동적또는수동적운동, 분만후조기보행이중요하며, 탄력스타킹이나간헐적공기압박기등을사용할수있다. 또한저분자량헤파린등을예방적으로투여할수도있다. 일반적으로혈전색전증과거력이있거나, 혈전성향증특히항인지질항체증후 군, 제5인자유전자변이, 프로트롬빈유전자변이, 항트롬빈 III 결핍이있는경우예방적헤파린치료가권유된다 [2]. 예방적헤파린투여는임신이확인되는즉시, 가능한일찍부터치료를시작하는것이좋다 [6]. 임신전기간동안지속적으로사용하여야하며, 분만전에중지하였다가분만 6-12시간이후다시시작하여야한다. 산욕기특히분만후 2주간위험성이가장높으므로, 분만이후 3-6 주간은예방적치료를유지하여야한다. 따라서예방적헤파린치료는혈전색전증의발병위험도뿐만아니라장기간의헤파린치료로인한환자의불편, 비용과합병증등을고려하여결정되어야한다. 이전에혈전색전증이발생했던여성이임신한경우, 혈전색전증의재발을막기위한예방적헤파린투여는 enoxaparin 40 mg 단회요법, dalteparin 5,000 units 단회요법, 또는혈중항 Xa 농도 0.2-0.6 units/ml로유지하는용량조절요법등이시도되었으며, 비슷한효과를보였다 [7]. 예방적치료를하지않는경우, 임신기간중재발률이 4-6%, 산욕기동안 6-8% 재발을보인데비하여, 예방적헤파린치료를시행한경우임신중재발률이 2% 로유의한감소효과를보였다 [5]. 그러나산욕기동안의혈전재발률은예방적헤파린치료에도불구하고유의한감소가없었다는보고도있으며 [27], 이는위험도가높은환자에서충분한용량이사용되지않았을수있다. 혈전과거력이있는환자중, 임신이나피임약사용과관련하여혈전이발병했던환자에서임신중재발위험도가더높다. 이를바탕으로미국내과협회의치료지침에서는임신이나피임약사용과관련하여혈전이발병하였거나, 여러번혈전이발병한환자에서만임신전기간동안예방적치료를시행하고, 그렇지않은환자에서는임신기간중관찰만을권고하였다. 그러나분만후에는혈전과거력이있는모든환자에서헤파린또는와파린을 6주간투여할것을권고하였다 [7]. 혈전성향증을가진환자에서임신중혈전색전증이발병할위험이높으므로, Bagaria와 Bagaria [2] 는항인지질항체증후군, 제5인자유전자변이, 프로트롬빈유전자변이, 항트롬빈 III 결핍이있는경우예방적헤파린치료를고려하여야한다고하였다. 그러나선천적또는후천적혈전성향증 임신중혈전색전증 11
J Korean Med Assoc 2016 January; 59(1):8-13 Table 1. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis 중어떤환자에서예방적헤파린치료를시행할것인지에관 해서는논란이있다. Di Micco 와 D'Uva [28] 는하나이상의 혈전성향유전자의동형접합변이가있거나, 둘이상의혈전 성향유전자의이형접합변이가있거나, 하나이상의선천성 혈전성향증과하나이상의후천적혈전성향을가진경우, 혈 전이발생한과거력이있는경우에한하여예방치료를하자 고하였다. 혈전성향증중에서제 5 인자의동형접합변이, 프 로트롬빈동형접합변이가있는경우특히위험하며, 혈전성 향증의종류에관계없이혈전이발생한가족력이있는경우 혈전발생위험이 2-3 배증가한다. 이를바탕으로미국내과 협회에서는제 5 인자나프로트롬빈동형접합변이가있고혈 전이발생한가족력이있는경우는임신전기간과분만후 6 주간예방적치료를권고하였다. 제 5 인자나프로트롬빈동 형접합변이가있으나가족력이없는경우, 그외의혈전성 향증이있으면서혈전이발생한가족력이있는경우는임신 기간은감시만하고분만후에는예방적치료를시행하도록 하였다. 또한, 그외의혈전성향증이있으면서가족력이없 는경우는임신기간및분만후감시만철저히하도록권고 하였다 [7]. 항인지질항체증후군환자에게는저용량아스피 린 (75-100 mg/d) 과헤파린병합치료를받는것이권장된 다 (Table 1) [7]. Antepartum Postpartum Acute VTE LMWH LMWH or vitamin K antagonists until 6 weeks Thromboprophylaxis PHX of VTE low risk (single episode of VTE, not related to pregnancy or estrogen) PHX of VTE moderate to high risk (single unprovoked VTE, pregnancy or estrogen related, or multiple prior unprovoked VTE) FVL or PT homozygous with FHX for VTE Clinical vigilance Prophylaxis with LMWH Prophylaxis with LMWH Prophylaxis (with LMWH or vitamin K antagonists for 6 weeks) Prophylaxis (with LMWH or vitamin K antagonists for 6 weeks) Prophylaxis (with LMWH or vitamin K antagonists for 6 weeks) All other thrombophilias with FHX for VTE Clinical vigilance Prophylaxis FVL or PT homozygous without FHX for VTE Clinical vigilance Prophylaxis All other thrombophilias without FHX for Clinical vigilance Clinical vigilance VTE APA syndrome (APA criteria based on a history of three or more pregnancy losses) Prophylaxis with LMWH combined with low dose aspirin - Evidence based clinical practice guideline of American College of Chest Physicians 2012 [7]. VTE, venous thromboembolism; LMWH, low molecular weight heparin; PHX, past history; FVL, factor V leiden gene; PT, prothrombin gene; FHX, family history; APA, antiphospholipid antibody. 결론 임신중에는혈액응고인자의증가, 혈관벽의손상, 혈류저류등으로인하 여혈전색전증의위험이현저히증가되 며, 모성사망의중요한원인이된다. 하 지부종, 호흡곤란, 빈맥등은임신중흔 히있을수있는증상일뿐만아니라, 영 상진단역시태아와모체에방사선조사 등의제한점이있다. 또한임신중발생 한혈전색전증의진단이나항응고제치 료의적정성을평가한대단위전향적인 연구역시부족한실정이다. 임신중혈 전색전증이발병한경우에는저분자량 헤파린이가장안전한약제로서, 임신 전기간뿐만아니라분만후 6 주까지치료를지속하도록권 고된다. 혈전성향증이나과거혈전이나순환기계질환등의 위험인자가있는경우하지운동, 탄력스타킹, 간헐적공기 압박기등을권고하고예방적헤파린치료를고려하여한다. 찾아보기말 : 임신 ; 혈전색전증 ; 저분자량헤파린 ; 혈전예방 ORCID Joon Cheol Park, http://orcid.org/0000-0002-4103-5969 REFERENCES 1. Kourlaba G, Relakis J, Kontodimas S, Holm MV, Maniadakis N. A systematic review and meta-analysis of the epidemiology and burden of venous thromboembolism among pregnant women. Int J Gynaecol Obstet 2015 Oct 9 [Epub]. http://dx.doi. org/10.1016/j.ijgo.2015.06.054. 2. Bagaria SJ, Bagaria VB. Strategies for diagnosis and prevention of venous thromboembolism during pregnancy. J Pregnancy 2011;2011:206858. 3. James AH. Thrombosis in pregnancy and maternal outcomes. Birth Defects Res C Embryo Today 2015;105:159-166. 4. Konkle BA. Diagnosis and management of thrombosis in pregnancy. Birth Defects Res C Embryo Today 2015;105:185-189. 5. Parunov LA, Soshitova NP, Ovanesov MV, Panteleev MA, 12 대한의사협회지
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