약국경영 - 불면증과약국경영 (1) - 저자김성철영남대학교임상약학대학원겸임교수 개요 현대생활을영위하면서받는수많은스트레스는인간의가장중요한욕구인수면의질을떨어뜨리는주범이다. 잠을잘잘수는없으나그원인을밝히기는매우어려운질병또는증상이불면증이다. 불면증은일종의수면장애 (sleep disorder) 로써현재국내환자수는지난 5년전에비하여거의 2배이상증가하였고진료비는 5배이상증가되고있다. 불면증치료는지금까지강제로수면을유도하는최면진정제로만치료를해오고있고약국에서의역할은전무한실정이다. 본호에서는수면의생리, 수면과관련된신경전달물질, 수면과관련된수용체, 불면증의병태, 불면증의치료제중최면진정제, 항우울제, 항불안제는제외하고약국임상에서이용할수있는일반의약품및식품을중심으로알아본다. 키워드 수면의생리, 신경전달물질, 멜라토닌수용체, 아데노신수용체, 세로토닌, 렘수면, 비렘수면, 수면을위한음식들, 수면관련일반의약품, 잘자기위한 10가지방법 1. 서론 잠은사람의하루생활중약 1/3을차지하는매우중요한부분이다. 잠자는동안우리는육체적정신적활력을회복하게되는데, 이는우리뇌에있는생체시계가적극적으로관여하여낮에는활동을, 밤에는잠을자게하는것이다. 따라서잠을제대로못이루면신체와정신에많은문제가발생한다. 인간이잠을자야하는이유는다음과같은가설에기인된다. 수면기능에대한여러설명중첫째, 회복가설이다. 뇌또는신체의손상이각성상태그자체로인해발생하고수면은이와같은손상을회복시키는생리적인과정들을수행한다는것이다. 둘째에너지보존가설이다. 수면이에너지를보존하는기능을가진다는뜻인데이는수면이지나치게긴시간동안우리몸이활동하는것으로부터강제적인휴식을마련해주는것에기인한다. 수면시에는깨어서쉴때보다약 8-10% 정도대사율이감소하는것으로알려져있다. 셋째학습가설이다. 수면이학습과기억과정에중요한역할을한다는뜻으로, 새로운정보를기억하게하는정보고정과정이렘수면중이루어진다는것이다. 렘수면시기에는뇌의산소소비량, 뇌혈류량이증가하며뇌피질및망상계신경들이강한활성도를보여기능적으로활성화된시기임을보여주며, 수면손실은연상기억에나쁜영향을준다. 본호에서는수면의생리와불면증치료와관련한일반의약품의작용기전을중심으로살펴보고자한다. 2. 본론 1
1) 정상수면의기능 (1) 낮동안소모되고손상된부분을회복시켜주는기능 (2) 수면동안체온을내림으로서생체에너지를효율적으로관리 (3) 발생학적기능 : 렘수면 (REM수면) 은특히신생아에게서많이나타난다. (4) 인성학적기능 : 낮동안에생존기능과본능적보존기능을잘할수있도록준비시키고조절 (5) 인지적기능 : 학습된정보를재정리하여기억으로정리 ( 렘수면시 ) (6) 감정조절기능 : 불쾌하고불안한감정들을꿈과정보처리를통해저하시키는기능 2) 수면의단계 수면은빠른눈운동을동반하는렘수면과비렘수면으로구분된다. 수면은비렘수면으로시작하며비렘수면- 렘수면주기가하루밤에 90-120분간격으로 4-5회반복된다. 비렘수면은 4단계로나뉘고단계가진행함에따라수면이깊어지고깨우려면더많은자극이필요하다. 학령기이후각성기의뇌파는눈을감은상태에서 8-12 Hz의알파 (α) 파가후두부에서관찰되며안구운동과눈깜빡거림등에의한잡파가섞일수있다. 수면이진행하면뇌파는 4-7 Hz의세타 (θ) 파를보이며차츰전위가낮아지고느린안구운동을동반하며두정부예파 (vertex sharp transient) 가나타나는데이를제 1단계수면이라고한다. 제 2단계수면에서는특징적으로 K 복합체 (K-complex) 와함께 12-14 Hz의수면방추파 (sleep spindle) 가두정엽부위에나타난다. 제 3, 4 단계수면에서는고진폭 (>75 μv) 의 0.5-3 Hz 델타 (δ) 파가증가하게되며이러한수면을깊은수면 (deep sleep), 혹은서파수면 (slow wave sleep) 이라고부른다. 정의상델타파가 20-50% 정도를차지할때제 3 단계수면이라고하며 50% 가넘으면제 4단계수면이라고한다. 이와같은서파수면은주로수면주기의첫 1/3에서가장많이나타나고, 수면후반부로가면서점차사라진다. 첫렘수면은잠들고약 80-100분후에나타나는데뇌파소견상저진폭의 8-13 Hz의알파파와함께주기적인눈의빠른움직임과근긴장도소실을보이는것이특징이다. 이시기에주로꿈이나타나며 (80%), 마치각성시의뇌파와비슷하기때문에이러한렘수면을활성 (activated) 수면이라고한다. 렘수면은다시비동기성 (desynchronized) 뇌파와근무력이지속적으로나타나는긴장성 (tonic) 렘수면과간간히빠른눈운동과함께불규칙적인호흡및심박동수를보이는위상성 (phasic) 렘수면으로나눌수있다. 렘수면은수면의후반부 1/3에서가장잘나타난다.( 그림-1) [ 그림 1] 수면사이클 2
3) 수면에서의생리학적변화 수면중에는대부분부교감신경이활성화되고그정도는깨어서조용히휴식하고있을때보다더높다. 그러나위상성 (phasic) 렘수면에서는교감신경의활동성이증가한다. 비렘수면동안의에너지사용은깨어있을때에비해낮으며체온은깨어있을때보다낮게조정되어유지된다. 특징적으로렘수면중에는비렘수면과는달리떨림이나발한등의체온조절반응이없어주위의온도에따라체온이변한다. 서파수면시에는심박동수, 심박출량, 혈압등이깨어있을때에비해저하되나렘수면시에는심박동수와혈압이불규칙하게상승한다. 또한렘수면동안에는근긴장도, 골격근의운동과척추반사가가장많이감소한다. 연하운동은비렘수면중감소한다. 렘수면주기에따른음경의발기는청소년전기로부터시작되어이후연령증가와함께차츰빈도가감소된다. 성장호르몬의분비는수면시작과함께시작되어첫 1/3 서파수면에서가장많이분비되는데, 이는등쪽솔기핵 (dorsalraphe nucleus) 으로부터세로토닌이분비됨에따라비렘수면이시작되고시상하부의분비호르몬이자극되는것과연관된다. 유즙분비호르몬 (Prolactin) 은수면후 30분내지 90분에증가하기시작하여이른아침시간에최고조를보인다. 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone, FSH) 과황체형성호르몬 (Luteinizing hormone, LH) 도수면중에증가된다. 그러나코티졸 (Cortisol) 과갑상샘자극호르몬방출호르몬 (TSH-releasing hormone, TRH) 은수면중저하된다. 반대로잠을깨게되면성장호르몬과유즙분비호르몬의방출이억제되고, 코티졸과 TSH의농도가증가되게된다. 4) 수면과각성의일주기리듬및신경전달물질 자려고하는힘은이전의각성시간양에따른항상성과정 (sleep homeostatic process, process S) 과, 내재적인일주기리듬 (circadian process, process C) 에의해조절된다. 항상성이란이전에깨어있는시간이증가할수록수면에대한필요성이증가되는것즉수면압력이증가되는것을말한다. 정상적인수면량이감소한경우, 수면압력이높아지게되어낮시간동안에졸음이오게되고, 밤에깊은잠을자게된다. 정상적인수면이이루어진경우, 수면압력은깨어있는동안차츰증진되어취침시간에이르러최고치에도달하며아침에깰때에최저치를보인다. 이와같은일주기리듬을만들어내는생체시계는시상하부의전방부에양측으로놓인한쌍의상시각교차핵 (suprachiasmatic nuclei: SCN) 에존재한다. 전방시상하부 (anterior hypothalamus) 와시각전구역 (preoptic region) 은수면을유발하며전뇌기저부는수면시에활성화되는영역으로서수면의조절에참여한다. 연수의고립로 (solitary tract) 에있는신경원은서파수면시에그활성도가증가한다. 전방시상하부를자극할경우수면이유도됨과동시에심장박동, 혈압, 체온이감소하여수면과자율신경계사이에중요한상호작용이존재함을알려준다. 수면촉진물질로는 gamma amino butyric acid(gaba), 아데노신, 아세틸콜린, 세로토닌, 그리고몇가지수면유발펩타이드가알려져있으며, 아세틸콜린과세로토닌은수면및각성에모두참여한다. 배측외측시각전핵 (Ventrolateral preoptic nucleus: VLPO) 의신경원들은 GABA를신경전달물질로가지며수면중활성화되고노르아드레날린등의모노아민및히스타민분비를억제하여잠에서깨는것을막는다. 이는다시각성에참여하는신경전달물질들인아세틸콜린, 노르아드레날린, 그리고세로토닌등에의해억제된다. GABA 분비신경원들은 VLPO 뿐만아니라뇌전영역에걸쳐존재하며이들은흥분성인상행성망상활성계 (ascending reticular activating system, ARAS) 신경원을억제하고수면을촉진하는전뇌기저부와전방시상하부를자극한다. 시상망상핵 (reticular nucleus of the thalamus) 역시 GABA를신경전달물질로가지며수면방추파 (sleep spindle) 를생성한다. 아데노신은각성상태가오랫동안유지될때전뇌기저부에축적되어콜린성각성촉진신경원들을억제함으로써비렘수면을유도하며, 수면후에는감소된다. 카페인은아데노신수용체를봉쇄하여각성상태를촉진한다. 세로토닌은각성의활동성을감소시켜수면을준비시키는 3
물질로서 5-HT1A 수용체자극시에는전뇌기저부의콜린성신경원들을억제하여서파수면을유도하고 5-HT2c, 5-HT3 수용체활성화는 GABA 분비중간신경원 (interneuron) 을자극하여청색반점 (locus coeruleus) 및배쪽피개구역 (ventral tegmental area: VTA) 과같은각성계를억제한다. 각성상태를유지시키는신경해부학적구조물로는뇌간의상행성망상활성계와후방시상하부그리고전뇌기저부가필수적인지역이며, 이외에수면을촉진하는것들로는인터루킨-1, 프로스타글란딘 D2, 성장호르몬분비호르몬등이알려져있다. 아세틸콜린, 히스타민, 노르아드레날린, 도파민, 세로토닌, 그리고오렉신 (orexine), 하이포크레틴 (hypocretin) 등의신경전달물질이각성에관여한다. 5-HT2A 수용체활성화는대뇌피질을자극하여각성에관여한다.( 그림-2) [ 그림 2] 수면 - 각성항정성 : Markov D, Goldman M. Normal sleep and circadian rhythms: Neurobiologic mechanisms underlying sleep and wakefulness. Psychiatr Clin North Am 2006;29:841-53. 약사 Point 1. 수면과관련되는신경전달물질은세로토닌 (1a), 아세틸콜린, 아데노신, 성장홀몬, NO이며, 각성과관련되는신경전달물질은세로토닌 (2A), 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, 오렉신, 하이포크레틴이다. 2. 수면의생리를이해하기위해서는히스타민수용체, 아데노신수용체, 멜라토닌수용체에대한지식을숙지하여야한다. 3. 불면증은그원인이매우다양하고개인차가매우심한증상이므로최면진정제또는항우울제나항불안제만으로는질병의개선에도움이되지않음을명심하여야한다. 4. 불면증치료에는의존성과습관성이다소존재하는약물보다생약제제또는일반의약품이매우유용함을상기시켜야한다. 5. 불면증의치료는약물요법보다는비약물요법이훨씬우수함을인지하고비약물은약사와환자간의신뢰관계가매우중요하다. 4
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