대한내과학회지 : 제 79 권제 4 호 2010 납함유한약환에의한철적모구빈혈 (sideroblastic anemia) 1 예 건국대학교의학전문대학원 1 내과학교실, 2 진단검사의학교실 박현식 1 김성용 1 조진희 2 문희원 2 윤소영 1 조요한 1 이홍기 1 A case of sideroblastic anemia caused by lead-containing herbal medication Hyun Sik Park, M.D. 1, Sung-Young Kim, M.D. 1, Jin Hee Cho, M.D. 2, Hee Won Moon, M.D. 2, So Young Yoon, M.D. 1, Yo Han Cho, M.D. 1, and Mark Hong Lee, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, KonKuk University School of Medicine, Seoul, Korea Although lead intoxication is commonly mentioned as a cause of sideroblastic anemia, no well documented case exists in the literature. We encountered a patient with sideroblastic anemia caused by lead containing herbal medicine. A 4 year old woman was admitted to our hospital with abdominal pain. She had taken herbal medicine for her general health. Anemia, hyperbilirubinemia, and elevated lactic dehydrogenase were found from the laboratory data. Bone marrow biopsy showed pathological ringed sideroblasts. Her serum level of lead was high and the lead content of the tablet was higher than permitted. We diagnosed her with sideroblastic anemia secondary to lead poisoning caused by herbal medicine. We stopped her from taking herbal medicine and she gradually recovered from anemia. (Korean J Med 79:448-452, 2010) Key Words: Sideroblastic anemia; Lead; Herbal medicine 서론철적모구빈혈 (sideroblastic anemia) 은골수에서환상철적모세포 (ringed sideroblast) 가관찰되고, 조직내철농도가증가하며, 저염색성적혈구를특징으로하는질환군을말한다. 적혈구전구세포 (erythropoietic cells) 에서철을흡수하고대사하는과정에서헴 (heme) 의합성장애로발생하는질환이다. 원인으로유전성인경우와후천성인경우로구분을하고후천성인경우는다시원인불명인경우인일차성철적모구빈혈과약제및중금속에의한이차성철적모구빈혈로나뉜다. 이차성철적모구빈혈의경우는에탄올 (ethanol) 과이소니아 지트 (Isoniazid), 클로람페니콜 (chloramphenicol) 등이비교적흔한원인약제로알려져있고중금속으로는납과아연이원인이될수있다 1,2). 납중독은크게직업성과비직업성으로구분할수있으며 1990년대이후에직업성납중독은감소하는반면비직업성납중독은증가하는추세에있다. 그중에서도동양에서는한약제에의한납중독이임상에서드물지않게관찰되고있다. 그러나국내에서는납중독, 특히한약에의한납중독으로인한철적모구성빈혈이유발되는사례가보고된바가없었다. 저자는복통을주소로내원한환자에서한약섭취로유발된납중독에의한철적모구빈혈이생겼던증례를경험하였기에이를보고하고자한다. Received: 2009. 9. 4 Revised: 2009. 10. 15 Accepted: 2009. 10. 20 Correspondence to Sung-Young Kim, M.D., Department of Internal Medicine, KonKuk University School of Medicine, 4-12 Hwayang-dong, Kwangjin-gu, Seoul 14-914, Korea E-mail: sykim@kuh.ac.kr - 448 -
- Hyun Sik Park, et al. A case of sideroblastic anemia caused by lead containing herbal medication - 증례환자 : 4세, 여자주증상 : 두통및복통현병력 : 내원일주일전부터발생한두통으로개인의원에서시행한혈액검사에서혈색소수치가 7.0 g/dl이라는결과를듣고큰병원진료를권유받았다고하며, 본원내원 일전부터상복부통증이발생한후점차로악화되는양상을보여본원응급실통해입원하였다. 입원당시상복부부위로복통이있었고가슴부위의답답하고숨쉬기힘든증상을호소하였다. 과거력 : 특이병력은없었으나최근몸이피곤하여환으로된한약을내원 1개월전부터복용하고있었다 ( 그림 1A). 사회력 : 평소주 2~회, 소주 1병정도의음주력이있으며비흡연자로회사원으로근무중이었다. 가족력 : 특이사항없었다. 진찰소견 : 입원시활력징후는혈압 12/77 mmhg, 맥박은분당 68회, 호흡수는분당 18회, 체온 6.6 로정상이었다. 의식은명료하였고, 공막은창백하였으며상복부부위에압통이있었으나반사통은없었다. 청진에서는장음이감소된소견을보였다. 복부에서촉지되는종괴및장기비대는없었고피부에서특이한병변도없었다. 검사소견 : 내원당시말초혈액검사에서백혈구 6,900/mm, 혈색소 7.0 g/dl로감소되었고, 혈소판 287,000/mm 이었으며교정망상적혈구가.7% 로증가되었다. 말초혈액도말에서적혈구는정구성정색소성 (normocytic normochromic) 소견이었고, 난형적혈구 (ovalocyte), 표적세포 (target cell), 눈물 모양세포 (tear drop cell) 가관찰되어중등도의적혈구변형증 (poikilocytosis) 과호염기반점 (basophilic stippling) 을지닌적혈구가관찰되었다 ( 그림 2A). 전해질검사에서는이상소견은없었다. 일반화학검사에서 alkaline phosphatase (ALP) 161 IU/L, aspartate aminotransferase (AST) 4 IU/L, alanine aminotransferase (ALT) 42 IU/L로정상이었으나 total bilirubin 및 direct bilirubin은각각.0 mg/dl 과 1.4 mg/dl로증가되었고, LDH 는 479 IU/L 로증가되어있었다. 혈청엽산농도는 87 ng/ml로정상범위였으나 vitamine B12가 1,149 pg/ml로증가되었으며혈청철 158 μg/dl, 철결합능 268 μg/dl으로정상이었고, 혈청페리틴은 269 ng/ml 로증가되었다. 용혈성빈혈가능성을확인하기위해서시행한직접, 간접쿰즈시험은음성, hatoglobin 5 mg/dl로정상, urine hemosiderin 음성이었고, 야간발작성혈색뇨검사에서모든계열혈구세포에서 CD 55, CD 59 모두 95% 이상양성으로관찰되었다. 자가면역검사상항핵항체검사음성, 류마티스인자 IU/mL 으로정상, 보체검사에서 C, C4 각각 95 mg/dl, 25 mg/dl로정상범위였다. CMV, EBV, Parvovirus에대한분자생물학적검사는모두음성이었다. 골수검사상세포충실도는 40% 였고, 철염색에서 hemosiderin 입자를지닌환상철적모세포의증가를보였다 ( 그림 2B). 세포유전검사에서 46, XX로정상핵형을보였고, 골수이형성증후군에해당되는염색체를검사하기위해시행한다른형광동소교잡법 (fluorescent in-site hybridization, FISH) 에서도 EGR1 (5q1), D7S522 (7q1), CEP8, LSI20 (20q12), Trisomy 1q 모두음성으로확인되었다. 50000 Lead content (ppm) 40000 0000 20000 10000 A - 449-0 Permitted reference value Figure 1. (A) Herb pills, the patient was administered. (B) Graph showing high level of lead content in the herb pills. B Herb pill
대한내과학회지: 제 79 권 제 4 호 통권 제 602 호 2010 A B C D Figure 2. (A) Peripheral blood smear showed polychromasia and red cells with basophilic stippling (Wright stain, 1,000). (B) Ring sideroblasts were seen in bone marrow and constituted about 10% of the erythroid precursors (iron stain, 1,000). The bone marrow aspirate showed features of dyserythropoiesis with (C) binucleation and (D) lobulated nuclei (Wright stain, 1,000). 골수검사 결과 철적모구빈혈이 확인되었기 때문에 최근 약물 중단 일째부터 복통은 사라졌으나, 입원 5일경부터 백 환자가 복용하였던 환약이 원인일 가능성을 고려하여 혈청 혈구 수치가 2,880/mm, 절대 중성구 수치가 90/mm 로 감소 및 소변에서 중금속검사를 진행한 결과, 혈중 납농도가 6 μ 하면서 다른 계열의 혈구 감소 소견이 관찰되었다. 그러나 g/dl (정상치; 20 μg/dl)로 증가하였고, 소변검사 결과 Delta- 골수검사를 통한 진단 후 외래에서 경과관찰하기로 하고 퇴 aminolevulinic acid (ALA) 0.49 mg/l (0.4~. mg/l), 소변 납 원하였다. 퇴원 후 특별한 치료없이 서서히 혈구수치의 회복 농도 578.2 g/l (정상치; 40 μg/l)로 증가되었으나 혈청 cer- 이 관찰되었다. 퇴원 2개월 뒤 시행한 검사에서 백혈구 uloplasmin은 18 mg/dl (17.9-5. mg/dl)로 정상 범위였다. 5,010/mm, 혈색소 12.8 g/dl, 혈소판 202,000/mm 로 호전되 상기 검사 결과로 납중독에 의한 이차성 철적모구빈혈로 진 었고, 총 빌리루빈 1.1 mg/dl로 정상화되는 소견을 보여 현 단을 내리고 복용하던 환약에 대해 구리, 아연, 납에 대한 중 재 외래에서 정기적으로 경과관찰 중이다. 금속검사를 시행한 결과 구리, 아연은 정상 수치였으나 납농 도는 정상 잔류 허용치가 5 ppm 이하인데 반하여 40,06 ppm 고 찰 이 측정되어 허용범위의 8,000배가 높게 측정되어(그림 1B) 납중독의 원인임을 확인할 수 있었다. 납중독 환자에서 관찰되는 혈액학적인 특징은 빈혈, 망상 임상경과: 입원 당일부터 환약은 복용 중단된 상태였고, 적혈구 증가 그리고 호염기성 반점(basophilic stippling)이며, - 450 -
- 박현식외 6 인. 납함유한약환에의한철적모구빈혈 1 예 - 빈혈이발생하는경우일부에서철적모구빈혈의형태를가지게된다. 철적모구빈혈은골수에서비효율적인적혈구가생성되고이로인해병적인철적모구증가와조직내저장철의증가가동반되고말초에서는저색소성빈혈을특징으로하는질환군이다. 철적모구빈혈은 1946년에처음으로유핵적혈구핵주위의철과립 (siderotic granule) 증가와빈혈과의연관성이확인된이후그개념이정립되었다 -5). 이차성철적모구빈혈을일으킬수있는경우는약물및납, 아연등의중금속이나종양, 만성염증질환이며 6), 이중약제에의한경우는결핵약에의한철적모구빈혈은상대적으로높은빈도로보고되었으나, 납중독은철적모구빈혈의원인으로지목되기는하나문헌에서정식으로보고된예는세계적으로드물다 7). 납은헴합성의주요단계에관여하는세가지효소즉, ALA synthetase, ALA dehydratase 및 ferrochelatase의작용을방해하여철이헴에합병되지못하고미토콘드리아내에축적되므로철적모구빈혈을일으키게된다 8). 인체내납중독을평가하는방법으로는혈중에서납농도를측정하거나소변검사를통해납농도또는 ALA 및 coproporphyrins 농도를측정하는방법이있으나, 소변검사는샘플량이나신장기능에의해영향을받기때문에현재로서는혈중납농도를측정하는것이납중독유무를측정하는가장유용한도구라고할수있다. 80년대이후에직업과관련된납중독의사례는발표된바가없을정도로희박하지만비직업적노출의빈도는늘고있으며이경우대부분한약에의한것이었다. 국내에서 0 년동안보고된납중독에대한분석을시행한한연구에서한약은일반적인복용기간이통계적으로짧게는 일미만에서최고 4년으로보고되었고, 평균복용기간은 7.개월로단기복용이많았으며하루평균 5 mg~ g을복용한것으로나타났다. 납중독으로병원을방문하는환자의주호소는복부산통이가장많아전체환자의 82% 를차지하며이밖에변비, 구토, 두통등의비특이적증상도있었다. 검사실소견은경도의빈혈이가장높은빈도를차지하였고, 이밖에망상적혈구, AST, ALT 및총빌리루빈수치의상승이관찰되었다. 우리나라에서납중독은 1927년최초의직업관련납중독에대한보고가있은이후 1980년대를정점으로점차감소하는추세이다. 1980년대국제연합식량농업기구및세계보건기구에서주최한합동식품첨가물전문가회의에서성인 1인에게하루허용할수있는납의섭취량을.5 μg/kg 라고허용한바있으나한약을통해섭취되는납은허용치 보다평균 4~5배에서수천배까지이르는등지극히높게나타나고있다 9). 또한 198년도에대한의학협회에서시행한환약 51종을대상으로한중금속오염도에대한실태연구발표에의하면, 납함유량이정상치보다평균십여배이상검출되었다는보고도있었다 10). 본증례는납성분이허용치보다높은환약형태의한약을 1개월간복용하여생긴납중독으로인한철적모구빈혈의한예로서, 혈청납농도와환약의납함유량을조사하여납으로인한이차성철적모구빈혈을진단내렸으나별다른치료없이빈혈및범혈구감소가스스로호전되어 2개월째에는정상화되었던경우이다. 일부문헌에의하면성인의납중독에대한치료로혈청납농도가 80 ug/dl 이상인경우 CaNa2-EDTA 또는 DMSA 를단독또는병합하여체내납제거를위해투여할수있으며, 그이하일경우증상에따라투여를결정하는것으로권유하고있다 11). 본증례의경우, 퇴원후혈청납농도가 6 μg/dl로보고되었고, 환자는복부증상소실과함께혈구수치의회복이관찰되어납중독에대한납제거치료를시행하지는않았다. 납중독은임상적으로증상이비특이적이며혈액검사에서도경도의빈혈및간기능수치의이상을보이므로초기에발견하기쉽지가않으며치료후에도신경계를포함하여장기간의후유증을남길수있는질환이다. 그러므로한약복용환자가비특이적증상을호소하며빈혈을동반하는경우철적모구빈혈을고려하여혈액내중금속농도및복용중이던한약에대한중금속함유량검사를고려해야할것이다. 요약납중독은이차성철적모구성빈혈의원인으로알려져있으며, 아시아에서는한약복용이납중독의중요한원인으로여겨지고있다. 그러나국내에서는한약으로인한이차성철적모구성빈혈의발표가없었다. 저자는복통과빈혈을주소로내원한 4세여자환자에대해혈청납농도및복용하였던한약의납함량조사를통해이차성철적모구성빈혈을진단하였고, 한약복용중지후특별한치료없이범혈구감소가서서히회복된증례를경험하였기에이를보고한다. 중심단어 : 철적모구빈혈 ; 납 ; 한약 - 451 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 4, 2010 - REFERENCES 1) Koh SH, Cho MG, Yoon DY, Park YS, Jung KS, Park KC, Ryu JS, Cho HC. Case of isoniazid-induced sideroblastic anemia. Korean J Med 42:699-702, 1992 2) Forman WB, Sheehan D, Cappelli S, Coffman B. Zinc abuse: an unsuspected cause of sideroblastic anemia. West J Med 152: 190-192, 1990 ) Dacie JV, Doniach I. The basophilic property of the iron-containing granules in siderocytes. J Pathol Bacteriol 59:684-686, 1947 4) Rundles RW, Falls HF. Hereditary (sex-linked) anemia. Am J Med Sci 211:641-658, 1946 5) McFadzean AJ, Davis LJ. Iron staining erythrocyte inclusions with special reference to acquired haemolytic anemia. Glsgow Med J 28:27-279, 1947 6) 대한혈액학회. 혈액학. 초판. p. 85, 서울, 이퍼블릭, 2006 7) Alcindor T, Bridges KR. Sideroblastic anemias. British Journal of Haematology 116:7-74, 2002 8) Pagliuca A, Mufti GJ, Baldwin D, Lestas AN, Wallis RM, Bellingham AJ. Lead poisoning: clinical, biochemical, and haematological aspects of a recent outbreak. J Clin Pathol 4: 277-281, 1990 9) Kim JY, Kim JH, Kim HW, Roh JH, Lee KH, Cheon BC, Nam SM. A review of lead poisoning cases reported for recent 0 years in Korea. Korean J Med 66:617-624, 2004 10) Oh SW. The study on heavy metal contamination of traditional drugs (Herbpills). p. 6-40, Research Laboratory, Korean Medical Association, 198 11) Fischbein A, Hu H. Occupational and environmental exposure to lead. In: Rom WN, Markowitz SB, eds. Environmental and occupational medicine. 4th ed. p. 958, Philadelphia, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2007-452 -