대한류마티스학회지 Vol. 19, No. 1, February, 2012 http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2012.19.1.4 Review Article 골다공증의최신치료 정윤석 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실 Current and Upcoming Treatments for Osteoporosis Yoon-Sok Chung Department of Endocrinology & Metabolism, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Osteoporosis is a common senile disease that results in fragility fractures. With an ageing population, the medical and socioeconomic effect of osteoporosis, particularly postmenopausal osteoporosis, will increase further. Currently, good anti-fracture data supports many available anti-resorptive and anabolic drugs including bisphosphonates, selective estrogen receptor modulators, and recombinant human parathyroid hormones. Calcium and vitamin D are also essential treatments for the prevention and treatment of osteoporosis. Although, bisphosphonate is the cornerstone of osteoporosis treatment and is considered as the first line of therapy, their duration of therapy and longterm safety is under question. Novel agents, particularly denosumab, inhibitors of cathepsin K, andanabolic agents that act on Wnt signaling, will increase the therapeutic options for clinicians in the coming years. Key Words. Osteoporosis, Treatment, Medication 서론골다공증은대표적인노인성질환으로인구의고령화로인하여골다공증은전세계적으로중요한보건학적문제로대두되고있다 (1). 우리나라도고령화가빨리진행되고있는나라중하나로골다공증환자역시빠른속도로증가할것으로예상된다. 우리나라 4차국민건강영양조사에따르면 50세이상여성의약 35% 정도가골다공증환자인것으로조사되었으며 (2), 향후그수가더늘어날것으로예상된다. 골다공증이있는경우여러합병증이발생할수있으며, 이중가장심각한합병증인고관절골절이발생한경우대략사망률이 2.85배증가하는것으로보고되고있다 (3). 따라서골다공증환자를적극적으로찾아내고적절한치료를하는것은중요하다고하겠다. 골다공증환자의 < 접수일 :2012 년 2 월 3 일, 심사통과일 :2012 년 2 월 8 일 > 통신저자 : 정윤석경기도수원시영통구원천동산 5 아주대학교의과대학내분비내과 E-mail:yschung@ajou.ac.kr 증가에따라많은골다공증치료약제가이미개발되었고, 또한현재개발중이다. 골다공증환자가늘어나면서장기치료에따른부작용문제도대두되고있으며이에따른치료지침의변화에대한논의가현재진행중이다. 여기서는현재사용중인약제를중심으로골다공증의최신치료및약제부작용의발견에따른치료지침의변경과현재개발중이고향후시판될약물에대해알아보고자한다. 본론약물치료지침미국골다공증재단 (National Osteoporosis Foundation) 의골다공증진단및치료지침 2010년개정판 (4) 에따른골다공증치료의적응증은다음과같다. A hip or vertebral (clinical or morphometric) fracture T-score -2.5 at the femoral neck or spine after appropriate evaluation to exclude secondary causes Low bone mass (T-score between -1.0 and -2.5 at the femoral neck or spine) and a 10-year probability of a hip fracture 3% or a 10-year probability of a major osteoporosis-related 4
골다공증최신치료 5 fracture 20% based on the US-adapted WHO algorithm 이에따르면골감소증 (-2.5<T-score<-1.0) 인경우 WHO 가제시한 10년내골절위험도를이용하여치료를결정할것을권고하고있다. 그동안골밀도만으로의치료결정에는한계가있었기때문에 2004년 WHO, ASBMR, IOF, ISCD, NOF를각각대표하는 20명의전문가로구성된위원회에서 Rotterdam, EVOS/EPOS, CaMos, Rochester, Sheffield, Dubbo, EPIDOS, OFFELY, Kuopio, Hiroshima, Gothenburg I, II 등 12개의전향적 Cohorts 연구결과를분석하여 10년내골절위험도를평가하는모델 (the World Health Organization (WHO) Fracture Risk Assessment Tool (FRAX)) 을개발하였으며 (5), 이는 http://www.shef.ac.uk/ FRAX에서이용가능하며, 2010년부터는한국인에대한 FRAX도개발되었다 ( 그림 1). 아울러대한골대사학회 2008년골다공증진단및치료지침 (6) 에따른약물치료지침은다음과같다. 1) 대퇴골혹은척추골절 2) 골다공증 (T-값 -2.5 이하 ) 3) 골감소증의경우 (1) 과거의기타골절 (2) 골절의위험이증가된이차성원인 (3) WHO에서제시한 10년내대퇴골골절위험도가 3% 이상이거나주요한골다공증골절 ( 척추, 대퇴골, 손목, 상완골포함 ) 위험도가 20% 이상인경우 2011년 10월개정된골다공증치료제의국내건강보험인 정기준은다음과같다. 1. 아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 허가사항범위이지만동인정기준이외에투여하는경우에는약값전액을환자가부담토록함. -아래- 칼슘및 Estrogen제제등의약제 : 골밀도검사상 T-score 가 -1 이하인경우 (T-score -1.0) 칼시토닌 ( 살카토닌, 엘카토닌 ), raloxifene제제, 활성형 Vit D3제제및 bisphosphonate제제등의약제 ( 검사결과지첨부 ) 가. 투여대상 1) Central bone ( 요추, 대퇴 (Ward's triangle 제외 ): DXA상 T-score -2.5 2) 정량적전산화단층골밀도검사 (QCT): 80 mg/cm 3 이하인경우 3) 상기 1), 2) 항이외 : 골밀도측정시 T-score -3.0 나. 투여기간 : 최대 1년이내 ( 단, 투여대상 3) 항에해당하는경우에는 6개월이내 ) 투여대상 1), 2) 에해당하는경우로투여기간이후에도계속적으로약제의투여가필요한경우 ( 골절이있거나 steroid 등의약제를장기투여하는등의약제를장기투여하는등 ) 는사례별로검토하여급여토록함. 단순 X-ray 상골다공증성골절이확실히있는경우를제외하고는단순 X-ray는골다공증진단에사용해서는안된다. Figure 1. The World Health Organization (WHO) Fracture Risk Assessment Tool (FRAX): South Korea Version (http://www.shef. ac.uk/frax).
6 정윤석 또한, 2011년 10월약제본인부담금관련개정된규정은다음과같다. 근거 : 본인일부부담금산정특레에관한기준 ( 보건복지부고시제2011-86호 ) 상급종합병원외래진료시에는약국요양급여비용총액의 50%, 종합병원외래진료시에는 40% 에해당하는금액을병적골절이없는골다공증 (M81) 의경우본인부담한다. 현재승인된골다공증약제칼슘, 비타민 D 골다공증을예방하고치료하기위해서는적절한칼슘과비타민 D의섭취가필요하며이는골다공증의예방과치료에사용되는다른약제와함께기본적으로투여되어야한다. 최근뉴질랜드연구 (7) 와메타분석연구 (8) 에서서양인폐경여성에서칼슘보충제투여시심근경색의위험을높인다는연구결과가있었다. 그러나위의두연구만으로는증거가불충분하고칼슘보충이폐경후골소실을감소시킨다는여러보고가있으며, 이후발표된다른연구에서심근경색의위험을확인하지못하였기때문에 (9), 골다공증치료에있어서현재국내에서칼슘보충제를제한할이유는없다고사료된다. 2011년 8월한국여성건강및골다공증재단 대한골다공증학회 대한산부인과내분비학회공동주최 Positioning Meeting의칼슘및비타민 D 권고안 (10) 에따르면 1일권장총섭취량칼슘원소 (elementary calcium) 기준으로 19 50세는 800 1,000 mg, 50세이상은 1,000 1,200 mg이며, 최대흡수를위해서는 1회 500 mg 이하로분복한다. 그러나칼슘을필요량이상섭취를증가시켜도더이상의이익은없고, 과도한칼슘보충은신결석의발생위험을증가시킬수있으며, 고령이거나신부전이있는경우과다한칼슘섭취로인해심근경색등심혈관질환의위험이증가할수도있으므로주의해야한다. 비타민 D의경우, 우리나라는전세계적으로비타민 D결핍이가장많은나라중의하나로 (11), 4차국민건강영양조사에따르면 30 ng/ml 기준으로우리나라비타민 D 부족은남성 86.8%, 여성 93.3% 에이른다 (12). 2011년 8월한국여성건강및골다공증재단 대한골다공증학회 대한산부인과내분비학회공동주최 Positioning Meeting의칼슘및비타민 D 권고안 (10) 에따르면비타민 D 보조제의 1일권장량은근골격계에대한효과가입증된 1일 800 IU 로한다. 비타민 D 보충으로적절농도를유지시낙상위험감소와이에따른골절예방효과가기대된다. 비타민 D 과다복용시고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 혈관과연부조직석회화, 신결석증이나신석회화증등이발생할수있다. 비스포스포네이트현재비스포스포네이트는가장널리처방되는골다공증치료의일차선택약제로파골세포의기능을약화시키고 세포사멸을유도하여골흡수를억제한다. 경구알렌드로네이트 (10 mg daily, 70 mg weekly), 경구리세드로네이트 (5 mg daily, 35 mg weekly, 150 mg monthly), 이반드로네이트 ( 경구 150 mg monthly, 정주 3 mg quarterly), 졸레드로네이트 ( 정주 5 mg yearly) 가미국및한국 FDA에서승인된비스포스포네이트약제이며, 파미드로네이트 ( 경구 100 mg daily, 정주 30 mg quarterly) 는국내에서골다공증치료제로사용되고있다. 이들약제모두척추및대퇴골의골밀도의유의한증가와골다공증성척추및비척추골절을의미있게예방한다 (13). 스테로이드유발성골다공증 (steroid-induced osteoporosis) 에도유의한효과를보인다 (14). 알렌드로네이트의경우일일 1회활성형비타민 D 제제와복합제제, 주 1회비활성형비타민 D 제제와복합제제가사용중이며, 리세드로네이트의경우주 1회비활성형비타민 D 제제와복합제제가사용중이다. 현재월 1회이반드로네이트와비활성형비타민 D 복합제제가개발중이다. 일반적으로독성이별로없으나경구투여시경도의소화관증상이나타날수있다. 따라서경구약제는공복시약 150 ml 이상의충분한양의물과같이복용후 30분 1시간동안공복을유지하면서눕지않도록한다. 식도염증상발생시약제의종류를바꾸어보거나, 일시적으로약물투여를중지한후증상이호전되면재투약해볼수있다. 또는주사제제로의변경도고려할수있다. 또한대략 20% 정도에서주사제투여시급성기반응에의한발열, 근육통등이발생하나 (15) 아세트아미노펜정도로증상의조절이가능하다. 경구투여시에도드물게급성기반응이나타날수있다. 비스포스포네이트는크레아티닌청소율이 35 ml/min 이하인경우사용금기이다. 비스포네이트장기복용환자가늘어나면서장기복용에따른새로운부작용이발견되고있다. 먼저악골 ( 턱뼈 ) 괴사의경우드물게자연적으로발생하기도하지만주로치과수술후에주로발견이된다. 미국구강악안면외과학회지침에따르면현재또는과거비스포스포네이트를투여받은환자중 8주이상노출된괴사된뼈가치료가되지않고, 이전에악골에방사선치료를받지않았던경우진단을하는것으로되어있다 (16). 95% 의증례들이다발성골수종, 유방암등의환자가비스포스포네이트주사제를사용하였을경우발생하는것으로보고되고있으나 (15), 드물게경구약제로인한증례도보고가되고있다. 미국구강악안면외과지침에따르면 3년이하로비스포스포네이트를복용하고있는경우약제중단이나치과수술의지연은필요하지않으나 3년이상복용하고있었던경우수술전 3개월이상의비스포스포네이트중단을권고하고있으며복용기간이 3년이하이더라도스테로이드제제복용중인경우역시 3개월이상의비스포스포네이트중단을권고하고있다. 주사제의경우에는어느시점에서치과수술을계획해야하는지는아직밝혀진바가없다. 최근보고가되고있는또따른비스포스포네이트장기
골다공증최신치료 7 복용에따른부작용은비전형적대퇴골골절로장기간비스포스포네이트로인한골재형성의과도한억제로인한것으로생각하고있다. 아직명확히밝혀진바는없으나, 드물게 3년이상장기복용자에서비전형적대퇴골골절이보고가되고있어주의를요한다. 위의부작용으로인하여골다공증약제선택에있어서비스포스포네이트를현재일차선택약제로고려하는것이바뀌지는않으나장기간복용환자에서양측대퇴부위의비전형적인통증을지속적으로호소하는경우대퇴골단순 X선촬영을해보는것이필요하다 (17). 비스포스포네이트를과연얼마동안투여해야하는지에대한것은아직밝혀진바가없다. 알렌드로네이트를 10년간투여한연구가있으나 (18), 다른약제를장기간투여한연구는아직없다. 그러나장기간사용시발생할수있는부작용을고려하였을때환자가골절의중간위험군인이하인경우 5년간치료후약제휴식기를주는것을고려해볼수있다. 약제휴식기동안에는칼슘, 비타민 D 제제를투여하면서매년골밀도변화를추적관찰하며골밀도의감소가관찰되는경우재투여를하도록한다. 그러나골절의고위험군인경우골절에대한효과를더우선하여 5년이상의투여를고려해볼수있으며, 여성호르몬수용체조절제로의약제변경을고려해볼수있다. 비스포스포네이트 10년이상사용에대한안정성에대해서는아직밝혀진바가없다. 여성호르몬요법 Women s Health initiative (WHI) (19) 와 Postmenopausal estrogen/progesterone Interventions (PEPI) (20) 를포함한많은연구에서여성호르몬보충요법이골밀도감소를막고골절의위험도감소시키는것으로보고되었다. 그러나 WHI 연구에따르면여성호르몬요법은전체사망률과관상동맥질환의위험이 50대이후연령이증가함에따라높아지는경향을보였다. 50대여성에서뇌졸중의절대위험또한증가를보였다. 에스트로겐요법에서는유방암의발생위험이감소하였으나에스트로겐 + 프로게스테론요법에서는고령의폐경후여성에서 5년이상장기간사용할경우유방암발생위험을 24% 증가시켰다 (19). 따라서 FDA에서는골다공증치료에있어서여성호르몬요법보다는다른치료방법을먼저고려하도록하였으며, 심한폐경관련증상이동반될경우폐경초기여성에있어서최소용량으로최소기간투여하도록권고하였다 (4). 에스트로겐단독치료의경우뇌졸중과혈전색전증의증가이외에는관상동맥질환및유방암의증가는없으므로자궁적출여성등의상황에서는가능한에스트로겐단독요법으로사용하는것을권장한다. 여성호르몬치료이후에는최소년 1회진찰과검사를통하여치료지속여부를결정해야한다. 진단이불명확한질출혈, 활동성혈전색전증, 급성담낭질환, 급성간질환과유방암과자궁내막암등에스트로겐의존성암에서는금기이다. 티볼론에스트로젠수용체를통하여에스트로젠유사체의역할을하며, 효소활성화의변화에의해조직선택성을나타내어, 유방과자궁내막조직은자극하지않으면서폐경증상의완화및폐경후골소실을예방하게된다. 2년간투여시요추골밀도및대퇴골골밀도가증가하였으며, 골절의위험도도 3년간저용량 (1.25 mg) 을투여한결과척추골절의상대위험도가 43%, 비척추골절은 26% 감소하였다 (21). 그밖에안면홍조, 질건조증등폐경증상의완화효과가있다 (22). 위장관장애등의소화기계부작용과어지러움, 우울증, 두통, 편두통등의정신신경계부작용이있다. 관절및근육통, 가려움증등이나타날수있으며지루성피부, 안면체모의증가등안드로겐성부작용이나타날수있다. 금기증은여성호르몬요법과동일하다. 여성호르몬수용체조절제 (Selective estrogen receptor modulator, SERM) 신체의조직에따라, 에스트로젠과동일한효과를가진에스트로젠작용제로작용하거나길항제로작용할수있는특징을가진약제이다. MORE 연구에서 4년간의랄록시펜 (raloxifene) 투여로새로운척추골골절을 30% 감소시켰으나, 고관절과비척추골골절의위험도는유의하게감소시키지못하였다 (23). 이상반응으로는열성홍조와하지동통이있다. 열성홍조는보통치료후처음수개월동안약 1/4에나타나지만그정도는가볍다. 그러나가급적열성홍조가나타나는폐경초기를지난후그사용이권장된다. 정맥혈전색전증을 2 3배증가시킨다는보고가있으며치명적뇌졸중의위험도를 49% 증가시켜이런환자들에게는금기이다. 경구피임제, 에스트로젠복용후정맥혈전증의병력이있는경우, 장기간절대안정을요하는경우, 수술전후등도금기사항이다. 특히수술등장기간의부동상태가예상되는경우에는적어도 3일전에는랄록시펜을중단하여야하며보행이가능할때까지투약을하면안된다. 새로운여성호르몬수용체조절제인바제독시펜 (bazedoxifene), 라소폭시펜 (lasofoxifene) 이개발중이며, 바제독시펜은현재일본에서시판중이다. 이두약제모두새로운척추골골절을유의하게감소시켰으며랄록시펜이보여주지못했던비척추골골절의예방에도일부효과를보여주어향후치료효과가기대된다 (24). 칼시토닌파골세포의수용체에결합하여골흡수를억제한다. 칼시토닌은근육, 피하주사또는비강내투여가가능하다. PROOF 연구에서칼시토닌은요추골절의위험도를감소시켰으나비척추성골절에서는위험도의감소를보여주지못하였다 (25). 칼시토닌은급성척추골절시동통의감소에도이용할수있다 (26). 칼시토닌은비스포스포네이트에비해치료효과가떨어져골다공증의일차약제는아니지만폐경후 5년이지난골다공증환자, 다수의약제들
8 정윤석 을복용하고있는고령의환자나골절시진통효과를위하여고려해볼수있다. 부작용으로는연어칼시토닌의비강분무에의한비염정도가문제될수있다. 주사제는안면홍조, 오심, 구토등이발생할수있다. 부갑상선호르몬 1-34형부갑상선호르몬은현재골다공증약제중유일하게 FDA 승인을받은골형성촉진제이다. 1-84형부갑상선호르몬은유럽에서만승인받아사용중이다. 간헐적인소량의 1-34형부갑상선호르몬의투여는골흡수의증가나고칼슘혈증을발생시키지않고골형성을촉진시킨다. 21 개월의치료기간동안골밀도의증가와더불어 65% 의골절의위험도를감소시키는효과를보였다 (27). 1-84형부갑상선호르몬의경우도 18개월투여시요추골밀도와대퇴골경부골밀도를각각 6.9%, 2.5% 증가시키는효과를보였다 (28). 또한부갑상선호르몬은글루코코티코이드의골형성억제효과에대응할수있는가장효과적인약제로글루코코티코이드를투여중인환자들에서알렌드로네이트에비해더우수한골밀도증가효과를보였으며글루코코티코이드로인한골다공증에대해서 FDA 승인을받았다 (29). 유의한이상반응으로는기립성저혈압에의한어지러움증과다리의통증이있다. 일부의환자에서경미한고칼슘혈증이있었으며, 지속시칼슘투여용량의조절이필요하다. 파제트병, 설명되지않는알칼리성인산분해효소의증가를보이는환자, 소아, 골에대한방사선치료를받는환자등골육종의발생위험이증가된경우등은금기증이고, 이외에도골전이암혹은골의악성종양, 골다공증이외의대사성골질환, 고칼슘혈증이있는경우, 임신혹은수유시에도금기이다. 요관결석을지닌경우, 강심제를복용중인경우는주의를기울여야한다. 금기가없는경우는투여기간은 2년이내로할것을권장하고있다 (30). 최근일본에서는주 1회형태의 1-34형부갑상선호르몬제제가승인되어사용중이며, 3상연구에서위약군에비해새로운척추골절의발생을유의하게감소시켜향후효과가기대된다 (31). 현재개발중인약제들데노수맙 (Denosumab) 데노수맙은파골세포의골흡수작용에중요한작용을하는 receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) 인간단일클론항체로최근미국과유럽에서승인을받았다. 파골세포의 RANK 수용체에 RANKL이결합하는것을억제하여파골세포의분화, 활성, 생존을억제하고골흡수율을감소시킨다 (32). 60 mg을 6개월에한번피하주사로투여받으며, 데노수맙은 7,868명의폐경후여성을대상으로한 FREEDOM 연구에서위약군에비해새로운척추골절의위험을 68%, 대퇴골골절의위험은 40% 감소시켰다 (33). 데노수맙은골조직에침착하지않아약물중단후약물의효과가사라진다는점, 소화기계부작용이없다는점, 만 성신질환환자에서도사용을고려해볼수있다는장점이있으며 (34), 약물순응도도알렌드로네이트에비해높은것으로알려져있다 (35). 우리나라에서도현재한국인을대상으로한 3상연구가진행중이다. 오다나카티브 (Odanacatib) 단백질분해효소인 cathepsin K는파골세포가골을분해하는데중요한효소로이를억제하여골흡수억제효과를나타낸다 (34). 399명의폐경후여성을대상으로한 2상연구에서위약군에비해요추골밀도를 5.7%, 총대퇴골골밀도를 4.1% 증가시켰다 (36). 현재전세계총 16,000명의폐경후여성이참여하고있는 3상연구가진행중이다. 오다나카티브는비스포스포네이트나데노수맙과달리파골세포의사멸을유도하지않고파골세포의기능만을감소시켜서골흡수는억제하면서골형성은억제하지않고그대로유지시킬수있는약제로기존의골흡수억제제와차별이될것으로기대하고있다 (34). 그밖에개발중인약제들 골흡수억제제로파골세포의활성에관여하는 c-src kinase 억제제인 saracatinib이현재 2상연구중이며, 골형성촉진제로 Calcium sensing receptor의길항제로작용하여칼슘부족상태와같은상태를유도하여부갑상선의일시적인분비를유도하는 MK-5442와, 조골세포분화에중요한인자인 Wnt 신호의억제인자인 sclerostin 의항체 AMG 785가 2상연구중이다 (34). 결론인구의고령화로인하여골다공증환자가빠른속도로증가할것으로예상되나, 진단율과치료율이이에미치지못하며, 심지어의사들조차골다공증을반드시치료해야하는병으로인식하지못하는경우가있다. 노령인구에서골다공증으로인한골절의증가는향후사회경제학적으로큰영향을미칠것으로생각된다. 따라서골다공증환자를적극적으로찾아내고치료하려는노력이필요하다. 최근칼슘사용에대해서심혈관질환의위험성의증가에대한연구가발표되어논란이되었으나증거가불충분하다. 골절의예방효과를고려하였을때칼슘과비타민 D의섭취는골다공증치료에있어서반드시필요하다. 1990년대비스포스포네이트가골다공증의치료제로승인을받은이후로골다공증치료의일차약제로널리사용되고있으나, 최근장기사용에따른악골괴사및비전형적대퇴골골절의부작용이보고가되고있다. 비록이런부작용이아주드물게보고가되고있기는하지만 5년이상의장기사용자에있어서는주의를요한다. 효과및부작용을개선한새로운약제들이속속개발중이며향후골다공증치료에대한선택의폭을넓혀줄것으로기대된다. 참고문헌 1. Cooper C, Campion G, Melton LJ 3rd. Hip fractures in
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