증 례 대한주산회지제 25 권제 2 호, 2014 Korean J Perinatol Vol.25, No.2, June, 2014 http://dx.doi.org/10.14734/kjp.2014.25.2.100 가족력을동반한 Stickler 증후군에서 COL2A1 유전자돌연변이로조기진단한신생아 1 례 조선대학교의학전문대학원소아청소년과학교실 1, 서울대학교의학전문대학원진단검사의학교실 2 김호영 1 최민선 1 성문우 2 박성섭 2 박상기 1 A Case of Familial Stickler Syndrome in a Newborn with COL2A1 Gene Mutation Ho Young Kim, M.D. 1, Min Seon Choi, M.D. 1, Moon Woo Seong, M.D. 2, Sung Sup Park, M.D. 2, and Sang Kee Park, M.D. 1 Department of Pediatrics, College of Medicine 1, Chosun University Hospital, Gwangju, Korea Department of Laboratory Medicine 2, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Stickler syndrome is a progressive, hereditary disorder of connective tissue caused by mutations in different collagen genes. It is characterized by distinctive ocular, auditory, skeletal and oro-facial abnormalities and associated with long-term respiratory, nutritional, and developmental difficulties. Therefore, early detection and early treatment of Stickler syndrome is very important. We reported a case of Stickler syndrome in a newborn with family history and COL2A1 gene mutation. Key Words : Stickler syndrome, COL2A1 Protein, Mutation, Newborn Stickler 증후군은 1965 년에 Stickler 에의해발견된결 체조직질환으로신생아 10,000 명당 1 명의빈도로발생한 다고알려져있으며안구, 구강, 안면, 청각, 골격증상등이 특징으로나타난다. 1, 2 국내에서는현재까지 6 례가보고되 고있는데 1996 년한가족 3 형제에서발생한증례, 3 1998 년거대안구증을동반한 1 례, 4 그리고 2011 년 2 례 5, 6 가보 고된드문질환이다. Stickler 증후군 1 형은가장흔한형태이고 COL2A1 유 전자돌연변이와연관되며상염색체우성유전을한다. 7 본증례는제 63 차대한소아과학회추계학술대회에서구연발표되었습니다. 본논문은 2013 년도조선대학교병원선택진료연구비에의해연구되었습니다. 접수 : 2014 년 3 월 5 일, 수정 : 2014 년 4 월 4 일승인 : 2014 년 5 월 7 일주관책임자 : 박상기, 501-717 광주광역시동구필문대로 365 조선대학교병원소아청소년과전화 : 062)220-3043, 전송 : 062)227-2904 E-mail : skpark@chosun.ac.kr Copyrightc By The Korean Society of Perinatology Stickler 증후군 1형에서는주로고음역대를침범하는경도의감각신경성난청이발생하며다른형의증후군에서는더심각한난청이발생한다고알려져있다. 안구증상으로는선천근시, 백내장, 녹내장, 망막박리등이있고구강안면에서는구개열, 소하악증, 편평한콧등, 안면중앙저형성이나타난다. 방사선검사에서선천성척추골단이형성증이나타날수있다. 8 저자들은 Stickler syndrome 의가족력이있는가계에서출생한여아에서 COL2A1 유전자의돌연변이를통해 Stickler 증후군을신생아시기에조기진단하고추적관찰중인증례를경험하였기에보고하는바이다. 증례재태연령 38 주출생체중 3.15 kg으로본원산부인과에서제왕절개로태어난여아로출생후소악증, 설하수, 구개 - 100 -
김호영등 : - 가족력을동반한 Stickler 증후군에서 COL2A1 유전자돌연변이로조기진단한신생아 1 례 - 열이있어평가위해입원하였다. 가족력에서오빠는출생당시외형적으로특이소견없었으나현재 3세로손발이길고편평한코를가지고있으며생후 23 개월까지잘걷지못하고다리의변형된모습이관찰되고보행장애가있어생후 38개월부터보조기착용중이었다. 이후지속적인발달지연이있고유전자검사에서 Type II collagenopathies, collagen type 2 alpha 1, COL2A1 mutation 으로진단받은상태였다. 현재엄마는정신지체 3급이었고임신중에특별한약물복용력은없었다. 아빠, 삼촌, 친할머니는척추후만증, 퇴행성관절병증, 요통등척추질환의증으로치료받고있었던상태였고이후시행한유전자검사에서오빠와동일한소견이모두에게서발견되었다 (Fig. 1). 출생당시아프가점수는 1분에 10 점, 5분에 10 점이었고맥박수 132 회 / 분, 호흡수 39회 / 분, 체온 36.2, 혈압 63/42 mmhg 로정상이었다. 출생체중 3.15 kg (50-75P), 신장 46 cm (10-25P), 머리둘레 34 cm (50-75P) 로정 Fig. 1. Pedigree tree of the patient. 상범위에있었다. 신체검사에서갈색머리, 양안격리, 편평한코, 소하악증, 설하수가관찰되었고 (Fig. 2A), 앞니구멍 (incisive foramen) 에까지이르는연구개및경구개의파열이있는제 2형의구개열이보였다. 흉부진찰상흉부함몰이관찰되었으나청진에서호흡음은양호하였으며심잡음은청진되지않았다. 복부에서특이소견은없었고간이나비장은촉지되지않았다. 사지에서첫번째와두번째발가락사이, 네번째와다섯번째발가락사이가넓었으며 (Fig. 2B), 신경학적검사에서근긴장은정상이었고모로반사, 흡착반사에서도정상반응이관찰되었다. 혈액검사에서혈색소 14.5 g/dl, 백혈구 22,850/mm 3, 혈소판 387,000/mm 3, Na + 137 meq/l, K + 5.7 meq/l, Cl - 107 meq/l 정상범위에있었고혈청총단백 4.80 g/dl, 혈청알부민 3.58 g/dl, AST 71.1 IU/L, ALT 27.1 IU/L 로특이소견이보이지않았으며 BUN 13.9 mg/dl, Cr 0.92 mg/dl 으로정상으로나타났다. 흉부방사선사진에서특이소견이보이지않았으나척추방사선사진에서흉요추척추체의중심부에톱니모양이관찰되었고 (Fig. 3A) 무릎방사선사진에서양측대퇴골과경골의골단과골간단의불규칙성이관찰되어 (Fig. 3B) 선천성척추골단이형성증이의심되었다. 심초음파, 뇌초음파, 복부초음파에서는정상소견을보였다. 구개열이있는신생아에서중이형성이상이동반될가능성이있어평가를위해출생 4일째측두골컴퓨터단층촬영검사를시행하였고중이에서는특이소견이보이지않았으나양수로의심되는액체가중이강에존재하였다. 유전자검사에서환자의오빠와동일하게 Type II col- A Fig. 2. (A) General appearance showing flat nose and mic rognathia. (B) Widening between first and second toes, fourth and little toes. B - 101 -
Ho Young Kim, et al. : - A Case of Familial Stickler Syndrome in a Newborn with COL2A1 Gene Mutation - A Fig. 3. (A) Whole spine AP x-ray shows saw-toothed wheel appearance on thoraco-lumbal vertebral body. (B) Knee x-ray shows irregularity of the epiphysis and metaphysis on femur and tibia. These findings suggest spondyloepiphysial dysplasia. B Fig. 4. Sequencing of COL2A1 gene showed a novel unclassified variant, c.970-6t>c, (IVS15). lagenopathies, collagen type 2 alpha 1, COL2A1 sequcence 에서 proband 의 novel unclassified variant, c.970-6tc, (IVS15) 발견되어 Stickler 증후군 1 형으로확진하 였고, novel sequence variant 및 polymorphism 은없었 다 (Fig. 4). 특수젖꼭지수유를시도하였으나청색증이동반되고호 흡곤란이있으며식이진행이어려워산소를투여하면서 위관수유를하였다. 비강캐뉼라로산소치료를하였으나 출생 2 일째시행한동맥혈가스검사에서이산화탄소분압 (partial pressure of arterial CO 2, pco 2 ) 67.9-72.2 mmhg 로고이산화탄소혈증이지속되어고유량산소를투 여하였고출생 2 주째성형외과에서혀 - 하순유착술을시 행하였다. 그후고이산화탄소혈증이소실되고호흡곤란도 호전되며산소투여없이특수젖병으로식이를다시진행 할수있었다. 안과검사에서유리체혼탁등의이상소견은발견되지않았고이음향방사 (otoacoustic emission, OAE) 검사에서재검사가필요하다는결과가나왔으며이것은중이강내의양수로인해검사가정확히이루어지지않았을것으로생각되었다. 생후 2개월째시행한안과추적검사에서 -5.0 디옵터의근시소견이보이나안저검사에서는정상이었고생후 4개월에시행한청성뇌간반응검사 (auditory brainstem response test, ABRT) 와청성지속반응검사 (auditory steady state response, ASSR) 에서오른쪽감각신경성난청이발견되어현재추적관찰중이다. 생후 8개월째시행한한국형영 유아발달검사에서조대운동이 75 점, 미세운동이 100 점, 개인사회성이 87.5 점, 언어가 87.5 점, 인지 -적응이 100 점으로아직까지발달에서는이상소견보이지않았다. 생후 11 개월째성형외과에서혀- 하순분리술을시행하였고현재안과, 이비인후과, 성형외과및소아청소년과외래에서정기적인추적관찰중이다. 고찰 Stickler 증후군은결체조직, 특히콜라겐에영향을주는유전질환으로 1965 년 Stickler에의해처음보고되었다. 1 발병률은신생아 10,000 명당 1명의빈도로발생하고, 남녀발생비율은큰차이가없는것으로보고되고있다. 9 Stickler 증후군을유발하는것으로알려진유전자는 - 102 -
김호영등 : - 가족력을동반한 Stickler 증후군에서 COL2A1 유전자돌연변이로조기진단한신생아 1 례 - COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 등이있고유전자와의관련성에따라각각 I형, II형, III 형, IV 형, V형으로분류된다. I형, II형, III 형은상염색체우성유전을하고 IV, V형은상염색체열성유전을하나대부분은 COL2A1 유전자변이를하는것으로알려져있으며본증례도이에해당한다. 10 Stickler 증후군의임상양상은매우다양하지만주로안구, 구강, 안면, 청각그리고골격증상이특징적으로나타난다. 출생시부터 Pierre-Robin 증후군양상의기형을보일수있는데, 얼굴중앙뼈의형성저하와소하악증, 설하수를특징으로하며본증례의환자에서처럼신생아시기에구개열로인하여수유장애및호흡곤란이유발되어 NICU 치료가필요한경우도드물지않다. Stickler 증후군의대부분은성장하면서고도근시를보이고유리체변성, 녹내장, 백내장, 망막열공및박리뿐만아니라심한경우에는시력손상및실명을초래할수도있어주의를요한다. 11 안과적특징이외에진행성의청력소실이나타날수있는데구개열과높은입천장으로화농성중이염이자주발생하고이로인하여전도성청력소실이야기될수있다. 또한 Stickler 증후군환자의약 40% 에서감각신경성난청이발병하지만전형적으로고음역대를침범하므로많은환자들이이상유무를인지하지못하고생활하는것으로알려져있다. 12 본증례의환자에서는근시와감각신경성난청이조기에발견되었으나아직까지발달에는큰영향이없는상태로안과및이비인후과에서의지속적인평가를통하여향후실명이나청력소실로진행되지않도록주의해야할것으로사료된다. 이밖에도일부 Stickler 증후군환자에서관절의이상이동반되어손발관절모양이변형되어있고두드러지고긴사지가관찰되며영아기에는본증례환자의오빠처럼보행장애가나타날수있으며학령기이후에는관절의강직과동통이점점심해져조기퇴행성관절염의소견을보일수있다. 13 성장하면서조기관절염, 관절의통증이나경직, 과운동성이지속되면성인이되어척추측만증, 후만증, 편평척추등이호발하며심한요통이유발될수있다. 14 30-40 대이후에는엉덩이나무릎관절의치환수술이필요할정도로심각하게퇴행성관절병증이진행되기도하므로정기적인운동발달평가를시행하 여조기에이상유무를발견하여적극적으로치료하는것 이중요하겠다. 15 Stickler 증후군과감별이필요한여러질환중에대표적 으로선천성척추골단이형성증과 Marfan 증후군이있다. 선천성척추골단이형성증은심한불균형성의왜소증을보 이고손과발의모양과크기는정상이나 Stickler 증후군 13, 16 에서는긴사지, 긴체형을보이므로감별점이된다. Marfan 증후군은안면기형이 Stickler 증후군보다드물고 수정체전위는흔하나망막박리의빈도는더낮은것으로 알려져있다. 17 이외에도, Marshall 증후군, Wagner 증후군, Kniest 증후군등이 Stickler 증후군과유사한표현형을 가지는것으로알려져있다. 11 Stickler 증후군으로진단되었다면여러분야에걸친다 각적인추적관찰이필요하다. 수명은정상인과비슷하다고 알려져있으나대부분의환자에서근시가점차진행되고 망막박리가동반되어 10 대이후에는심각한시력장애나 실명이올수있다. 18, 19 따라서조기진단이중요하며망막 박리의위험을줄이기위해예방적으로망막고정술을시 행하기도한다. 또한주기적인청력평가를하여청력소실 에대한조기진단및조기치료가필요하다. 지능은보통정 상이나시력과청력의이상으로인해학습에어려움이발 생할수있으므로학습보조의병행이필요할수있겠다. 11 성장하면서발생할수있는관절증상에대해미리대비하 며과도한운동및외상에주의해야하겠다. 본증례환자는양안격리, 편평한코, 소하악증, 설하수 등의이상소견과함께구개열로인하여호흡곤란및수유 곤란이있었고환자오빠에게서발견되었던 COL2A1 유 전자돌연변이가환자에게서도동일하게확인되어신생아 시기에 Stickler 증후군으로조기진단할수있었다. 구개 열이있는신생아, 근시및난청이있는유아, 척추골단이형 성증이나관절의과운동성이있는소아, 망막박리의가족 력이있는경우에는 Stickler 증후군을의심해볼수있고 이에대한유전자검사를조기에시행해서확진하는것이 중요하겠으며가족구성원들의유전상담도시행해야될 것으로사료된다. Stickler 증후군으로조기진단된경우에 는장기적인추적관찰을통하여나타날수있는이상소견 에대해미리예측을하고조기에적극적인치료를하여이 - 103 -
Ho Young Kim, et al. : - A Case of Familial Stickler Syndrome in a Newborn with COL2A1 Gene Mutation - 러한환자들의성장과발달의예후를호전시키는데노력해야하겠다. References 1) Stickler GB, Belau PG, Farrell FJ, Jones JD, Pugh DG, Steinburg AG, et al. Hereditary progressive arthro-ophthalmopathy. Mayo Clin Proc 1965;40:433-55. 2) Stickler GB, Hughes W, Houchin P. Clinical features of hereditary progressive arthro-ophthalmopathy (Stickler syndrome): a survey. Genet Med 2001;3:192-6. 3) Lee DE, Kim IT. Stickler's syndrome. J Korean Ophthalmol Soc 1996;37:559-63. 4) Lee ES, Kim JA, Jung GY, Choi HS, Park SH. A case of Stickler syndrome with large eyeballs. J Korean Soc Neonatol 1998; 5:242-7. 5) Choi YH, Shin YS, Lee SY, Pak HJ, Choi GS, Hong BH. An anesthetic experience in a patient with Stickler sydrome: a case report. Anesth Pain Med 2011;6:85-8. 6) Lee J, Jung CW, Kim GH, Lee BH, Choi JH, Yoo HW. A case of Stickler syndrome type I caused by a Novel variant of COL2A1 gene. J Genet Med 2011;8:125-9. 7) Williams CJ, Ganguly A, Considine E, McCarron S, Prockop DJ, Walsh-Vockley C, et al. A-2-->G transition at the 3' acceptor splice site of IVS17 characterizes the COL2A1 gene mutation in the original Stickler syndrome kindred. Am J Med Genet 1996;63:461-7. 8) Majava M, Hoornaert KP, Bartholdi D, Bouma MC, Bouman K, Carrera M, et al. A report on 10 new patients with heterozygous mutations in the COL11A1 gene and a review of genotype phenotype correlations in type XI collagenopathies. Am J Med Genet A 2007;143:258-64. 9) Fraser GR, Friedmann AI, Maroteax P, Glen-Bott AM, Mittwoch U. Dysplasia spondyloepiphysaria congenita and related generalized skeletal dysplasias among children with severe visual handicaps. Arch Dis Child 1969;44;490-8. 10) Van Camp G, Snoeckx RL, Hilgert N, van den Ende J, Fukuoka H, Wagatsuma M, et al. A new autosomal recessive form of Stickler syndrome is caused by a mutation in the COL9A1 gene. Am J Hum Genet 2006;79:44-57. 11) Snead MP, Yates JR. Clinical and Molecular genetics of Stickler syndrome. J Med Genet 1999;36:353-9. 12) Temple IK. Stickler's syndrome. J Med Genet 1989:26:119-26. 13) Nowak CB. Genetics and hearing loss: a review of Stickler syndrome. J Commun Disord 1998;31:437-53;453-4. 14) Lucarini JW, Liberfarb RM, Eavey RD. Otolaryngological manifestations of the Stickler syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1987;14:215-22. 15) Rai A, Wordsworth P, Coppock JS, Zaphiropoulos GC, Struthers GR. Hereditary arthro-ophthalmopathy (Stickler syndrome): a diagnosis to consider in familial premature osteoarthritis. Br J Rheumatol 1994;33:1175-80. 16) Maumenee IH. Vitreoretinal degeneration as a sign of generalized connective tissue diseases. Am J Ophthalmol 1979;88: 432-49. 17) Pyeritz RE, McKusick VA. The Marfan syndrome diagnosis and management. N Engl J Med 1979;300:772-7. 18) Liberfarb RM, Hirose T, Holmes LB. The Wagner-Stickler syndrome:a study of 22 families. J Pediatr 1981;99:394-9. 19) Popkin JS, Polomero RC. Stickler s syndrome (hereditary progressive arthro-ophthalmopathy). Can Med Assoc J 1974; 111:1071-6. = 국문초록 = 저자들은 Stickler syndrome 의가족력이있는가계에서출생하여양안격리, 편평한코, 소하악증, 설하수, 구개열을동반하고이로인해호흡곤란및수유곤란을호소하였으며근시와감각신경성난청이있었던여아에서 COL2A1 유전자의돌연변이를신생아시기에조기발견하여 Stickler 증후군으로진단후현재추적관찰중인증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : Stickler 증후군, COL2A1 단백, 돌연변이, 신생아 - 104 -