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세연 사
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1 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호 COL2A1 유전자의새로운돌연변이에의한제1형 Stickler 증후군 1예 1 인제대학교의과대학상계백병원소아청소년과학교실, 2 울산대학교의과대학서울아산병원소아청소년병원의학유전학센터 박동규 1 김신혜 1 이범희 2 김구환 2 유한욱 2 박미정 1 A Case of Type 1 Stickler Syndrome Caused by a Novel Mutation in COL2A1 Dong Kyu Park 1, Shin Hye Kim 1, Beom Hee Lee 2, Gu-Hwan Kim 2, Han-Wook Yoo 2, and Mi Jung Park 1 1 Department of Pediatrics, Sanggye Paik Hospital, Inje University, College of Medicine, Seoul; 2 Medical Genetics Center, Asan Medical Center, Children s Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Stickler syndrome is a genetic disorder characterized by ophthalmologic, craniofacial, audiologic, and joint problems. In this report, we describe a 10-year-old boy presenting with a flat face, high myopia, retinal detachment, arthropathy, short stature, and mental retardation. Sequencing of the COL2A1 gene revealed a novel mutation, c.3055c > T (p.pro1019ser), consistent with a diagnosis of Type 1 Stickler Syndrome. (Korean J Med 2014;87: ) Keywords: Stickler syndrome; COL2A1 서론 Stickler 등 [1] 은 1965년에고도근시와관절비대가있는한아이와그의가족을조사하여유전성진행성안관절증 (Hereditary progressive arthro-ophthalmopathy) 이라고기술하였으며이후이질환은 Stickler 증후군이라는이름으로널리알려졌다. Stickler 증후군의임상증상은안구, 구강얼굴 (orofacial), 관절의이상및난청이특징이다. 안구증상에는중고도근시, 백내장, 유리체액화, 맥락망막위축, 망박박리등이 있다. 구강얼굴증상에는안면중앙부저형성, 소하악, 구개열, 갈라진목젖등이있다. 관절증상은유소년기에는손가락및고관절의과운동성과척추골단이형성 (spondyloepiphyseal dysplasia) 이발생하고 30대이후에는관절염으로인한관절통과운동제한이발생한다. Stickler 증후군을일으키는가장흔한유전자는 COL2A1 이다 [2]. 현재까지국내에서임상증상을통한 Stickler 증후군환자보고가있었으나유전자검사로확인된예는 1예에불과하다 [3]. Received: Revised: Accepted: Correspondence to Mi Jung Park, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Sanggye Paik Hospital, Inje University, College of Medicine, 1342 Dongil-ro, Nowon-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , pmj@paik.ac.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Dong Kyu Park, et al. Stickler Syndrome by a novel mutation - 저자들은 Stickler 증후군환자에서 COL2A1 유전자의새로운돌연변이를발견하여보고하는바이다. 증례환자 : 10세남아주소 : 저신장과관절강직출생력및과거력 : 재태기간 39주, 출생체중 3,200 g으로정상질식분만으로출생하였다.

2 - Dong Kyu Park, et al. Stickler Syndrome by a novel mutation - 저자들은 Stickler 증후군환자에서 COL2A1 유전자의새로운돌연변이를발견하여보고하는바이다. 증례환자 : 10세남아주소 : 저신장과관절강직출생력및과거력 : 재태기간 39주, 출생체중 3,200 g으로정상질식분만으로출생하였다. 생후 1개월에선천성거대결장으로장루수술후근치수술을하였으며생후 3개월경위식도역류로위바닥주름술을시행받았으며당시시행한염색체검사는정상이었다. 4세경부터심한관절강직과평편족으로재활치료를받고있다. 우안은 4세경망막박리가발생하여유리체절제술 (vitrectomy) 을시행받았으나실명판정을받았고좌안은고도근시가있어안과진료중이다. 가족력 : 2남 1녀중첫째아이로부모양가계에서선천성기형이나유전성질환의가족력은없었다. 현병력 : 청력이상증상은없었으며언어발달지연과학습장애가있었다. 저신장및관절강직을주소로성장클리닉진료를위해내원하였다. 이학적소견 : 내원당시신장 116 cm (1백분위수미만 ), 체중 25.6 kg (3백분위수) 이었다. 납작한얼굴모양이었고두눈먼거리증 (hypertelorism) 이있었으며소하악증과과잉치아소견을보였으나구개열은없었다. 새가슴 (pectuscarinatum) 이있었으며목, 어깨, 팔, 무릎, 손가락등에심한관절구축증 (arthrogryposis) 소견을보였다 (Fig. 1). 심부건반사는정상범위였고신경학적진찰상특이소견은없었다. 검사소견 : 혈색소 13.9 g/dl, 백혈구 10,200/µL, 혈소판 389,000/µL, 칼슘 9.4 mg/dl, 혈당 97 mg/dl, 단백질 7.6 g/dl, 알부민 4.8 g/dl, 혈액요소질소 6.0 mg/dl, 크레아티닌0.53 mg/dl, AST/ALT 25/15 IU/L, 나트륨 139 meq/l, 칼륨 4.8 meq/l, 염소 105 meq/l, IGF ng/ml ( 참고치 ng/ml), 갑상샘자극호르몬 2.79 miu/l ( 참고치 miu/l), 유리티록신 1.2 ng/dl ( 참고치 ng/dl) 였고소변검사에서특이소견은없었다. 유발전위검사에서청력에이상은없었다. 심장초음파에서선천성심기형은없었으며경미한대동맥판막부족 (trivial aortic insufficiency) 이있었다. 방사선학적소견 : 흉부방사선에서심비대등이상소견은없었으며척추방사선에서척추측만증및척추전만증을보 였으나척추골단이형성증 (spondyloepiphyseal dysplasia) 의소견은뚜렷하지않았다 (Fig. 2). 관절구축소견이있었던손가락, 무릎방사선검사에서는특이소견이없었다. 유전자검사 : COL2A1 유전자의돌연변이여부를확인하기위하여환자의말초혈액의백혈구에서 DNA를채집하여 COL2A1 유전자에대한 reference sequence 의염기서열을기준으로 54개엑손 (exon) 및인접한인트론 (intron) 을 Polymerase chain reaction (PCR) 증폭및염기서열분석을시행하였다. 그결과 COL2A1 유전자 43번째엑손부위의 1,019번째코돈 (codon) 에해당하는 CCT가 TCT로치환되어 proline 대신 serine를생성하는과오변이 (missense mutation) 가발견되었다 (Fig. 3). c.3055c > T (p.pro1019ser) 는아직보고되지않은변이로환자는 COL2A1 유전자의 c.3055c > T (p.pro1019ser) 변이에의한 Stickler 증후군환자로진단되었다. 가족구성원의유전자검사는시행되지못했다. Figure 1. General appearance of the case. Major symptoms included a flat face, hypertelorism, a small jaw, and stiffness in multiple joints including the neck, shoulder, arms, hands, and knees

- 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호통권제 652 호 2014 - A B Figure 2.

(B) Lateral thoracolumbar spine radiograph demonstrating lordosis. Figure 3. Sequencing of exon 43 in COL2A1 revealed a novel c.3055c > T (p.

약 7,500명당 1명의발생률로발생한다 [2]. 현재까지국내에서콜라겐유전자돌연변이가증명된증례는 2011년첫 1예가보고되었으며 [3], 본증례는 COL2A1 유전자의새로운돌연변이가발견된 Stickler 증후군의두번째보고이다.

3 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호통권제 652 호 A B Figure 2. (A) Anteroposterior thoracolumbar spine radiograph demonstrating a bell-shaped thorax with mild thoracic scoliosis. (B) Lateral thoracolumbar spine radiograph demonstrating lordosis. Figure 3. Sequencing of exon 43 in COL2A1 revealed a novel c.3055c > T (p.pro1019ser) mutation consistent with a diagnosis of Type 1 Stickler Syndrome. 고찰 Stickler 증후군은콜라겐유전자의돌연변이에의해생기는특징적얼굴기형, 시력및청력장애, 골격계이상을특징으로하는희귀병이다. 약 7,500명당 1명의발생률로발생한다 [2]. 현재까지국내에서콜라겐유전자돌연변이가증명된증례는 2011년첫 1예가보고되었으며 [3], 본증례는 COL2A1 유전자의새로운돌연변이가발견된 Stickler 증후군의두번째보고이다. Stickler 증후군환자의약 75% 는 II형콜라겐을표현하는 COL2A1 유전자의변이에의한다 [2]. COL2A1 유전자는 54개엑손을가지며 12번염색체 (12q13) 에위치한다 [2]. COL2A1 외에도 XI형콜라겐을표현하는 COL11A1, COL11A2, IX형콜라겐을표현하는 COL9A1, COL9A2 의변이가 Stickler 증후군을일으키는것으로알려져있다 [2]. Stickler 증후군에서가장특징적인증상은안과적증상이다. 색소변성 (pigmentary degeneration), 유리체변성 (vitreous degeneration), 망막박리등안구후방의이상이특징적인데,

4 - 박동규외 5 인. 제 1 형 Stickler 증후군 1 예 - 이중혈관주위색소변성및유리체변성이가장흔히발생하며, 망막박리는 Stickler 증후군환자의약 60% 에서동반된다. 근시 (90%), 백내장, 녹내장이함께동반되는경우가많다. 수정체이상은막형 (membranous, 1형 ) 과구슬형 (beaded, 2형 ) 으로구분하며각각 COL2A1, COL11A1 유전자와관련이있다 [2]. COL9A1 변이에의한 Stickler 증후군은진행성겔액화 (progressive gel liquefaction) 에의해유리체액화가생기는것이특징이며, COL11A2변이에의한 Stickle 증후군은안구증상이없는것이특징이다 [4]. 본증례는만 4세의어린나이에이미망막박리로인한실명이발병되어정기적인안과검진과예방적치료가매우중요함을알수있다. 근골격계증상은 Stickler 증후군환자의 80% 이상에서나타나며, 증상은연령이증가함에따라심해진다. 영아기에손목, 무릎, 발목등에관절비대를보일수있으나 [1], 경미하여방사선사진에서만보일수도있다. 소아기에손가락, 엉덩이, 발목에관절과운동성을보일수있으며고관절아탈구 (subluxation of hip) 의발생이흔하다 [1]. 척추골단이형성 (spondylo epiphyseal dysplasia) 이동반되기도하는데, 이를시사하는방사선학적변화에는척추뼈몸통 (vertebral body) 의둔마 (flattening), 관절강의좁아짐, 불규칙한골단면등이있다 [5]. 이러한관절의과운동성과불규칙한관절면으로인하여 10대에골관절염이발생한다 [1]. 척추측만증, 척추후만증, 척추전만증도흔히동반된다 [1]. Stickler 증후군환자는대부분정상적인키성장을보이지만본증례와같이 3백분위수미만의저신장을보이는경우도있다 [6]. 특징적인안면증상에는안면중앙부저형성, 낮은콧등, 소하악및아래턱후퇴증 (retrognathia) 이있으며, 이런특징들은나이가들어감에따라호전되며성인이되었을때정상적인안면을보일수있다. 심한안면기형인 Pierre-Robin sequence가동반되는경우도있으나, 경미한구개열, 갈라진목젖, 또는높은입천장 (high-arched palate) 만이유일한안면부기형인경우도있다. Liberfarb 등 [7] 은 COL2A1 돌연변이가확인된 25명을대상으로한연구에서안면중앙부저형성, 소하악증, 구개열, 갈라진목젖, Robin sequence의빈도를각각 72%, 60%, 24%, 8% 로밝히기도하였다. 본증례와같이과잉치아로인한치아의이돋이탈 (maleruption) 과부정교합이나타나기도한다. Stickler 증후군환자는전도성, 감각신경성, 혼합청력손실을가지고있을수있다. COL2A1 돌연변이가확인된 25명을 대상으로한연구에서는청력손실의빈도를 76% 로밝힌바있다 [7]. 감각신경성난청의원인은내이의색소상피의변화에의한감각신경손실과내이의주요한구성요소로알려진콜라겐의이상이며, 전도성청력손실은구개열, 좁은내이도, 안면중앙부저형성에의한중이의기능이상이주원인이다. 구개열과동반된중이의기능이상은출생직후부터나타나므로조기검사가필요하다. 그외 Stickler 증후군환자에서보일수있는증상은승모판탈출증이있는데한연구에따르면 Stickler 증후군환자중남성의 43%, 여성의 50% 가승모판탈출증이있으며나이에따라빈도가늘어나지는않는것으로나타났다 [8]. 따라서 Stickler 증후군이의심되는모든환자는심장전문의의진료및심장초음파를시행해야한다. 발달지연은 Stickler 증후군에서흔하지는않지만 Pierre-Robin sequence 가동반되는경우기도폐색으로인한저산소증으로인해발생될수있으며 [5], 청력손실에의한언어발달지연이동반될수있다 [9]. Stickler 증후군의표현형 (phenotype) 과유전형 (genotype) 의연관성에대하여여러연구가진행되었다. Hoornaert 등 [10] 은 188명의임상적으로진단된 Stickler 증후군환자에서 COL2A1 돌연변이여부를조사한결과, COL2A1 돌연변이가있는그룹이그렇지않은그룹에비해유리체망막 (vitreoretinal) 이상과납작한얼굴모양의빈도가유의하게더많으며, 감각신경성난청은 COL2A1 돌연변이가발견되지않은그룹에서많다고보고하였다. COL11A2 유전자변이에의한 Stickler 증후군은안구증상없이난청, 구강얼굴, 관절증상을동반하며짧은팔다리, 심한난청을동반하는것이특징이다 [2]. 상염색체우성유전을하는다른유전자와는달리 COL9A1, COL9A2 유전자는상염색체열성유전을한다 [3]. 본환자에서발견된 COL2A1 유전자의 c.3055c > T (p.pro1019ser) 변이는아직보고된바없는것으로서, 돌연변이여부를확인하기위하여본연구에서는세가지프로그램 (SIFT [ Polyphen2 [ Mutationtaster [ 을이용하여 In silico 분석을하였다. 이중 Polyphen2와 Mutationtaster에서돌연변이의가능성을높게예측하였다. 또한본돌연변이는 1,000 genome ( 에서단일뉴클레오티드다형태 (single neucleotide polymorphism) 에도보고된바가없었다. 따라서본 p.pro1019ser는돌연변이의가능성이매우높다고볼수있겠다. 보다확실한

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 6, 평가를위해서는정상표현형인가족구성원을대상으로본변이의보유여부를확인하여야하나본연구에서는환아부모의거부로시행할수없었다. Stickler 증후군의진단에는임상증상이유사한여러질환들과의감별이필요하다. COA2A1 유전자돌연변이에의한유전적질환은표현형이여러스펙트럼으로나타나며이들은 II형콜라겐병증으로불린다. 이들중니스트이형성증 (Kniest dysplasia) 과선천성척추골단이형성증 (spondyloepiphyseal dysplasia congenita) 은구개열및안면중앙부저형성, 청각손실, 진행성관절구축등 Sticker 증후군과유사한임상소견을보인다 [6]. 니스트이형성증은출생시부터체간및근위부사지단축이심하며, 편평척추와성장판이가로로과대성장하여아령모양처럼보이는골간단소견을보이는것이특징이며 [6], 선천성척추골단이형성증은편평척추와함께치골및대퇴골두등의골화가매우지연되는소견을특징으로한다 [6]. Wagner 증후군은전신증상없이근시, 유리체변성, 망막이얇아지고색소침착이일어나는망막변성을특징으로하나망막박리가발생할위험은높지않다 [3]. 본증례는망막박리로인한실명, 고도근시, 관절구축, 저신장, 특징적구강안면증상이있고, 방사선검사상관절및척추이상이경미하고청력소실이없었으나 COL2A1 유전자의돌연변이가확인되어 Stickler 증후군으로진단되었다. Stickler 증후군은표현형이다양하므로안구, 구강얼굴, 관절, 난청등의증상중일부만을가진환자가발견됐을때인지되지못한다른징후들이있는지면밀히관찰해야한다. Stickler 증후군은상염색제우성또는열성유전을하게되므로, 환자자신및질환이의심되는가족구성원에대해유전학적검사와함께정기적인검진을시행하여심각한시력장애, 청력소실, 신체활동장애의진행을늦추거나예방하도록교육하는것이중요하다. 요약 Stickler 증후군은안과적, 구강얼굴, 청각, 관절증상을특 징으로하는유전질환이다. 저자들은납작한얼굴, 고도근시, 망박박리로인한실명, 저신장을보이는 Stickler 증후군환자에서 COL2A1 유전자의새로운돌연변이를발견하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : Stickler 증후군 ; COL2A1 REFERENCES 1. Stickler GB, Belau PG, Farrell FJ, et al. Hereditary progressive arthro-ophthalmopathy. Mayo Clin Proc 1965;40: Couchouron T, Masson C. Early-onset progressive osteoarthritis with hereditary progressive ophtalmopathy or Stickler syndrome. Joint Bone Spine 2011;78: Lee J, Jung CW, Kim GH, Lee BH, Choi JH, Yoo HW. A case of Stickler syndrome type I caused by a novel variant of COL2A1 gene. J Genet Med 2011;8: Van Camp G, Snoeckx RL, Hilgert N, et al. A new autosomal recessive form of Stickler syndrome is caused by a mutation in the COL9A1 gene. Am J Hum Genet 2006;79: Herrmann J, France TD, Spranger JW, Opitz JM, Wiffler C. The Stickler syndrome (hereditary arthroophthalmopathy). Birth Defects Orig Artic Ser 1975;11: Temple IK. Stickler s syndrome. J Med Genet 1989;26: Liberfarb RM, Levy HP, Rose PS, et al. The stickler syndrome: genotype/phenotype correlation in 10 families with Stickler syndrome resulting from seven mutations in the type II collagen gene locus COL2A1. Genet Med 2003;5: Liberfarb RM, Goldblatt A. Prevalence of mitral-valve prolapse in the Stickler syndrome. AM J Med Genet 1986;24: Popkin JS, Polomeno RC. Stickler s syndrome(hereditary progressive arthro-ophthalmopathy. Can Med Assoc J 1974; 111: Hoornaert KP, Vereecke I, Dewinter C, et al. Stickler syndrome caused by COL2A1 mutations: genotype-phenotype correlation in a series of 100 patients. Eur J Hum Genet 2010;18:

증 례 대한주산회지제 25 권제 2 호, 2014 Korean J Perinatol Vol.25, No.2, June, 가족력을동반한 Stickler 증후군에서 COL2A1 유전자

증 례 대한주산회지제 25 권제 2 호, 2014 Korean J Perinatol Vol.25, No.2, June, 2014 http://dx.doi.org/10.14734/kjp.2014.25.2.100 가족력을동반한 Stickler 증후군에서 COL2A1 유전자돌연변이로조기진단한신생아 1 례 조선대학교의학전문대학원소아청소년과학교실 1, 서울대학교의학전문대학원진단검사의학교실