대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 최신지견 소아변비치료에서약물사용 건국대학교의학전문대학원소아과학교실 배선환 Medications for Child with Chronic Constipation Sun Hwan Bae, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, School of Medicine, Konkuk University, Seoul, Korea Constipation is one of the most common symptoms that a child visits pediatrician. The general approach to the child with functional constipation includes the following steps; disimpaction, maintenance and withdrawal of medication. There are many drugs which can be applied to children; osmotic agents (lactulose, sorbitol, magnesium hydroxide/citrate, polyethylene glycol with/without electrolytes, sodium phosphate, glycerin), stimulants (senna, bisacodyl, caster oil), lubricant (mineral oil), bulking agent (psyllium, cellulose, glucomannan). At each stage of treatment, one or some of these drug can be applied to the purpose. The author tries to summarize recent studies on drugs for constipation in child, and finally introduces new dugs for constipation which is under investigation. [Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 12(Suppl 1): 111 117] Key Words: Constipation, Medication, Child 서 소아변비치료는섭취량을충분하고균형잡힌식사를하면서수분섭취를충분히하는섭식을권장하고, 변의를느낄때참지않고화장실을찾고어린소아들에게는대변가리기보다배변을먼저유도하며, 식후위 -대장반사가나타나는시간을이용하여화장실을찾아배변을유발하는자세를연습하는등생활태도를교정 론 접수 :2009 년 10 월 31 일, 승인 :2009 년 11 월 6 일책임저자 : 배선환, 143-729, 서울시광진구화양동 4-12 건국대학교의학전문대학원소아과학교실 Tel: 02-2030-7554, Fax: 02-2030-7749 E-mail: baedori@hanafos.com 하는것과함께적절한약제를사용하여배변을편하게돕는것이필수적이다. 이번글에서는소아변비치료에사용되는약제에대하여이제까지의경험을정리하고새롭게시도되는약제들에대하여간략하게소개하고자한다. 총론영아를포함한소아청소년연령의환아를대상으로약제를사용할때가장중요한고려사항은치료의안전성이다. 특히수개월내지수년간장기치료를하게되는경우치료제의효과보다는안전성이약제선택의제일중요한고려사항이되어야한다. 소아변비치료에 111
112 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 사용하는약제는크게분류하면삼투성제제, 윤활제, 운동자극제, 섬유소, 수분등으로분류할수있다. 삼투성제제는소아변비치료에가장많이사용되며, 다양한내용을갖고있다. 탄수화물로구성된락툴로즈, 소비톨과마그네슘을함유한 magnesium hydroxide, magnesium citrate, polyethylene glycol제제 ( 전해질함유제제, 전해질비함유제제 ; PEG 3350, PEG 4000), 인산함유제제와글리세린이이에해당된다. 윤활제는파라핀을원료로만들어진미네랄오일이있으며, 운동자극제는 senna, bisacodyl, 아주까리기름이있으며, 섬유소제제는 psyllium, cellulose, glucomannan제제가해당된다 (Table 1). 흡수가잘안되는당류는소장에서흡수되지않고대장세균에의하여발효되어지방산으로되며삼투압을증가시키고, 대장운동을자극한다. 락툴로즈는과당과 갈락토스로구성된합성이탄당으로대장에서발효되어단쇄지방산, 수소, 이산화탄소등을발생시키며대변내 ph를낮춘다. 따라서갈락토스혈증을가진환아에서금기시되며, ph-의존형약제사용시흡수에영향을미치게된다. 방귀, 복부팽만, 복통이일반적부작용이며, 노인에서 nontoxic megaclon, 간성혼수에서다량사용시고나트륨혈증이알려져있다 1). 소비톨은인공감미료로사용되며, 락툴로즈와비슷한효과를나타내나값은더싸다. 부작용은락툴로즈와비슷하나구역은락툴로즈보다덜나타난다. 글리세린은삼투성제제로빠른효과를목표로단기간사용되며, 특별한부작용은알려진것이없다. PEG는등장성삼투성하제로분류되며, 수분과결합하여변을부드럽게하고, 장운동을촉진하는기능을갖고있다. 인체를대상으로시행된실험에서 PEG *PEG polyethylene glycol. Table 1. Medications for Child with Constipation Lactulose 1 3 ml/kg/d (70% solution) usual dose for older children and adolescent; 40 90 ml/d Sorbitol 1 3 ml/kg/d (70% solution) Magnesium hydroxide 1 3 ml/kg/d of 400 mg/5 ml Magnesium citrate <6 years: 1 3 ml/kg/d (16.17% solution) 6 12 years: 100 150 ml/d >12 years: 150-300 ml/d PEG* 3350 disimpaction (OPD): 1 1.5 g/kg/d for 3d maintenance 1 g/kg/d PEG 3350 with electrolytes solution disimpaction (admission): PO 40 70 ml/kg/dose; over 3 hr for 1 3d Enema 20 ml/kg/dose PEG 4000 disimpaction (OPD): 1 g/kg/d (Max.: 30 g/d) for 5 7d *refer table 2. maintenance: 0.25 1.0 g/kg/d (Max. 30 g/d) *refer table 2. Phosphate enema <2 years: should be avoided 2 year: 6 ml/kg (Max.: 135 ml) Mineral oil <1 year: not recommended disimpaction: 3 ml/kg (max.: 240 ml/d) maintenance: 1 3 ml/kg/d Bisacodyl <2 years: not recommended 2 <10 years: 0.5 0.6 mg/dose (suppository) 10 years: 10 mg/dose (suppository) Glycerin 0.5 1.0 ml/dose (1/2 glycerin and 1/2 normal saline) (Max.: 30 ml/dose; enema)
배선환 : 소아변비치료에서약물사용ㆍ 113 3350은경구로투여하였을때, 아주미량만이흡수되었으며, 이것또한어떠한체내대사과정상변화를거치지않고소변으로배설되는것으로확인되었다 2). PEG 는또한포도당이나전해질의능동적흡수또는분비과정에영향을미치지않는것으로알려져있으며, tachyphylaxis의증거도없다 3). 전해질이함유된 PEG 3350제제는분변박힘제거나대장수술또는대장내시경준비에다량을사용해왔다 4,5). 짠맛과밍밍한맛은소아에서사용할때장애가되며, 다량의약제와수분을섭취함으로써오심, 복통, 구토, 설사, 고나트륨혈증 ( 두통, 졸림, 착란, 혼수, 호흡마비 ), 흡인성폐렴, 폐부종등이부작용으로나타날수있다 6). 최근사용되고있는전해질이함유되지않은 PEG 3350/4000 제제는다른맛을첨가하여환아의순응도를높였다. 동시에소량사용면서전해질을함유할필요가없게되어기존에사용하던전해질이함유된 PEG 3350제제의약점을극복하려하면서보다효과적치료제로인정받고있다. 섬유질은일반적으로용해되는섬유질 (pectin, betaglucan, guar gum, psyllium) 과비용해성섬유질 (cellulose, hemicellulose, lignin) 로구분되나, 엄밀하게말하면섬유질의공급원인과일, 귀리겨, 밀겨등은양자가혼재하며어느한쪽으로구분하기가쉽지않다. 비용해성섬유질은구강에서항문까지통과시간을줄여주며, 용해성섬유질은통과시간을늘려준다 7). 비용해성섬유질은용해성섬유질보다대장에서세균에의하여적게발효되며대변양을늘리는데중요한역할을한다. 용해성섬유질은수분포함능력이비용해성섬유질보다뛰어나며, 세균에의하여더욱잘발효되며, 세균증식을통해대변양을늘리는데기여한다. 섬유제는약물 (digitalis, salicyate, nitrofurantoin) 및영양소흡수 ( 철분, 칼슘, 콜레스테롤 ) 를방해할수있으며, 가스발생및복부팽만등을최소한으로줄이기위하여섭취량을점차적으로증가시켜야하며, 다량의수분과함께섭취하여야한다. Psyllium은차전자씨로만든섬유제이며가장흔히사용되는섬유제이다. IgE 매개성알레르기반응 ( 두드러기, 천식, 아나필락시스 ) 을유발할수있다. polycarbophil은친수성폴리아크릴레신으로세균에발효되지않아가스형성및복부팽만이적다. Methylcellulose는반합성셀룰로스로 psyllium과 polycarbophil의중간정 도특징을지닌다. 마그네슘, 인함유제는장에서잘흡수되지않아삼투압을올려수분함유량을늘리는것이기본작용이며, 대변내프로스타글란딘농도를올리는기전도고려된다. 마그네슘제제는 cholecystokinin의분비를촉진하여장의분비와운동을촉진하는기전도갖고있다. 마그네슘제제, 인산염제제의경우소장에서과다한염기흡수의문제가발생할수있으며, 신기능저하환아나심기능저하환아에서는전해질균형및체액증가문제를일으킬수있다. Magnesium hydroxide/citrate는영아에서마그네슘독성을잘일으킬수있으며, 과량사용시고마그네슘혈증 ( 장마비, 혼수 ), 저인산혈증, 2차저칼슘혈증, milk-alkali 증후군 (citrate 제제 ) 을유발할수있으며, 특히신기능이저하된환아에서사용은신중하여야한다. 인산염제제는경구투여또는관장으로사용할수있으며, 신기능저하환아에서특히고인산혈증위험이높으며, 소아에서경구투여의경험은제한적이라생각되며, 최근성인에서대장내시경전처치로인산염제제를경구투여하였을때점막병변및신결석등부작용이나타나는것으로보고되었다. 특히, 인산염관장액의사용과관련되어상대적으로소량사용한정상영아를비롯하여주로 2세미만의소아에서저칼슘혈증및고인산혈증에의한사망내지심각한신경학적합병증을남긴예들이알려져있어 2세미만은사용이금지되며, 5세미만소아에서의사용은신중하여야한다 8). 복부팽만, 구토도발생할수있으며, 이러한부작용은신부전이나 Hirschsprung병을가진환아에서빈발하였다 1). 미네랄오일은파라핀을바탕으로만들어지며, hydroxy fatty acid로일부전환되어수분과전해질의축적을유발하는동시에대변과 emulsion을형성하여윤활제역할을하여배변을촉진한다. 대사가되는양이적어기름이배출되는것을육안적으로관찰할수있으며옷을버리게되어보호자의불편함을초래한다. 또한지용성비타민흡수를방해할염려로식간복용을원칙으로하나최근보고된한연구에서는무관한것으로보고하였다 9). 1세미만영아나연하장애가있는환아에서는흡인되어유지질폐렴 (lipoid pneumonia) 를유발할수있어사용이금지된다. 항문으로변이새어나오거나점막균열이있는곳에이물반응이발생하여소양감이
114 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 나자극을일으킬수있다. 맛이없는것도복용에장애가되나차게하거나당분을가하여순응도를올릴수있다. 2차약제로서의성능은우수하며, 소아에서장기간사용결과도안전한것으로알려져있다. 운동자극제는장운동을자극하며, 장의수분및전해질분비를촉진하여배변을촉진한다. 장세포, 신경및근육에영구적손상에대한염려가있으므로소아에서장기적사용은안전성이확립되어있지않고, 단기간사용에이용된다. 알로에나 senna는 anthraquinone 계, bisacodyl은 diphenyl-methane계로분류되며, 아주까리기름 (caster oil) 도자극제에속한다. 이들제제의효과는용량에비례하며, 작용시간이빨라단기사용제로특히유용하다. 알로에는가장강력한 anthraquinone 제제이나소아에서사용은금지된다. Senna는 2살이상에서사용할수있으며, 일부전문가의경우삼투성하제의효과가불충분하거나기질적또는구조적원인에의한변실금또는변비의경우사용을권한다 10). 복용후대장세균에의하여활성물질로가수분해되며, 부작용으로특발성간염, melanosis coli, 비후성골관절염, 진통제신병증 (analgesic nephropathy) 등이있으며, melanosis coli는투약중단 4 12개월후호전된다 1). 국내에서사용되는아락실은섬유소와 senna의복합제제이다. Bisacodyl 제제는 2살이상에서사용되며주로좌약으로사용한다. 경구복용시소장효소에의하여가수분해되어소장과대장에작용하며, 복통, 설사, 저칼륨혈증, 직장염, 요석이부작용으로알려져있다. 좌약형태로정기적으로사용하였을때점막손상을유발할수있는것으로알려져있다. 아주까리기름은복용후소장에서 lipase에의하여 ricinoleic acid로가수분해되어장에서수분이흡수되는것을억제하며장운동을촉진한다. 복통이심하며, 최근에는잘사용하지않는다. 각론 1. 분변박힘제거분변박힘제거는변비치료의첫단계로, 대장에존재하는단단한변덩어리를제거하는과정이다. 분변박힘제거를성공적으로수행함으로써, 환아가병원을찾은증상을완화하고, 변의배출을방해하던단단한변이제거되어변이장속에저류하는시간을줄임으로써보 다수월하게배변을할수있게함으로써본격적인치료를시작할수있는준비를하게되는것이다. 소아변비환아를대상으로분변박힘제거를수행하는과정에는다양한약제들이사용되며, 이들약제들을경구투여, 직장투여또는이를병합하여사용한다. 경구투여는비침습적이며, 항문을건드리지않음으로서변비로고통받고있는환아의심리적불안감을자극하지않는장점이있으나, 약제의맛이환아의순응도에영향을주고, 분변박힘이강력한경우에는직-결장에서통로가확보되지않는다면소기의목적을달성하지못하고오히려일시적으로환아의복통을악화시킬수있는단점을갖고있다. 반면직장투여는효과가빠르고, 맛의영향을받지않는장점이있으나, 침습적이며, 항문열상이나치질등의항문병변이있거나, 분변저류행위를보이는환아에서는극도의저항을불러일으켜효과적인치료방법으로서약점을나타낼수있다. 따라서, 오랜기간변비증상을보여온만성환아의경우직장수지검사에서돌처럼굳은변이다량만져지고, 복부진찰소견이나복부X-선소견에서다량의분변박힘이존재한다면, 경구투여와직장투여를병용하는것이일반적인선택이다. 또한, 환아의분변박힘이심한정도에따라외래에서시행되는경우와입원하여시행하는경우도구분되어선택하여야한다 11). 소아변비환아의분변박힘제거에는인산염관장액, 글리세린, bisacodyl 좌약을사용하여직장을빨리비우거나, 전해질을함유하거나함유하지않은 PEG제제, 미네랄오일, 락툴로즈, 소비톨, 마그네슘제제를이용하여일주일가량의시간을두고분변박힘제거를시행한다. 저자는외래에서 2세미만환아의경우주로글리세린관장과락툴로즈시럽을 5 7일정도사용하며, 2세에서 5세까지환아에서는주로비사코딜좌약과락툴로즈시럽을 5 7일정도사용하고, 5세이상의환아또는분변박힘이심할것으로예상되는환아에서는주로전해질이없는 PEG 4000을분변박힘제거에사용하고있으며, 분변박힘이아주심한일부소수의환자의경우를제외하면만족스런결과를보이고있다. 외래차원에서분변박힘제거에실패하거나분변박힘이아주심할것으로예측되는환자들을대상으로환아를입원시켜전해질이함유된 PEG 3350 용액을사용하였으며, 경구로 40 70 ml/kg/d을 3시간동안섭취하
배선환 : 소아변비치료에서약물사용ㆍ 115 거나, 관장요법으로 15 25 ml/kg/d 용량을사용하였으며, 일부에서는경구및관장요법을병용하였다. 모두에서성공적으로분변박힘제거를이루었으며, 일부에서설사및고나트륨혈증, 고삼투압증이관찰되었으나, 이들모두특별한치료없이호전되었다 4). 국외의연구로는불응성변실금환아를대상으로전해질이함유된 PEG 3350제제를비-위관을통하여 14 40 ml/ kg/hr속도로 23시간동안평균 12 L를주입한연구가있다 5). 외래에서우리나라환아를대상으로분변박힘제거에필요한전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 0.93±0.28 g/kg/day (0.4 2.0 g/kg/day, 최대용량 30 g/day) 였다. 환아의체중을 30 kg 이상과 30 kg 미만으로나누어분석하였을때, 30 kg 미만환아에서전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 1.08± 0.26 g/kg/day였으며, 30 kg 이상환아에서전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 0.75±0.17 g/kg/day였다. 환아의나이를나누어분석하였을때 3세이상 6세미만의환아에서전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 1.12±0.25 g/kg/day였고, 6세이상 11세미 Table 2. PEG 4000 Dosage for Child with Chronic Constipation 11,15) 1) Disimpaction at OPD clinic BWt (Kg) Dose (g/kg/d) <30 1.08±0.26 10 20 1.18±0.30 20 30 1.00±0.29 30 0.75±0.17 30 40 0.85±0.14 40 50 0.72±0.08 50 0.56±0.11 Total 0.93±0.28 Age (year) 3 <6 6 <11 11 Dose (g/kg/d) 1.12±0.25 0.96±0.25 0.67±0.16 2) Maintenance BWt (kg) Dose (g/kg/d) Range (g/kg/d) <30 0.62±0.14 0.33 0.86 30 0.41±0.10 0.25 0.65 Age (year) Dose (g/kg/d) Range (g/kg/d) 3 5 0.60±0.15 0.33 0.86 6 8 0.57±0.16 0.38 0.76 9 13 0.44±0.14 0.25 0.70 만의환아에서전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 0.96±0.25 g/kg/day였으며, 11세이상의환아에서전해질이함유되지않은 PEG 4000의평균용량은 0.67±0.16 g/kg/day였다 (Table 2) 11). 저자의경험으로 2004년 3월이후 2009년초까지 PEG 4000 치료초기에부작용으로인하여약제를변경한환아는총 8명이었으며두드러기, 심한설사, 복통및설사, 손발저림, 아토피악화가있었으며, 그외에공복시약복용과관련하여속쓰림을호소하였으나식후섭취로바꾸면서증상은호전되었다. 국외에서전해질이함유되지않은 PEG 3350 제제를이용한분변박힘제거에대한연구는외래환아를대상으로시행되었으며, 3일간 1 1.5g/kg/ 일 ( 최대량 100 g/ 일 ) 사용하는것이효과적이며임상적으로구역, 구토, 복부팽만, 복통, 설사가 5 10% 에서나타났으나, 임상적으로안전한것으로보고하였다 12). 미네랄오일과전해질이함유된 PEG 3350의분변박힘제거효과를비교하였을때전해질이함유된 PEG 3350의효과가더욱빨리나타났다 13). 2. 유지기치료유지기는음식을먹으면서발생하는대변이장에서정체되지않고원활하게배출하도록돕는단계이다. 가장오랜시간을필요로하며환아의식생활, 생활습관의교정, 약제의사용등모든치료수단이종합적으로작동하게된다. 일반적으로약물사용을시작한후하루 1 2회의배변횟수와하부장관을매일완전히비울수있을정도의굳기를유지하며, 변지림과복통을막을수있도록용량을조절하여야한다. 적절한용량이확립되면확장된장이다시기능을회복할수있도록약 3 6개월정도는같은용량으로계속투여하는것이바람직하다. 소아에서유지요법에사용할수있는약제는단기요법 ( 수개월이내 ) 으로 bisacodyl 좌약, glycerin 관장, senna 등의사용이추천되나 10), 이가운데 bisacodyl좌약의정기적사용은장점막손상을고려할때신중하여야할것으로판단된다. 수년장기요법에는미네랄오일, 락툴로즈, 소비톨, 전해질이함유되지않은 PEG 3350 14) /4000제제, milk of magnesia 등이사용될수있다. 국내에서시행된연구결과 PEG 4000 제재사용시
116 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 유지요법의평균용량은 0.55±0.16 g/kg/day (0.25 0.86) 였다. 환아의연령에따라 3 5세, 6 8세, 9 13 세세집단으로나누어효과적유지요법의평균용량을구하였을때, 각각 0.60±0.15 (0.33 0.86), 0.57±0.16 (0.38 0.76), 0.44±0.14 (0.25 0.70) g/kg/day였으며, 이들사이에는통계적으로유의한차이를보였다 (p= 0.024). 체중에따라서는 30 kg 미만과 30 kg 이상으로나누어효과적유지용량을산출하였을때, 30 kg 미만군에서효과적유지요법의평균용량은 0.62±0.14 g/kg/ day (0.33 0.86) 였으며, 30 kg 이상군의효과적유지요법의평균용량은 0.41±0.10 g/kg/day (0.25 0.65) 였으며, 통계적으로유의한차이를보였다 (p=0.001) 15). PEG 4000제재를이용한소아변비치료시적정유지용량에대한국외의연구에서저자들은 6개월에서 15세프랑스인소아 96명을대상으로 PEG 4000제재를 3개월간투약하였으며, 유지요법단계에서 0.50 g/ kg/day를사용하였을때효과적이었다고보고하였다 6). PEG 4000제제를장기간사용하였을때안정성에대한연구에서 6개월이상치료한환아가운데임상적으로알려진 PEG 4000의부작용두드러기발진, 설사, 오심, 심한복통, 두통, 어지러움, 손발저림, 경련, 의식저하등이관찰된환아는없었다. 치료기간도중한번이상의혈액검사를시행하였으며, 1명환아에서혈중인이상승되었고, 1명에서백혈구감소된소견이관찰되었다 17). 전해질이없는 PEG 3350 제제를사용한유지요법연구에서 6개월이상 2세미만소아를대상으로 6 10 개월 ( 수주 23개월 ) 사용하였을때 ( 평균 0.8g/kg/ 일 ) 효과적이며, 임상적으로안전하였다 18). 변비치료제로효과및안정성이확립된약물중하나로락툴로즈를들수있다. PEG제재와락툴로즈의효과를비교한연구에서전해질이함유되어있지않은 PEG3350제재는락툴로즈와동등한정도의효과및순응도를보였고대장통과시간을비교하였을때는 PEG3350 제재를사용한군에서더빠르게나타났다 19). 소아변비치료에서섬유소사용에대한견해는결론이나지않은상태이나 1), 최근연구에서수용성섬유소인 glucomannan을이용한연구에서위약군보다배변횟수를호전시켰으며, 특히변실금환아에서더욱효과적이었다 20). 수분섭취가약물투여에대한치료결과를호전시키 는사실 21) 과함께뒤에논의될 Lubiprostone의작용기전을고려해볼때수분은보조적치료제로간주되어야한다. 아울러변비치료에서수분섭취는더욱적극적으로강조되어져야한다. 최신약제 최근성인변비환자를대상으로새로운약제들이소개되고있으며이가운데일부는소아를대상으로임상연구결과를기다리거나확인하는과정에있다. 이들가운데소아환아에서사용가능성이높을것으로기대되는몇가지제제를소개한다. Lubiprostone은 Prostacyclin E 1 의 bicyclic fatty acid 유도체로장에존재하는 type-2 chloride channel 수용체를활성화시켜장내로 Cl-분비를촉진하고 Na+와수분이따라이동하면서장강내수분량을증가시킨다. 최근변비형태의성인과민성대장증후군환자를대상으로시행된연구에서배변횟수, 변굳기등변비증상을호전시켰으며, 일부에서설사와구역이일부에서보고되었을뿐커다란부작용은관찰되지않았다 22). 현재소아를대상으로연구가진행되고있다. Prucalopride는선택적 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT 4) 수용체 agonist로심혈관계효과없이대장운동을증가시킬것으로기대되는약제이다. 동물실험에서종양유발가능성때문에임상시험이멈추기도하였었다. 최근심한성인변비환자를대상으로시행한 3상연구에서위약군에비하여배변횟수를증가시켰으며, 복통과두통이외에중요한심혈관계부작용은관찰되지않았다 23). Tegaserod는비선택성세로토닌 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT 4) 수용체로주로성인환자를대상으로만성변비환자에서사용이인정되어있다. 소아를대상으로사용한단일센터결과도변비환아의증상을호전시키는것으로보고되었다 24). 참고문헌 1) Baker SS, Liptak GS, Colletti RB, Croffie JM, Di Lorenzo C, Ector W, Nurko S. Evaluation and treatment of constipation in infants and children: recommendations
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