여성암지키미 대장암지키미 Green Cross Genome Items Internal use only, not for distribution! 1
한국인의암유병률 비호지킨림프종기타암 담낭및기타담도 췌장암 2% 2% 18% 4% 2% 전립선암 7% 유방암 8% 간암 폐암 10% 갑상선암 19% 위암 15% 대장암 13% Internal use only, not for distribution! 2
유전성유방암그리고안젤리나졸리 2015 년 3 월 24 일자뉴욕타임지 Angelina Jolie Pitt: Diary of a Surgery 중에서 할리우드스타안젤리나졸리는 나의의학적선택 이라는제목의기고문에서유방암과난소암으로 10 년의투병끝에 56 세를일기로사망한어머니의전철을밟지않기위해양쪽유방을절제하고복원하는수술을받았다고고백했다. 자신의유전자 BRCA 속에돌연변이가존재한다는사실을발견한후예방차원에서이같은결정을내린것으로알려졌다. 안젤리나졸리는 이게내현실이란걸알았을때, 난사전대책을세우고, 위험을최대한줄이기로결심했다. 안젤리나효과 에따른문의 특히암가족력을가진여성환자들의문의가눈에띄게늘었다. 문의하는환자들은대부분유방암가족력이있는분들로본인도유전자검사를꼭받아야하는지, 혹은안젤리나졸리의경우처럼본인도유방수술을받아야하는것은아닌지궁금해했다. - 이 OO 교수 - Internal use only, not for distribution! 3
암은유전자돌연변이에의한유전 (Genetic) 질환 암은세포의성장과분화의조절에실패한것! 거의모든암은유전자돌연변이에의해발생 종양유전자 : promote cell growth and reproduction 종양억제유전자 : inhibit cell division and survival Internal use only, not for distribution! 4
모든암은유전되나? 모든암이유전자변이 (Genetic) 에의해발생한다면 모든암이유전되나 (Hereditary)? Internal use only, not for distribution! 5
Somatic vs Germline mutation Internal use only, not for distribution! 6
유전성암이란? 질환발현父 정상母 암은다양한원인에의해서발생하지만일부암은타고난유전자의이상으로발현 유전성암들은부모로부터물려받아태어날때부터가지고있는유전자이상에의해서발생 유전성암은암의종류마다이상을보이는유전자의 종류가다르고, 하나의유전자이상도다양한암을발생 상염색체우성유전이므로자녀와가족에서동일한유 전자이상을가질확률이 50%~100% 질병 아들질병 딸질병 아들정상 딸정상 정상 돌연변이가발견된경우, 자녀와직계가족도 유전자검사를시행하는것이필요. Internal use only, not for distribution! 7
관련용어 유전자 GWAS 유전성 염색체 DNA 엑손 (Exon) SNP 돌연변이 변이 Internal use only, not for distribution! 8
유전자검사 MSH2 MLH1 MSH6 APC TP53 BRCA2 DNA : A, T, G, C DNA(Deoxyribo Nucleic Acid ): 30 억개 유전자 (Gene) : 2 만 5 천개이상 단백질 (Protein) : 10 만개이상 Internal use only, not for distribution! 9
유전자검사 인간의몸을구성하는 세포의핵안에는염색체가존재하고 그것은 DNA(A,T,G,C) 가모여유전자가되고 유전자중대부분 (~85%) 중요한역할을하는 DNA 그룹인엑손에의해 단백질이생성되어기능을하게됨 엑손 10 14 (10 조개 ) 30억개 2만5천개이상 10만개이상 Internal use only, not for distribution! 10
유전자검사의예시 1. 안젤리나졸리, 그녀는태어날때부터엄마에게서 BRCA1 유전자의 돌연변이 ( 유해한변이, pathogenic variant) 를물려받았다. 2. 유전성유전자검사를시행하였더니, 안젤리나졸리를구성하는모든세포 의 17 번염색체에존재하는 BRCA1 유전자엑손의 DNA(A,T,G,C) 에서 유해한변이를발견되었다. 3. BRCA1 유해한변이는비정상적인 BRCA1 단백질을만들어축적되다가 언젠가는유방암과난소암으로인해남들보다병세가심각하거나빨리 죽을수있는가능성이높다는것을인지하였다. 4. 그녀는출산이완료된상태로유방절제술과난소적제술을시행하여보다 암으로인한죽음을멀리할수있게되었다. 5. 그녀는앞으로그녀의자녀와남편과함께행복하게살것이라고확신한 다. Internal use only, not for distribution! 11
돌연변이 VS 변이 돌연변이 변이 BRCA1 BRCA1 유전자의특정부위염기가 바뀌어치명적인암발생단백질로 변함 BRCA1 BRCA1 유전자의특정부위염기가 바뀌었지만암이발생되지않음 * VS * * 돌연변이발생부위 과학적근거, 임상적근거가충분하여암과직접적인관련성이높고암발생률이높음 ( 침투율이높음 ) * 변이발생부위 아직과학적근거, 임상적근거가부족하여암과직접적인관련성을찾기어렵거나암발생률이낮음 ( 침투율이낮음 ) Q. 유전자의하나의염기가변경되면모두질환 (ex. 유방암 ) 이발생되나요? A. 아니요!! 하나의염기가변경이되더라도유해한변이가아닌일반변이가발견되는경우 BRCA1 유전자단백질이문제가되지않기때문에암이발생되지않습니다. Internal use only, not for distribution! 12
일반변이는무엇인가요? Internal use only, not for distribution! 13
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Single nucleotide polymorphism(snp) 단일염기변이또는단일염기다형성 검은머리 갈색눈동자 갈색머리 파란눈 J 군 B 군 머리색깔유전자중특정엑손의염기 A G 눈색깔유전자중특정엑손의염기 C A Internal use only, not for distribution! 14
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Single nucleotide polymorphism(snp) 단일염기변이또는단일염기다형성 같은 DNA에서염기하나의차이가나는것을단일염기다형성 (SNP) 라고한다. ( 눈색깔유전자에서발견된다른종류의염기인 A와 T가그예다.) Mutation과다른의미를가지는것으로 100~300 염기에서한번꼴로일어나는가장일반적인형태의염기서열변이 (variant) 의유형을말한다. SNP의유전학적정의는집단내에서가장적은빈도를보이는 single base allele의빈도가최소 1% 이상관찰되는염기수준에서의다형성 (polymorphism) 이라고할수있다. ( 예컨대, 전체인구 100명중머리카락색깔을좌우하는염기A를가진사람이 99명이라면 1명의노란머리색깔을좌우하는염기 G를가진사람이존재한다면머리카락색깔을좌우하는유전자의염기 A와 G는 SNP 가된다.) 인간의유전체에는수십만개의 SNP가존재한다. 즉, 각개인이갖고있는유전체전체는약 30억개의염기로구성되어있는데이중에서 500-1,000개염기마다단일염기다형성을보이고있다. Internal use only, not for distribution! 15
전장유전체연관분석 (GWAS) 전장유전체연관분석연구 Genome Wide Association Study (GWAS) GWAS는어떤형질과관련된변이가존재할때다른개체들사이에서유전적인변이를조사하는방법으로주로질환과같은형질과단일염기서열다형성 (SNP) 사이에관련성에초점을맞추고있다. GWAS 분석은보통 case( 질환군 ) 와 control( 정상군 ) 두그룹의 DNA를비교하게되는데, 예를들어한개의변이 (SNP) 가질환군에서빈번하게나타날경우 associated 라고표현한다. 이렇게나타난 associated SNP는질환발병에영향을줄수있는마커가될수있다. Ex. 유방암 A G 정상 990 명 10 명 유방암환자 10 명 990 명 ACTCCTGGGGCGGATGGGAATTGTAGTCTCCCTAAA GAGTTGTACGTATCTTTTTAAGGCCTAGTTTCTGCTTT CA/GAAATACGAAAACATAACACTCCAGTCCATAACT GTTGACAAGTACAAGCGCGCACAGGTCTCCAA A 검사자는정상군임에도 G의염기서열변이가발견되어결과는정상인보다암에걸릴위험이 OO배높음으로결과보고 B 검사자는질환군임에도 A염기서열변이가발견되어결과는정상으로보고 * GWAS의염기서열은질환과관련은있을수있지만실제로유방암을발생할수있는부위인지는더많은과학적근거가필요하므로실제유방외과등의임상과에서는이와같은검사는유방암환자에게제공하지않는다. Internal use only, not for distribution! 16
전장유전체연관분석 (GWAS) Internal use only, not for distribution! 17
유전자검사 BRCA1 엑손 단백질발현부위 Gene 엑손 ( 개 ) 지놈 BRCA1 23 7,094 BRCA2 27 11,986 TP53 12 2,724 APC 16 10,701 MLH1 19 2,724 MSH2 16 3,307 MSH6 10 7,476 CDH1 16 4,889 RET 20 5,659 전체 56,560 cdna(bp) (A,T,G,C) 타사 공개안함 9~11 (SNP) 정상인 유전성유방암 / 난소암 ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG ATTCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG 녹십자지놈 ATTCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC ATGCATGCATGC TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG TACGTACGTACG 타사 (SNP) ATGCATGCATGC TACGTACGTACG Internal use only, not for distribution! 18
암발생률 ( 침투율 ) 과유전자 Internal use only, not for distribution! 19
유전자검사 : Gene vs. SNP 여러개의 SNP Score 로암이걸릴 Risk 를측정하는것은, 기존의진단지표 (Serum Screening : 암항원단백, 생화학지표 ) 보다정확도가떨어짐 ROC Curve (Receiver Operation Characteristic) 통계기법을이용하여진단으로활용가능한지를판단. 특이도 (X 축 ), 민감도 (Y 축 ) SNP 를이용한방법 ( 파란형광색그래프 ) 은, 기존의 Clinical / Demographic 표지자검사 ( 빨간색 ) 에비해진단으로활용하기에부족함 Internal use only, not for distribution! 20
유전성유방암 & 난소암 유방암의유전성 유방암의원인유전자 산발성 (60~70%) 유전성 (5~10%) 가족성 (20~30%) 그외 (45~50%) TP53, PTEN (<1%) BRCA1 (30~35%) BRCA2 (20~25%) 유전성가족성산발성 BRCA1 BRCA2 TP53, PTEN 그외 * 2014 대한유전분자진단학회 Internal use only, not for distribution! 21
유전성유방암 & 난소암 암에대한위험도가가족내세대에걸쳐전달 부모중한명이변이를가질경우, 자녀가변이를가질확률은 50% 유방암의원인유전자 두개의유전자가대부분관련되어있음 (BRCA1, BRCA2, BRCA : BReast CAncer) 이외여러개의유전자가유방암과다른암들의발생위험을증가시키는데관련되어있음. TP53/PTEN/CDH1/ATM/CHEK2/PALB2 암이걸릴수있는위험도는전생애에걸쳐높아짐 BRCA1, BRCA2 유전자에변이가있는남성은유방암과전립선암이걸릴위험이증가함 그외 (45~50%) TP53, PTEN (<1%) BRCA2 (20~25%) BRCA1 (30~35%) 유방암과난소암을가진모든가족구성원이 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에변이가있는것은아님 BRCA1 BRCA2 TP53, PTEN 그외 (Source : 2014 대한유전분자진단학회 ) (Source : National Cancer Institute: - Cancer Genetics Services Directory) Internal use only, not for distribution! 22
유전성유방암 & 난소암유전자 BRCA1(Breast Cancer 1, Early Onset) BRCA2 TP53 BRCA1 This gene encodes a nuclear phosphoprotein that plays a role in maintaining genomic stability, and it also acts as a tumor suppressor. BRCA2(Breast Cancer 2, Early Onset) Inherited mutations in BRCA1 and this gene, BRCA2, confer increased lifetime risk of developing breast or ovarian cancer. Both BRCA1 and BRCA2 are involved in maintenance of genome stability, specifically the homologous recombination pathway for double-strand DNA repair. TP53(Tumor Protein P53) * Genecard This gene encodes a tumor suppressor protein containing transcriptional activation, DNA binding, and oligomerization domains. The encoded protein responds to diverse cellular stresses to regulate expression of target genes, thereby inducing cell cycle arrest, apoptosis, senescence, DNA repair, or changes in metabolism. 암억제기능상실, DNA 교정기능상실 => 암발생증가!! Internal use only, not for distribution! 23
유전성유방암 & 난소암환자의유해한변이빈도 한국인유전성유방암환자의 BRCA1/BRCA2 빈도 Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations in Korean breast cancer patients Reference O Familial breast cancer O Early-onset breast cancer O Sporadic breast cancer O Bilateral breast cancer O High-risk breast cancer Year of publication No. of patients No. of mutation cases (%) BRCA1 BRCA2 Total Methods Kang et al. 2002 21 5 (23.8) 4 (19.0) 9 (42.9) PTT, SSCP, DHPLC Ahn et al. 2007 144 15 (10.4) 13 (9.0) 28 (19.4) F-CSGE Seong et al. 2009 90 10 (11.1) 17 (18.9) 27 (30.0) MLPA, DS Han et al. 2013 775 72 (9.3) 96 (12.4) 168 (21.7) F-CSGE, DHPLC, DS, MLPA* Choi et al. 2004 60 6 (10.0) 5 (8.3) 9 (15) DS Ahn et al. 2007 183 13 (7.1) 6 (3.3) 19 (10.4) F-CSGE Seong et al. 2009 65 7 (10.7) 7 (10.7) 14 (21.4) MLPA, DS Son et al. 2012 625 22 (3.5) 31 (5.0) 53 (8.5) F-CSGE, DHPLC, DS, MLPA Seo et al. 2004 97 2 (2.1) 1 (1) 3 (3.1) F-CSGE Han et al. 2006 793 8 (1.0) 10 (1.3) 18 (2.3) DHPLC Seong et al. 2009 50 1 (0.5) 3 (1.5) 4 (1.9) MLPA, DS Kim et al. 2012 471 7 (1.5) 7 (1.5) 14 (3.0) DHPLC Son et al. 2012 124 7 (5.6) 15 (12.1) 22 (17.7) F-CSGE, DHPLC, DS, MLPA Oh et al. 1995 18 1 (5.5) - 1 (5.5) SSCP Seong et al. 2009 122 1 (0.8) 0 1 (0.8) MLPA Son et al. 2012 151 10 (6.6) 17 (11.2) 27 (17.8) F-CSGE, DHPLC, DS, MLPA Kim et al. 2012 1,668 120 (7.2) 130 (7.8) 250 (14.9) F-CSCE/CSGE, DS 유방암환자에서 BRCA1, BRCA2 유전자에유해한변이가존재하는빈도는 8%~40% PTT=protein truncation test; SSCP=single-strand conformation polymorphism; DHPLC=denaturing high-performance liquid chromatography; F-CSGE=fluorescenceconformation sensitive gel electrophoresis; MLPA=multiple ligation-dependent probe amplification; DS=direct sequencing. *BRCA1/2 genetic testing was conducted by four laboratories, and MLPA was performed in one laboratory; Two patients had pathogenic mutations in both BRCA1 and BRCA2 (double heterozygosity); Breast cancer patients at high risk (with one or more risk factors for BRCA mutations, such as familial, bilateral, early-onset, male, multi-organ cancer). (Source : J Breast Cancer 2013 December; 16(4): 357-365) Internal use only, not for distribution! 24
BRCA1/2 유전자로발생되는암 (Source : 김성원, 한국인유전성유방암 (2009) Korean Hereditary Breast Cancer) Internal use only, not for distribution! 25
유전자와암발생률 BRCA1/BRCA2 유전자돌연변이 Internal use only, not for distribution! 26
유전자와암발생률 BRCA1/BRCA2 유전자돌연변이 Internal use only, not for distribution! 27
유전자와암발생률 TP53 유전자돌연변이 Internal use only, not for distribution! 28
유전성암발생감시및예방적중재 BRCA 변이를가지고있다면유방 / 난소암위험을줄이기위해내가 할수있는것은? 검사종류유전자변이보인자일반인검진비고 자가검진 18세부터매달 30세부터매월 Screening (Self-Examination) ( 발병감시 ) : 의사와아래스크리닝방법들에대해상의할것 전문의에인한임상진단 (Clinical Diagnosis) 25 세부터 6 개월마다 35 세부터 2 년마다 유방촬영술 (Mamo), MRI 25 세부터매년 40 세부터매년 난소암검진 (CA125, 경질초음파 ) 미국립암학회 : 6 개월, Mammo, 30 세부터매년 MRI 와병행 35 세부터 6 개월혹은매년미국립암학회 : 6 개월, 30 세부터 Prophylaxis / Chemoprevention ( 예방, 화학예방요법 ) (Source : National Cancer Institute: - Cancer Genetics Services Directory), 한국유방암학회 유전성유방암유전상담매뉴얼 Internal use only, not for distribution! 29
유전성대장암 대장암의유전성 HNPCC 원인유전자 (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Lynch syndrome 산발성 (60~70%) FAP (Familial adenomatous polyposis, <1%) (Hereditary non-polyposis colorectal cancer, 2~3% ) 가족성 (20~30%) MSH2 (~40%) MSH6 (~15%) PMS2 (~5%) MLH1 (~50%) 그외가족성산발성 Lynch syndrome FAP 유전성비용종성대장직장암 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 가족성선종성용종증 Lynch syndrome 상염색체우성 (80-85% 이환 ) 대장암, 자궁내막암이가족내빈발 용종의빈도 20-40% 직계가족중 1 명. FAP 상염색체우성 (100% 이환 ) 용종의빈도 100% * 2014 Personalized Medicine portal * Randall W. Burt, Colon Cancer Screening, 2000: 837-853 Internal use only, not for distribution! 30
유전성대장암 암에대한위험도가가족내세대에걸쳐전달 부모중한명이변이를가질경우, 자녀가변이를가질확률은 80~100% 세개의유전자가대부분관련되어있음 (MLH1, MSH2, MSH6) 이외여러개의유전자가대장암과다른암들의발생위험을증가시키는데관련되어있음. HNPCC 원인유전자 (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer) MSH2 (~40%) MSH6 (~15%) PMS2 (~5%) MLH1 (~50%) APC/PMS2/STK11/MUTYH 암이걸릴수있는위험도는전생애에걸쳐높아짐 MLH1, MSH2 유전자에변이가있는여성은자궁내막암과난 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 소암이걸릴위험이증가함 대장암을가진모든가족구성원이 MLH1, MSH2, MSH6, APC 유전자에변이가있는것은아님 Internal use only, not for distribution! 31
유전성대장암유전자 APC(Adenomatous Polyposis Coli) MLH1 MSH2 MSH6 The location of germline mutations tends to correlate with the number of colorectal polyps in FAP patients. Inactivation of both alleles of the APC gene seems to be required as an early event to develop most adenomas and carcinomas in the colon and rectum as well as some of those in the stomach MLH1(MutL Homolog 1) APC This gene was identified as a locus frequently mutated in hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC). It is a human homolog of the E. coli DNA mismatch repair gene mutl, consistent with the characteristic alterations in microsatellite sequences (RER+phenotype) found in HNPCC * Genecard MSH2(MutS Homolog 2) This locus is frequently mutated in hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC). When cloned, it was discovered to be a human homolog of the E. coli mismatch repair gene muts, consistent with the characteristic alterations in microsatellite sequences (RER+ phenotype) found in HNPCC. MSH6(MutS Homolog 6) This gene encodes a member of the DNA mismatch repair MutS family. In E. coli, the MutS protein helps in the recognition of mismatched nucleotides prior to their repair. Internal use only, not for distribution! 32
유전성대장암환자의유해한변이빈도 HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Lynch syndrome 유전성비용종성대장직장암 상염색체우성 (80-85% 이환 ) 대장암, 자궁내막암이가족내빈발 용종의빈도 20-40% FAP (Familial adenomatous) 가족성선종성용종증 상염색체우성 (100% 이환 ) 용종의빈도 100% Internal use only, not for distribution! 33
유전자와암발생률 유전성대장암보인자의나이별암발병률 (%) * NCCN guideline Internal use only, not for distribution! 34
유전자와암발생률 Internal use only, not for distribution! 35
유전성암발생감시및예방적중재 대장암 자궁내막암과난소암 소장암, 위암 20-25 세부터혹은가계내의가장빠른대장암발병나이보다 2-5 년빠르게대장내시경검사를 1-2 년마다받으십시오 예방적자궁절제술과양측난소난관절제술을시행할있습니다. 환자에게비정상자궁출혈이있을시자궁내막암의위험이있음을경고하십시오. 린치증후군환자에게자궁내막암검진이유용하다는명확한증거는없지만매년자궁내막검사샘플링을고려해볼수있습니다. 난소암과자궁내막암조기발견을위해경질초음파로스크리닝하는것이어느정도의민감도나특이도를보이는지에관한충분한자료는없으나, 임상의사의판단하에시행을고려할수있습니다. 혈청 CA-125 검사도난소암스크리닝에사용할수있으며, 비슷한한계를가집니다. 소장암, 십이지장암, 위암조기발견을위한스크리닝이유용하다는명백한증거는없습니다. 아시아인계통의경우 30-35 세부터 3-5 년마다위및십이지장 ( 십이지장끝또는공장 ) 까지포함한내시경검사를고려할수있습니다. 요로계통암 25-30 세부터매년요검사를고려하십시오. 중추신경계암 25-30 세부터매년신체검사및신경계검사를시행하십시오. 췌장암 유방암 췌장암의위험성이증가함이충분히보고되어있음에도불구하고효과적인스크리닝방법은없습니다. 따라서현재까지는스크리닝이권장되지않습니다. 린치증후군환자에게서유방암의위험도가증가한다는보고가있습니다. 그러나평균적인유방암위험도의스크리닝검사권고사항보다잦은스크리닝을권장할만한근거는충분하지않습니다. (Source : National Cancer Institute: - Cancer Genetics Services Directory) Internal use only, not for distribution! 36
결과 : 돌연변이발견시 Hereditary Cancer Syndrome 과관련된유해한변이를발견함 관련된유전성유방암, 난소암및대장암과다른암의위험도가증가함 이미암이진행된상태라면다른암의위험도또한증가되어있음 환자의가계 ( 부계또는모계 ), 자녀의변이여부를확인하기위한가족의유전자검사권장 암의위험도를줄이거나암조기진단을위해다음과같은관리를할수있음 젊었을때부터검사를시작하거나, 검사를자주시행 약을복용하거나수술 생활습관개선 ( 금연, 주기적운동, 음식개선 ) (Source : 한국유방암학회 유전성유방암유전상담매뉴얼, USA National Cancer Institute-Genetic Testing for Hereditary Cancer Syndromes) Internal use only, not for distribution! 37
결과 : 돌연변이미발견시 암발생위험이없는것은아님. 유방암 / 난소암발생위험은일반인과비슷함 일반인에서도암의위험은있으며, 그러한위험을배제할수있는검사는없다 는설명이필요. 일반적인 Screening 검사가추천됨 (Source : 한국유방암학회 유전성유방암유전상담매뉴얼, USA National Cancer Institute-Genetic Testing for Hereditary Cancer Syndromes) Internal use only, not for distribution! 38
결과 : 변이발견시 유전자의변이가있으나질병과의연관성이불명확한경우 고위험가족의 8~15% 에서발견 BRCA 단백구조를변경시킬정도의큰변이는아니지만, 질병과연관성이있는지양성다형성 (Benign Polymorphism) 에불과한지후속연구를통해밝혀지게될가능성이있는변이 기능적중요성이잘알려지지않은유전자의결손일경우가많음 UV는향후질병과연관이밝혀질가능성이있으므로, 환자나의사모두 UV의암위험에대한재분류에주의를기울여야함 UV로판명될경우결과를명확히하기위하여다른가족들이검사받기를권유. ( 실제실행되기는어려움?) (Source : 한국유방암학회 유전성유방암유전상담매뉴얼, USA National Cancer Institute-Genetic Testing for Hereditary Cancer Syndromes) Internal use only, not for distribution! 39