대한진단검사의학회지제 27 권제 6 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:458-63 DOI 10.3343/kjlm.2007.27.6.458 원저 검사정보학 Human Leukocyte Antigen 항체특이성동정을위한웹기반프로그램개발 차충환 1 오흥범 1 김명희 1 채정민 2 정순영 2 울산의대서울아산병원진단검사의학과 1, 고려대학교컴퓨터교육학과 2 Development of a Web-based Program for the Identification of Human Leukocyte Antigen Antibody Specificities Choong-Hwan Cha, M.D. 1, Heung-Bum Oh, M.D. 1, Myeong Hee Kim, M.D. 1, Jeong-Min Chae, M.A. 2, and SoonYoung Jung, Ph.D. 2 Department of Laboratory Medicine 1, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul; Department of Computer Science Education 2, College of Education, Korea University, Seoul, Korea Background : Panel reactive antibody (PRA) test is used to determine whether a patient awaiting transplantation is previously sensitized. Tail analysis algorithm is widely used to identify antibody specificities, but it is very difficult to perform manually. Methods : To develop a web-based program, PHP (5.1.2), Apache (2.0.55), and MySQL (5.0.22) were used. Tail analysis algorithm was applied to identify specificities, which analyzed statistically 2 2 tables representing reactivities to broad antigens, splits and cross reactive groups (CREG). Exploiting two CREG classifications of Rodey (R) and Takemoto (T), antibody specificities were identified by 3 methods (ABC, R-ABC, T-ABC) simultaneously. Performance of the system was evaluated using 159 samples that showed 6 PRA% by a lymphocytotoxicity assay. Results : A web-based system that can identify HLA antibody specificities was implemented on www.koreanhla.com. Among 159 samples tested, antibody specificities were identified in 151 (95.0 %), but not in 8 samples with PRA >97%. Among the 151 samples, 110 showed broad or split specificities and 41 CREG specificities. Conclusions : We developed a web-based computer program for the identification of HLA antibody specificities. Accessible to everyone on the internet, this program should be of help in sharing PRA results among laboratories. (Korean J Lab Med 2007;27:458-63) Key Words : Panel reactive antibody (PRA), Tail analysis, Human leukocyte antigens (HLA), Antibody specificity 서 HLA 항체는임신, 수혈, 장기이식등으로타인의 HLA 항원에노출되어생성된다 [1, 2]. Panel reactive antibody (PRA) 접수 : 2007년 8월 18일접수번호 : KJLM2065 수정본접수 : 2007년 11월 16일게재승인일 : 2007년 11월 16일교신저자 : 오흥범우 138-736 서울시송파구풍납2 동 388-1 서울아산병원진단검사의학과전화 : 02-3010-4505, Fax: 02-478-0884 E-mail: hboh@amc.seoul.kr * 본연구는아산생명과학연구소연구비 (2007-219) 지원으로이루어졌음. 론 검사는그집단의 HLA 항원빈도가잘반영되도록구성된림프구패널 (30-60명) 에대해양성반응을보인세포의백분율 (PRA%) 로표시하며동종면역의정도를반영한다 [3, 4]. 높은 PRA를보이는환자의경우는장기공여자에대한교차시험에서양성반응을보이는경우가많아이식을받기가어려우므로장기이식대기시간이길어진다 [1, 5, 6]. 따라서 PRA 결과를토대로수혜자선정의우선순위를결정한다면뇌사신의효율적분배가이루어질수있다. PRA 결과는이식후성적과도관련이있는데일반적으로감작정도가심한환자들에서이식신생존율이감소하며 [5, 7], 이식직후이식편의기능부전이증가하고입원기간도길어지는것으로알려져있다 [1, 7]. 458
웹기반 HLA 항체특이성동정프로그램 459 PRA% 는적합한뇌사공여자를찾을수있는확률에대한정보를제공하지만특정공여자에대한적합성여부를예측할수있는정보를제공하지못한다 [8]. 뇌사자교차시험은대개응급으로이루어질뿐만아니라세포상태가좋지않아판독에어려움을겪는경우가많다. 따라서 PRA 항체특이성정보는뇌사자교차시험을정확하게판독하는데많은도움이된다 [4]. 또한 PRA% 는패널세포의조합및항체검출방법의민감도에따라변동할수있다 [8]. 반면항체특이성은패널세포의조합이나검출방법에따라잘변하지않는다고알려져있다 [8]. 따라서 PRA 결과를임상에적용할때에는 PRA% 와아울러항체특이성을보고하는것이바람직하다 [8]. PRA 검사는전통적으로보체의존성세포독성법 (complementdependent cytotoxicity, CDC) 을많이사용하고있으며검출민감도를높이기위해항인글로불린 (anti-human globulin) 단계에서검사가이루어진다 [4, 9]. CDC 검사를위해서는신선림프구또는냉동림프구를이용해트레이를제조해야하기때문에 [4] 소규모검사실에서는검사가이루어지기어렵다. 따라서최근에는 HLA 항원을세포표면으로부터추출해낸후이를마이크로플레이트에코팅하여효소면역측정법 (enzyme immunoassay, EIA) 으로항체존재유무와특이성을동정할수있는방법이소개되어여러병원에서사용되고있다 [3]. 그러나이러한상업용 EIA 제품은가격이비싸고해당민족의 HLA 분포가고려되지않는문제점이있다 [10]. 반면트레이를자가제조하게되면해당민족의항원빈도를고려하여림프구패널을구성할수있어 PRA% 가곧일반인과의교차시험양성률을반영하는장점이있다. PRA 항체특이성분석방법으로 tail analysis 알고리즘이널리사용된다 [11-13]. Tail analysis 알고리즘은개별항원혹은광항원 (broad specificity) 혹은교차반응군 (cross reactive group, CREG) 에대해 2 2 분할표를만들어가장높은카이제곱값을선택한후해당항원을제외한나머지웰에서통계적유의성이있을때까지동일한과정을반복하는것이다. 이러한과정을수기법으로하기란어려우며특히다양한 CREG 분류법을적용하 Table 1. 2 2 contingency table Reactions of serum Y Antigen X on cells + - + a b a+b - c d c+d a+c b+d a+b+c+d=n a=number of panel cells with antigen X that react with serum Y. b=number of panel cells lacking antigen X that react with serum Y (false positives). c=number of panels cells with antigen X with fail to react with serum Y (false negatives). d=number of panel cells that lack antigen X and fail to react with serum Y. a+b=the total number of positive reactions. c+d= the total number of negative reactions. a+c=the total number of cells carrying the antigen. b+d=the total number of cells lacking the antigen. a+ b+c+d=n=total number of comparisons.the value of Chi-square can be computed according to the general formula: 2 =(ad-bc) 2 n/(a+b)(c+d) (a+c)(b+d). 려한다면거의불가능한일이라할수있다. 따라서본연구에서는 tail analysis 알고리즘을기반으로컴퓨터프로그램을개발하고자하였다. 1. 프로그램환경 재료및방법 웹기반프로그램은 PHP (5.1.2), Apache (2.0.55), MySQL (5.0.22) 을이용해서개발하였다. PHP (http://www.php.net) 는 HTML 내장스크립트언어로써동적으로 HTML 페이지를만들수있게하는기능을가지고있으며하나의회사에서만들어진것이아니라공개형이므로이를이용하였다. Apache (http:// www.apache.org) 는전세계적으로가장많이사용되고있는 HTTP 서버이며 PHP와마찬가지로공개형이므로이를이용하였으며, MySQL (MySQL Inc., CA, USA) 또한공개형데이터베이스이므로이를이용하였다. 이러한전산자원들을 Intel (R) Pentium (R) 4 CPU 3.00 GHz가탑재된 Debian기반 Linux Server (Ubuntu 6.0) 에설치하여웹기반프로그램이이용자의요청에대해서빠르게응답할수있도록하였다. 2. 항체특이성분석알고리즘 항체특이성을동정하기위하여 tail analysis 알고리즘을사용하 Table 2. Broad specificities and splits for HLA-A, -B HLA Antigens included HLA Antigens included A1 01 B16 16, 38, 39 A2 02 B38 38 A3 03 B39 39 A11 11 B40 40, 60, 61 A24 24 B60 60 A26 26 B61 61 A19 19, 29, 30, 31, 32, 33 B44 44 A29 29 B46 46 A30 30 B47 47 A31 31 B48 48 A32 32 B50 50 A33 33 B5 05, 51, 52 B7 07 B51 51 B8 08 B52 52 B13 13 B22 22, 54, 55, 56 B14 14 B54 54 B15 15, 62, 75 B55 55 B62 62 B56 56 B75 75 B17 17, 57, 58 B71 71 B57 57 B27 27 B58 58 B35 35 B59 59 B37 37 B67 67
460 차충환 오흥범 김명희외 2 인 였다. 간략히설명하면, 개별항원혹은광항원혹은 CREG 에대해 2 2 분할표를만들고카이제곱값을구한후 [11-13] (Table 1), 2 2 분할표에대한카이제곱분석의유의수준 0.05에해당하는카이제곱값인 3.84를기준으로이보다클때통계적으로유의하다고판단하였다. 가장높은카이제곱값을보이는항원하나를선택한후해당항원을가지고있는웰을제외한나머지웰에서동일한과정을카이제곱값이 3.84 이하로나올때까지반복하였다. 그리고항체특이성동정에있어 CREG 종류에따라분석방법은 3가지로구분하였다. ABC method는 HLA 개별항원과광항원만을포함하는경우로하였으며, R-ABC method와 T-ABC method는 ABC method에각각 Rodey CREG와 Takemoto CREG를추가한경우로하였다 (Table 2-4)[8, 14]. 3. 패널제작 PRA 패널은 36웰이하나의세트가되도록하였다. HLA 고해상도정보를알고있는직원 121명으로부터채혈하여림프구를분리한후질소탱크에세포를얼려보관하였다. 새로운로트를제작할경우에는한국인에서흔한 HLA 항원이가능한모두포함되도록 36명의세포를보관된세포중에서골라사용하였다. 또한 HLA 고해상도정보는새로운로트의결과시트를인터넷상에서 Table 3. Rodey CREG classification CREG Antigens included A1CREG A1, 3, 11, 9, 24, 10, 26, 28, 68, 69, 19, 29, 30, 31, 32, 33 A2CREG A2, 28, 68, 69, 09, 24, B17, 57, 58 B5CREG B5, 51, 52, 35, 21, 50, 17, 57, 58, 15, 62, 75, 70, 71 B7CREG B7, 8, 13, 27, 22, 54, 55, 56, 40, 60, 61, 67, 48 B8CREG B8, 16, 38, 39, 59 B12CREG B12, 44, 21, 50, 13, 40, 60, 61, 48 Bw4CREG A9, 24, 32, B13, 27, 37, 38, 44, 5, 51, 52, 17, 57, 58, 59 Bw6CREG B7, 8, 14, 35, 39, 46, 48, 50, 22, 54, 55, 56, 40, 60, 61, 15, 62, 75, 67, 70, 71 Abbreviation: CREG, cross reactive group. Table 4. Takemoto CREG classification CREG Antigens included A1CREG A1, 3, 11, 19, 29, 30, 31 A10CREG A10, 26, 32, 33 A2CREG A2, 9, 24, 28, 68, 69, B17, 57, 58 B5CREG B5, 51, 52, 35 B5C2 B5, 51, 52, 15, 62, 70, 71, 75, 17, 57, 58, 21, 50, 35 B7CREG B7, 8, 13, 27, 47, 48, 22, 54, 55, 56, 40, 60, 61, 67 B8CREG B8, 14, 16, 38, 39 B12CREG B12, 44, 13, 37, 47, 21, 50, 40, 60, 61 Bw4CREG A9, 24, 32, B13, 27, 37, 38, 12, 44, 47, 5, 51, 52, 17, 57, 58, 59 Bw6CREG B7, 8, 14, 35, 39, 46, 48, 50, 22, 54, 55, 56, 60, 40, 61, 15, 62, 75, 67, 70, 71 Abbreviation: CREG, cross reactive group. 제작할때쉽게불러올수있도록시스템데이터베이스에저장하였다. 4. 성능평가 울산의대서울아산병원에서 1998년 10월부터 2004년 6월까지 PRA 검사가의뢰된검체중 CDC PRA 결과가 6% 이상인 159 건을대상으로분석하였다. 결 과 1. 웹기반의컴퓨터항체동정프로그램개발 항체특이성동정프로그램을개발하여인터넷상에구축하였다 (www.koreanhla.com). 분석화면은 121명의공여자들의 HLA 고해상도정보로구성된데이터베이스로부터자료를불러와서로트별로새로제작할수있도록프로그램화하였다 (Fig. 1). 패널의크기는새로운로트제작시다양하게조정할수있도록하였다. 분석화면에서해당트레이웰위치에점수를입력하고분석단추를누르면 ABC, R-ABC 및 T-ABC method 결과가동시에보여지도록컴퓨터출력화면을구성하였다. 결과화면은분석방법별로동정된항체특이성의목록을나타내도록하였다 (Fig. 2). 동정된각항체특이성별로진양성 (TP) 패널수, 위음성 (FN) 패널수, 위양성 (FP) 패널수, 진음성 (TN) 패널수와카이제곱값을보여주고, 해당항원을포함하는패널의총개수 (TP+FN) 중진양성 (TP) 패널수및비율을보여주도록하였다 (Fig. 2). 2. 성능평가결과 연구대상군중 151건에서항체가동정되었다. 항체가동정되지않았던 8건은 PRA 97% 이상이었다. 항체특이성이동정된 151 TRAY position Result CELL ID HLA-A HLA-B HLA-C 1A 7A T010464 24 31 54 58 01 03 1B 7B T920222 02 03 61 27 02 08 1C 7C T940589 02 30 14 38 07 08 1D 7D T920072 02 26 27 54 01 03 5F 11F T890604 02 26 35 54 03 14 6F 12F T900043 24 33 52 58 03 12 6E 12E T940367 26 33 44 55 01 14 6D 12D T020672 01 24 62 67 03 14 6C 12C T970147 02 33 46 58 01 03 6B 12B T000359 24 24 62 35 03 03 6A 12A T010093 02 24 61 59 01 03 ANALYSIS Fig. 1. The input screen of the computer program.
웹기반 HLA 항체특이성동정프로그램 461 PRA :18 / 36 (50.000%) Method :T-ABC 1. B5CREG TP=13, FN=0, FP=5, TN=18, chi=20.348 TP/(TP+FN) = 13/13 (100%) 2. B46 TP=2, FN=1, FP=3, TN=17, chi=4.093 TP/(TP+FN) = 2/3 (66%) Fig. 2. The output screen of the computer program. 건의 PRA는 6-94% 의분포를보였고 2건에서 90% 이상 (92%, 94%) 이었다. 개별항원에대한항체특이성수준에서는프로그램분석결과와수작업결과가모두동일하였다. R-ABC 혹은 T- ABC 방법에서 CREG 특이성을보인경우는 151건중 41건 (27.2 %) 이었다. 고 이식환자에서초급성거부반응의원인으로과거에는 ABO 항원에대한 IgM형항체가문제시되었으나현재는 ABO 혈액형을일치시키고있기때문에 HLA 항원에대한 IgG형항체가문제시된다 [15]. 항체존재유무를알아보기위한검사로는교차시험과 PRA 검사가있다. PRA 검사는그집단의 HLA 항원빈도가잘반영되도록구성된림프구패널에대해양성반응여부를조사하는것으로백분율 (PRA%) 로보고된다 [3, 4]. 높은 PRA% (high PRA) 란 50% 보다높은양성반응을보이는것으로 [11], 이런환자에서는장기공여자에대한교차시험에서양성반응을보이는경우가많아이식받을가능성이낮아진다 [1, 5, 6]. 따라서 high PRA 환자에게는교차시험기회를많이주어적합한공여자를찾을기회를좀더주는방침이필요하다. PRA 결과는이식후성적과도관련이있으며일반적으로감작정도가심한환자들에서이식신생존율이감소하거나 [5, 7], 이식편의기능부전이증가한다고알려져있다 [1, 7]. 이식전감작된환자에서그렇지않은환자들에비해이식후에도항체가더잘발생하는것으로알려져있으며 [16], 환자의항체역가는시간에따라변화할수있으므로 [15] peak PRA보다는이식직전 PRA와 PRA의감소폭 ( PRA) 이이식편생존에중요한예측인자로알려져있다 [17]. PRA 결과를임상에적용할때에는 PRA% 보다항체특이성이더유용한정보가된다 [8]. PRA 항체특이성분석방법으로 tail analysis 알고리즘이널리사용된다 [11-13]. Tail analysis 알고리즘은특정항원과환자혈청의반응성에대한연관성을통계적으로알아보는방법으로서개별항원혹은광항원혹은 CREG에대해각각 2 2 분할표를만들어각항원별로카이제곱값을구하고그중가장높은카이제곱값을선택한후해당항원을제외한나머지웰에서통계적유의성이있을때까지동일한과정을반 찰 복하는것이다. 각항원별로 2 2 분할표를만들기때문에자유도는 1이되며본연구에서는유의수준 0.05에해당하는카이제곱값인 3.84보다큰경우통계적으로유의한것으로판단하였다. 개별항원에대한항체특이성동정은시간이다소소요되지만수작업으로도수행할수있는반면 CREG 특이성동정을수작업으로수행하기란매우어렵기때문에전산프로그램의도움을받는것이필요하다. 본연구에서도개별항원에대한항체특이성에대해서만수작업과프로그램결과를비교하였는데모두일치하는것을확인할수있었다. HLA 항체는개별항원결정기 (private determinant) 에대한개별항원특이성 (private specificity) 과공통항원결정기 (public determinants) 에대한교차반응군특이성으로동정된다 [1]. CREG 항체는서로다른개별항원에대해교차반응을일으키기때문에임신에의해감작된경우라도남편이가지고있는 HLA 항원외의다른항원들에도반응을보일수있다 [18]. PRA% 가높은경우에는 CREG 특이성이더많이동정되는것으로알려져있다 [8, 11, 19]. CREG는 HLA 항체의교차반응양상을그룹화하여 Konoeda 등 [18], Rodey 등 [20], Duquesnoy 등 [11] 이제시한것이다. 그러나혈청학적반응양상을그룹화한것이므로그분류가일정하지않은편이다. Takemoto 분류법은아미노산염기서열과이들의 3차원적구조정보를바탕으로면역성이강한 public epitope을선정하고이를토대로 CREG를분류한것이다 [21]. 따라서 CREG 항체특이성을동정하려면사용된분류법을명확히해야한다. 그러나어떠한방법을사용하든지수작업으로 CREG 항체특이성을정확히동정하기란매우어렵기때문에본연구에서제작한프로그램은 CREG 항체특이성을동정하는데큰도움이될것이다. 그런데본연구에서처럼 3가지방법 (ABC, Rodey-ABC, Takemoto-ABC) 으로결과를얻은경우에, CREG 항체특이성을어떻게보고해야할지에대해서는추가연구가필요할것으로사료된다. CREG 항체특이성결과를참고자료로활용하는방안과 CREG 항체특이성이개별항체특이성을포함하는경우 CREG 항체특이성결과를우선보고하는방안등을고려할수있을것이다. 항체특이성분석시환자의 HLA 형별검사결과를고려해야하는데이는정상적으로자신의 HLA 항원에대해서는항체를만들지않기때문이다 [13]. 또한 2가지항체특이성에대한항원들이 1개의웰에모두포함될때에는동정에오류가발생할수있다는점을고려해야한다. 특히강한연쇄불균형 (linkage disequilbrium) 을보이는일배체형의경우에는 [22, 23] 패널의크기가작은경우에는일배체형중어느항원에대한항체특이성인지를정확히알기가어렵다. 이는 tail analysis 알고리즘에서하나의항체특이성이결정되고나면해당항원을가지는웰을제외하고다시분석에들어가기때문이다. 따라서 36웰이하나의세트가되는경우에는 PRA 추적검사시림프구패널의조합을달리하여검사하는것이바람직하다. 이전결과와비교하여항체특이성이변화했다면패널의조합에따른차이였는지를검토하는것이필요하다.
462 차충환 오흥범 김명희외 2 인 HLA 항체동정율은일반적으로림프구패널의크기가클수록높아진다. 그러므로정확한 HLA 항체의동정을위해서는 100개이상의림프구패널을사용해야하는데 [9], 선별용으로는 30-60개정도를많이사용하므로선별검사만으로는항체의특이성을알수없는경우도있다 [10]. PRA가 10% 미만인경우와 90% 이상인경우는사용한패널의크기에관계없이동정이어려운경우가많은데, 10% 미만일때는비특이적위양성반응일가능성때문이며 [10], 90% 이상의경우에는음성반응을보이는웰의수가너무적기때문이다 [19]. 본연구에서도 PRA 90% 이상인 10건중 2건은항체특이성을동정할수있었지만 8건에서는항체특이성이동정되지않았다. 결론적으로본연구를통하여 PRA 검사결과를해석할수있는컴퓨터프로그램을웹기반으로개발할수있었다. 본프로그램은인터넷상에서사용가능하므로검사실간의 PRA 판독방법을공유하는기반을제공할수있을것이다. 요약배경 : Panel reactive antibody (PRA) 검사는장기이식대기환자의감작여부를알아보는데사용된다. PRA 항체특이성분석방법으로 tail analysis 알고리즘이널리사용되나그과정을수기법으로하기란매우어려운일이다. 방법 : 웹기반프로그램을개발하기위해 PHP (5.1.2), Apache (2.0.55), MySQL (5.0.22) 을사용하였다. Tail analysis 알고리즘에따라광항원, 개별항원및 CREG에대한 2 2 분할표를만들어통계분석을시행하였다. Rodey (R) 및 Takemoto (T) cross reactive group (CREG) 분류법을적용하여 3가지분석방법 (ABC, R-ABC, T-ABC) 을동시에수행하도록설계하였다. 성능평가를위해 PRA 결과가 6% 이상인 159건을분석하였다. 결과 : PRA 항체동정프로그램을개발하여인터넷 (www. koreanhla.com) 에구축할수있었다. 분석을시행한 159건중 151건 (95.0%) 에서항체특이성이동정되었다. 항체특이성이동정되지않은 8건은 PRA 97% 이상이었다. 항체특이성이동정된 151건중개별항원특이성으로나타난경우가 110건 (72.8%) 이었고 CREG 특이성을보인경우는 41건 (27.2%) 이었다. 결론 : 본연구를통하여 PRA 검사결과를해석할수있는컴퓨터프로그램을웹기반으로개발할수있었다. 인터넷상에서누구나사용가능하기때문에검사실간의 PRA 결과를공유하는데도움을줄수있을것이다. 참고문헌 1. Keown PA. The highly sensitized patient: etiology, impact, and management. Transplant Proc 1987;19:74-8. 2. Braun WE. The alloimmunized patient: monitoring and therapeutics. Am J Med Sci 1997;313:279-82. 3. Kerman RH, Orosz CG, Lorber MI. Clinical relevance of anti-hla antibodies pre and post transplant. Am J Med Sci 1997;313:275-8. 4. Fuller TC. Monitoring HLA alloimmunization. Analysis of HLA alloantibodies in the serum of prospective transplant recipients. Clin Lab Med 1991;11:551-70. 5. Opelz G. Kidney transplantation in sensitized patients. Transplant Proc 1987;19:3737-41. 6. Bradley BA and Gore SM. Council of Europe study of high sensitization in renal transplantation. Transplant Proc 1987;19:3742-3. 7. Barama A, Oza U, Panek R, Belitsky P, MacDonald AS, Lawen J, et al. Effect of recipient sensitization (peak PRA) on graft outcome in haploidentical living related kidney transplants. Clin Transplant 2000;14:212-7. 8. Rodey GE, Revels K, Fuller TC. Epitope specificity of HLA class I alloantibodies: II. Stability of cross-reactive group antibody patterns over extended time periods. Transplantation 1997;63:885-93. 9. Fuller TC, Phelan D, Gebel HM, Rodey GE. Antigenic specificity of antibody reactive in the antiglobulin-augmented lymphocytotoxicity test. Transplantation 1982;34:24-9. 10. Kim DW, Yang YS, Kim SH, Oh HY. Analysis of HLA alloantibodies in chronic renal failure patients. Korean J Clin Pathol 1997;17: 163-72. ( 김대원, 양윤선, 김선희, 오하영. 만성신부전증환자의 HLA 동종항체분석. 대한임상병리학회지 1997;17:163-72.) 11. Duquesnoy RJ, White LT, Fierst JW, Vanek M, Banner BF, Iwaki Y, et al. Multiscreen serum analysis of highly sensitized renal dialysis patients for antibodies toward public and private class I HLA determinants. Implications for computer-predicted acceptable and unacceptable donor mismatches in kidney transplantation. Transplantation 1990;50:427-37. 12. Zmijewski CM. Overview of detection and identification of HLA antibodies. In: Phelan DL, Mickelson EM, et al., eds. ASHI laboratory manual. 3rd ed: American Society for Histocompatibility and Immunogenetics, 1996:I.D.1.1-14. 13. Zachary AA, Sholander JT, Delaney NL, Lucas DP. Evaluation of the humoral response in transplantation. In: Rose NR, Hamilton RG, et al., eds. Manual of clinical laboratory immunology. 6th ed. Washington, DC: ASM Press, 2002:1153-63. 14. McKenna RM and Takemoto SK. Improving HLA matching for kidney transplantation by use of CREGs. Lancet 2000;355:1842-3. 15. Transplantation immunology. In: Abbas AK and Lichtman AH, eds. Cellular and molecular immunology. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2003:369-90. 16. Deka R, Panigrahi A, Aggarwal SK, Guleria S, Dash SC, Mehta SN, et al. Influence of pretransplant panel reactive antibodies on the
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