병원약사회지 (203), 제 30 권제 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No., 52 ~ 63 (203) 회원학술보고 Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 삼성서울병원약제부 Proposal for Warfarin Dosage Guideline during Warfarin-Propafenone Combination Therapy Seon Mi Park, Kyoung A Min, Yong Won In, Young Mee Lee Department of Pharmacy, Samsung Medical Center, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul, 35-70, Korea Abstract : Oral anticoagulation therapy with warfarin is effective in the prevention of stroke during atrial fibrillation, but it needs careful monitoring because of its narrow therapeutic range and complexity of interaction with other medications. Propafenone is an antiarrhythmic agent classified in the class I c category. A previous study provided clinical evidence for a possible interaction between warfarin and propafenone. The addition of propafenone can potentiate the anticoagulant effect of warfarin so the previous study recommended a close monitoring and reduction of warfarin dosage when co-administered with propafenone. However, no reports have established an appropriate warfarin dosage guideline. Therefore, this study was conducted to determine the appropriate dosage of warfarin when co-administered with propafenone in regards to developing a practical guideline. A retrospective analysis was done for all patients who received propafenone, seen by the anticoagulation service (ACS) at Samsung Medical Center from January, 2008 to January 3, 20. Patients who had consistent therapeutic INR values (.8-3.2) with the same dose of warfarin for at least month and who had not received any drugs known to alter INR values or interact with warfarin were included in the study. - 52 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 A total of twenty four patients met the inclusion criteria. The st ACS follow-ups were performed on day 7.63±3.85 and increases in INR were observed. The reduction rate in the warfarin dose for maintaining therapeutic INR was 0.08±6.79%. There was a significant difference in the reduction of the warfarin dose between the baseline and the st ACS follow-up. No significant differences were observed in the reduction of warfarin dose between the st ACS follow-up and 2nd ACS follow-up. Although no major bleeding was observed in the study group, 2 cases of minor bleeding (bruise and gingival bleeding) occurred during the study period. Based on these findings, we recommend a 0-5% reduction in the dose of warfarin at the time propafenone treatment is started and INR values should be determined on day 7-0 to ensure that therapeutic INR levels are maintained. This study provides a clinically available warfarin dosage guideline in the concomitant use of propafenone and warfarin. In addition, based on the results of this study, additional prospective study should be needed. [Key words] Warfarin, Propafenone, Drug interaction, INR (International Normalized Ratio) 투고일자 203.. ; 심사완료일자 203.. 8; 게재확정일자 203. 2. 9 교신저자박선미 H P:00-4773-454 E-mail:seonmi627.park@samsung.com 배경및목적 Warfarin은경구용항응고제로정맥성혈전색전증의예방및치료, 인공판막치환술을받은환자와심방세동환자의전신성색전증예방, 말초동맥질환환자의급성심근경색예방및뇌졸중의발생또는재발방지를위해사용되고있다. ) 이약은 vitamin K antagonist로작용하며 vitamin K dependent coagulation protein인 factor II, VII, IX, X의활성을억제하여항응고효과를나타낸다. 2) Warfarin 은 International Normalized Ratio (INR) 를통해항응고효과를평가하며, 안전하고유효한치료를위해서는 INR을치료영역내로유지하는것이중요하다.,3,4) INR이치료범위아래로내려갈경우혈전 색전증이발생할수있고, INR이치료범위보다높아질경우출혈부작용의빈도가높아지며, 특히 INR 4.0 이상이될경우뇌출혈의위험이현저하게증가한다. 5-7) Warfarin의항응고효과에영향을주는요인으로는약물상호작용, warfarin의약물동태에영향을줄수있는질환의유무, 위장관에서의비타민 K 흡수에영향을주는인자, vitamin K dependent coagulation protein의생성및대사에영향을미치는생리적요소, warfarin 대사와관련된 CYP2C9와 VKORC 유전자변이등이알려져있다. 특히 warfarin과상호작용이있는약물을병용할경우혈전색전증또는출혈부작용의발생위험이증가하므로, 항응고치료를받는환자가새로운약물을복용할경우주의가요구된다. 8-3) - 53 -
JKSHP, VOL.30, NO. (203) 심방세동은가장일반적인부정맥의형태로 4) 뇌졸중의독립적인인자로작용하며, 5) 심방세동환자에서허혈성뇌졸중의위험은 6배증가한다고보고되어있다. 6) 심방세동환자의 warfarin 치료는낮은비율의출혈합병증을나타내면서효과적으로허혈성뇌졸중과전신성색전증의위험을감소시킨다. 7) Propafenone은 class Ic 계열의항부정맥제로심방세동을비롯하여심방조동, 발작성상실성빈맥, 심실성부정맥등의적응증에사용되고있는약물이다. Propafenone은 Na + channel을 blocking하는것을주작용으로하여항부정맥효과를나타낸다. 8-20) 기존의연구에서 warfarin과 propafenone 병용시상호작용에의해 warfarin의항응고효과가상승하는것으로밝혀졌으며, 이에두약물병용시모니터링을면밀히하고, warfarin 용량을조절할것을권고하고있다. 2) 그러나두약물을병용할경우임상적으로적용할수있는 warfarin의용량조절기준은없는실정이다. 본연구는안정적으로 warfarin 치료를받고있던중 propafenone이추가된환자를대상으로병용후의항응고효과 (INR) 를평가하고 warfarin의용량변화를분석하여, 두약물의상호작용을확인하고병용시임상적으로적용할수있는 warfarin의용량조절기준을설정하고자하였다. (PRPA) 병용시의 warfarin 용량을이용하여, 다음의식을통해계산하였다. Baseline WFR용량 - PRPA병용시 WFR용량 WFR 감량률 (%) = X 00 Baseline WFR용량다. TWD(Total weekly warfarin dose) 주일동안복용한 warfarin의총용량으로정의한다. 라. Major bleeding 치명적이고사망을초래할수있는두개내출혈 (intracranial hemorrhage), 경막하출혈 (subdural hemorrhage), 복막후출혈 (retroperitoneal hemorrhage) 혹은 hemoglobin 2 g/l 이상의감소, 수혈이나입원이필요한정도의출혈로정의하였다. 22) 마. Minor bleeding Bruise, epistaxis, ecchymosis, gingival bleeding, conjunctival hemorrhage, microscopic hematuria 등 major bleeding을제외한모든출혈로정의하였다. 2. 연구대상및기간 연구방법. 용어의정의본연구에서사용된용어의의미및정의는다음과같다. 가. 연구대상 2008년 월 일부터 20년 월 3일까지삼성서울병원항응고약물상담실 (Anticoagulation Service, ACS) 에의뢰되어 warfarin을복용하던중 propafenone 처방이추가된환자 68명을대상으로하였다. 가. Baseline warfarin 용량 (mg/week) Propafenone 병용전 개월이상동일한용량의 warfarin 복용으로치료영역내의 INR을유지하고있었을때의 warfarin 용량으로정의한다. 나. Warfarin 감량률 Baseline warfarin (WFR) 용량및 propafenone 나. 제외기준다음사항에해당하는경우는연구대상에서제외하였으며, 환자중에는제외기준이중복되는경우가있었다. ) Propafenone 추가전 warfarin 용량변화없이안정적으로치료영역내의 INR을유지한기간이 개월미만인경우 (34명) - 54 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 2) 연구기간중 propafenone 이외에항응고효과를변화시킬수있는다른약물이새롭게추가된경우 (propylthiouracil, levothyroxine)(2명 ) 3) 연구기간중항응고효과에영향을주는음식또는건강기능식품을복용하거나음주를한경우 (5명) 4) Amiodarone을복용하던환자가 propafenone 으로약제가전환된경우 (3명) 5) 낮은복약순응도혹은상담불이행등으로정확한 INR의측정이불가하였던환자 (5명) 마. 통계학적분석 Propafenone과 warfarin의병용기간에따른 warfarin 감량률의차이를보기위해 Wilcoxon's signed rank test를이용하였으며, propafenone 용량에따른 warfarin 감량률의차이를보기위해 one-way ANOVA를이용하였다. 모든통계처리는 SPSS software ver 2.0을통해이루어졌으며, p value가 0.05 미만일때유의성이있는것으로평가하였다. 3. 연구방법가. 자료수집자료수집은대상환자의항응고약물상담기록지와전자의무기록 (EMR) 의후향적분석및검토를통해이루어졌다. 대상환자의나이, 성별, warfarin 적응증, target INR, 동반질환, propafenone 병용전의 baseline warfarin 용량및 INR, 복용한 propafenone 용량, propafenone과 warfarin 병용후의시간경과에따른 warfarin 용량변화및 INR 변화, 그외의병용약물에대한자료를수집하였다. 두약물병용기간동안의출혈부작용발생여부에대한조사도이루어졌다. 나. 적정항응고치료영역 INR 검사의표준편차를고려하여 target INR± 0.2를적정항응고치료영역으로인정하여, 4,23) 대상환자의항응고효과 (INR) 를평가하였다. 다. Propafenone 병용시 warfarin 용량조절기준설정 Propafenone과 warfarin 병용시, 병용기간에따른 warfarin 감량률 (%) 을고려하여 warfarin의용량조절기준을설정하였다. 라. 출혈부작용평가연구기간중대상환자에게나타난출혈부작용을 major bleeding과 minor bleeding으로나누어평가하였다. 연구결과. 대상환자의특성 2008년 월 일에서 20년 월 3일사이삼성서울병원항응고약물상담실에의뢰되어 warfarin을복용하던중 propafenone 처방이추가된환자는 68명이었으며, 이중에서제외기준에해당되는환자 44명을제외하고최종적으로총 24명의환자를대상으로연구를진행하였다. 대상환자의특징은 Table 과같다. 연구대상환자 24명의평균연령은 57.49±9.6세 (range 37-8) 였으며, 이중 50대와 60 대가각각 8명씩으로 33.3% 씩을차지했고, 40대가 5명 (20.8%), 30대, 70대, 80대환자는각각 명 ( 각 4.2%) 이었다. 대상환자의성별은남자가 8명 (75%), 여자는 6명 (25%) 로남자환자의비율이더높았다. 대상환자 24명전체가심방세동을적응증으로 warfarin을복용하고있었으며, 이중 명의환자는심방세동과폐색전증 (pulmonary thromboembolism) 2개의질환을적응증으로 warfarin을복용하고있었다. 24명의대상환자전체가 2.0-3.0을 target INR로하여항응고약물상담실에의뢰되어 warfarin을복용하였다. Warfarin과 propafenone 만을복용한환자는 5 명, 그외의다른약물을병용한환자는 9명이었으며, 병용약물로는 diltiazem, losartan, hydrochlorothiazide, atorvastatin, irbesartan, trimetazidine, amlodipine, domperidone, dimenhydrinate, codeine, ambroxol, metoclopramide, levocetirizine, - 55 -
JKSHP, VOL.30, NO. (203) Table. Clinical characteristics of patients (N=24) Characteristics Age(yr) (mean±sd(range)) Gender (No.of patients(%)) Male Female Indication for warfarin (No. of patients(%)) Atrial fibrillation Target INR (No.of patients(%)) 2.0-3.0 Baseline warfarin dose (TWD:mg) (mean±sd(range)) Baseline INR (mean±sd(range)) Propafenone dose (No.of patients(%)) 300mg/day 450mg/day 600mg/day Concurrent medication Diltiazem Diltiazem+Losartan Diltiazem+Hydrochlorothiazide Atenolol Atorvastatin+Irbesartan+Trimetazidine+Amlodipine +Hydrochlorothiazide+Domperidone Dimenhydrinate+Codeine+Ambroxol+Metoclopramide +Levocetirizine+Eprosartan None Value 57.49±9.6 (37-8) 8 (75) 6 (25) 24 (00) 24 (00) 32.65±2.97 (0-70) 2.47±0.26 (.95-2.86) 0 (4.7) 0 (4.7) 4 (6.7) 4 5 TWD: Total weekly dose/ SD: standard deviation eprosartan이있었고이약물들은연구기간동안중단되거나추가되지않고유지되었다. Propafenone 처방이추가되기전, 평균 baseline warfarin 용량은 TWD로계산시 32.65± 2.97 mg (range 0-70) 이었으며, 평균 INR은 2.47±0.26(.95-2.86) 이었다. Propafenone 처방용량은 300 mg/day를복용한환자가 0명 (4.7%), 450 mg/day를복용한환자가 0명 (4.7%), 600 mg/day를복용한환자가 4명 (6.7%) 로조사되었다. 2. Propafenone 병용시항응고효과 (INR) 및 warfarin 용량조절현황대상환자의 ACS follow-up 기간에따른 INR 변화와 warfarin 용량변화및감량률을 Table 2-56 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 Table 2. Management of warfarin therapy during propafenone therapy Baseline st ACS follow-up 2nd 3rd Day (mean±sd) 0 7.63±3.85 6.88± 5.80 29.36±0.29 Warfarin TWD (mg) (mean±sd) 32.65±2.97 29.30±.88 29.92±.70 30.9±2.27 INR (mean±sd) 2.47±0.26 2.9±0.47 2.43±0.34 2.33±0.38 No.of INR Target Upper Lower 24 0 0 8 6 0 24 0 0 22 Warfarin reduction (%) (mean±sd) - 0.08±6.79 8.3±5.87 9.9±7.66 에나타내었다. Warfarin과 propafenone 병용시작후첫번째ACS follow-up은평균 7.63±3.85 일에이루어졌으며, 이때 INR이 baseline보다상승한환자는 2명 (87.5%) 이었고평균 INR은 baseline이었던 2.47±0.26에서 2.9±0.47로상승하였다. 또한 propafenone 병용전의 baseline 에서는대상환자전체가치료영역내의 INR을유지하고있었으나, propafenone 병용후첫번째 ACS follow-up 시 6명 (25%) 의환자가 target INR (.8-3.2) 을벗어난것으로조사되었다. 이중 INR 값이 3.2 이상 4.0 미만인환자는 5명이었으며, 뇌출혈의위험이현저히증가한다고보고된 INR 영역인 24) 4.0 이상인환자가 명이었다. 이러한 INR 상승에따라 baseline warfarin 용량기준평균 0.08±6.79% 의감량이대상환자들에게적용되었다. 이후두번째 ACS follow-up은 baseline 기준으로평균 6.88±5.80일, 즉첫번째 ACS follow-up으로부터 9.25±3.99일후에이루어졌으며, 이때의평균 INR은 2.43±0.34로나타나다시 baseline INR과유사한값으로돌아온것을볼수있었다. 또한첫번째 ACS follow-up시치료영역의 INR을벗어났던 6명의환자모두가다시 target INR 범위내로회복되어, 24명의대상 환자전체가치료범위내의 INR을나타냈다. 두번째 ACS follow-up시적용된 warfarin 감량률은 baseline 기준으로평균 8.3±5.87% 이었다. 세번째 ACS follow-up은 baseline 기준평균 29.36±0.29일, 즉두번째 ACS follow-up으로부터 2.86±6.59일후에이루어졌으며, 이때평균 INR은 2.33±0.38이었다. 22명의환자가치료범위내의 INR을나타냈으며, target INR보다낮은 INR 값을나타낸환자가 명, target INR 보다높은값을나타낸환자가 명이었다. 세번째 ACS follow-up 후 2명의환자가약제변경으로 propafenone 복용을중단하였다. 나머지 22명의환자에적용된감량률은 baseline 기준 9.9± 7.66% 였다. Propafenone 병용시작후첫번째 ACS followup (baseline 기준평균 7.63±3.85일후 ) 시 INR 확인후적용된 warfarin 용량은 propafenone 병용전의 baseline warfarin 용량과유의한차이가있었고 (p<0.00), 병용후두번째ACS follow-up (baseline 기준평균 6.88±5.80일후 ) 시적용된 warfarin 용량역시 baseline warfarin 용량과차이가있었다 (p<0.00). 그러나병용후첫번째 ACS follow-up 시의 warfarin 용량과두번째 ACS - 57 -
JKSHP, VOL.30, NO. (203) follow-up 시의 warfarin 용량사이에는의미있는차이가없었다 (p=0.37)(fig. ). 별다른조치없이 2건의출혈부작용은모두회복되었다 (Table 3). 3. Propafenone 용량에따른 warfarin 감량률 Propafenone 300mg/day 복용그룹에서는평균 9.73±6.26% 의감량이필요했고, 450mg/day 그룹의경우는평균.2±8.8%, 600mg/day 그룹에서는평균 8.±.89% 의감량률이각각적용된것으로조사되었다 (Fig. 2). 이때 propafenone 용량에따른세그룹간의감량률에는통계학적으로유의한차이가없었다 (p=0.752). 4. 출혈부작용 고찰 Warfarin은좁은치료범위를가지는약물로, 치료영역내의 INR 값이유지되지않을경우혈전생성또는출혈부작용의발생비율이높아지게된다. 따라서항응고치료의안전성및유효성을보장받기위해서는철저한모니터링을통해치료영역내로 INR을유지하며 warfarin을투여하는것이매우중요하다. 그러나 warfarin의항응고효과는여러가 연구기간중대상환자에서 major bleeding은관찰되지않았다. 그러나 minor bleeding은 명에서 2건이발생하였으며, 건은잇몸출혈 (gingival bleeding), 나머지 건은멍 (bruise) 이었다. 발생당시 2건모두치료범위내의 INR을나타내었으며, Table 3. Bleeding events Type of Bleeding Bruise Gingival bleeding N Fig. Changes in warfarin dose reduction rate during propafenone therapy - 58 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 지요인에의해영향을받을수있고, 이중약물상호작용은 INR의변화를야기할수있는빈도높은원인중하나이다. 8,25) 심방세동은뇌졸중의독립적인인자로작용하므로, 4) 심방세동환자는뇌졸중의발생을예방하기위해 warfarin 치료를받게된다. 5) 이에심방세동환자에서항응고치료중부정맥약제를병용하게되는경우가흔하게발생하며이러한경우약물상호작용의가능성을피할수없게된다. 따라서이러한환자군에서안정적으로치료범위내의 INR 유지하며안전하고효과적인항응고치료를하기위해서는약물상호작용에대한연구가매우중요하다. 건강한남성을대상으로한기존의연구에서 propafeone과 warfarin을병용투여했을경우, warfarin을단독복용했을경우와비교하여대상환자군에서 warfarin의 steady-state일때의혈중농도가 38% 높아지며 prothrombin time 또한유의하게상승하는것으로밝혀졌다. 이러한상호작용이발생하는 mechanism은명확하게밝혀지지않았으나, 간에서일어나는 warfarin의대사를변화시 켜상호작용을일으키고 warfarin의축적을유발하는것으로예측된다. 2) 이에두약물을병용하게될경우에는 warfarin의항응고효과가항진될수있으므로, 면밀한모니터링및 warfarin 용량조절의필요성을제시하고있다. 그러나현재임상적으로적용할수있는용량조절기준은없는실정이다. 본연구에서안정적으로 warfarin을복용하던중 propafenone 처방이추가된환자를대상으로두약물의상호작용을검토해본결과, 이전연구를통해밝혀진바와같이두약물병용시상호작용이나타남이확인되었으며, 병용후에는 warfarin의감량이요구되었다. 이러한상호작용은두약물의병용을시작하고첫번째 ACS follow-up ( 평균 7.63±3.85일 ) 을시행한시점에서대부분발현되어, 평균 INR이상승하고 (2.47±0.26 2.9±0.47) 치료범위의 INR을벗어난환자들이발생하였다 (25%). 이에 warfarin의감량이필요했으며 ( 평균감량률 0.08±6.79%), 감량된 warfarin의용량은 baseline warfarin 용량과비교하여유의하게차이가있었다. Warfarin 감 Fig. 2 The correlation between warfarin dose reduction rate and propafenone dosage (st ACS follow-up) - 59 -
JKSHP, VOL.30, NO. (203) 량후첫번째follow-up으로부터 9.25±3.99일후에두번째 ACS follow-up (baseline 기준평균 6.88±5.80일 ) 을시행했을때에는치료범위의 INR을벗어났던환자들이모두다시치료영역내의 INR을회복하였다. 두번째 follow-up 시의 warfarin 용량은 baseline warfarin 용량과는유의하게차이가있었으나, 첫번째 follow-up시의 warfarin 용량과는의미있는차이가없었다. 세번째 follow-up ( 평균 29.36±0.29일 ) 시 2명이 propafenone 복용을중단하게되어통계학적인비교는불가하였으나, 2명을제외한 22명의환자에게적용된감량률은 baseline warfarin 용량기준평균 9.9±7.66% 로첫번째, 두번째의감량률과큰차이는없는것으로나타났다. 즉, warfarin의유의한감량은두약물의상호작용이확인되었던첫번째 ACS follow-up 시에행해졌으며, 이후에는추가적으로유의한감량은없었던것으로나타났다. 그러나, 첫번째 ACS follow-up시적용된감량률은 5~7% 로 (0.08±6.79%) 편차가큰것으로나타나실무에적용할경우적절한감량률을결정하는데어려움이있을수있다. 이에환자의 baseline INR을기준으로하여세부적으로살펴본결과 baseline INR이.8-2.5였던환자군 (3명, 평균 INR 2.26±0.5) 의경우에두약물병용시점에서 8.23±4.25일후첫번째follow-up을시행했으며, 이때평균 INR은 2.79±0.53였다. 이후 7.00± 6.85% 의감량률이적용되었으며, 이로부터 0.00± 4.9일후두번째ACS follow-up을시행하였다. Baseline INR이 2.6-3.2였던환자군 (명, 평균 INR 2.7±0.09) 의경우 6.9±3.8일에첫번째 follow-up을시행하여평균 INR 3.05±0.33을나타내었고, warfarin 3.46±4.89% 을감량하여이로부터 8.36±3.55일에두번째 ACS follow-up을시행한것을확인하였다. 그러므로실제업무에서는 propafenone 병용전 baseline INR이 2.6 이상이었던환자들은그렇지않은환자들에비해상대적으로높은감량률과짧은 follow-up 간격을적용해야할것으로생각된다. 그러나, INR이높아지거나낮아지는원인은환자에따라매우다양하고 (ex. 복약순응도, 음식및약물 상호작용, 질환등 ), 환자에게적용될 warfarin의용량은다양한인자들을고려하여항응고약물상담을하는전문가의판단에따라결정되어야하는부분으로단순하게 baseline INR의범위에따라감량률범위를분류하여정하기에는어려움이있을것으로생각된다. Propafenone 용량과 warfarin 감량률사이의상관관계를확인하기위해 propafenone 300 mg/day를복용한환자그룹, 450 mg/day를복용한그룹그리고 600 mg/day를복용한환자그룹의 warfarin 감량률을비교하였으나, propafenone 용량에따른 warfarin 감량률의유의한차이는확인되지않았다. 본연구에서는 propafenone 용량과 warfarin 감량률사이의상관관계를확인할수없었으나, 이는연구대상의수가충분치못함에서기인하였을수도있을것으로생각되며, 더많은환자를대상으로하여추후에연구되어져야할것으로보인다. 두약물의병용기간동안 major bleeding은발생하지않았다. Minor bleeding의경우 명의환자에서 2건이발생하였으나, 각각멍 (bruise) 과잇몸출혈 (gingival bleeding) 이었으며, 경미한부작용으로별다른조치없이 2건모두회복되었다. Warfarin과 propafeone 병용시발생한출혈부작용에대해서는연구된바가없어다른연구와의객관적비교는어렵다. 연구결과를통해적절한항응고치료중 propafenone 처방이추가된환자에서적용할수있는 warfarin의용량조절기준을설정하였다. Warfarin을복용하던중 propafenone 처방이추가될경우환자의 baseline INR 및외래진료방문일과 PT 검사일정의편의성등을고려하여두약물병용시작시점에서 baseline warfarin 용량의 0-5% 를감량시키고, 7-0일후 INR을모니터링하도록한다. 이후주기적인 INR 모니터링을통해지속적으로 warfarin의치료효과를평가할것을권고한다 (Fig. 3). 본연구는후향적 (retrospective) 조사방법으로진행되었으며, 조사된항목외에항응고효과에영향을미칠수있는다른요인들을확인하지못하였다. 본연구를통해설정된 warfarin 복용환자에서 - 60 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 propafenone 처방이추가될경우의 warfarin 용량조절기준에대한적절성의평가가전향적인방법으로이루어질필요가있을것으로사료된다. 현재까지의연구는 warfarin과 propafenone 사이의상호작용에대해서는보고가되었으나, 두약물을병용하게될경우임상적으로적용할수있는 warfarin의용량조절기준에대해서는연구된바가없었다. 또한건강한사람이아닌실제 warfarin 치료를받고있는환자를대상으로두약물의상호작용을분석한연구도이루어진바가없었다. 따라서본연구는 warfarin 치료를받고있는환자를대상으로 propafenone을병용시나타나는상호작용을확인하고, 분석결과를통해 warfarin을복용하던중 propafenone이추가된환자에게임상적으로적용할수있는용량조절기준을설정하였다는데의의를갖는다하겠다. 결론 Warfarin과 propafenone 병용시작시점에서 warfarin 용량 0-5% 감량 병용시작 7~0 일후 INR monitoring Fig. 3 Guidelines for warfarin dose reduction in patients receiving propafenone` 본연구에서는치료영역내의 INR을유지하면서안정적으로 warfarin을복용하던환자를대상으로 propafenone 처방이추가된경우상호작용으로인한항응고효과의변화및이에따른 warfarin 용량변화를분석하였다. 그결과, warfarin 복용환자가 propafenone을병용하게될경우 INR이상승하여, 두약물병용초기에 warfarin의감량이필요했다. Propafenone 용량과 warfarin 감량률사이의상관관계는본연구에서는나타나지않았다. 두약물을병용하는기간동안 major bleeding은발생하지않았고, minor bleeding은 2건이발생하였으나별다 른조치없이회복되었다. 이러한연구결과를통해두약물병용초기에 warfarin의감량및면밀한 INR monitoring이필요함을확인할수있었으며, 이에 propafenone 병용시적용할수있는warfarin 의용량조절기준을설정하였다. Warfarin과 propafenone의병용시작시점에서 warfarin의용량을 baseline warfarin 용량기준으로 0-5% 감량하고 7-0일후 INR을확인하며, 이후안전한항응고치료를위해주기적으로모니터링할것을권고한다. 연구결과를통해설정된 propafenone 병용시의 warfarin 용량조절기준은두약물을병용하는환자가보다안전하고효과적인항응고치료를할수있도록도움을줄수있을것으로사료된다. 참고문헌 ) Ansell J., Hirsh J., Dalen J., Bussey H., Anderson D., Poller L., Jacobson A., Dylin D., Machar D. : Managing Oral Anticoagulant Therapy, Chest, 9(), 22S-38S (200) 2) Ansell J., Hirsh J., Hylek E., Jacobson A., Crowther M., Palareti G., American College of Chest Physicians : Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest, 33(6 Suppl), 60S-98S (2008) 3) Hirsh J., James E., Anderson D.R., Poller L., Bussey H., Ansell J., Deykin D. : Oral anticoagulants : mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range, Chest, 200 9( suppl), 8S-2S (200) 4) Gage B.F., Fihn S.D., White R.H. : Management and Dosing Warfarin Therapy, Am J Med, 09(6), 48-488 - 6 -
JKSHP, VOL.30, NO. (203) (2000) 5) Horton J.D., Bushwick B.M. : Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation, Am Fam Physician, 59(3), 635?46 (999) 6) Levine M.N., Raskob G., Landefeld C.S., Kearon C. : Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment, Chest, 9(), 08S-2S (200) 7) Landefeld C.S., Beyth R.J. : Anticoagulantrelated bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention, Am J Med, 95(3), 35-328 (993) 8) Bridgden M.L., Kay C., Le A., Graydon C., McLeod B. : Audit of the frequency and clinical response to excessive oral anticoagulation in an out-patient population, Am J Hematol, 59(), 22-7 (998) 9) Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R., et al : Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions, Arch Intern Med, 65(0), 095-06 (2005) 0) Delaney J.A., Opatrny L., Brophy J.M., Suissa S. : Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding, CMAJ, 77(4), 347-5 (2007) ) Crowther M.A., Douketis J.D., Schnurr T., et al : Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial, Ann Intern Med, 37(4), 25-4 (2002) 2) Harder S., Thurmann P. : Clinically important drug interactions with anticoagulants. An update, Clin Pharmacokinet, 30(6), 46-44 (2006) 3) International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein T.E., Altman R.B., Eriksson N., Gage B.F., Kimmel S.E., Lee M.T., Limdi N.A., Page D., Roden D.M., Wagner M.J., Caldwell M.D., Johnson J.A. : Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data, N Engl J Med, 360(8), 753-64 (2009) 4) ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation?Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guideline, J Am Coll Cardiol, 48, 854-906 (2006) 5) Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. : Atrial fibrillation: A major contributor to stroke in the elderly, the Framingham Study, Arch Intern Med, 47, 56-564 (987) 6) Hart R.G., Halperin J.L. : Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention, Ann Intern Med, 3, 688-695 (999) 7) The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators, N Engl J Med, 323, 505-5 (990) 8) Kowey P.R., Marinchak R.A., Rials S.J., Bharucha D.B. : Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs, Am Heart J, 40, 2 (2000) 9) Connolly S.J., Kates R.E., Lebsack C.S., Harrison D.C., Winkle R.A. : Clinical pharmacology of propafenone, Circulation, 68(3), 589-96 (983) 20) Podrid P.J., Lown B. : Propafenone: a new agent for ventricular arrhythmia, J - 62 -
박선미 : Warfarin 과 Propafenone 병용시용량조절기준설정 Am Coll Cardiol, 4(), 7-25 (984) 2) Kates R.E., Yee Y.G., Kirsten E.B. : Interaction between warfarin and propafenone in healthy volunteer subjects, Clin Pharmacol Ther, 42(3), 305- (987) 22) Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., de Vos C.B., Crijns H.J., Lip G.Y. : A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess -year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey, Chest, 38(5), 093-00 (200) 23) McCurdy S.A., White R.H. : Accuracy and precision of a portable anticoagulation monitor in a clinical setting, Arch Intern Med, 52(3), 589-92 (992) 24) Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M., Rosand J., Greenberg S.M., Go A.S., Singer D.E. : Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation, Ann Intern Med, 4(0), 745-752 (2004) 25) Lousberg T.R., Witt D.M., Beall D.G., Carter B.L., Malone D.C. : Evaluation of excessive anticoagulation in a group model health maintenance organization, Arch Intern Med, 58(5), 528-34 (998) - 63 -