Endocrinol Metab 25(3):221-225, September 2010 CASE REPORT 성인에서그레이브스병과동반된가성부갑상선기능저하증 1 예 이길우 김재훈 이강원 김사일 홍상모 김동선 최웅환 안유헌 김태화 한양대학교의과대학서울병원내분비내과 Gil Woo Lee, Jae Hoon Kim, Kang Won Lee, Sa Il Kim, Sang Mo Hong, Dong Sun Kim, Woong Hwan Choi, You Hern Ahn, Tae Wha Kim Department of Internal Medicine, Hanyang University Seoul Hospital, Seoul, Korea Pseudohypoparathyroidism is a rare disease that is characterized by target cell resistance to the effects of parathyroid hormone and this disease is classified into various types depending on the phenotypic and biochemical findings. The patients with pseudohypoparathyroidism present with the clinical and biochemical features of hypoparathyroidism, but they have an increased serum level of parathyroid hormone. We experienced a case of pseudohypoparathyroidism in a 24 years old woman who had Graves disease at that time. She had hypocalcemia, hyperphosphatemia, an elevated serum parathyroid hormone level and a normal urinary basal cyclic AMP(adenosine monophosphate) level. She also had a normal phenotypic appearance. Therefore, she was classified as suffering with pseudohypoparathyroidism type II. The clinical and laboratory abnormalities were improved by calcium supplementation in addition to vitamin D. To the best of our knowledge, this is the first case of pseudohypoparathyroidism combined with Graves disease in Korea. (Endocrinol Metab 25:221-225, 2010) Key Words: Pseudohypoparathyroidism, Hyperthyroidism, Graves disease 서론 가성부갑상선기능저하증은부갑상선호르몬에대한말초조직반응의저항성으로인해경련및경축과같은부갑상선기능저하증의여러가지임상형태를나타내는드문질환으로서, 생화학적으로는저칼슘혈증, 고인산혈증의부갑상선기능저하증과같은특성을보이지만혈중부갑상선호르몬이상승되어있다는점이부갑상선기능저하증과다르다. 1942년 Albright 등 [1] 에의해부갑상선기능저하증과유사한대사이상을보이지만혈중부갑상선호르몬은증가되어있으며작은키, 둥근얼굴, 짧은목, 비대한몸통및단지증등의 Albright 선천성골이영양증 (Albright s hereditary osteodystrophy, AHO) 을동반한 3예가처음으로보고되었다. 가성부갑상선기능저하증은외형및병인에따라 Ia형과 Ib형, Ic형, Received: 12 January 2010, Accepted: 28 February 2010 Corresponding author: Tae Wha Kim Department of Internal Medicine, Hanyang University Seoul Hospital, Haengdangdong, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea Tel: +82-2-2290-8325, Fax: +82-2-2290-9299, E-mail: kimth@hanyang.ac.kr 그리고 II형으로분류되며, 이중 Albright 선천성골이영양증는주로 Ia형과 Ic형에서나타나는형태이다. 국내에서도간헐적으로 Albright 선천성골이영양증를동반하거나혹은동반하지않은경우에대하여수차례보고가있었으나, 이중자가면역질환을같이동반한경우는드물었다 [2-6]. 저자들은간헐적인사지의저림과갑상선중독증을주소로내원한 24세여자가저칼슘혈증, 고인산혈증및고부갑상선호르몬혈증등의소견을보여그레이브스병과동반된가성부갑상선기능저하증을진단하였기에이증례를보고하는바이다. 증례환자 : 지, 여자, 24세주소 : 사지의저림및경부의종대현병력 : 환자는약 1년전갑상선기능항진증을진단받았으나, 이에대한치료를잘받지않고있던중수개월전부터점진적으로사지에쥐가자주나고저린감의증세가반복되어왔고, 피로감과진전증등의갑상선중독증세와경부의종대로인한불편감및이로
222 Lee GW, et al. 인한압박증상등을호소하여본원입원하였다. 과거력및사회력 : 약 10 갑년흡연력이있으며, 갑상선기능항진증 외에다른병력은없었다. 환자성장과정에서발달의장애가있지는 않았고, 경도의지능장애가있으나일상생활에지장을주는수준 은아니었다. 가족력 : 환자는고아로알려진가족력이없었다. 진찰소견 : 내원당시혈압 110/70 mmhg, 맥박 100 회 / 분, 호흡수 16 회 / 분, 체온은 37.0 이었다. 내원당시급성병색을보였으나의식 은명료하였으며, 대화를나누는데문제가없었다. 두경부검진에서 는양측경부의갑상선비대가관찰되었다. 그러나경부의압통이있 지는않았다. 신경학적으로크보스테크징후 (Chvostek s sign) 와트 로조징후 (Trousseau s sign) 는양성이었고, 사지의이상감각을호 소하였다. 신장 164.0 cm, 체중 42.0 kg, 체질량지수 15.6 kg/m 2 로정 상신장과저체중을보였다. 얼굴은둥글거나목이짧아보이는등 의형태는아니었으며, 갑상선중독증으로인한그레이브스안병증 (Graves ophthalmopathy) 이관찰되는다소겁먹은표정을나타내었 다. 수지와족지의특이이상소견은관찰되지않았고, 경도의지능 장애가있으나이는고아로인한교육환경의문제인것으로생각되 었다. 흉부및복부검진에서도이상소견은없었다. 검사실소견 : 생화학검사에서혈청칼슘 4.9 mg/dl (8.4-10.4), 이 온화칼슘 0.55 mmol/l (1.13-1.32), 혈청인 5.1 mg/dl (2.5-4.5) 로저 칼슘혈증및고인산혈증의소견을보였고, 혈청알칼리인산분해효 소 474 U/L 로상승한것외에는모두정상범위내에있었다 (Table 1). 전해질검사에서나트륨, 칼륨, 클로라이드가각각 139 meq/l, 4.0 meq/l, 107 meq/l 이었으며, 마그네슘 1.5 mg/dl 으로정상범위 였다. 24 시간소변검사에서칼슘배설량 14 mg/d (100-300), 인배설 Table 1. Results of routine laboratory examination Laboratory test Patient's value Reference ranges CBC WBC (/mm 3 ) 6,900 4,000-10,000 Hb (g/dl) 11.3 12-16 Platelet (/mm 3 ) 143,000 150,000-450,000 k Blood chemistry Na (meq/l) 139 135-145 K (meq/l) 4.0 3.5-5.0 Cl (meq/l) 107 96-110 BUN (mg/dl) 6 7-20 Cr (mg/dl) 0.4 0.5-1.4 Glucose (mg/dl) 70 60-110 AST (U/L) 29 5-40 ALT (U/L) 26 5-45 Total bilirubin (mg/dl) 0.8 0.2-1.2 Alkaline phosphatase (U/L) 474 30-110 Mg (mg/dl) 1.5 1.5-2.5 Albumin (g/dl) 3.2 3.2-5.5 량 406 mg/d (500-2,000) 으로모두감소되었고, 하루요중 camp 배 설량은 7.7 μmol/d (3.3-6.1) 로증가되어있었다 (Table 2). 호르몬검 사에서부갑상선호르몬 (PTH-intact) 193 pg/ml (15-65) 로증가되어 있었고, 갑상선기능검사에서유리 T4 > 7.7 ng/dl (0.9-1.7), T3 651 ng/dl (80-200), 갑상선자극호르몬 < 0.01 μiu/ml (0.27-4.2) 이었고, 갑상선자극호르몬수용체항체 18.8 U/L (0-1.5) 로자가면역갑상선기 능항진증에합당한소견이었다. 그외다른호르몬검사는모두정상 범위내에있었다 (Table 3). 1,25-dihydroxyvitamin D 25.8 pg/ml (20.1-46.2), 25-hydroxyvitamin D 3.24 ng/ml (7.6-75) 로비타민 D 결핍소견이관찰되었다. 환자는가성부갑상선기능저하증의병형 Ib 형또는 II 형이의심되 는상황으로분류를위하여 Ellsworth-Howard test 검사 [7,8] 를시행 하였다. 검사전 3 일간인이함유된식품의섭취를금지하였다. 오전 9 시경 200 ml 의물을마시고그후매 1 시간마다동일량의물을마 시면서, 오후 3 시까지매 1 시간마다채뇨를반복하였다. 오후 1 시에 채뇨와동시에유전자재조합사람부갑상선호르몬 (Teriparatide, FORSTEO ) 100 U 를정맥주사하였다. 부갑상선호르몬투여후 1 시 간, 2 시간소변의인배설량의합에서투여전 1 시간, 2 시간소변의 인배설량의합을뺀, 부갑상선호르몬투여전후 2 시간소변의인 배설량의차는 25 mg/2 hr 로, 정상반응 (35 mg/2 hr 이상 ) 에비해감 소되어있었다. 그리고부갑상선호르몬투여 1 시간후소변 camp 배설량을투여 1 시간전소변의 camp 배설량으로나눈값은 11.2 로 정상반응의 10 배이상이었다. 이결과로외부에서투여한부갑상선 Table 2. Results of calcium, phosphorus and parathyroid hormone Laboratory test Patient's value Reference ranges Serum Calcium (mg/dl) 4.9 8.4-10.4 Ionized Calcium (mmol/l) 0.55 1.13-1.32 Serum phosphorus (mg/dl) 5.1 2.5-4.5 Urinary calcium (mg/d) 14.4 100-300 Urinary phosphorus (mg/d) 406 500-2,000 Urinary camp (μmol/d) 7.7 3.3-6.1 Intact-PTH (pg/ml) 193 15-65 Table 3. Results of thyroid and basal hormone profile Laboratory test Patient's value Reference range T3 (ng/dl) 651 80-200 Free T4 (ng/dl) > 7.7 0.9-1.7 TSH (μiu/ml) < 0.01 0.27-4.2 Cortisol (μg/dl) 10 5-20 ACTH (pg/ml) 25 10-60 Prolactin (ng/ml) 9.8 3.6-18.9 LH (miu/l) 11.9 FSH (miu/l) 7.9 Estradiol (pg/ml) 173 IGF-1 (ng/ml) 251 18-25 세 : 116-584
223 Table 4. Ellsworth-Howard test U[-2] U[-1] U[+1] U[+2] Urine phosphorus (mg/dl) 31 30 39 47 Urine camp (μmol/l) 10.5 112.2 U[-2], urine 2 hours before parathyroid hormone (PTH) injection. U[-1], urine 1 hour before parathyroid hormone (PTH) injection. U[+1], urine 1 hour after parathyroid hormone (PTH) injection. U[+2], urine 2 hours after parathyroid hormone (PTH) injection. Table 5. Dual energy X-ray absorptiometry (DXA) BMD T-score %T-score Z-score %Z-score Lumbar 2-4 0.719-2.7 71% -2.6 72% Left femur neck 0.577-2.1 72% -1.8 75% Right femur neck 0.468-3.1 58% -2.8 61% BMD, bone mineral density. 호르몬에대한소변의인반응은저하되어있으나, 소변 camp 의반 응은정상으로가성부갑상선기능저하증 II 형으로진단할수있었다 (Table 4). 방사선소견 : 내원당시시행한방사선검사에서흉부, 복부, 양측 수족골의단순 X- 선사진에는특이소견은없었고, 심전도에서교정 QT 간격은 0.517 초로증가되어있었다. 기저핵의석회화를관찰하기 위해시행한뇌전산화단층촬영에서석회화소견이관찰되지는않 았다. 경부전산화단층촬영에서양측의미만성갑상선비대가관찰 이되었다 (Fig. 1). 골스캔의지연영상에서전신의골섭취가증가되 어있었으며 (Fig. 2), DXA 를시행하였고낮은골밀도소견이관찰되 었다 (Table 5). 치료및경과 : 종합해보면상기환자는성인에서그레이브스병과 함께가성부갑상선기능저하증이발현되었고, 검사에서는골밀도감 소와비타민 D 결핍이동반되어있었다. 가성부갑상선기능저하증을 위해구연산칼슘 - 콜레칼시페롤 (SITRACAL ) 750 mg-10 mcg 2 정을 하루 2 회, 칼시트리올 (CALCIO ) 0.25 mcg 하루 2 회투약하기시작 하였다. 수일후에환자가호소하던사지의저림과이상감각은점차 호전이되었으며, 추적검사에서혈청칼슘 4.9 mg/dl 에서 7.0 mg/ dl 으로상승하였고, 혈청인 5.1 mg/dl 에서 3.8 mg/dl 으로감소하 였다. 부갑상선호르몬은 193 pg/ml 에서 66 pg/ml 감소하였다. 그리 고그레이브스병을위하여프로필티오우라실 (PTU) 200 mg/ 일과 propranolol 40 mg/ 일을복용하기시작했으며, 약한달후유리 T4 1.69 ng/dl 의정상수치에도달하였다. 고찰 부갑상선호르몬은말초조직인신장및뼈에서세포막내의호르 몬수용체와결합되어 2 차전령물질인 camp 를통하여작용을나타 Fig. 1. Neck CT image. Bilateral enlargement of thyroid gland is noted. Anterior Alpha: 30% 2120K Anterior Alpha: 30% 2120K Posterior Alpha: 30% 1931K Posterior Alpha: 30% 1931K Radiopharmaceutical : 740.0 MBq (20 mci) HDP Time Post Injection : 4 Hrs Fig. 2. Bone scan image. Delayed bone image shows an increased uptake of whole body bone. 낸다. 부갑상선호르몬수용체는 adenylate cyclase system 과, phosphatidyllinositide hydrolysis system 등과결합되어있으며, 이수용 체와삼인산구아노신결합조절단백질과의작용을통하여이를자 극혹은억제한다. 그리고부갑상선호르몬과삼인산구아노신결합 조절단백질의자극소단위에의해 adenylate cyclase 가활성화되면 서 ATP 를 camp 로전환시켜호르몬작용을나타낸다 [9]. Albright 등 [1] 은생화학적으로저칼슘혈증, 고인산혈증등부갑상선기능저하 증과유사한소견을보이나부갑상선기능저하증과는달리부갑상선 호르몬투여후에도혈중칼슘의상승및소변으로의인산염배설 증가를보이지않는질환을가성부갑상선기능저하증이라명명하였 으며, 원인에대해 Farfel 등 [10] 은부갑상선호르몬수용체의결함또 는부갑상선호르몬수용체하부의 camp 매개신호전달과정의결 함으로인해신장의 adenylate cyclase system 이활성화되지않기때 문이라고설명했다.
224 Lee GW, et al. 가성부갑상선기능저하증은부갑상선호르몬에대한저항성으로인하여뼈에서의칼슘의동원이원활치못하고장에서의흡수가저하되며신장에서의칼슘재흡수가충분치못하게되고, 또고인산혈증으로신장에서의 1-알파 -수산화과정을저하시켜활성비타민 D 의형성을억제하여장과골에서의칼슘흡수를저하시키고뼈이외다른연부조직으로의칼슘침착을증가시켜저칼슘혈증을초래한다 [11]. 부갑상선호르몬이정상적으로분비된다는점에서부갑상선호르몬결핍에의한부갑상선기능저하증과는다르나, 말초조직의세포에서부갑상선호르몬에대한저항성을갖기때문에저칼슘혈증, 고인산혈증과같은부갑상선기능저하증과유사한생화학적이상소견을보이게된다. 특징적인증상및소견으로는경축, 경련등의신경학적이상과뇌기저핵의석회화, 안과적으로백내장, 치과적으로치아형성이상및치아결손, 그외피하석회화등을볼수있다. GNAS는삼인산구아노신결합조절단백질의알파소단위 (alpha subunit of guanosine triphosphate-binding regulatory protein, Gsα) 를발현하는유전자로서, GNAS 유전자의결함이모성유전에의해전달되면근위신세뇨관에서 Gsα의활성도가없어져부갑상선호르몬에대한저항성및 Albright 선천성골이영양증외형을갖는가성부갑상선기능저하증 Ia형으로발현된다. 반대로 GNAS 유전자의결함이부성유전에의해전달되면부갑상선호르몬에대한저항성은나타나지않고 Albright 선천성골이영양증의외형을갖는가가성부갑상선기능저하증으로발현되는것으로보고되었다 [12]. 가성부갑상선기능저하증의병형은 Albright 선천성골이영양증유무와부갑상선호르몬에대한신장저항성의기전에따라분류된다. 제Ia형은가장흔한형태로 Albright가처음기술했던병형이며, 부갑상선호르몬을투여하여도소변으로의 camp와인배설반응이저하되어있고, Albright 선천성골이영양증를함께나타내며이들은 Gsα 활성도가정상에비해 50% 가량감소되어있는특징을가지고있다. Ia형은 camp를 2차전령물질로작용하는갑상선자극호르몬, 글루카곤, 유즙분비호르몬, 성선자극호르몬및항이뇨호르몬에대해서도호르몬저항성을보이는경우가보고되었다. 가장흔히동반되는호르몬저항성은갑상선자극호르몬이다. Farfel 등 [13] 은 Ia형환자들의 50% 에서나타나는지적능력의결함도 Gsα 활성도의감소와연관되어있다고보고하였다. 제Ib형은부갑상선호르몬투여시소변으로의 camp 및인배설반응이저하되어있지만, 정상적인 Gsα 활성도를보이고부갑상선호르몬과갑상선자극호르몬이외의다른호르몬에대한저항성을나타내지않으며, Albright 선천성골이영양증를동반하지않는것을특징으로한다. 제Ic형은부갑상선호르몬투여시소변으로의 camp 및인배설반응이저하되어있고, Albright 선천성골이영양증가있으며, 부갑상선호르몬저항성을보이지만정상적인 Gsα 활성도를보인다. Ic형의원인으로 camp 전도로의이차결손가능성이병인기전으로제시되었으나 [14], 최근 Gsα 의절단오류 (truncation) 로인해말단부위가짧아져수용체와접촉 하지못하게되고이로인해신호전달이제대로일어나지않는것이또다른병인기전으로서보고되고있다 [15]. 제II형은부갑상선호르몬추출물투여후소변으로의 camp 배설반응은정상적으로나타나지만인배설반응은여전히저하되어있고, Albright 선천성골이영양증를동반하지않으며, 다른호르몬저항성은없는것이특징이다. 이를처음기술한 Drezner 등 [16] 은이들에서부갑상선호르몬과 adenylate cyclase 복합체는기능적으로정상이지만 camp 의존단백질활성화효소 (camp-dependent protein kinase) 의장애로인해 camp에의한반응이나타나지않는다고보고하여아마도부갑상선호르몬에의한 camp 생산보다더원위부인세포질내칼슘경로에결함이있을수있다고하였다. 본증례는사지의저림과갑상선중독증을주소로내원하였으며, 생화학검사에서저칼슘혈증과고인산혈증을가지고있으나, 혈청부갑상선호르몬이증가되어있었고인의소변배출이저하되어있어가성부갑상선기능저하증을의심하였다. 환자는 Albright 선천성골이영양증외형을가지고있지않으므로가성부갑상선기능저하증의아형으로 Ib형또는 II형으로추정할수가있었는데, 부갑상선호르몬에대한소변 camp 반응이정상이어서 II형으로진단할수있었다. 가성부갑상선기능저하증 II형은비타민 D 결핍상태와생화학검사소견이유사하여서로간의감별이어려울때가있다. 이환자에서혈청 1,25(OH) 2D는정상이나 25(OH)D 의감소소견을보였고, 체내비타민 D 저장의지표는 25(OH)D 이므로이는임상적으로비타민 D의결핍을의미하는데동반된고인산혈증과청년기에발병된환자의병력으로볼때비타민 D 의존성구루병이라고보기는어려웠다. 환자는그레이브스병을동시에가지고있었으며갑상선기능항진증에서 25(OH)D 의대사가항진이되어혈청수치가감소된다는보고가있다 [17]. 따라서본증례에서의비타민 D 결핍은그레이브스병과섭취부족및당시겨울철로일광이부족함으로인한결과로생각된다. 국내성인에서보고된 2예 [2,6] 에서도이유는다르나본증례와유사한비타민 D 검사소견을보였다. 또한과잉된갑상선호르몬은골전환을항진시켜이로인해칼슘의수치가상승하여부갑상선호르몬과 1,25(OH) 2D 수치가저하된다. 이를종합해볼때, 환자의임상양상과검사소견은가성부갑상선기능저하증과그레이브스병에의한골흡수및비타민 D 부족의조합으로판단할수있으며이점이본증례의흥미로운점으로생각된다. 특히그레이브스병이가성부갑상선기능저하증에동반된경우는상당히드문조합으로, 국내에서보고된경우는찾을수없었고, 국외에도 3예 [18-20] 정도가보고되었다. 그리고환자가보인골밀도감소의원인으로는갑상선호르몬의과잉이직접적으로골흡수를자극하는상태이며, 가성부갑상선기능저하증으로인한저칼슘혈증과고인산혈증, 부갑상선호르몬에대한신장저항성에따른활성비타민 D의감소, 그리고환자가 24세의젊은여성으로최대골질량에도달하지않은점을생각할수있었다.
225 가성부갑상선기능저하증의치료목적은혈중칼슘수치를정상 혹은정상보다약간낮도록유지하여경련이나이상감각등의저칼 슘혈증에의한증상이발생하지않도록하고부갑상선호르몬을정 상으로유지하여골질환을예방하는것이다. 치료의근본은칼슘 제재와비타민 D 를함께투여하는것인데, 칼슘은매일 1-2 g 정도 의순수칼슘을투여하며, 비타민 D 는에르고칼시페롤이나칼시트 리올을사용한다. 본증례는구연산칼슘과콜레칼시페롤이각각 750 mg, 10 mcg 복합된제재를하루 2 정씩 2 회, 칼시트리올 0.25 mcg 를하루 2 회경구투여하였다. 투여후에증상및혈청칼슘, 혈 청인, 부갑상선호르몬이호전되었다. 그리고그레이브스병에대한 약물치료를병행하고있는중이다. 요약 저자들은사지의저림과함께갑상선중독증을주소로내원한 24 세의여성에서생화학검사의저칼슘혈증과고인산혈증및상승된 부갑상선호르몬혈증을발견하였으며, 환자는 Albright 선천성골이 영양증외형을가지고있지않았고, 부갑상선호르몬투여후에소변 camp 배설반응이정상적이어서가성부갑상선기능저하증 II 형으 로진단을내렸다. 환자의갑상선중독증은그레이브스병으로밝혀 졌고, 장기간의가성부갑상선기능저하증과그레이브스병으로인하 여환자는비타민 D 결핍과대사성골변화를동반하고있었다. 치 료로는구연산칼슘, 콜레칼시페롤, 칼시트리올을투여하였고, 항갑 상선약물을함께복용하였다. 성인에서가성부갑상선기능저하증 II 형과동반된그레이브스병환자를진단하였고, 이는드문조합의사 례로생각되어보고하는바이다. 참고문헌 1. Albright F, Burnett CH, Smith PH, Parson W: Pseudohypoparathyroidism-- an example of the seabright-bantam syndrome. Endocrinology 30: 922-932, 1942 2. Lee Y, Roh J, Yoo JS, Han J, Nam J, Cho M, Park J, Ahn C, Kim K: A case of pseudohypoparathyroidism without albright s hereditary osteodystrophy in an adult. J Korean Endocr Soc 24:132-137, 2009 3. Lee IS, Kim YJ, Choi YS, Kim SY, Lee YH, Jo YS, Shong M: Two cases of pseudohypoparathyroidism in sisters. Korean J Med 74:S209-S216, 2008 4. Kang MI, Park YB, Lee YG, Yoo SJ, Son HS, Yoon KH, Hong KS, Lee KW, Son HY, Kang SK, Kim BS: Pseudohypoparathyroidism type Ia and type II. J Korean Endocr Soc 6:170-178, 1991 5. Kim YS, Lee SH, Byun DI, Lee WK, Kim BH, Kim YH, Ko YS: A case of pseudohypoparathyroidism type I. J Korean Endocr Soc 21:338-344, 2006 6. Kim WJ, Moon SJ, Kim HY, Lee CB: A case of pseudohypoparathyroidism worsened by rhabdomyolysis. J Korean Endocr Soc 24:195-200, 2009 7. Ogata E, Yamamoto M, Matsumoto T, Fujita T, Fukase M, Kinoshita Y, Furukawa Y, Sohn HE, Nakajima H, Yasuda T: Standard procedure and the diagnostic criteria for the Ellsworth-Howard test using human PTH- (1-34). Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 60:971-984, 1984 [Japanese] 8. Kim YS: Interpretation and reading of endocrine function test. 1st ed. pp116-118, Seoul, Korea Medical Book Publisher, 2001 9. Spiegel AM, Gierschik P, Levine MA, Downs RW Jr: Clinical implications of guanine nucleotide-binding proteins as receptor-effector couplers. N Engl J Med 312:26-33, 1985 10. Farfel Z, Brickman AS, Kaslow HR, Brothers VM, Bourne HR: Defect of receptor-cyclase coupling protein in pseudohypoparathyroidism. N Engl J Med 303:237-242, 1980 11. Haussler MR, McCain TA: Basic and clinical concepts related to vitamin D metabolism and action (first of two parts). N Engl J Med 297:974-983, 1977 12. Bastepe M, Jüppner H: GNAS locus and pseudohypoparathyroidism. Horm Res 63:65-74, 2005 13. Farfel Z, Friedman E: Mental deficiency in pseudohypoparathyroidism type I is associated with Ns-protein deficiency. Ann Intern Med 105:197-199, 1986 14. Barrett D, Breslau NA, Wax MB, Molinoff PB, Downs RW Jr: New form of pseudohypoparathyroidism with abnormal catalytic adenylate cyclase. Am J Physiol 257:E277-E283, 1989 15. Linglart A, Carel JC, Garabédian M, Lé T, Mallet E, Kottler ML: GNAS1 lesions in pseudohypoparathyroidism Ia and Ic: genotype phenotype relationship and evidence of the maternal transmission of the hormonal resistance. J Clin Endocrinol Metab 87:189-197, 2002 16. Drezner M, Neelon FA, Lebovitz HE: Pseudohypoparathyroidism type II: a possible defect in the reception of the cyclic AMP signal. N Engl J Med 289:1056-1060, 1973 17. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357:266-281, 2007 18. Gerhardt A, Hackenberg K: Pseudohypoparathyroidism and Graves disease: a rare combination of two endocrinological diseases. Exp Clin Endocrinol Diabetes 110:245-247, 2002 19. Uchimura H, Ariyama T, Wada K, Araki J, Kuwahata T: Proceedings: A case of pseudohypoparathyroidism with hyperthyroidism. Calcif Tissue Res 15:161, 1974 20. Hashimoto M, Tagami T, Shigemitsu M, Satoh N, Usui T, Yamada K, Shimatsu A, Kuzuya H, Sugawara A: Case of pseudo-hypoparathyroidism type II with Basedow s disease. Clin Calcium 14:122-126, 2004 [Japanese]