간질환관련혈액검사의해석 가톨릭대학교의과대학서울성모병원소화기내과 배시현 Interpretation of Liver Function Tests SiHyun Bae, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea A diagnosis of liver disease can be made accurately by a careful history, physical examination, application of a few laboratory tests, radiologic examinations, and liver biopsy. Among them several biochemical tests are useful for the evaluation and management of patients with hepatic dysfunction. These tests can be used to detect the presence of liver disease, distinguish among different types of liver disorders such as hepatocellular or cholestatic, and follow the response to treatment. The liver carries out thousands of biochemical functions, most of which cannot be easily measured by blood tests. Laboratory tests measure only a limited number of these functions. In fact, many tests, such as the aminotransferases or alkaline phosphatase, do not measure liver function at all. Thus, no single test enables the clinician to accurately assess the liver s total functional capacity. To increase both the sensitivity and the specificity of laboratory tests in the detection of liver disease, it is best to use them as a battery, including the bilirubin, aminotransferases, alkaline phosphatase, γglutamyl transpeptidase, albumin, and prothrombin time. When more than one of these tests provide abnormal findings, or the findings are persistently abnormal on serial determinations, the probability of liver disease is high. When evaluating patients with liver disorders, it is helpful to group these tests into general categories. This review provides an introduction to diagnosis of liver disease, reviewing with laboratory tests and approaches for evaluating patients with abnormal liver test results. Keywords: Liver function tests, Interpretation, Diagnosis 서 론 간기능검사의목적은간질환의원인을밝히고, 간질환정도및예후를평가하며치료효과를판단하기위해시행하지만, 간에서이루어지는기능이매우다양하여임상에서어느한가지검사로정확히간기능을평가할수는없다. 흔히 간기능 검사로통칭하는간의생화학적혈액검사 battery(bilirubin, aminotransferase, alkaline phosphatase, gammaglutamyl transferase, albumin prothrombin time 등 ) 는간의합성능뿐아니라간세포손상및담즙정체와관련이있는지표들의복합체로간세포성 (hepatocellular), 담즙울체성 (cholestatic) 및침습성 (infiltrative) 간질환을분류하는데간단하고저렴하며고유의의미를가지고있어, 간질환이의심되거나이미 S257
Hepatology Associates s Program 간질환을앓고있는환자에게는유용하게사용될수있는검사이다. 본문에서는임상에서가장흔히이용되는간의생화학적검사들의소개및의미를살펴보고, 비정상적인간기능을가진환자가내원했을때접근하는방식에대해기술하고자한다. I. 환자의임상적평가 (Clinical assessment of the patient) 간질환의증상은비특이적인것이많아증상만으로간질환의정확한진단을내리기는어렵다. 간질환의진단에있어문진 (history) 을통해많은정보를간단하게얻을수있기때문에환자로부터가족력이나병력청취를주의깊게듣는것이중요하다. 예를들어 Gilbert 증후군이나 Wilson씨병같은유전적질환들은가족력을파악함으로써쉽게진단할수있고, 바이러스간염이나알코올간염같은질환은수혈, 주사바늘에의한상해, 감염된음식의섭취, 성관계, 여행및알코올의섭취여부등으로어느정도감별진단이가능하다. 또한간질환이외에다른전신질환과동반여부도감별질환에도움이된다. 이학적소견은특이한간질환을진단한다기보다현재간상태를확인하는것에더의의가있다. 예를들어황달 (jaundice), 수장홍반 (palmar erythema), 거미상혈관 (spider angioma), 복수 (ascites), 간성혼수 (hepatic encephalopathy) 와같은이학적소견은만성간질환이있음을시사한다. II. 간기능검사의해석 (Interpretation of liver function test) 1. Aminotransferases Aminotransferase는 aspartate와 alanine의아미노기의운반에관여하는효소들이다. Aspartate aminotransferase(ast 혹은 SGOT) 는간장뿐아니라심장, 골격근, 신장및뇌에도분포하는반면 alanine aminotransferase(alt 혹은 SGPT) 는거의간에만존재하므로간세포손상을보다잘반영한다. ALT의증가없이 AST 만이증가되는경우심장및근육질환등을고려해야한다. 드물게 AST가 macroenzyme으로존재할때 (MacroAST) AST가증가되는데이는 immunoglobulin과복합체를형성하여혈액으로부터제거되지않기때문이다. 따라서이런경우는심한간장질환을의미하는것이아니므로특별한치료를요하지는않는다. AST와 ALT의비율이때때로특정간질환을진단하는데유용한지표가된다. AST는세포의세포질과미토콘드리아에존재하는반면, ALT는세포질에만주로분포하므로주로미토콘드리아에손상이오는알코올간염같은경우 ALT보다 AST가더높게증가한다. 또한알코올간질환에서는 pyridoxine deficiency가동반되는데, ALT 신생에필요한 pyridoxin 5phosphate 결핍으로 ALT치가더낮아지는경향이있다. 바이러스간염에서 ALT가 AST보다더높은경향이있고알코올간염의경우 AST:ALT비가 2.0 이상증가된다. 그러나이런비율을만성간질환에서진단적가치가떨어진다. 왜냐하면 B형과관련된간경변증이나다른간경변증에서도 AST:ALT비가증가할수있기때문이다 ( 그림 1). 담관결석 (choledocholithiasis) 에서는 AST의증가가제일먼저나타났다가 (5배이하 ) 72시간내정상으로돌아온다. 바이러스간염과약물에의한간염의경우 aminotransaminase는점진적으로증가하여 1내지 2주내에최고에달하고, 이후떨어지기시작하여바이러스성인경우특별한합병증이없는한 6주내에정상화된다. 심부전증 S258
Figure 1. Ratios of serum AST to ALT in patients with biopsy proven liver disease. 이나쇽과같은저혈압에의해발생하는허혈성간염 (ischemic hepatitis) 에서는 aminotransaminase가 24시간내에갑자기증가하여 10,000 IU/L까지도증가될수있고이후 1주내에정상으로돌아온다. 또한 acetaminophen 중독이나 herpes simplex hepatitis 같은경우에도 10,000 IU/L까지심하게증가되는경우가있다. 폐색성황달의경우 500 IU/L 미만인경우가대부분이지만급성담낭염의경우도급성간염에서와같은수준으로상승하는경우가있으며, 이는짧은시간내에정상화된다. Aminotransaminase가상승되었던환자에서수치의감소는대부분급성간질환의호전을의미하지만, 지나치게신속한 aminotransaminase의감소는질환의악화를반영할수도있으므로주의깊은관찰을요한다. 기능에영향을끼치는대표적인약제들로 acetaminophen, NSAIDs, angiotensinconverting enzyme inhibitors, nicotinic acid, isoniazid, sulfonamides, erythromycin 및 griseofulvin이나 fluconazole 같은항진균제등이있다. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) 는당뇨병, 비만, jejunoileal bypass, amiodarone 및 total parenteral nutrition과연관되어 aminotransaminase를증가시킬수있고, 기타갑상선항진증혹은저하증의경우에서도 aminotransaminase가증가될수있다. 한편, 요독증과혈액투석환자에서는 ALT, AST의활성도가낮게측정된다. 2. Alkaline Phosphatase Alkaline Phosphatase는간뿐아니라뼈, 태반, 장, 신장에도분포한다. 그러나, 순환하는 alkaline phosphatase S259
Hepatology Associates s Program Figure 2. Mean alkaline phosphatase levels by age and sex. 의 80% 는간과뼈에기인한다. Alkaline phosphatase의반감기는 3일로알려져있으며, 평균치는연령에따라달라지는데청소년기에는뼈의성장과관련하여비교적높고성인이될수록감소하다가노인시기에다시증가한다 ( 그림 2). Alkaline phosphatase가증가되면간질환으로인한것인지를감별하는것이중요한데 alkaline phosphatase의동종효소 (isoenzyme) 를이용하여분류할수있지만, 임상적으로는동종효소방법을사용하는것보다는 alkaline phosphatase 상승과동시에 γgtp의상승이동반되어있으면 ALP의상승을간에서유래한것으로추측할수있다. 간에서 alkaline phosphatase는담도상피세포 (bile duct epithelial cell) 에서합성되므로담도폐색이있는경우이에대한반응으로 alkaline phosphatase의합성과분비가증가되는데, 비록몇개의작은담관이폐색되어도이효소는증가될수있다. Alkaline phosphatase가간담도질환에의해증가되는경우는원인에따라다양한데간내담즙울체 (intrahepatic cholestasis), 담석이나담도암에의한간외담도폐색, 간암혹은육아종 (granuloma) 과같이간내국소적으로종양이있는경우에도증가될수있으며단독으로상승되는경우는농양, 아밀로이드, 육아종과같은간의침윤성질환이있는경우가흔하다. 이외에정상임신, 갑상선항진증, 심부전증, 임파종, 골전이및신장암에서도증가된다. 3. γglutamyl transpeptidase (γgtp) 막부착 (memebrane bound) 효소로간이외신장, 저정낭 (seminal vesicle), 췌장, 비장, 심장및뇌조직에존재한다. 간내 γgtp는간세포에서총수담관에이르기까지전간담도분지에걸쳐분포하고, 미세한세담관에가장많이분포한다. γgtp는성별과연령에따라차이가있어남성에서더높고나이가증가됨에따라증가한다. 간질환에있어 γgtp는 alkaline phosphatase 수치와잘일치하여증가되므로, 간담도질환을검사하는데예민한검사이고, 담도질환을진단하는데있어가장예민한검사로생각된다. 하지만간내담즙울체에서 γgtp는거의증가되지않는점이감별진단에도움이된다. 이효소는간질환이외에도만성알코올중독, 췌장질환, 심근경색증, 신부전, 만성폐색성폐질환및당뇨병에서도증가될수있다. 더욱이이효소는간질환이없는상태에서도알코올과 phenytoin같은약제에의해서유도될수있다. 보통알코올을끊은후 γgtp의증가상태에서정상으로 S260
돌아오는반감기는약 26 일정도이다. 4. Bilirubin Bilirubin은노쇠된적혈구로부터해리된헤모글로빈의파괴로부터유래되고, 두분획으로나누어져하나는수용성이고직접반응을나타내는 cojugated bilirubin이고, 다른하나는지용성이고간접반응을나타내는 unconjugated bilirubin이다. 직접형 bilirubin은 bilirubin monoglucuronide와 diglucuronide의혼합체로되어있고, 자체는불수용성으로알부민과결합되어있어정상적으로는소변에나타나지않는다. 하지만 bilirubin glucuronide는수용성이므로이것이혈장내증가할때소변에서검출되어나타난다. 예를들어간외담도폐색에서 bilirubin은주로 conjugation되어있으므로신장으로쉽게배설된다. 정상의경우, 혈청총 bilirubin은 1.2 mg/dl 이내이고, 이중 70% 는간접형 (unconjugated) 으로존재한다. 만약총 bilirubin의 80% 이상이간접형인경우 unconjugated hyperbilirubinemia에대한원인들을규명해야한다. 대표적인예로용혈로인한과도한 bilirubin의합성과 bilirubinugt의감소로 (50~90%) 인한 Gilbert 증후군을들수있다. Gilber 증후군은전체인구의 8% 를차지할정도로흔하고, 대부분은경한황달 (1.5~6 mg/dl) 을보이며유발요인으로수일간의금식, 스트레스, 과음, 발열을동반하는감염시에빌리루빈이일시적으로올라가서황달로발현되는경우가흔하다. 이외에신생아에서나타나는생리적황달이나약물등에의해서도나타날수있다. 총 bilirubin의 50% 이상이직접형일경우 conjugated hyperbilirubinemia 로이는간세포성기능부전이나담즙울체를내포한다. 대부분간염, 간경변등과같은간세포성질환들이나담도폐쇄가원인이지만, 임신혹은약물에의한간내담즙울체, 패혈증, 수술후다량수혈, 총비경구적영양법 (total parenteral nutrition) 과같은경우에나타난다. 유전적질환중 DubinJohnson syndrome, Rotor s syndrome에서도나타난다. 만성간질환, 특히 primary biliary cirrhosis와다른담즙울체성간질환및간부전증에서혈청내 bilirubin은예후인자로서매우중요하지만, 급성바이러스성간염과같은급성간질환에서는심한황달후에완치되는경우가대부분이므로이경우 bilirubin은예후인자로서의역할은하지못한다. 5. Albumin Albumin은혈장에존재하는단백의 65% 를차지하며간에의해합성되는가장중요하고간기능을잘반영하는유용한표지자이다. 체내총 albumin양은약 500 g이고하루 12~15 g씩합성된다. 혈청내 albumin의반감기는약 20일이므로급성간질환의경우혈청 albumin치는간의단백합성기능을잘반영하지못한다. 또한혈청 albumin은만성간질환에서간기능을평가하는중요한인자와예후인자로중요한역할을한다. 특히, 알코올성간경변에서많이감소하는데, 이유는간경변에의한합성이저하될뿐아니라과음을함으로써적절한단백질의섭취를하지못하기때문이다. 혈장용적과알부민합성에의해좌우되는경우가많으며가장흔한경우는만성간질환및복수와관련된것으로급성간질환에서는드물게관찰된다. 간이외에단백소실 ( 신증후군, 단백소실성위장병증, 화상 ), 알부민대사가증가된상황 ( 만성소모성질환, 글루코코르티코이드 ), 단백섭취의감소 ( 영양장애 ) 에의해서도감소된다. 6. Prothrombin time Prothrombin time은혈장에 tissue factor 및 phospholipids를첨가하고응고하는데까지걸리는시간으로간에서합성되는응고인자 I(fibrinogen), II(prothrombin), V, VII, X이결핍될경우연장된다. 일반적으로 prothrobin time은정상의 50% 이하로떨어질때출혈의위험성이증가한다. 혈액응고인자의반감기는대부분 1일이내로 S261
Hepatology Associates s Program 알부민보다짧은반감기를가지고있어서급성및만성간질환에서유용한예후인자로써작용하는데, 급성간질환에서는전격성간부전에대한예후인자로, 만성간질환에서는장기간의예후를예측하는인자로작용한다. 특히, Factor V의경우는전격성간염에서의예후를예측할수있는인자로쓰여진다. PT는정상범주와함께측정치가보고되는데검체가응고되기위해서사용되는 tissue factor와시약의다양성을보정하기위해서 INR (international normalized ratio) 로표기한다. INR은상대적으로 ISI(international sensitivity index) 가낮은항응고제사용시검사실간의오차를줄이고치료상태를객관적으로평가할수있는지표이지만, 간질환환자에서의혈액응고장애는 INR보다는 PT의활성도백분율로표시하는것이더정확하다는보고가있다. 지용성비타민인 vitamin Kdependent coagulation factor II, VII, IX, X은영양실조, 담도폐쇄, 만성췌장염등지방흡수장애가있는경우, 항생제에의해장내세균의성장이억제된경우, warfarin (Coumadin) 계항응고제를사용한경우결핍을초래할수있으므로이런경우는간기능의부전없이도 PT가지연될수있다. desγcarboxy prothrombin은간기능부전의한표지자로, 간경변증이나 vitamin K 길항제인 warfarin(coumadin) 을쓰는환자에서증가된다. 또한 desγcarboxy prothrombin은원발성간암의약 90% 에서증가하는데그원인은암조직에서비정상적인 prothrombin이합성되기때문이다. 하지만이것은 alfafetoprotein과비례하지않기때문에두검사는간암의진단에상호보완검사로이용될수있다. 최근연구에따르면 desγcarboxy prothrombin은수술후간암의초기재발을예측할수있다고보고되었으나불행히도 3 cm 미만의간암에서는약 20% 만이증가되기때문에소간암의진단에는그리큰도움이되지않는다. 7. 혈장지질 (lipids) 과지단백 (lipoprotein) 간은혈장내지질과지단백의생산과대사에중요한역할을하는기관으로이들단백의이상소견이보이면간질환을시사한다. 급성간세포성질환에서는 plasma triglyceride가증가되고 cholesterol ester가감소하며지단백의비정상적인 electrophoresis소견을보인다. 이는간에서생성되는효소인 lecithincholesterol acyltransferase(lcat) 와 hepatic triglyceride lipase의결핍에의해일어나기때문이다. 또한급성간질환에서는 hepatic triglyceride lipase의결핍으로인하여 lowdensity lipoprotein triglyceride치가일반적으로증가되는데, 이는만성간질환에서도유사한형태로나타나나덜뚜렷하게나타난다. 간내혹은간외담즙울체가있는환자에서 cholesterol과 phospholipid는전형적으로증가된다. 그이유들로 cholesterol의간내합성이증가, 담관내 cholesterol의혈장내역류, LCAT의활성의감소및담관내 lecithin의혈장내역류등을들수있다. 8. 기타검사 1) Lactic dehydrogenase (LDH) 간세포괴사, 쇽 (shock), 종양, 간질환과관련된용혈등에서 LDH가심하게증가되는경우가있다. 종종간기능검사에이용되지만사실상간질환을확진하는데미약하다. 최근에는 shock liver나 acetaminophen toxicity로부터급성바이러스간염을감별하는데 ALT:LDH비를이용하는데이비율이 1.5 이상일경우급성바이러스간염일가능성이높다. 2) Urinary bilirubin과 urobilinogen 담즙에분비된 conjugated bilirubin은장내세균들에의해 urobilinogen으로대사되어일부는대변으로배설되고, 일부적은양에서 enterohepatic circulation을통하여간에서분해되어담즙으로배설된다. 소변내 bilirubin S262
은항상 conjugation되어있고이는혈청내 direct bilirubin이증가되어있는상태와관련이있기때문에소변에서빌리루빈뇨증은간질환을의미한다. 만일, 황달이있는환자가 bilirubinuria가없으면 unconjugated hyperbilirubinemia의원인 ( 용혈과길버트증후군등 ) 을찾아야한다. 한편, 간외담도폐색이있는경우 conjugated bilirubin이장내도달되지못하여소변내 urobilinogen은감소된다. 간세포성부전은 urobilinogen의 hepatobilliary excretion의장애를초래하므로소변내 urobilinogen의경한증가를보인다. 다음의표는여러간담도질환에서간기능검사의유형을보여준다 ( 표 1). III. 비정상적인간기능을갖고있는환자에서진단적접근 (Approach to the patient with abnormal liver test results) 철저한문진, 이학적소견및생화학적간기능검사만으로도최소 80% 는어떤유형의간질환이있는지알수있다. 정확한진단을내리는데있어순차적으로생각해야할몇가지단계를살펴보면, 첫번째단계는비정상적인간기능이실제간질환을반영하는지를확인하는작업이필요하고, 두번째단계는간질환을간세포성, 담즙울체성및침습성에따라범주화하여그원인별로분석하는것이필요하며, 세번째단계는정확한진단을붙이는것인데경우에따라간생검이필요하다. 다음도해들은여러간질환에서비정상적인간기능혹은어떤간질환을가지고있는환자에서순차적인평가를통하여정확한진단에접근하는방법을도식화하였다. Table 1. Patterns of liver funciton tests in hepatobiliary disorders. S263
Hepatology Associates s Program ALT 의상승 병력청취, 이학적검사 ( 특히약물, 알콜, 비만, 당뇨 ) HBsAg () IgM antihbc () 급성 B형간염 () () antihcv () C형간염만성 B형간염 () 특수간질환을고려윌슨병 ( 나이 <35세 ) : Cu, ceruloplasmin Hemochromatosis : Fe, TIBC, ferritin 자가면역성간염 : ANA. SMA, serum globulin α1antitrypsin 결핍증 : α1antitrypsin () 복부 CT ( 지방간등을감별 ), 간조직검사고려 Figure 3. Evaluation of a blood donor with an elevated serum ALT level. 급성간염 병력청취및이학적검사 ( 특히 risk factor, 약물 ) IgM antihav HBsAg & IgM antihbc 급성 A 형간염 급성 B 형간염 antihdv(hdv 의 risk factor 가있는경우검사 ) antihcv C 형간염 윌슨병 ( 나이 <35 세 ), EBV/CMV 감염, 자가면역성간염, 울혈성심부전, 담도질환, 전이암등을고려 간조직검사를고려 Figure 4. Diagnostic approach to the patient with suspected acute viral hepatitis. S264
만성감염 병력청취및이학적검사 ( 바이러스간염, 약물, 자가면역성양상에대해자세히진찰 ) HBsAg IgG antihbc () antihdv() : 만성 B 형간염 : D 형간염 HBeAg 복제 (replicating) HBV DNA 비복제 (nonreplicating) precore mutant AntiHCV 특수간질환을고려윌슨병 ( 나이 <35세 ) : Cu, ceruloplasmin Hemochromatosis : Fe, TIBC, ferritin 자가면역성간염 : ANA. SMA, serum globulin α1antitrypsin 결핍증 : α1antitrypsin 간조직검사고려 Figure 5. Diagnostic approach to the patient with suspected chronic hepatitis. Alkaline phosphatase 상승 병력청취및이학적검사 ( 골격계증상, 임신, 약물, 가려움증, 담즙정체, 신장질환등에유의 ) 정상 gammagtp/5nucleotidase Extrahepatic source 증가복부초음파정상 ( 간담도질환으로추정 ) AMA, ACE level, 간염검사, alphafetoprotein 그외 담석 focal lesion 담도계이상 담도절제등의수술적처치를고려 CT, MRI, 혈관조영술, 조직검사 ERCP 등의담도촬영 간조직검사 ( 전자현미경관찰포함 ) Figure 6. Evaluation of an isolated elevation of alkaline phosphatase level. S265
Hepatology Associates s Program GammaGTP 상승 병력청취및이학적검사 ( 특히음주, 비만, 당뇨, 약물, 심근경색, 만성폐쇄성폐질환, 신장질환, 췌장질환등의주의 ) 국소적이상소견 (focal lesion) CT. MRI, 혈관촬영, 조직검사 복부초음파검사 담도계이상소견 담도촬영 (ERCP, THC) 비정상적인에코상 간조직검사를고려 23 달간금주후재측정 지속적으로 GammaGTP 의상승 간조직검사고려 Figure 7. Evaluation of an isolated elevation of γglutamyl transpeptidase. 빌리루빈의상승 병력청취및이학적검사 ( 간질환, 약물, 가족력등에주의 ) 주로 unconjugated 빌리루빈의상승 주로 conjugated 빌리루빈의상승 낮음비정상혈색소측정 hemolysis평가복부초음파폐쇄성황달및간실질이상 정상 정상 48 시간금식후빌리루빈측정간조직검사고려 (DubinJohnson/Rotor syndrome) 2 배증가 Gilbert s syndrome Figure 8. Investigation of elevated serum bilirubin level. S266
결 론 간질환의정확한진단과중증도를평가하고, 예후판정및어떤치료에대한경과를관찰하는데있어간기능검사는필수적이다. 하지만이들모두를만족시킬특정검사는없으며, 이를위해불필요한많은검사또한경제적으로나환자에게부담을준다. 따라서임상에서간질환을평가할때는문진이나이학적소견을통해얻은정보를통해꼭필요한순차적인검사들을시행하고이에따라정확한진단을붙일수있도록노력해야한다. 참고문헌 1. Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al. Harrison s Principles of Internal Medicine 17th ed. USA : McGrawHill, 2008:19231926 2. Boyer TD, Wright TL, Manns MP, et al. Jakim and Boyer's Hepatology, 5th Ed. Phildelphia : Elsevier, 2006:235250 3. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, et al. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. 8th ed. New York: Saunders, 2006:15751588 4. Sherlock S & Dooley J. Disease of the Liver and Biliary System, 11th ed. London: Blackwell, 2002:1935. S267