SPECIAL CONTRI BUTI ON ISSN: 2005-162X J Korean Thyroid Assoc 2013 May 6(1): 1-11 http://dx.doi.org/10.11106/jkta.2013.6.1.1 갑상선기능항진증의진단및치료 - 대한갑상선학회합의안 서울대학교의과대학보라매병원내과 1, 서울대학교의과대학분당서울대학교병원내과 2, 부산대학교의학전문대학원내과학교실 3, 전남대학교의과대학핵의학교실 4, 경북대학교의학전문대학원핵의학교실 5, 연세대학교의과대학외과학교실 6, 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과학교실 7, 울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실 8 이가희 1, 문재훈 2, 김인주 3, 범희승 4, 이재태 5, 정웅윤 6, 정재훈 7, 송영기 8 The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association Ka Hee Yi 1, Jae Hoon Moon 2, In-Ju Kim 3, Hee-Seung Bom 4, Jaetae Lee 5, Woong Youn Chung 6, Jae Hoon Chung 7 and Young Kee Shong 8 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Boramae Medical Center 1, Seoul, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital 2, Seongnam, Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine 3, Busan, Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University School of Medicine 4, Gwangju, Department of Nuclear Medicine, Kyungpook National University School of Medicine 5, Daegu, Department of Surgery, Yonsei University School of Medicine 6, Seoul, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine 7, Seoul, Department of Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 8, Seoul, Korea 갑상선중독증은말초혈액및조직에갑상선호르몬이과잉공급되어나타나는모든임상상태를의미하며다양한원인질환에의해나타날수있으나갑상선기능항진증에의한경우와그렇지않은경우로분류된다. 갑상선기능항진증은갑상선에서갑상선호르몬이과다하게생산되어갑상선중독증이나타나는상태이며그레이브스병이대표적인질환이다. 우리나라에서조사된갑상선중독증의가장흔한원인질환은그레이브스병 (82.7%) 이었고, 그다음은무통성갑상선염 (13.3%), 아급성갑상선염 (3.5%), 중독성결절 (0.5%) 의순서였다. 1) 그외드문원인질환으로갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH) 수용체유전자의배선돌연변이로인해발생하는가족성혹은산발형비자가면역성갑상선기능항진증이있는데, 그레이브스병과감별진단을요한다. 2) 그레이브스병은 TSH수용체에대한자가항체가갑상선을자극하여미만성갑상선종및갑상선기능항진 증을초래하는자가면역질환으로서안병증 (ophthalmopathy), 피부병증 (dermopathy) 등이동반될수있다. 때문에그레이브스병의근본적치료를위해서는 TSH 수용체에대한자극형자가항체의생산을억제해야하지만현재임상에서사용할수있는치료법은없다. 대신에갑상선에서갑상선호르몬의생산및분비를억제하는약물 ( 항갑상선제 ) 을투여하여갑상선기능을정상으로유지하는방법과방사성요오드또는수술로갑상선조직을파괴혹은제거하는방법이사용되고있다. 항갑상선제, 방사성요오드, 수술의세가지치료법은각각장단점이있어환자개개인에어떤방법을적용할것인지는환자의순응도, 연령, 갑상선종의크기, 증상의정도등의학적인요소뿐아니라의사의경험과기호, 환자의사회경제적여건과더불어유능한외과의가있는지, 방사성요오드치료설비가있는지등의요인들이영향을미친다. 또한, 국가별로도선호되는치료법이서로다른데이러한차이는국가별의료 ( 보 Correspondence: Ka Hee Yi, MD, PhD, Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Boramae Medical Center, 20 Boramae-ro 5-gil, Dongjak-gu, Seoul 156-707, Korea Tel: 82-2-870-3864, Fax: 82-2-870-3866, E-mail: khyi@snu.ac.kr Copyright c 2013, the Korean Thyroid Association. All rights reserved. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 1
Ka Hee Yi, et al 험 ) 제도, 의료비등의차이뿐아니라방사성물질, 수술에대한거부감등이복합적으로작용하여나타나는것으로생각된다. 갑상선중독증의치료에대해서는그간여러학회에서가이드라인을발표한바있으나최근미국갑상선학회 (American Thyroid Association, ATA) 와미국임상내분비의사학회 (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) 가공동으로 2010년 6월까지발표된논문들을근간으로하여새로운가이드라인을발표하였다. 3) 그러나이가이드라인은현재우리나라임상에서행해지고있는갑상선기능항진증의진단및치료방식과큰차이를보여, 우리나라에그대로적용하기에는무리가있다. 이에대한갑상선학회에서는우리나라에서실제로시행되고있는치료현황에대한자료를얻고자 1991년대한내분비학회회원들을대상으로시행하였던갑상선기능항진증의진단및치료에대한설문조사 4) 에사용하였던설문문항을그대로사용하여평생회원및정회원을대상으로전자우편을이용한설문조사를시행하였고 ( 이설문문항은 1986년유럽갑상선학회회원들을대상으로한설문조사에서사용한것을번역한것으로, 일본및미국갑상선학회회원들에게도같은문항으로설문조사를시행하여국가별그레이브스병환자의치료법의차이가논문으로발표되었다. 5) ), 그결과와 ATA/AACE 가이드라인을비교하여우리나라의갑상선기능항진증의치료에대한현실적인합의안을제시하고자한다. 갑상선기능항진증의진단 중증도의평가갑상선중독증의중증도를정확히평가하는것은치료계획을수립하는데에필수적이다. 특히심혈관계, 신경근육계의합병증이있는지여부를정확히평가하여야한다. 갑상선중독증의증상은예상과다르게혈청유리 T4 또는 T3치의상승정도에비례하지않고연령과반비례함이최근확인되었다. 6) 고령의환자에서는갑상선중독증의증상및징후가잘나타나지않으므로특히심장기능에대한평가가필요한경우가많다. 심전도, 심장초음파검사, Holter 모니터, 심근관류스캔등의검사로허혈성심질환, 울혈성심부전또는심방세동등의부정맥이발견되면각질환에대한치료도병행하여야한다. 7) 특히심방세동이있는환자에서는항혈전치료가필요할수있다. 8) 갑상선종의크 기, 갑상선종에의한기도폐색증상및갑상선안병증의정도는갑상선기증항진증의정도및그증상과일치하지않을수있다. 갑상선기능항진증이확진되었거나의심되는환자에서는자세한병력청취뿐아니라체중, 맥박수, 혈압, 호흡수등의측정을포함한세밀한신체검진을시행하여야한다. 갑상선의크기, 압통및결절성의유무와함께폐, 심장, 신경근육계의기능평가도필요하다. 또한, 말초부종이나안병증의징후또는경골전점액부종여부도검사하여야한다. 혈액검사갑상선기능항진증이의심될때선별검사로예민도및특이도가가장높은검사는혈청 TSH치이지만, 갑상선기능항진증이강력하게의심될때에는처음부터혈청유리 T4와 TSH치를같이측정하는것이진단의정확도를높이는방법이다. 뇌하수체- 갑상선축이정상인경우유리 T4와 TSH는역 log-linear 관계이므로유리 T4치가조금만변하여도 TSH치는많이변하게된다. 때문에갑상선호르몬과잉인상태를평가할때혈청 TSH치가더예민하다. 현성갑상선기능항진증의경우혈청유리 T4와 T3치가모두증가되고 TSH치는측정한계이하로억제되지만경미한갑상선기능항진증의경우에는유리 T4치는정상이고, T3치만상승되며 TSH치는억제되어있는데이런경우를 T3-toxicosis 라한다. T3-toxicosis는갑상선기능항진증의초기또는자율기능성갑상선결절에서주로나타난다. 총 T4치처럼총 T3치도단백결합의영향을받지만, 유리 T3의측정은유리 T4 측정만큼인증되어있지않으므로총 T3치의측정이선호된다. 불현성갑상선기능항진증은혈청 T3 또는유리 T3, 유리 T4치는정상이고 TSH치만정상범위보다낮은상태를말한다. TSH를분비하는뇌하수체종양또는갑상선호르몬저항증후군의경우를제외하고혈청 TSH치가정상이면환자는정상갑상선기능이라고할수있다. TSH치가정상이면서총 T4치가높은경우를 euthyroid hyperthyroxinemia 라고하는데이경우는갑상선기능항진증은아니며대개 T4에결합하는단백의농도변화등에기인한다. 갑상선호르몬결합단백의유전적변이, 임신또는여성호르몬제투여, 간염, 다양한약물등에의해나타날수있다. 다량의 propranolol 투여, 급성정신병, 높은고도 (altitude) 등 T4에서 T3로의전환이억제되는상황에서도 euthyroid hyperthyroxinemia 가나타날수있다. 이런경우 TSH치가정상인것이확인되면더 Vol. 6, No. 1, 2013 2
The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association 이상의검사는필요하지않다. TSH치가정상이고 T4치가높은경우 euthyroid hyperthyroxinemia 가아니라면 TSH에의한갑상선기능항진증의가능성을고려하여야한다. Magnetic resonance imaging (MRI) 검사에서뇌하수체에종양이있고 TSH α-subunit가증가되어있으면 TSH 분비뇌하수체종양, 9) 가족력이있고 T3-수용체유전자의돌연변이가있으면갑상선호르몬저항증후군 10) 으로진단한다. 병인ㆍ갑상선중독증의임상상을보이는환자에서 TSH수용체항체검사를시행하여그레이브스병을진단할수있다. TSH수용체항체검사를시행할수없는경우에는 99m TcO4 또는 123 I을이용한갑상선섭취율검사나갑상선스캔을이용하여갑상선기능항진증을진단할수있으며초음파검사 (color Doppler검사 ) 도감별진단에도움이된다. 갑상선중독증으로진단한다고하여 11) 미국만다른진단과정을선택함을보여주었다. TSH수용체항체검사는유전자재조합사람 TSH수용체를이용하는 2세대검사법을사용하는경우높은예민도 (95%) 및특이도 (99%) 를보이므로그레이브스병의진단에어려움이없다. 12) 유럽및일본에서는갑상선중독증의감별진단을위해초음파를이용한 color Doppler검사를시행하는것이일반화되어있으나 13) 우리나라에서는초음파검사는 61.8% (84/137) 의응답자가시행한다고한반면 Doppler검사는 16.8% (23/137) 에서만시행하여갑상선기능항진증의감별진단을위한검사로인식되어있지는않은것으로생각된다. 갑상선기능항진증의치료 갑상선중독증증상의조절 ATA/AACE 가이드라인에의하면, 그레이브스병의진단이확실치않은경우에는갑상선기능항진증의진단을위해방사성요오드섭취율검사를시행할것을강력하게권고하고, 갑상선결절이의심되면갑상선스캔을추가하도록하였다. 그러나 KTA 회원들중 61% (83/137) 가갑상선기능항진증의진단을위해갑상선스캔을시행한다고응답한반면, 갑상선섭취율검사는 37% (50/137) 에서만시행하였다. 또한, 갑상선스캔및갑상선섭취율검사에 I-123 또는 I-131을사용하는경우는 7.3% (7/76) 인데비해 99m TcO4를사용한다고응답한회원은 92% (70/76) 로대부분 99m TcO4를이용하였는데, 이는 20년전시행한설문조사에서응답자의 65% 가갑상선섭취율검사를시행하고 I-131: 99m TcO4의사용률이 54%:46% 로방사성요오드를이용하는경우가더많았던것과크게달라졌음을보여주었다. 그레이브스병의진단을위해 TSH수용체항체를측정하는경우는 94.2% (129/137) 로 1991년의 57% 에비해크게증가한소견을보여, 갑상선중독증의병인을감별진단하기위해주로 TSH수용체항체검사를이용함을알수있었다. 유럽이나일본에서도갑상선스캔이나섭취율검사보다는 TSH수용체항체검사를우선시하는반면, 미국에서는임신, 수유등으로인해방사성요오드를이용한검사가불가능할때에만 TSH수용체항체검사를시행하거나, T3/T4 비를구해 20을넘으면갑상선기능항진증, 20 미만이면갑상선세포의파괴로인한 ㆍ갑상선중독증의증상이있는노인이나, 안정시심박수가분당 90회를넘는경우에는베타차단제투여를고려할수있다. 갑상선중독증으로진단되거나강력히의심되는경우베타차단제치료는심박수와수축기혈압을낮추고근력저하, 떨림, 불안및운동능력등을호전시킨다. 14) 현재사용되는베타차단제중권장되는용량을사용할때베타-1 수용체에선택적으로작용하는약제가없으므로기관지경련이있는환자에서는베타차단제사용은금기이다. 그러나심박수의조절이꼭필요한경우 nadolol 등의비선택적인베타차단제를조심스럽게투여해볼수있다. 그러나고용량의베타차단제가필요하지만베타차단제를사용할수없는경우에는 verapamil과 diltiazem 두가지의칼슘통로차단제를경구로투여하면효과적으로심장박동수를조절할수있다. 갑상선기능항진증치료법의선택ㆍ그레이브스병에의한갑상선기능항진증환자는항갑상선제, 방사성요오드 (I-131), 갑상선절제술중선택하여치료하여야한다. 그레이브스병에의한갑상선기능항진증으로진단이되면항갑상선제, 방사성요오드 (I-131), 갑상선절제술, 3가지의안전하고효과적인치료법중선택하여치료를하여야한다. 15) 미국에서는방사성요오드치료가가장 3 J Korean Thyroid Assoc
Ka Hee Yi, et al 선호되는반면, 유럽이나일본에서는항갑상선제가가장선호되는치료법이다. 5) 우리나라에서는 97.1% (133/137) 의의사가항갑상선제를, 나머지 2.9% (4/137) 는방사성요오드치료를첫치료방법으로선택하여항갑상선제에치우치는양상을보였다. 위 3가지치료법중무엇을선택할지에대해서 ATA/AACE 가이드라인은의사와환자가각치료법의원리나장단점, 치료기간, 부작용및비용에대해충분히상의하여환자의선호에따라결정하라고하였다. 또한, 각각의치료후장기간의삶의질은차이가없었다. 16) 각치료의적응증및금기는다음과같다. 1) 적응증 1 항갑상선제 - 관해가능성이높은경우 : 갑상선종이작고경증의갑상선기능항진증을보이며 TSH수용체항체가없거나역가가낮은여성환자 - 노인또는수술위험도가높거나기대수명이짧은질환을가지고있는경우 - 요양원등공동시설에거주하여방사선안전규칙을지키기어려운경우 - 중간정도내지중증의안병증이동반된경우 - 숙련된외과의가없는경우 2 방사성요오드치료 - 향후임신을계획하고있는여성환자 : 단, 방사성요오드치료후 4-6개월이지나고, 갑상선기능이정상인상태에서임신하도록권유 - 수술위험도가높은질환이병발된경우 - 이전에목부위에수술이나방사선조사치료를받은경우 - 숙련된외과의가없는경우 - 항갑상선제치료가금기인경우 3 수술 ( 갑상선절제술 ) - 압박증상이있거나 80 g 이상의큰갑상선종이있는경우 - 방사성요오드섭취율이상대적으로낮은경우 - 갑상선암이의심되거나 ( 세포검사결과가갑상선암의심또는미결정으로나온경우 ) 확진된경우 - 큰결절 ( 스캔상냉결절 ) 이있는경우 - 수술적응증이되는부갑상선기능항진증이동반된경우 - 4-6개월이내에임신을계획하고있는경우 - TSH수용체항체의역가가매우높은경우 - 중간정도내지중증의안병증이동반된경우 2) 금기 1 항갑상선제 - 항갑상선제에대한중대한부작용이나타나는경우 2 방사성요오드 - 임신, 수유중인경우 - 갑상선암이확진되었거나의심되는경우 - 4-6개월이내에임신을원하는경우 - 방사선안전규칙을수행할수없는경우 3 수술 - 수술위험도가높은질환또는기대수명이짧은질환이동반된경우 : 심장및폐질환, 말기암등 - 임신 : 상대적금기, 갑상선기능항진증을신속하게치료할필요가있는경우또는항갑상선제를사용할수없는경우에수술고려. 임신중후기 (5-6개월) 에시행하는것이가장안전하나 4.5-5.5% 정도의조기분만의위험이있다. 17) 항갑상선제항갑상선제는 60년이상사용된약제로, 18) 치료목적은가능한한빠르고안전하게정상갑상선기능으로유도하는것이다. 적절한용량을투여시매우효과적으로갑상선기능항진증을조절할수있으나, 그레이브스병을완치시킬수있는지는의문시되고있다. 치료실패의주된원인은환자가약을복용하지않는것이다. 19) 작용기전은갑상선호르몬생산을억제하여그레이브스병이자연적으로관해가일어날때까지정상갑상선기능을유지하는것이다. 면역조절기능도있다고생각되었으나증거는없다. 1) 항갑상선제의종류및선택ㆍ그레이브스병치료를위해항갑상선제를투여하는경우임신첫 3개월이내와갑상선중독발증의경우, 메티마졸또는카비마졸에의한경한부작용이있으나방사성요오드치료나수술을할수없는경우이외에는사실상모든갑상선기능항진증환자에게메티마졸또는카비마졸을사용하여야한다. 우리나라에서는메티마졸, PTU (propylthiouracil), 카비마졸이사용되고있는데초기치료시선택하는비율이각각 85.5% (112/131):9.9% (13/131):4.3% (6/131) 로메티마졸에대한선호도가압도적으로높다. 카비 Vol. 6, No. 1, 2013 4
The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association 마졸은체내에서빠르게메티마졸로전환되므로메티마졸과동일하게작용하며, 메티마졸의 60% 정도의역가를보인다 ( 카비마졸 10 mg이메티마졸 6 mg으로전환된다.). 치료초기에는하루 10-20 mg의고용량을투여하여정상갑상선기능으로회복시키고이후갑상선기능검사결과에따라용량을조절하여하루 5-10 mg 정도의유지용량으로감량한다. 18,20) 메티마졸은 PTU 에비해작용시간이길어하루한번투여가가능하고중대한부작용의위험도가낮다는장점이있다. PTU 는작용시간이더짧으므로하루 2-3회분복하여야한다. 치료초기에는갑상선기능항진증의정도에따라 50-150 mg을하루 3회복용하는것으로시작하고갑상선기능이정상으로회복되면 50 mg을하루 2-3회복용하는유지용량으로감량한다. 고용량의항갑상선제와갑상선호르몬제를지속적으로같이투여하는차단-보충요법 (block and replace therapy) 은항갑상선제의부작용위험도가높아지나 18,21) 몇몇경우에는도움이된다. 2) 항갑상선제의부작용ㆍ환자에게항갑상선제에의한부작용을알려주어야하며, 가려움을동반한피부발진, 황달, 회백색대변 (acholic stool), 진한소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 피로, 발열또는인후염증상등이나타나면즉시병원을방문하도록하여야한다. 항갑상선제치료를시작하기전및매방문시마다무과립구증이나간손상을시사하는증상이있는경우약물복용을바로중단하고응급실로오도록주의시켜야한다. ㆍ항갑상선제치료를시작하기전에기저백혈구수 (differential count 포함 ) 검사, 간기능검사를시행하도록한다. ㆍ항갑상선제치료를받고있는모든환자에서사용기간및용량에관계없이열이나거나인후염의증상이있으면백혈구수 (differential count 포함 ) 검사를시행하여야한다. ㆍ항갑상선제를복용하고있는환자에서가려움을동반한피부발진, 황달, 회백색대변 (acholic stool), 진한소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 식용부진, 피로등의증상이나타나면간기능검사를시행하여간세포손상여부를확인하여야한다. ㆍ피부발진, 가려움증등의경미한부작용이있는경우항갑상선제를중단하지않고항히스타민제등으로치료할수있다. 그러나경미한부작용이지속되는경우에는다른종류의항갑상선제로바꾸거나항갑상선제를중단하고방사성요오드치료또는수술을시행할수있다. 무과립구증, 간독성, 혈관염등의중증부작용이있는경우에는항갑상선제간교차반응이있으므로다른종류의항갑상선제로바꾸는것은권장되지않는다. PTU는드물게무과립구증을유발할수있으나저용량의메티마졸은상대적으로그위험도가낮다. 22,23) 또한 PTU는치명적일수있는전격성간염 (fulminant hepatitis) 을일으킬수있다. 24) 이경우간이식수술이필요한경우도있었다. 미국에서 PTU 사용과관련하여 32예 ( 성인 20예, 소아 12예 ) 의중증간손상이보고되었고이로인해미국 FDA에서는 2009년위에언급된경우외에는메티마졸을사용하도록안전경보를발령하였다. 25,26) 메티마졸에의한전형적인간손상은혈중 bilirubin이상승하는담즙울체성으로나타나지만드물게간세포손상이나타나기도한다. 27,28) 또한임신초기메티마졸을복용한산모에서태어난신생아가두피의피부무형성증 (aplasia cutis) 29,30) 또는메티마졸배아병증 (embryopathy) 증후군이라고불리는후비공폐쇄 (choanal atresia) 또는식도폐쇄 (esophageal atresia) 등의기형을보인예가있다. 31,32) 그외 PTU와메티마졸모두드물지만관절병증이나 systemic lupus erythematosus (SLE)-like syndrome 등을일으킬수있다. 갑상선기능항진증환자에서일시적인백혈구감소증및간기능검사이상이흔하게나타나므로항갑상선제치료를시작하기전에기저백혈구수검사및간기능검사를시행하도록한다. 절대과립구수가 500/mm 3 미만이거나간기능검사에서 transaminase치가정상상한치의 5배가넘는경우항갑상선제치료는시작하지말아야한다. 3) 항갑상선제치료시추적검사항갑상선제치료시작 4주후갑상선기능검사를시행하여그에따라항갑상선제의용량을조절하도록한다. 이후주기적으로갑상선기능검사가필요한데초기에는 4-8주간격으로, 갑상선기능이정상이된후에는 2-3개월간격으로시행한다. 혈청 ft4, TSH를검사하는데 T3치의검사가필요한경우도있다. 치료를시작하고수개월이지나도 TSH는억제된상태로남아있을 5 J Korean Thyroid Assoc
Ka Hee Yi, et al 수있어치료초기치료효과를모니터하는데에좋은지표는아니다. 4) 항갑상선제의치료기간ㆍ그레이브스병의일차치료로메티마졸을선택한경우약 12-18개월이상지속적으로복용하여야한다. 이후혈청 TSH치가정상이되고 TSH수용체항체가음성이되면항갑상선제를중단을고려한다. ㆍ메티마졸치료가끝난뒤그레이브스병이재발한경우에는방사성요오드치료또는갑상선절제술을고려한다. 그러나환자가다른치료법을원하지않는경우, 또는소량의항갑상선제로정상갑상선기능을잘유지하는경우등에는저용량의메티마졸을장기간 (2-3년이상 ) 투여할수있다. 항갑상선제를끊고 1년뒤에정상갑상선기능을유지하면관해상태라고판정할수있다. 관해율은지역에따라차이를보이는데미국에서는 12-18개월간항갑상선제를복용한경우약 20-30% 의관해율을보였다. 15) 반면유럽에서는항갑상선제를 5-6년복용한경우 50-60% 의관해율을보였다. 33) 그러나메타분석에의하면항갑상선제를 18개월이상복용한다고하여관해율이증가되지는않았다. 21) 일본에서는 TSH가정상이된후최소유지용량인하루 2.5 mg으로최소 6개월이상유지할것을권고하면서이기간이길어질수록관해율이높다고하였다. 34) 우리나라에서는 60-70% 의응답자가혈청 T3, T4가정상화된후혈청 TSH가정상이되고 TSH수용체항체가음성이되면항갑상선제를중단한다고하였고, 약 30% 의응답자가치료기간을정해놓고항갑상선제를투여하는데그중약 87% 가 12-24개월간치료를지속한다고응답하였다. ATA/AACE 가이드라인에서는 TSH치가정상이되면메티마졸치료를중단하여야한다고강력히권장한반면, TSH수용체항체는항갑상선제를중단하기전에측정할것을제안하면서음성이면관해의가능성이높다고언급하였으나, 실제로는 TSH가정상이면 TSH수용체항체가높아도무조건항갑상선제를중단하고대신에이런경우에는재발률이높으므로더자주갑상선기능검사를하라고하였다. 우리나라의설문결과를 ATA/AACE 가이드라인과비교할때항갑상선제의중단기준으로 TSH 수용체항체가음성이되는것을더중요하게생각하고항갑상선제의평균치료기간은더길었다. 항갑상선제 중단후남성, 흡연자 ( 특히남성 ), 그리고갑상선종이매우큰경우관해율이낮고, 35-38) TSH수용체항체의역가가지속적으로높거나, Doppler 초음파검사에서갑상선내혈류량이높은경우재발률이높음이알려져있다. 39-41) 항갑상선제치료후재발된경우에도 46.9% (60/128) 의응답자가다시항갑상선제치료를선택하였으며, 48.4% (62/128) 에서방사성요오드치료를, 4.7% (6/128) 에서갑상선절제술을선택하겠다고응답하여일차치료뿐아니라재발시에도항갑상선제가우선적으로선호됨을보여주었다. 이러한결과는우리나라환자들의방사성요오드자체또는생소한치료에대한거부감이크기때문인것으로생각된다. 방사성요오드 1) 방사성요오드치료의전처치ㆍ방사성요오드치료후갑상선증독증이더심해질경우위험도가증가되는그레이브스병환자들 ( 갑상선중독증증상이심하거나 ft4치가정상상한치의 2-3배이상이되는경우 ) 은방사성요오드치료전베타차단제를투여하여야한다. ㆍ이경우방사성요오드치료전메티마졸투여도고려하여야한다. ㆍ방사성요오드치료전동반된모든질환에대해적절하게치료를하여야한다. 방사성요오드는 60년간별다른문제없이갑상선기능항진증치료에사용되어왔다. 일부안병증을악화시키는것외에는합병증도거의없는치료이다. 방사성요오드치료후갑상선중독발증이나타나는경우는거의없으며, 42,43) 한연구에서는갑상선중독증에의한심장질환이있는환자들도다른치료없이방사성요오드치료만하여도증상이악화되지않았다고보고하였다. 44) 그러나갑상선중독증의증상이심한경우, ft4치가정상상한선의 2-3배이상인경우, 노인및갑상선중독증이악화되면위험도가증가되는병발질환 ( 심혈관질환, 신부전, 감염, 외상, 조절이되지않는당뇨병, 뇌혈관질환, 호흡기질환등 ) 이있는경우에는방사성요오드치료전과치료후에메티마졸투여를고려할수있다. 45,46) 또한이러한병발질환들은각질환에대한적절한치료로안정화된후방사성요오드를투여하여야한다. 이경우베타차단제도적절히사용되어야한다. 7,47) Vol. 6, No. 1, 2013 6
The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association 방사성요오드치료전메티마졸을투여시방사성요오드치료효율이감소될수도있다는보고가있으나무작위연구에서는방사성요오드치료전또는후에메티마졸을투여하여도제한적인영향만을나타낸다고하였다. 20) 반면 PTU는방사선에대한내성을유발하여방사성요오드치료의효과를떨어뜨린다는연구결과가있으나 48) 최근임상에서 PTU는거의사용되지않으므로의미는없어보인다. 유럽에서는방사성요오드치료후급격히심해지는갑상선중독증을조절하기위해방사성요오드치료전메티마졸을사용하여정상갑상선기능으로유도하는것이방사성요오드의치료효율에대한메티마졸의부정적인영향에비해훨씬이득이크다는판단하에방사성요오드치료전항갑상선제를투여하고있다. ATA/AACE 가이드라인에서는전처치목적으로항갑상선제를투여하는경우방사성요오드투여 3-5일전항갑상선제를중단하고, 방사성요오드치료 3-7일후다시복용을시작하여 4-6주에거쳐갑상선기능이정상화되면용량을점점감량하여끊도록하였다. 우리나라에서는각각 56%, 43% 의응답자가방사성요오드치료전, 후에항갑상선제를투여한다고하였고투여하지않는다고응답한경우가 9.5%, 갑상선기능항진증이심한경우에만투여한다고응답한경우가 32.4% 였다. 방사성요오드치료전저요오드식을할필요는없다고하였으나최소한치료 7일전부터는과량의요오드를섭취하지말아야한다고권유하였다. 가이드라인에서과량의요오드의예로든것이요오드가함유된비타민제인데이경우 WHO의일일권장량인 150 μg 이함유되어있으므로하루 500 μg 이상의요오드를섭취하는우리나라의경우얼마동안요오드섭취를줄여야하는지연구가필요하다. 2) 용량및안전관리 달되도록하여야하는데, 이러한목적을위해투여하는방사성요오드의용량은첫번째, 고정된용량을투여하거나두번째, 갑상선종의크기나방사성요오드섭취율을고려하여계산하여투여하거나하는데두방법의치료효과는동일하다. 15) 고정된용량을투여하는첫번째방법의경우 10 mci (370 MBq) 투여시약 69% 의환자에서치료 1년뒤갑상선기능저하증이되었고 15 mci (450 MBq) 투여시에는 6개월뒤 75% 에서갑상선기능저하증을유도하였다. 49) 두번째방법은갑상선의크기를측정하여 ( 촉진또는초음파검사이용 ) g으로나타내고, g 당축적되는방사선량을곱한뒤갑상선의요오드섭취율로나누어야한다 (activity [μci]=gland weight [g] 150 μci/g [1/24 hour uptake on % of dose]). 그러나갑상선의크기를측정하는데편차가심하고, g 당축적되는방사선량도 50-200 μci/g 으로권장되는용량이다양해서이방법을널리사용하는데에제한이있다. 임신을원하는여성의경우, 방사성요오드치료가성공적으로이루어졌다면갑상선호르몬제를투여하면서 4-6개월을기다려서안정적으로정상갑상선기능상태로유지된후까지임신을미루도록한다. 남성의경우에는정자의생성주기를고려하여방사성요오드치료후 3-4개월정도미루도록한다. 그러나일단정상갑상선기능상태가되면수태능력이나태아의선천성기형가능성은문제가되지않는다. 임신중인여성은방사성요오드치료가금기이다. 재태 10-11주의태아가방사능에노출되었을경우갑상선이파괴되어무갑상선증상태로태어날위험이있으며, 50,51) 이론상지능이낮아지거나암의위험도가높아질가능성이있다. 또한, 수유중인여성은최소한 3개월이상수유를중단하여유방에방사능이축적되지않도록된상태에서방사성요오드치료를시행하여야한다. ㆍ방사성요오드치료시에는한번에충분한용량 ( 통상 10-15 mci) 을투여하여갑상선기능저하증이되도록하여야한다. ㆍ방사성요오드치료 48시간전에가임연령인모든여성환자에대해임신진단검사를시행한다. 방사성요오드치료의목표는환자가갑상선기능저하증으로되도록하여갑상선기능항진증을완치시키는것이다. 때문에갑상선에충분한양의방사선이전 3) 추적ㆍ방사성요오드치료를받은후 1-2달내에갑상선기능검사를시행하여갑상선기능항진상태라면 4-6주간격으로갑상선기능을모니터링한다. 대부분의환자들은방사성요오드치료를받은뒤 4-8주내에갑상선기능이정상화되고임상증상들이호전된다. 4주후부터갑상선기능저하증이나타날수있으나대부분은 2-6개월사이에나타나므로갑상선기 7 J Korean Thyroid Assoc
Ka Hee Yi, et al 능검사와임상증상및신체검진으로갑상선호르몬보충요법을시작할시기를결정하여야한다. 드물게일시적으로갑상선기능저하증이되었다가다시갑상선기능항진증이재발되는경우가있으므로주의를요한다. 52) 갑상선호르몬보충요법을하는경우 ft4치에따라용량을조절하여야한다. 갑상선안병증이동반된경우에는현저한갑상선기능저하증상태로되지않도록주의를요한다. ㆍ방사성요오드치료후 6개월에도갑상선기능항진증이지속되는경우또는치료후 3개월후에도최소한의반응만나타날때에는방사성요오드를한번더투여해야함을시사한다. 방사성요오드에대한반응은갑상선종크기, 갑상선기능검사, 환자의증상및징후등으로관찰할수있다. 재치료의목표는확실하게갑상선기능저하증에이르도록하는것이다. 총 T3 및유리 T4치는정상이고 TSH치만억제되어있는경우에는바로재치료를할필요는없으나갑상선기능항진증이재발하는지아니면갑상선기능저하증으로진행하는지주의깊게지켜보아야한다. 드물지만방사성요오드를반복투여하여도반응을하지않는경우에는수술을고려한다. 53) 수술 1) 전처치ㆍ갑상선기능항진증치료를위해갑상선절제술을하게될경우, 불가능한경우가아니라면항갑상선제치료로정상갑상선기능을유지하도록한다. 수술직전에는요오드화칼륨 (KI) 도투여하여야한다. ㆍ갑상선절제술전에정상갑상선기능에도달하도록할수없는예외적인경우 ( 응급수술, 항갑상선제부작용등 ) 에는수술전에베타차단제및요오드화칼륨으로적절한치료를하여야한다. 외과의및마취과의사는이러한상황에대한경험이있어야한다. 갑상선절제술시항갑상선제로전처치를하지않을경우수술이나마취에의한스트레스, 수술시갑상선의조작등에의해갑상선중독발증이유발될수있다. 때문에불가능한경우가아니라면항갑상선제치료로정상갑상선기능을유지하도록한다. 수술직전에는요오드화칼륨 (KI), saturated solution of potassium iodide (SSKI) 또는무기요오드치료도필요한데, 갑상선호르몬의방출을억제할뿐아니라갑상선의혈류량및혈관을감소시켜수술중혈액소실을감소시키는효과가있기때문이다. 54,55) 루골용액 ( 방울당요오드 8 mg) 은 5-7방울씩하루 3회, SSKI ( 방울당요오드 50 mg) 는 1-2방울씩하루 3회물또는오렌지주스에혼합하여수술전 10-14일간투여한다. 응급수술등의경우코르티코스테로이드를투여하면빠르게전처치를할수있다. 56) 2) 수술방법ㆍ그레이브스병의치료를위해갑상선절제술을시행할경우근전절제술또는전절제술이가장좋은선택이다. 그레이브스병에의한갑상선기능항진증의치료방법중갑상선절제술의완치율은높다. 수술후 5년동안갑상선기능항진증이지속되거나재발할가능성은갑상선전절제술시에는거의 0% 이고아전절제술의경우에는약 8% 라는보고가있다. 57) 갑상선근전절제술또는전절제술의가장흔한합병증은일시적또는영구적인저칼슘혈증 ( 부갑상선기능저하증 ) 과반회후두신경마비, 수술후출혈등이다. ㆍ그레이브스병의치료를위해갑상선절제술을시행할경우경험이많은전문의에게의뢰하는것이좋다. 갑상선수술의경험이많은의사가갑상선절제술을시행할경우합병증의빈도가유의하게낮고수술결과가좋은것으로알려져있다. 58,59) 3) 수술후치료ㆍ갑상선절제술후에는혈청칼슘치및 intact PTH를측정하여그결과에따라필요시칼슘및칼시트리올치료를시행한다. 갑상선절제술후 6-12시간에측정한혈청칼슘및 intact PTH치는부갑상선기능상태를잘반영한다. 60,61) 저칼슘혈증에의한증상이없고혈청칼슘치가 7.8 mg/dl 이상을유지하면치료가필요없다. 62) 혈청단백또는알부민치가정상범위내에있지않은경우에는이온화된칼슘치를검사하거나알부민치로보정한칼슘치를구하는것이필수적이다. 수술직후 intact Vol. 6, No. 1, 2013 8
The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association PTH치가낮으면 (<10-15 pg/ml) 증상을동반한저칼슘혈증이나타날가능성이매우높음을예상할수있으며, 이경우칼슘및칼시트리올 (1,25 vitamine D) 의보충이필요하다. 63,64) 수술후일상적으로칼슘및비타민 D를경구로투여하면저칼슘혈증의증상발현을예방할수있어환자가더안전하게퇴원할수있다. 65) 경구투여중에도저칼슘혈증의증상이악화되거나혈청칼슘치가점점낮아지면즉시 calcium gluconate를정맥주사하여야한다. 수술후저칼슘혈증이지속되는경우즉시혈청마그네슘치를측정하여필요시보충한다. 66,67) 퇴원후에도저칼슘혈증이지속되는경우 intact PTH를측정하여영구적부갑상선기능저하증인지를평가하여야하며, 혈청칼슘치대비부갑상선호르몬치가적절하다면비타민 D 및칼슘보충치료를감량해나간다. 예방적으로칼슘및비타민 D를경구투여하는경우 calcium carbonate 1250-2500 mg을하루 4회로시작하여매 2일마다 500 mg씩, 또는매 4일마다 1000 mg씩감량해나간다. 비타민 D ( 칼시트리올 ) 는하루 0.5 ug으로시작하여 1-2주간지속적으로투여하여야하며, 62) 혈청칼슘치나부갑상선호르몬치에따라증량하거나감량하도록한다. ㆍ갑상선절제술시항갑상선제는중단하여야하며베타차단제는수술후중단한다. ㆍ갑상선절제술후갑상선호르몬제는환자의체중에따라적절한용량 (1.7 ug/kg) 으로시작하며수술후 6-8 주에혈청 TSH치를측정한다. 혈청 TSH치가안정화되면이후에는연 1회또는임상상에따라필요할때 TSH치를측정하여갑상선호르몬제용량이적절한지평가한다. References 1) Cho BY. Clinical thyroidology. 3rd ed. Seoul, Korea: Korea Medical Book Publisher; 2010. 2) Gozu HI, Lublinghoff J, Bircan R, Paschke R. Genetics and phenomics of inherited and sporadic non-autoimmune hyperthyroidism. Mol Cell Endocrinol 2010;322(1-2):125-34. 3) Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011;21(6):593-646. 4) Cho BY, Koh CS. Current trends in the diagnosis and treatment of Graves' disease in Korea. Endocrinol Metab 1992;7(3):216-27. 5) Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, Lagasse R, Nagayama Y, et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves' disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid 1991;1(2):129-35. 6) Boelaert K, Torlinska B, Holder RL, Franklyn JA. Older subjects with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and signs: a large cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6):2715-26. 7) Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116(15):1725-35. 8) European Heart Rhythm A, Heart Rhythm S, Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006;48(4):854-906. 9) Socin HV, Chanson P, Delemer B, Tabarin A, Rohmer V, Mockel J, et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol 2003;148(4):433-42. 10) Brucker-Davis F, Skarulis MC, Grace MB, Benichou J, Hauser P, Wiggs E, et al. Genetic and clinical features of 42 kindreds with resistance to thyroid hormone. The National Institutes of Health Prospective Study. Ann Intern Med 1995;123(8):572-83. 11) Shigemasa C, Abe K, Taniguchi S, Mitani Y, Ueda Y, Adachi T, et al. Lower serum free thyroxine (T4) levels in painless thyroiditis compared with Graves' disease despite similar serum total T4 levels. J Clin Endocrinol Metab 1987;65(2):359-63. 12) Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P. TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves' disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55(3):381-90. 13) Bogazzi F, Vitti P. Could improved ultrasound and power Doppler replace thyroidal radioiodine uptake to assess thyroid disease? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4(2):70-1. 14) Trzepacz PT, Klein I, Roberts M, Greenhouse J, Levey GS. Graves' disease: an analysis of thyroid hormone levels and hyperthyroid signs and symptoms. Am J Med 1989;87(5):558-61. 15) Klein I, Becker DV, Levey GS. Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern Med 1994;121(4):281-8. 16) Abraham-Nordling M, Torring O, Hamberger B, Lundell G, Tallstedt L, Calissendorff J, et al. Graves' disease: a long-term quality-of-life follow up of patients randomized to treatment with antithyroid drugs, radioiodine, or surgery. Thyroid 2005; 15(11):1279-86. 17) Kuy S, Roman SA, Desai R, Sosa JA. Outcomes following thyroid and parathyroid surgery in pregnant women. Arch Surg 2009;144(5):399-406. 18) Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352(9): 905-17. 19) Cooper DS. Propylthiouracil levels in hyperthyroid patients unresponsive to large doses. Evidence of poor patient compliance. 9 J Korean Thyroid Assoc
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