대한내과학회지 : 제 84 권제 2 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.84.2.303 Sunitinib 투여로유발된혈전성혈소판감소성자반증 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원내과 김은진 최윤미 이신원 하연정 이재련 A Case of Sunitinib-Associated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Eun Jin Kim, Yun Mi Choi, Sin Won Lee, Yeon Jung Ha, and Jae Lyun Lee Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS) is an acute condition with abnormalities of multiple organ systems. It is characterized by microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Several chemotherapeutic agents have been implicated in causing TTP-HUS. We report a case of TTP-HUS during treatment with sunitinib in a patient with metastatic renal cell carcinoma. A 53-year-old woman visited our hospital for fever and cough. She was diagnosed with sunitinib-induced TTP. Discontinuation of sunitinib and plasmapheresis improved her TTP. When she experienced disease progression after a prolonged period without treatment, sorafenib was tried, resulting in a partial response without recurrence of TTP-HUS. (Korean J Med 2013;84:303-307) Keywords: Sunitinib, Thrombotic thrombocytopenic purpura, Hemolytic uremic syndrome 서론혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은다발성장기손상및미세혈관병증용혈성빈혈을보이는급성질환이다. 성인에서혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은대부분원인불명으로, 몇몇약제부작용에의하여이질병이증가된다고알려져왔다. 약 50 가지의약이혈전성혈소판감소상자반증을유발할수있다고알려져있고보고에따르면, 혈전성혈소판감소성자 반증및용혈성요독성증후군이의심되는 206명의환자를대상으로한임상연구에서 37% 가특발성, 13% 가약제유발성, 13% 가자가면역성질환과관련있음이보고되었다 [1]. 혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은매우드문질환으로, 발생시매우심각하고치명적인영향을줄수있다. 항암제중에이러한질병을유발할수있는약제로는 mitomycin C, cisplatin, daunorubicin, bleomycin 등이있다고알려져있다 [2]. 최근저자들은전이성콩팥세포암종환자에서수니티닙 Received: 2012. 5. 17 Revised: 2012. 6. 29 Accepted: 2012. 8. 6 Correspondence to Jae Lyun Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3210, Fax: +82-2-3010-6961, E-mail: jaelyun@amc.seoul.kr Copyright c 2013 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 303 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 84, No. 2, 2013 - (sunitinib) 을사용한뒤, 혈전성혈소판감소성자반증이발생한 1예가있어이를보고하는바이다. 증례환자 : 신〇〇, 53세, 여자주소 : 내원 1일전부터발열현병력 : 2000년에콩팥세포암종 (renal cell carcinoma) 진단받고항암치료중인환자로, 내원 1일전부터발열및오한발생하여응급실내원하였고, 내원하여시행한복부 CT에서발열원인은발견할수없었으나, 당시기침, 가래호소하여비전형폐렴으로판단후경험적항생제투여후병동입원하였다. 응급실에서시행한말초혈액검사에서혈소판수치가 7,000/mm 3 로확인되어혈소판수혈을시행하였다. 입원후시행한이학적검사에서인두가부어있었고, 편도비대가확인되었으며바이러스검사에서제1형파라인플루엔자바이러스양성으로리바비린 (ribavirin) 300 mg 하루 3회투여시작하였다. 발열, 오한, 기침, 가래는점차호전되었으나, 매일혈소판수혈에도불구하고혈소판수치는상승하지않았고 6,000/mm 3 에서 9,000/mm 3 를유지하였다. 과거력 : 2000년왼쪽콩팥세포암종을진단받고, 근치콩팥절제술을시행하였다. 2004년폐, 간, 요추골전이가발견되어, 2004년부터 4년동안카페시타빈 (capecitabine) 과인터페론알파 (interferon-alpha) 를투여하였으나진행하여 2007년 5월부터수니티닙 (Sutene TM, Pfizer, NY) 을시작하였다. 수니티닙은일반적인 4주투약및 2주휴약하며 3년동안투여중이었으며종양은부분반응상태를유지하고있었고환자는내원 3일전에 4주간의투약일정을마친상태였다. 가족력 : 특이사항없었다. 문진소견 : 발열감및기침, 흰색가래를호소하였고, 호흡곤란은호소하지않았으며이외의다른증상은없었다. 진찰소견 : 입원당시혈압은 165/89 mmhg, 맥박은분당 85회, 호흡수는분당 20회, 체온은 36.9 였고, 의식은명료하였다. 흉부청진에서정상소견이였고, 복부촉진에서간비장의종대는없었다. 피부발진이나손발증후군, 피부변색도보이지않았으며, 신경학적검사에서도이상소견은보이지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 3,100/mm 3 ( 호중구 56.0%, 림프구 37.4%, 단핵구 5.9%, 호산구 0.0%, 호염구 0.7%), 혈색소 12.5 g/dl, 혈소판 6,000/mm 3 였다. 망상적혈구 Figure 1. LDH, platelet, and schistocyte levels before and after. LDH, lactate dehydrogenase. - 304 -
- Eun Jin Kim, et al. A case of sunitinib-associated TTP - 는 4.3% 로증가되어있었고, 말초혈액펴바른표본에서적혈구분절과, 분열적혈구 (schistocyte, 3-4/HPF) 가확인되었다. 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH) 는 981 IU/L ( 참고범위, 16-200 IU/L) 로상승되었고, 합토글로빈 (haptoglobin) 은 7.6 mg/dl 미만 ( 참고범위 : 16-200 mg/dl), 혈장헤모글로빈은 14.1 mg/dl ( 참고범위 : <5 mg/dl) 였다. 일반화학검사에서총단백 6.5 g/dl, 알부민 3.4 g/dl 혈액요소질소 13 mg/dl, 크레아티닌 1.6 mg/dl였고, 총빌리루빈, 직접빌리루빈, 나트륨, 칼륨, 인, 칼슘, 요산수치는정상이였다. 소변검사에서요단백은보이지않았고직접항글로블린검사및간접항글로블린검사모두음성이였으며 ADAMTS 13는 56% 로경미한감소소견을보였다. 치료및경과 : 내원즉시수니티닙의투여는중단되었고입원 6일째부터혈장분리교환술이시작되었다, 총 4회시행된후환자의증상은호전되었으며혈소판수치도증가되었다. 말초혈액펴바른표본에서분열적혈구는더이상보이지않아환자는입원한지 17일되는날퇴원하였고퇴원후 1주뒤외래에서확인한혈소판수치및젖산탈수소효소는정상이였다 (Fig. 1). 수니티닙을중단하고 1개월후병의진행이확인되었으며환자는의료진과충분한상의후소라페닙 (sorafenib) 을투여받았다. 소라페닙으로객관적반응을유도할수있었고혈전성혈소판감소성자반증은재발소견을보이지않았다. 환자는 8개월간의소라페닙치료후병이진행하여에버롤리무스 (everolimus) 로치료받았고그후질병의악화로사망하였다. 고찰수니티닙은경구복용이가능한 vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) 과 platelet derived growth factor receptors (PDGFR) tyrosine kinase 억제제이다. 진행된콩팥세포암종환자들에게수니티닙과인터페론을비교한 3상임상연구에서인터페론치료군에비해수니티닙이유의하게무- 진행생존율을향상시키는것으로밝혀져, 콩팥세포암종의일차치료로승인을받았다. 그러나바람직하지않은부작용들이보고되고있는데, 흔한부작용으로피로감, 고혈압, 설사, 식욕감퇴, 구역, 구토, 점막염, 수족증후군및구강내출혈을들수있다. 대부분의부작용들은가역적인것으로, 약을영구중단할필요는없는것으로알려져있다 [3-6]. 혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은혈전미세혈관병증의하나로서, 적혈구의과도한분절들이섬유소성괴사와더불어좁은혈관내강을지나면서혈관주위의부종을유발시키고, 내피의손상으로인하여활성화된혈소판의과도한소모를유발한다. 혈소판감소증, 미세혈관병증, 발열, 의식장애, 신장침범등의임상양상및검사소견으로진단되며, 발병되면치명적이므로빠른치료가필요하다. 치료하지않을경우 90% 가사망하고, 혈장분리교환술을통해비정상 von Willebrand factor (vwf) 및 ADAMTS 13 inhibitor antibody를제거하고, 부족한정상 protease (ADAMTS 13) 을공급함으로써치료효과를기대할수있다. 치료이후 25-45% 는 30일이내재발하며, 12-40% 는뒤늦게재발하는것으로알려져있다. 수니티닙투여와관련있는것으로보고된혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은이전에 4건이보고된바있다 (Table 1). 제시된증례들을분석해보면중한증상및징후를나타냄에도불구하고그예후는비교적나쁘지않음을알수있다. 대부분진단이후약을중단하고, 혈장분리교환술을시행함으로써환자의증상은호전되고혈소판수치는증가되었다. 다만유일하게 Talebi 등 [3] 이보고한증례만이수니티닙중단및혈장분리교환술과투석을시행하였음에도불구하고, 환자는사망하였다 [3]. 동반증상은비특이적이며대부분의환자들은신부전을경험하였으나이번증례만이신장합병증이보고되지않았다. 수니티닙을시작하고나서혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군이진단될때까지의간격은 3주에서 33개월까지다양하였다. 혈전성혈소판감소성자반증의발생원인중의하나로혈중아연금속분해효소인 ADAMTS-13 (A Disintegrin-Like And Metalloproteinase with Thrombospondin-1-like domains) 의부족을들고있다. ADAMTS-13 은 von Willebrand factor (VWF) multimer 의크기를조절하는생리학적조절효소이다. 약물로인하여유발된이차적인혈전성혈소판감소성의발병기전에혈중 ADAMTS-13 의활성도의감소가관련될것이라는보고가제시되고있다 [8]. 하지만최근연구에서는이전에제시되었던가설인약물유발성혈전성혈소판감소성자반증이중증 ADAMTS-13 부족이나 ADAMTS-13 억제항체의존재와관련되어있지않다고제시하고있다 [9]. 따라서 ADAMTS-13 활성도와약물유발성혈전성혈소판감소성자반증의연관 - 305 -
- 대한내과학회지 : 제 84 권제 2 호통권제 630 호 2013 - Table 1. Summary of literature reporting thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome associated with sunitinib Authors (yr) Kapiteijn et al. (2007) Frangie et al. (2008) Choi et al. (2008) Talebi et al. (2012) Age/ gender Malignancy Symptoms, signs, laboratory findings 54/F GIST Loss of vision, epileptic insults, hypertension, azotemia, RPLS 70/M RCC Asthenia, hypertension, nausea, edema, renal insufficiency 62/F RCC Hematuria, edema, anorexia, nausea, dyspepsia, petechia 68/M RCC Nausea, malaise, weakness, fever, renal failure, azotemia Current case 53/F RCC Weakness, fever, cough, sputum Time interval after start of treatment ADAMTS 13 activity Management 7 mon 40% Withdrawal, plasma infusion 3 wk 27% Withdrawal, 3 wk Not described Withdrawal, 31 mon 22% Withdrawal, Plasma exchange, dialysis 33 mon 56% Withdrawal, GIST, gastrointestinal stromal tumor; RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RCC, renal cell carcinoma. Outcome Expired 성에는좀더연구가필요할것으로생각된다. 같은맥락으로중증의 ADAMTS-13 감소 (< 5%) 는수니티닙과연관된혈전성혈소판감소성자반증에는확인된바가없으나, 경도에서중등도감소는위의표에서도볼수있듯이확인되고있다. 수니티닙으로인하여유발되는혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군의선행적인생물학적기전에대하여는완전히밝혀지지않았으나최근증례에서수니티닙이직접적으로 VEGFR와 PDGFR를막음으로써모세혈관의내피에손상을유발한다는가설을제시하였다 [10]. 혈전미세혈관병증을유발하는 VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor) 의기전은여전히불분명하나 Eremina 등 [10] 이보고한연구에의하면 podocytes에서 VEGF-A (vascular endothelial growth factor receptor-a) 의생산을못하도록변형된유전자이전마우스가신부전으로인하여 3주뒤사망하였고, 이는 VEGF-A 생산의감소가사구체세포의손실로인하여결국혈관사이세포의분해를유발하게된다는것이다. 결국혈관사이세포와내피세포의증식, 분화, 생존에는혈관내피세포성장인자가필수적이라는사실을확인할수있다 [10]. 하지만이환자에서보는바와같이동일계열의 VEGFR-TKI 인소라페닙으로재-치료하였을때이러한혈전성혈소판감소성자반증이유발되지않았다는점과이러한부작용이 VEGFR-TKI 로치 료받는많은환자중극히소수에서만, 특히소라페닙이아닌수니티닙으로치료받은경우에서만발생한다는점은혈전성혈소판감소성자반증의주된발생기전이 VEGF pathway 의억제에의해서발생하지않을가능성이높음을시사해준다. 이번증례를통해저자등은수니티닙이혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군을유발할수있다는사실을확인할수있었다. 또한이러한중대한합병증도조기진단, 조기약제중단및적극적인혈장분리교환술로개선될수있고다른 VEGFR-TKI 인소라페닙을사용하여혈전성혈소판감소성자반증의재발없이다시병세를조절할수있음을확인할수있었다. 수니티닙등 VEGFR-TKI 치료가점차증가되는추세이므로, 내과의사들은조기에수니티닙의부작용을인지하고, 적절한치료를시행하는것이필요하겠다. 요약혈전성혈소판감소성자반증및용혈성요독성증후군은다발성장기손상및미세혈관병증용혈빈혈을보이는급성질환으로치료하지않을경우환자의생명을위협하는치명적인질환이다. 최근 VEGFR-TKI 가혈전성혈소판감소성자반증을유발할수있다는보고가나오고있어, 저자들은 - 306 -
- 김은진외 4 인. Sunitinib 투여로유발된혈전성혈소판감소성자반증 1 예 - 전이성콩팥세포암종환자에서수니티닙을사용한뒤, 혈전성혈소판감소성자반증이발생한 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 중심단어 : 수니티닙 ; 혈전성혈소판감소성자반증 REFERENCES 1. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lämmle B, Hovinga JA, George JN. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-emolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-3 deficiency. J Thromb Haemost 2005;3:1432-1436. 2. Medina PJ, Sipols JM, George JN. Drug-ssociated thrombotic thrombocytopenic purpura-emolytic uremic syndrome. Curr Opin Hematol 2001;8:286-293. 3. Talebi TN, Stefanovic A, Merchan J, Lian E, Silva O. Sunitinib-induced microangiopathic hemolytic anemia with fatal outcome. Am J Ther 2012;19:e143-145. 4. Kapiteijn E, Brand A, Kroep J, Gelderblom H. Sunitinib induced hypertension, thrombotic microangiopathy and reversible posterior leukencephalopathy syndrome. Ann Oncol 2007;18:1745-1747. 5. Papaetis GS, Syrigos KN. Sunitinib: a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in the era of molecular cancer therapies. BioDrugs 2009;23:377-389. 6. Frangié C, Lefaucheur C, Medioni J, Jacquot C, Hill GS, Nochy D. Renal thrombotic microangiopathy caused by anti-egf-ntibody treatment for metastatic renal-ell carcinoma. Lancet Oncol 2007;8:177-178. 7. Choi MK, Hong JY, Jang JH, Lim HY. TTP-US associated with sunitinib. Cancer Res Treat 2008;40:211-213. 8. Nzerue CM. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347:2171-2173. 9. Franchini M, Montagnana M, Targher G, Lippi G. Reduced von Willebrand factor-leaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases. Semin Thromb Hemost 2007;33:787-797. 10. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358:1129-1136. - 307 -