강동경희대학교병원약품정보지 2016 년 12 월호 VOL.06 Opdivo inj. (Nivolumab) 옵디보주 수술이불가능하거나전이성인흑색종, 이전백금기반화학요법에실패한국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료에사용하는항암제 비소세포폐암의항암약물치료 최근업데이트된 NCCN guideline version 3.2017 을기준으로정리한비소세포폐암약물치료가이드라인 보중익기탕 ( 補中益氣湯, 원내코드 : HX030N) 약물이상반응모니터링 최근 1 년간이상반응보고현황및분석결과보고 병후쇠약이나과로등기허증에사용하는한방산제 2016 아시아태평양종양약학회 (APOPC) 참석 2016 병원약사회추계학술대회참석및학술장려상, UCC 공모전우수상수상 2016 학년도 2 학기경희대약대생의료기관필수실무실습종료 ㅣ발행인ㅣ김정태ㅣ편집위원ㅣ정경주, 예경남, 김정보, 배희경, 윤지은, 이순 ㅣ발행일ㅣ 16.12.30 ㅣ발행처ㅣ강동경희대학교병원약제실 / http://pharm.khnmc.or.kr 134-090 서울시강동구동남로 892 [TEL] 02.440.6977 / 02.440.6992( 한방 ) [FAX] 02.440.6984
강동경희대학교병원약품정보지 신약 Opdivo inj. (Nivolumab) 옵디보주 1. 약효분류항악성종양제 2. 성분 Nivolumab 20mg/vial, 100mg/vial 3. 성상무색-미황색의투명또는유백광을나타내는액이무색투명한바이알에든주사제 ( 미립자가확인되는경우가있음 ) 4. 약리작용사람면역글로불린 G4 (IgG4) 단일항체로 PD-L1, PD-L2의 PD-1수용체의결합을방해하여, PD-1(Programmed cell death-1) 활성을선택적으로억제 5. 적응증 수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 - BRAF v600e 야생형인수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 - 이필리무맙투여후진행이확인된수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료 ( 다만 BRAF v600e 변이가확인된경우에는 BRAF 억제제와 ipilimumab 투여후에도진행이확인된환자여야함 ) 이전백금기반화학요법에실패한국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료 6. 용법 용량 3mg/kg, 2주간격으로 60분에걸쳐정맥점적주입 갑상선기능저하증또는갑상선기능항진증이발생하더라도용량조절비권장 경증혹은중등도의주입반응이있는경우, 주입속도를느리게하거나중단 간장애환자용량조절 1) 경증 ~ 중등도간장애 : 비권장 2) 중증의간장애 : 연구가수행되지않음 신장애환자용량조절 1) 경증신장애 : 비권장 2) 중등도 ~ 중증신장애 : 비권장 7. 약물동력학 분포 : V dss : 6.8L (single-agent), ~8L (combination therapy with ipilimumab) 반감기 : ~27일 (single agent), ~25일 (combination therapy with ipilimumab) 8. 이상반응 10% 1) 발진 (21-28%), 가려움 (19%) 2) 기침 (17-30%) 3) 상부호흡기감염 (11%) 4) 말초부종 (10%) 5) 식욕감소, 변비 <10% AST 증가, 알칼리성포스파타아제증가, 저나트륨혈증, ALT증가, 고칼륨혈증 9. 약물상호작용생백신또는약독화생백신또는불활성화백신 : T세포활성화작용에따른과도한면역반응에기인한증상발생시적절한처치를시행 10. 금기이약의성분에대해과민증의기왕력이있는환자 11. 임부및수유부에대한투여 임부 : 임신중투여에관한안전성은확립되어있지않으므로임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는투여하지않음 수유부 : 수유중의투여에관한안전성은확립되어있지않으므로수유부에게투여하는경우에는수유를중단 12. 보관및투여방법 밀봉용기, 차광, 냉장 (2~8 ) 보관 희석된용액 : 실온, 4시간 / 냉장 (2~8 ), 24시간 투여시저단백결합인라인필터 (0.2-1.2μm) 를사용하여 60분간주입복약지도 이약이면역체계에미치는영향으로인해백신에과도한면역반응이일어날수있으며, 면역매개성폐렴, 대장염, 내분비이상등이발생할수있습니다. 치료기간을포함하여치료가끝난후적어도 5개월간남 / 녀모두피임하고, 수유를중단해야합니다. 피부반응 ( 물집, 벗겨짐, 발진 ), 기침, 관절통, 근육통, 설사, 얼굴 / 발 / 다리부종의증상이있을경우의사에게알립니다. Reference 1. 약학정보원 (www.health.kr) 2. UpToDate (www.uptodate.com) 3. KIMS online 정리 : 김미랑 ( 조제팀의대조제파트 ) 1 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
Special Issue 비소세포폐암의항암약물치료 우리나라의중앙암등록본부에서 2015년발표한자료에따르면, 2013년우리나라에서 225,343건의암이발생하였고, 그중폐암은전체암발생의 10.3% 로 4위를차지했다. 또한, 통계청자료에따르면, 2015년에암으로사망한사람은전체사망자의 27.9% 였으며, 이중, 폐암으로인한사망자는전체암사망자의 22.6% 로암사망률에있어여전히부동의 1위를차지하고있다. 그러나, 우리가주목해야할점은 2009년에서 2013년사이폐암의 5년상대생존율은남녀를합해서 23.5%( 남자 20.5%, 여자 30.6%) 로, 과거에비해점차생존율이증가하고있다는점이다. 또한최근폐암치료에있어서패러다임의변화를가져온 2000년대표적항암제, 2010년대면역항암제의개발로향후더욱생존율이증가할수있을것으로예상되며, 2015년발표된폐암의검진권고안에서는 55세에서 74세인남녀중 30갑년이상고위험흡연자는매년저선량흉부전산화단층촬영 (CT) 검사를받도록권고하고있어조기암발견과치료가가능하게되어생존율및치료율에있어많은성장을가져올것으로기대된다. [Table. 1] 폐암의 5년상대생존율추이 1 ( 한국 ): 보건복지부중앙암등록본부, 2015년 12월발표자료폐암 1996-2000년 2001-2005년 2006-2010년 2009-2013 남녀전체 12.7% 16.2% 20.0% 23.5% 남 11.6% 15.0% 17.7% 20.5% 여 16.2% 19.7% 25.7% 30.6% 1 5년상대생존율 : 해당기간중발생한암환자가 5년이상생존할확률을추정한것으로, 암이외의원인으로사망했을경우의효과를보정하기위하여관찰생존율을일반인구의기대생존율로나누어구한값 비소세포성폐암은 1세대화학항암제, 2세대표적항암제, 3세대면역항암제를모두사용할수있는암으로다음에서는가장최근업데이트된 NCCN guideline version 3.2017을기준으로정리해보고자한다. 비소세포성폐암의약물치료방법은폐암의조직형, 병기, 주요유전자의활성돌연변이유무, 환자의활동도에따라달라진다.(Fig. 1~3) [Fig. 1] NSCL-24 2 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
[Fig. 2] NSCL-25 [Fig. 8] NSCL-18 [Fig. 10] NSCL-20 [Fig. 12] NSCL-22 [Fig. 13] NSCL-23 [Fig. 1] NSCL-24 [Fig. 8] NSCL-18 [Fig. 10] NSCL-20 [Fig. 12] NSCL-22 [Fig. 13] NSCL-23 [Fig. 2] NSCL-25 [Fig. 3] NSCL-17 1. Chemotherapy for non-small cell lung cancer 항암화학요법은수술전암의크기를줄이기위한선행보조화학요법, 수술후남아있는암세포를제거하기위한보조화학요법, 수술을할수없는병기의암에서방사선과함께투여하는방사선동시항암화학요법, 또는암이진행된경우고식적화학요법으로사용될수있다. 비소세포폐암에서주로사용되는항암제로는 cisplatin, carboplatin, paclitaxel, albumin-bound paclitaxel (nabpaclitaxel), docetaxel, gemcitabine, vinorelbine, irinotecan, etoposide, vinblastine, pemetrexed 등이있으며, 주로두종류의성분을조합하여복합적으로사용한다. 주로백금제제 (cisplatin, carboplatin) 에다른항암제의병합요법은 25~35% 의반응율, 4~6개월의진행까지기간, 8~10개월의중앙생존기간, 10~15% 의 2년생존율을얻을수있으며, 이들각병합요법간효과의차이는없다. 때로는 2종의화학요법제와표적치료제를병용투여하기도하며, 병합화학요법에환자가내약성이좋지않거나, 전신상태가나쁜경우에는한가지약물로만치료하는경우도있다. 다음은 NCCN 가이드라인에서제시하는항암화학요법의예이다.(Fig. 4~7) 3 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
[Fig. 4] NSCL-D [Fig. 5] NSCL-E [Fig. 6] NSCL-F 2 of 4 [Fig. 7] NSCL-F 3 of 4 항암화학요법에의해발생될수있는부작용은약물마다다르나, 일반적인부작용으로탈모, 구내염, 식욕부진, 오심 / 구토, 설 사, 변비, 호중구감소증, 출혈, 피곤등이나타날수있다. 이들부작용부작용은약물치료가끝나면보통증상이사라지며, 예 방요법을통해그정도를감소시킬수있다. 4 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
2. Targeted therapy drugs for non-small cell lung cancer 1) EGFR inhibitors used in NSCLC with EGFR gene mutations 표피성장인자수용체 (Epidermal growth factor receptor, EGFR) 는세포표면에있는단백질이며, 정상적으로세포가성장하고분열하는데작용한다. 이러한수용체에변이가있는경우, 수용체를억제하여암세포의성장을멈추게하는약물이 EGFR inhibitors 이다. NCCN 가이드라인에서는 EGFR mutation이있는경우, erlotinib(tarceva ), afatinib(gilotrif ), gefitinib(iressa ) 을 1차약제로사용하도록권고하고있다 (Fig. 8). 이러한약물투여중암이진행하면 T790M 유전자의 mutation을검사하고양성인경우 osimertinib(tagrisso ) 을사용할수있다. T790M mutation이음성인경우에는처음사용한성분이아닌다른성분으로변경하여투여할수있다 (Fig. 9). [Fig. 8] NSCL-18 [Fig. 9] NSCL-19 EGFR inhibitors 는주로비흡연자, 여성, 선암 (adenocarcinoma) 환자에게효과가큰것으로알려져있으며, 일반적인부작 용으로는여드름성발진같은피부부작용, 설사, 구내염, 식욕부진등이있다. 5 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
2) Drugs that target cells with ALK gene changes 비소세포폐암환자의약 5% 에서역형성림프종인산화효소 (Anaplastic lymphoma kinase, ALK) 유전자의재배열을나타내며, 이러한변형은비소세포폐암중선암 (adenocarcinoma) 의조직형을가진비흡연자에서종종볼수있다. ALK 유전자의재배열은비정상적인 ALK 단백질을생성하여세포가성장하도록하며, 이비정상적인단백질을표적으로하는약물은 crizotinib(xalkori ), ceritinib(zykadia ), alectinib(alecensa ) 이있다. NCCN 가이드라인에서는 crizotinib을 1st line으로권고하고있으며 (Fig. 10), 암이진행된경우 ceritinib 또는 alectinib으로변경해볼수있다 (Fig. 11). Crizotinib은 ROS 1 rearrangement인경우에도 1st line으로사용할수있다 (Fig. 12). [Fig. 10] NSCL-20 [Fig. 11] NSCL-21 [Fig. 12] NSCL-22 6 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
ALK inhibitors는경구로복용하며, 주요부작용으로는오심 / 구토, 설사, 변비, 피곤, 시야변화등이있으며, 드물게폐의염증, 간손상, 심박동의변화등을초래할수도있다. 3. Immunotherapy for non-small cell lung cancer 면역항암제는암세포자체를공격하는일반항암제와는달리암환자에서저하된면역기능을증강시켜환자의면역세포가암세포를인식하고파괴하도록하는약물이다. 이들약제를 immune checkpoint inhibitors라고하는데, 암세포가면역반응을피하기위해사용하는 checkpoints를이러한약물이억제하여면역반응이일어나도록하는작용을한다. NCCN 가이드라인에서는 PD-L1 발현율이 50% 이상이면서 EGFR, ALK, ROS1 음성이거나알지못하는경우 pembrolizumab을 1st line으로사용할것을권고하고있다 (Fig. 13). [Fig. 13] NSCL-23 또한, 항암화학요법을 1st line으로사용후암이진행된경우에는 pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab을 2nd line 으로사용할것을권고하고있다 (Fig. 1, 2). 이들약제의주요부작용은피곤, 기침, 오심, 피부발진, 식욕부진, 변비, 관절통증, 설사등이보고되었으며, 신체다른부위에면역반응에서기인하는증상이나타날수도있다. 이상으로비소세포폐암에서사용할수있는약물들에대해 NCCN 가이드라인에따라서술해보았다. 그러나, 국내에서사용할수있는약의범위가다르고, 요양급여범위또한다르기때문에실제항암치료에있어선택의폭이넓지않음을알수있었다. 따라서최신의과학적연구결과와임상근거들을토대로한허가및요양급여기준의개정이필요할것으로생각된다. Reference 1. http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/index 2. 대한약사회지 2015 여름호학술특집, 폐암의모든것 3. 국가암정보센터, 내가알고싶은암, 폐암 정리 : 배희경 ( 약무팀특수조제파트 ) 한방빈용약 보중익기탕 ( 補中益氣湯, 원내코드 : HX030N) 1. 조성 : 원료생약으로 1포 (2.06g) 중황기 1.88g, 인삼 1.25g, 백출 1.25g, 감초 1.25g, 당귀 0.39g, 진피 0.39g, 승마 0.38g, 시호 0.38g 2. 제형 : 갈색의산제 3. 효능 : 補氣健脾 ( 보기건비 ), 升陽擧陷 ( 승양거함 ) 4. 적응증 : 脾胃氣虛 ( 비위기허 ) 의다음과같은제증中氣下陷 ( 중기하함 ), 淸陽不升 ( 청양불승 ): 元氣가없고煩勞 ( 번로 ; 피로가잘옴 ), 사지권태, 움직이기가싫고眩暈 ( 현운 ; 어지러움 ), 머리의鈍痛 ( 둔통 ), 頭暈 ( 두훈 ; 어지러움 ), 땀이잦고, 숨이차고, 변비또는설사및遊走腎 ( 유주신- wandering kidney), 脫肛 ( 탈항 ), 子宮脫 ( 자궁탈 ) 등의증상 7 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
5. 해설 方藥合編 ( 방약합편 ) 에따르면脾는인체기능의중심으로脾臟 의運輸轉化 ( 운수전화 ; 소화흡수 ) 의특징은淸 ( 淸微物質 ; 영양 소 ) 을상승하는데있다. 脾氣가상승이라면運化가건전하나 不昇하면질병이생긴다. 보중익기탕은氣虛症 ( 기허증 ) 에쓰이 는대표적인처방으로병후쇠약이나과로등에사용한다. 中氣 下陷 ( 중기하함 ) 은내장의평활근이지나치게이완되어근육이 처진상태 ( 胃下垂위하수, 子宮下垂자궁하수, 膀胱下垂방광하 수, 脫肛탈항등 ) 인데이는부교감신경말초에서적당량의 acetlycholine이분비되어평활근이긴장되어야하는데분비량 이적어늘어진결과로본처방은이를치료한다. 補氣健脾 ( 보 기건비 ) 의황기, 인삼, 백출, 감초와升提의승마, 시호를배합 하고補血 ( 보혈 ) 의당귀와理氣和胃 ( 이기화위 ) 의진피로구성 되어있다. 6. 약리작용 약재 주요성분 작용 황기 Saponin 면역의활성화, (astragaloside I-VIII) 심근손상억제활성, 항암작용 면역기능개선작용, 항산화, 인삼 Ginsenoside 항염증, 항스트레스 백출 Atractylol, atractylon 항염증, 이뇨작용 Glycyrrhizin, liquiritin, 항염증작용, 항암작용, 감초 liquiritigenin 항산화작용 당귀 Ligustilide 면역조절작용, 항암, 항염증 위장평활근이완, 진피 Limonine, hesperidin 위액분비촉진, 소염 승마 Ferulic acid. isoferulic acid 해열, 진통, 소염작용 항염증, 면역기능개선, 시호 Saikosaponin 항암작용 실제임상에서보중익기탕은노화, 병후쇠약에있어서면역력개선에효과가검증되었다. 연구자료에따르면고령의환자를대상으로보중익기탕을복용시킨결과노화와관련된면역체계인 NK cell activity이증가하였고이로인해 IFN-g level in serum도증가되었다. 또한癌 ( 암 ) 치료의부작용인피로를개선하였는데이역시면역활성과관련이있다고보고있다. 뿐만아니라보중익기탕은만성폐쇄성폐질환 (Chronic obstructive Pulmonary Disease) 을가진고령환자에게서 C-reactive protein(crp), TNF-a, and IL- 6을감소시킴으로써염증을조절하고, body mass index( 체질량지수 ) 와관련된 serum prealbumin의수치도향상시킴으로써영양상태를개선하였다. 7. 용법용량통상, 성인 1일 2-3회 1포씩식전또는식간에경구투여한다. 또한연령, 체중, 증상에따라적절하게증감한다. 8. 주의사항 1) 금기 : 몸이허약해서오랫동안기침을한자, 피를토하는자, 염증성열이있는자 2) 신중투여 : 혈압이높은환자또는고령자, 심장또는신장애가있는자, 부종이있는환자, 의사의치료를받고있는환자 3) 이상반응 : 글리시리진산으로서 1일최대량 40mg을함유하는제제는장기연용시저칼륨혈증, 혈압상승, 나트륨체액의저류, 부종, 체중증가등의알도스테론유사증상이나타날수있으므로주의하여야한다. 4) 일반적주의 : 이약을투여하는중에간질환으로의심되는증상 ( 피곤, 식욕부진, 황당, 구역및구토를동만한상부위통증, 진한뇨등 ) 이나타날때는이약의복용을중단. 9. 보관기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 10. 원내유사약품 HH803 보로 : 대추, 건강을가하고백출대신창출이들어간처방 Reference 1. 方藥合編解說. 成輔社. 2005 2. 天眞處方解說. 成輔社. 1995 3. 한방약리학. 신일북스. 2010 4. 킴스온라인. www.kimsonline.co.kr 5. 한약제제학. 대한약사회. 2012 6. Lee SH, Choi WC, Kim KS, Park JW, Lee SH, Yoon SW. Bojungikki-Tang for Cancer-Related Fatigue: A Pilot Randomized Clinical Trial. Integrative Cancer Therapies 9(4) 331-338.2010 7. Tatsumi K, Shinozuka N, Nakayama K, Sekiya N, Kuriyama T, Fukuchi Y. Hochuekkito improves systemic inflammation and nutritional status in elderly patients with chronic obstructive pulmo-nary disease. J Am Geriatr Soc. 2009;57:169-170. 8. Ataru Kuroiwa, Shin yu Lioua, Hong Yana, Akihiko Eshitab, Seiko Naitohc, Ariaki Nagayama. Effect of a traditional Japanese herbal medicine, Hochu-ekki-to(Bu-Zhong-Yi-Qi Tang), on immunity in elderly persons. International Immunopharmacology 4 (2004) 317 324 정리 : 김새론 ( 조제팀한방조제파트 ) 8 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
약물이상반응모니터링 최근 1 년간이상반응보고현황및분석결과보고 1. 기간 : 2015년 11월 ~ 2016년 10월 ( 최근 1년 ) 2. 보고건수 : 136건 (107건팝업창시행 ) 3. 보고자별현황 직종 보고건수 ( 건 ) 비율 (%) 간호사 93 68.4 의사 30 22.1 한의사 8 5.9 약사 5 3.7 치과의사 2 1.5 4. 의약품효능군별보고현황 ( 상위 10위 ) 순위효능군보고건수비율 (%) 순위효능군보고건수비율 (%) 1 해열진통소염제 43 31.6 2 X선조영제 27 19.9 3 합성마약 12 8.8 4 주로그람양성 / 음성균에작용하는것 9 6.6 5 한약 8 5.9 8 10 동맥경화용제 3 2.2 갑상선, 부갑상선호르몬제 3 2.2 기타의소화기관용약 2 1.5 기타의혈액및체액용약 2 1.5 기타의화학요법제 2 1.5 골격근이완제 2 1.5 6 당뇨병용제 4 2.9 소화성궤양용제 4 2.9 기타의중추신경용약 2 1.5 호흡촉진제 2 1.5 5. 증상별보고현황 ( 상위 10 위 ) 순위증상보고건수비율 (%) 1 오심 32 23.5 순위증상보고건수비율 (%) 7 발한 6 4.4 2 가려움증 29 21.3 3 발진 28 20.6 4 어지러움 20 14.7 5 구토 18 13.2 6 두드러기 17 12.5 6. 인과성평가결과 인과성평가 건수 ( 건 ) 비율 (%) 확실함 2 1.5 상당히확실함 49 36.0 가능함 63 46.3 가능성적음 20 14.7 평가곤란 2 1.5 8 10 가슴불편함 4 2.9 저혈압 4 2.9 두근거림 3 2.2 두통 3 2.2 변비 3 2.2 7. 이상반응정도평가결과 이상반응정도 건수 ( 건 ) 비율 (%) 경증 119 87.5 중등증 17 12.5 중증 0 0 9 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월
약제실알림 2016 아시아태평양종양약학회 (Asia Pacific Oncology Pharmacy Congress, APOPC) 참석 11월 4일부터 7일까지 4일간중국상해에서 Hand In Hand to Face New Challenges 라는주제로개최된 APOPC에특수조제파트배희경파트장이참가하였습니다. 이번학회에서배희경파트장은 Improvement of pharmacist interventions in the cancer chemotherapy order process through the development of a cost-effective clinical decision support program for anti-cancer drugs with multiple strengths 의주제로포스터발표를하였습니다. 2016 병원약사회추계학술대회참석 및학술장려상, UCC 공모전우수상수상 2016 병원약사회추계학술대회가 고령사회에서병원약사의활동 이라는주제로 11월 19일, 20일양일간개최되었습니다. 본원에서는약제실의약사 15명이참석하였으며, 총 1편의구연 ( 천영주파트장 ), 3편의포스터 ( 윤지은, 장수미, 박미혜약사 ) 를발표하였습니다. 이번학술대회에서는병원약사회창립 35주년을맞이하여국제학술행사로진행되었으며, 여기에서 UCC 공모전우수상 ( 조제팀김미랑약사외 ) 및학술장려상 ( 약무팀천영주파트장 ) 을수상하였습니다. 2016 학년도 2 학기경희대약대생의료기관필수실무실습종료 2016 학년도 2 학기경희대약대생의료기관필수실무실습이 12 월 16 일종료되었습니다. 8 월 12 일사전오리엔테이션을시작 으로약 18 주간이루어진이번실습에서는, 경희대약대생 18 명을대상으로병원과병원약국의특성및역할을이해하고, 병원약 국전반에대한약사의업무를습득하는시간을가졌습니다. 10 강동경희대학교병원약제실뉴스레터 2016 년 12 월