저자 : 김현우 약력 : 1990. 중앙대학교의과대학졸업. 1990. ~ 1995. 중앙대학교의료원인턴, 레지던트 1998. 가톨릭대부평성모자애병원임상강사 2005. University of California, San Diego (UCSD) 연수 2000. ~ 현재 가톨릭대성바오로병원조교수
Clinical course and prognosis of high grade Ta urothelial Cancer and CIS of the bladder 가톨릭의대 / 김현우 서론 방광의요상피암종은비뇨기계의종양중가장높은빈도를나타내고있으며그중에서도표재성방광암이전체의약 70-80% 를차지한다. 이러한표재성방광암은재발의위험성이높을뿐만아니라상당수의환자에서침윤성방광암으로진행한다.1) 요로상피암의대부분을차지하는표재성방광암에는방광점막에국한된 Ta, Tis 와점막하고유층 (laminia propria) 에침윤되는 T1 종양이여기에속한다. Ta 병변은표재성방광암중약 70% 를차지하고나머지 30% 가 T1 병기로진단되는데이중약 30% 가악성도가높다. 점막에국한되는악성세포암인상피내암 (carcinoma in situ; CIS) 은표재성으로분류되기는하나침윤성암으로진행될가능성이매우높은방광암이다. 전체방광암의 10% 를차지하며이중 50% 는단독으로 (primary CIS) 나타나며나머지는다른유두상종양침윤성병변과함께 (secondary CIS) 나타난다. 표재성방광암의경과를예측할수있는인자로는종양의병기, 조직학적등급, 크기, 다발성유무및상피내암의동반유무등이중요한것으로알려져있다.2-4 이들의치료에있어경요도절제술만으로치료할경우 60-70% 에서재발하며 20-30% 가보다높은병기나분화도가나쁜종양으로진행하여다양한예후를보이므로정확한병기결정과임상양상그리고예후예측인자들에대한충분한이해가있어야하리라고생각한다. 여기에서는이들표재성방광암중 Ta (G3) 와상피내암의재발이나진행을예측할수있는위험인자들을조사하여이들의임상경과와예후에대해살펴보고자한다. 64 제8회가톨릭비뇨기과심포지움
HIGH-GRADE Ta UROTHELIAL CARCINOMA 표재성방광암중병기 Ta는방광점막에국한된종양으로이들중 high-grade (WHO(2003)/ISUP) 는현미경적소견상암세포가이행세포에서기원했다는것을겨우알수있고표면층의세포는이완되고표면층이파괴됨을볼수있다. 많은보고에서종양의다병소성 (multifocalicity) 이나종양크기 (3 cm 이상 ) 가방광암의재발과밀접한관계가있다고보고하였으나, 종양의재발을예측하기에가장중요한요인은종양의병기 (grade) 로높은분화도 (high-grade) 에서는병기 Ta와 T1 보다는높은분화도자체가종양의진행을예측하는데더욱중요한요소이다. 5,6) Table 1. Progression of high-grade Ta bladder cancer Lebret 등 7) 은 high grade Ta 에서방광내 BCG 주입후 15 년간의추적검사를통해 25% 에서방광 Clinical course and prognosis of high grade Ta urothelial Cancer and CIS of the bladder 65
암의재발이발생하였고, 22% 가 T1 병기로진행하였으며 25% 에서근육층의침범이발견되었고 4명이방광암으로사망하였다고하였다. Table 1 에서보는바와같이 40% 정도에서고유층의침윤이발생하며근육층으로의침범은 20-25% 에서나타난다. 이와같이 Ta 종양이비록점막에만국한된경우라하더라도분화도가 high grade의종양은주의깊은추적관찰과적극적인치료가요망된다고하겠다. 이들 high-grade Ta 종양의치료와추적관찰에대한 algorithm 은그림 1에서나타내었다. Figure 1. Treatment algorithm: recommendations for high-grade Ta urothelial carcinoma 66 제8회가톨릭비뇨기과심포지움
위에서언급한바와같이이그룹에속하는종양의 20-25% 가근육층을침범하므로비록점막에국한되어있다고하여도고위험군의환자에준하여치료해야만한다. 이들군에서 TURBT 후 6시간이내에방광내에 epirubicin 이나 mitomycin C 등의항암제를주입하기도한다. 이것은 EAU guideline 에서는모든표재성방광암에서즉각적인방광내항암주입요법을권하고있으나효과나부작용등에대하여아직까지논란이있는부분이다. 이후 2-4주후에 second-look TURBT 와 bladder mapping biopsies 를시행한다. Mersdorf 등8 은 Ta 방광암에서반복 TURBT을시행했을때 31% 에서종양이남아있었고병기상승이 14% 에서있었다고보고하였다. 이와같이표재성종양에서 TURBT을한번시행하는경우잔존종양이 43-64% 가량존재하므로반복 TURBT이필요한것을알수있다. 이러한형태의반복적인경요도절제술은 2차수술에서음성으로판정되는경우예후가매우좋다는것을예측할수있을뿐만아니라 1차경요도절제술후남아있던잔류종양을효과적으로제거할수있다. Herr 등 9) 도이러한반복적경요도절제술의필요성을주장한바있다. 만약잔존종양이발견된다면종양의제거와즉각적인방광내항암주입을시행한다. High-grade Ta 종양으로확진된다면 2-3주후에방광내 BCG 주입을 6주간시행하고술후 3년까지 BCG 추가요법을시행 (TURBT 이후 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36개월째시행 ) 한다. 표재성방광암이재발되는경우에는일차로방광내항암제나 BCG 주입법을시행하며보존적인치료에반응이없는경우나 TURBT로절제가불가능한경우에는방광적출술뿐아니라항암제치료와방사선치료를동시에시행하는등다양한치료방법을고려하여야한다. 방광경은첫 2년간은 3개월간격으로하고다음 1년간은 4개월간격으로그후 2년간은 6개월간격으로시행하며그이후로는 1년간격으로시행한다. CARCINOMA IN SITU 상피내암은 (carcinoma in situ : CIS) 은분화도가나쁜종양세포로구성된방광상피에만국한된, 즉방광의기저막을침범하지않은종양으로침윤성암으로진행될가능성이매우높은방광암이다. 방광점막의전층이고도의비정형세포로대치된것을말하며심한세포이형성이상피에만국한된다. 전체방광암의약 10% 를차지하며이중 50% 는단독으로 (primary CIS) 나타나며나머지는다른유두상종양침윤성병변과함께 (secondary CIS) 나타난다. 이러한상피내암은 20-30% 에서기저막및고유층으로의침윤소견이발견되며나쁜예후를시사하고, 침윤성암으로의진행률이 30-50% 에이른다. 상피내암의자연경과를볼때 54% 에서침윤성으로진행한다. 10) CIS 때 BCG는최상의약물이며 Clinical course and prognosis of high grade Ta urothelial Cancer and CIS of the bladder 67
초기반응률은 76-80% 에이른다. 평균 4년추적관찰시 50% 의반응률을보이고 10년이상추적관찰시반응률이 30% 정도에이른다. 비록초기반응률이높다하여도전립선요도와상부요로기관과같은방광이외의장기에재발할가능성이높다. 다음은상피내암의예후에중요한영향을미치는요인들이다. 1. 나이 (Age) Takashi 등 11) 과 Cheng 등 12) 의보고에의하면 60 세나 65 세와같이비교적젊은연령의군에서예 후가더욱좋았다고하였다. 2. BCG 반응 (Response to BCG) BCG주입후완전반응 (complete response) 을보인경우, 평균반응기간은 5-6년이다. 13) Jakse등 13) 에의하면유지요법을시행하지않은 77명의완전반응을보인환자에서 7.6년간의추적기간동안 39% 에서방광재발, 17% 에서국소적방광외 (locoregional extravesical) 재발, 9% 에서원격전이, 그리고 21% 에서는방광암으로사망하였다고보고하였다. 이와같은보고에서보듯이 BCG의방광내주입후완전반응을보였다고하더라도그자체만으로영구적이아니며평생을통한추적검사는필수적이라하겠다. 많은보고에서 BCG등과같은방광내약물주입에대한반응은질병의진행과질병과연관된사망을예측하는중요한인자라하였다. 완전반응을보인환자 10-20% 만이질환이진행하는데반하여, 불완전반응을보인환자는 66% 이상에서질병이진행한다. Solsona 등 14) 의보고에의하면 111명의상피내암과 80명의 high-grade T1 환자에대한연구에서 BCG 방광주입 3개월후반응이질병진행을예측할수있는가장중요한요인이라하였다. 완전반응군의 11% 만이질병진행을보인반면, 불완전반응군에서는 66% 에서질병진행을보였다고하였다. 6주간의 BCG 방광주입후첫 9개월이내의치료실패역시나쁜예후를나타내는것으로근육층침범, 방광외 CIS, 상부요도와전립선요도침범등에대한즉각적인재검진이필요하다. 3. CIS versus Dysplasia 상피내암과이형성 (Dysplasia) 을정확히구별하는것은 Sharkey 와 Sarosdy 15) 의보고와같이판독자 68 제8회가톨릭비뇨기과심포지움
에따라많은차이를보이기때문에어려움이있다. 그러나 Cheng 등 16) 의보고에의하면요로상피이형성 (urothelial dysplasia) 은상피내암으로발전하는매우중요한위험인자라하였고, 치료받지않은 36명의이형성환자중 7명 (19%) 이진행 (progression) 하였고, 4명에서상피내암, 3명이침윤성암으로발전하였다고보고하였다. 4. 방광외확장 (Extravesical Extension) 상피내암은방광외발생의위험군이다. Solsona등에의하면 BCG나화학요법에의해완전반응을보인 88명의상피내암환자중 67% 에서재발의소견을보였다고하였으며, 이중 12.5% 가방광내재발소견을보였고 54.6% 는방광외에발생하였다고하였다. BCG에반응을보이지않은군에서는 51% 에서방광외재발소견을보였다. 방광내약물주입요법은전립선요도나상부요도에영향을미치지못하기때문에이런곳의재발이더욱빈번하게발생한다. 따라서 BCG나화학요법으로방광암이성공적으로치료된고위험군표재성질병군에있어서는매년또는요세포검사의양성결과시정기적인경정맥요로조영술로정밀하게평생동안상부요로에대한추적관찰이요구된다. 상피내암의진단과치료및추적검사에대한도표는아래그림 2에나타내었다. Figure 2. Treatment algorithm: recommendations for carcinoma in situ (CIS) Clinical course and prognosis of high grade Ta urothelial Cancer and CIS of the bladder 69
결론 High-grade Ta 방광암과상피내암은상대적으로낮은발생빈도를가지고있고조직학적병기와분화도를정확히판정하기어려운면이있지만, 이들질환모두높은빈도의재발률과침윤성암으로진행될가능성이매우높다. 따라서이들질환은고위험군에준하여치료해야하며 6주간의 BCG 후에도필수적으로 1-3년간의유지요법이필요하다. 또한이들의성공적인치료후에도평생동안의질병감시 (disease surveillance) 를통해병의진행과재발을예방해야할것이다. REFERENCE 1. Donat SM. Evaluation and follow-up strategies for wuperficial bladder cancer. Urol Clin N Am 2003;(30):765-776 2. 이성준. 표재성방광암의방광내주입요법. 최근발전동향과미래대책. 대한비뇨회지 2000;4:467-79 3. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 1992;19:435-53 4. Lapham RL, Grignon DJ, Ro JY. Pathologic prognostic parameters in urothelial biopsy, transurethral resection and cystectomy specimens. Semin diagn Pathol 1997;2:109-22 5. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al: Multivariate analysis of the prognostic factors of primary superficial bladder cancer. J Urol 163:73-78, 2000 6. Norming U, Tribukait B, Nyman CR, et al : Prognostic significance of mucosal aneuploidy in stage Ta/T1 grade 3 carcinoma of the bladder. J Urol 148:1420-1427, 1992 7. Lebret T, Bohin D, Kassardjian Z, Herve JM, Molinie V et al. Recurrence, progression and success in stage Ta grade 3 bladder tumors treated with low dose bacillus Calmette-Guerin instillations. J Urol 2000;163(1):63-7 8. Mersdorf A, Brauers A, Wolf JM, Schneider V, Jakes G. Second transurethral resection of superficial bladder cancer: A must? J Urol 1998;159:A542 9. Herr H. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74-76 10. Schwalb MD, Herr HW, Sogani PC, et al. Positive urinary cytology following a com plete response to intravesical BCG therapy : Pattern of recurrence. J Urol 1994;152:382-7 11. Takashi M, Katsuno S, Yudo H et al. Possible factors affecting response to intravesical blacillus Calmette-Guerin (Tokyo 172 strain) therapy for carcinoma in situ of bladder a multivariate analysis. Int Urol Nephrol 30:713-722, 1998 70 제8회가톨릭비뇨기과심포지움
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