종 설 대한생식의학회지 : 제 34 권제 4 호 2007 동국대학교일산병원산부인과 1, 서울대학교의과대학산부인과학교실 2 윤상호 1 최영민 2 * Genetics of Premature Ovarian Failure Sang Ho Yoon 1, Young Min Choi 2 * 1 Department of Obstetrics and Gynecology, Dongguk University International Hospital, 2 Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Seoul National University [Korean. J. Reprod. Med. 2007; 34(4): 229-238.] 조기난소부전 (Premature Ovarian Failure; POF) 은 40세이전에성선자극호르몬의상승과함께무월경, 저에스트로겐증상등의임상증상이나타나는증후군으로그발생빈도는가임기여성의 1% 정도를차지한다고알려져있다. 1,2 이환된여성은심리적충격뿐아니라생식능력에심각한장애를겪게되어불임상황에처하게되고골다공증예방을위해장기간의호르몬치료가필요하게된다. 3 또한동일연령의여성들보다사망률이거의 2배증가한다는보고도있다. 4 POF의원인으로염색체및유전적이상, 자가면역질환, 대사성이상, 방사선및항암치료등이있으나, 2/3 이상에서그원인을규명할수없고이러한상태는특발성 (idiopathic) 으로불린다. 5,6 POF의병인에관련된여러유전학적기전에는감소된유전자용량, 감수분열을방해하는비특이적인염색체효과등이있는데, 이들은원시난포보유고의감소, 세포사멸 (apoptosis) 을통한난포의퇴화증가 주관책임자 : 최영민, 우 ) 110-744, 서울시종로구연건동 28 번지, 서울대학교의과대학산부인과학교실 Tel: (02) 2072-2385, Fax: (02) 762-3599 e-mail: ymchoi@snu.ac.kr * This study was supported by a grant (01-PJ10-PG6-01GN13-0002) from the Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea. 혹은난포성장의실패를통해서난소기능부전을야기할수있다. Idiopathic POF에서난자세포사멸에영향을미치는아직알려지지않은기전이있을것으로추측되는데, 이는출생시난소에난자부여의감소혹은가속된난자퇴화 (atresia) 로이어질것으로예상된다. 7 가족성 POF에대한연구에서발병원인으로유전학적이상이지적되었고, 5 최근의분자유전학적연구방법의발전으로 X-염색체뿐아니라많은연구에서상염색체유전학적결손이보고되고있다 (Table 1). 8 따라서본문에서는지금까지보고된 POF의유전학적원인및후보유전자들에대한연구결과들을알아보고자한다. 1. Familial POF 가족성 POF의대략적인발생률은 4% 정도로낮게알려져있다. 이환된가족의가계도조사는상염색체우성성-제한유전 (autosomal dominant sexlimited transmission) 혹은불완전한투과 (incomplete penetrance) 를가진 X-염색체유전의양상을보여준다. 9 또한 Idiopathic POF를보이는 30 가족의자매에대한연구에서나타난여성선호현상은 X-염색체결손이난소부전의주요원인으로유전됨을시 - 229 -
대한생식의학회지 Table 1. Genes implicated in POF Categories Chromosome Gene Gene locus Mutations identified Candidate genes Mutations not identified FMR1 Xq27.3 X chromosome genes FMR2 Xq28 BMP15 Xp11.2 FOXL2 3q22-q23 FSHR 2p21-p16 LH receptor 2p21 FSH beta variant 11p13 LH beta 19q13.32 Autosomal genes Inhibin A 2q33-q36 GALT 9p13 AIRE 21q22.3 EIF2B2, -4, and -5 14q24.3, 2p23.3, 3q27 NOGGIN 17q22 POLG 15q25 DIAPH2 Xq22 DFFRX Xp11.4 X chromosome genes XPNPEP2 Xq25 ZFX Xp22.3-p21.3 FSHPRH1 Xq22 XIST Xq13.2 Autosomal genes WT1 11p13 ATM 11q22.3 AT2 Xq22-q23 X chromosome genes c-kit 4q12 SOX3 Xq26-q27 Autosomal genes MIS 19p13.3-13.2 사한다. 10 적절한가족력에대한조사는가족성과산발성 (sporadic) POF를구별할수있다. 가족성경향에대한조기진단은 POF 및폐경에대한예측을할수있어서임신에대한시기적절한계획을통해자녀에대한생식계획에도움을받을수있다. 11 2. X-chromosome Defects POF에서 X-염색체이상은 Turner's syndrome 혹은 trisomy X 같은수적 (numerical) 이상에서부터 deletion, isochromosome, balanced X-autosome translocation 같은부분결손까지다양하게보고되고있다. - 230 -
제 34 권제 4 호, 2007 윤상호 최영민 1) X-monosomy Turner's syndrome에서처럼한개의 X-염색체가완전히혹은거의완전히없는경우난소부전에빠질수있는데, 일차성무월경, 저신장그리고특징적인표현형을나타낸다. 남성과여성사이의 X- 연관유전자용량을보상하기위해여성의각세포에서는한개의 X-염색체가불활성화되는데, 12 몇개의 X-연관유전자들은이러한불활성화과정을벗어나고이들은 X-염색체기능유지에필수적인것으로알려져있다. 13 따라서 2개의기능적인 X- 염색체는정상난소기능유지에필수적이다. 단지한개의 X-염색체만있는 Turner's syndrome에서는출생과동시에난포들은퇴화되기시작하는데, 이는난자형성에두개의대립형질 (allele) 이모두필요한여러필수유전자들의 2배수의용량이부족하기때문으로생각된다. 대략 80% 정도에서부계연관 X-염색체가소실되는것으로보고된다. 14 또한 POF에서비대칭 X-염색체불활성화 (skewed X-inactivation) 양상에관한국내연구에서정상대조군과의미있는차이가없음이발견되어 skewed X-inactivation 은 POF와관련이없음이주장되었다 ( 윤등, In press). Zinn 등은조기난소부전을포함한 Turner's syndrome의특성과관련된 genotype/ phenotype 연구에서 Xp11.2-p22.1 부위로 mapping하였다. 13 2) Trisomy X 1/900 정도의발생률을나타내는 X-trisomy는일반적으로생식능력 (fertility) 에영향을주지않는것으로생각되지만, hypergonadotropic POF와의관련성이보고된적이있다. 15 또한 POF에서 Trisomy-X 의상대적인유병률은아직정확히알려져있지않지만한연구에서 2/52 (3.8%) 로보고된바있고, 16 작용기전은 Klinefelter syndrome에서와유사할것으로생각된다. 3) Mosaicism 45X/46XX, 45X/47XXX: 이들은 monosomy X와유사하게 POF와표현형이상을나타내지만, 이들중약 12% 는정상적으로생리를한다고보고된다. 17 4) Deletions POF와연관된 X-염색체결손 (deletion) 은전좌 (translocation) 보다더흔하다. Deletion된 X-염색체는필연적으로정상 X-염색체에 unpaired, isodicentrics 부분을남기고, 아마도이부분이 pairing을방해하여난자의퇴화 (atresia) 로이어지는것으로생각되고있다. Deletion은흔하게 X-염색체의단완 (Xp) 에서일어나는데반해, POF를나타내는 deletion 들은훨씬먼 Xq13-25 영역에서일어난다고알려져있다. 18 Xp11에서 deletion이있으면 50% 는일차성무월경, 50% 는이차성무월경을나타내고, Xq13에서의 deletion은일반적으로거의대부분일차성무월경을나타낸다고알려져있다. 하지만 POF 중요연관부분인 Xq21 전체가제거되는 large deletion에서난소부전과관련이없다는보고가있어그연관성은불완전하다고할수있다. 19 5) Translocations 상염색체균형전좌 (balanced translocation) 와는달리 balanced X/autosome translocation에서는종종 POF가일어난다. 20 정상적인난소기능유지를위한 "critical region"" 이 Xq13-q26 영역으로제안되었는데, 20 여기에서가장흔하게결손되는 2개의중요부위가 POF1, 21 Xq26-qter과 POF2, 22 Xq13.3-Xq21.1 로정의되었다. 이영역들의염색체변화는구조적이상에민감하고, 결과적으로 unpaired chromosome 은감수분열시에이상을일으켜난자세포사멸을일으킨다고제안되었다. POF1 영역의 distal deletion 은 24~39세의 POF와관련이있고, 21 POF2 영역의 translocation은보다이른나이인 16~21세의 POF와관련이있다고보고되었다. 22 Sala 등은난소의발달및난자형성에단일유전자가관련이있다기 - 231 -
대한생식의학회지 보다는여러개의유전자가중요영역에존재하고이부위가 balanced translocation에의해영향을받을수있다고제안하였다. 23 3. POF Genes on the X-chromosomes POF는여러유전자들의돌연변이 (mutation) 로부터야기될수있다고추측되었는데이러한변이들은 POF 환자의 10% 미만에서확인되었다. 24 그러나이유전자들의많은부분에서기능이알려져있지않아서아직어느것도 POF의유전적표지라고받아들여지고있지는않다. 1) FMR1 FMR1 유전자는 Xq POF 중요부위를벗어나 Xq27.3 부위에위치한다. 이유전자의변이는 5' 영역의 CGG trinucleotide repeat의확장으로이어지고 repeats number에따라 4가지대립형질이확인되어있다 : Normal (6~40), grey-zone (41~60), permutated (61~200), fully mutated (>200). Full mutation은유전적정신지체의가장흔한형태인 fragile X mental retardation syndrome과관련이있다. FMR1 trinucleotide premutation carrier 상태와 POF가관련이있다는보고가있지만기전은아직확실하게밝혀지지않았다. 25 또한 fragile X 가족의 760명여성을대상으로한조기폐경을조사한국제협력연구에서 395 premutation carrier에서 16% 가 40세전에폐경이왔고, 반면에 full mutation carrier에서는 238명중에 0명, 그리고대조군에서는 237명중에 1명 (0.4%) 에서조기폐경이발생하였다고보고하였다. 26 FRAXA premutation의빈도는 sporadic 혹은 familial 상황에따라서다양하게보고되고있는데, 국내연구에서는 idiopathic POF 환자 83명에서 FRAXA premutation이 3명 (3.6%) 에서발견되었다는보고가있었고, 27 외국연구에서일반발생률인 1:590에비해 familial POF에서는 13%, sporadic POF에서는 3% 에서보고되었다. 28 실용적인측면에서 familial POF 에서 FRAXA premutation은유전상담과 Fragile X syndrome의유전을막기위해조사할가치가있다. 2) Fragile site, folic acid type, rare (FRAXE)/ fragile site mental retardation 2 gene (FMR2) Fragile X syndrome의세포유전학적변화는있지만 FMR1-mutation 음성인환자들에서 FRAXE로명명된 fragility의두번째영역이확인되었다. Xq28 영역에서 FRAXA 부위로부터 150~160 kb 원위부에위치하고 folate에민감한걸로발견되었다. FRAXE locus에서 11 repeats 보다작은대립형질들의과다가 POF 환자들에서확인되었는데이어진연구에서 FMR2의미세결손 (microdeletion) 이 POF의의미있는원인일수있으며 1.5% 에서발견된다고보고되었다. 29 3) Bone morphogenetic protein 15 gene, BMP15 (GDF-9B) BMP는 TGF-β superfamily에속하는세포외신호전달단백질로서 growth/differentiation factor (GDF) 를포함한다. BMP15는난포형성과과립막세포 (granulosa cell) 성장을자극하는 oocyte-specific GDF 이고초기난포형성기에난자에서발현된다. 30 BMP15 유전자는 Xp POF critical region의 Xp11.2 부위에위치한다. 31 Di Pasquale 등은원발성무월경으로 POF로진단된두자매에서 BMP15 유전자의 heterozygous mutation, 즉 base pair 704 부위의 A-G transition 변이를보고하였는데이는 tyr235-to-cys (Y235C) amino acid substitution으로귀결된다. 32 4. Autosomal Involvement in POF 1) Autosomal translocations POF에서 autosomal translocation은흔하지않고대부분 X/autosome balanced translocation 이보고되어있다. 2) Autosomal genes POF는상염색체유전자를포함한여러질환들 - 232 -
제 34 권제 4 호, 2007 윤상호 최영민 에서보고되어있다. 3) Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome (BPES) BPES는상염색체우성유전질환으로복합적인눈꺼풀기형으로특징지어진다. POF와연관된 type I과 POF와관련이없는 type II 두가지형태가있는데 3q22-q23에위치한다. 33 Crisponi 등은 BPES type I, II 모두에서변이가있는 putative forkhead transcription factor gene인 FOXL2를복제하였다. 34 FOXL2는주로성인난소에서발현되고그에상응하는유전자는주된변이가난소의유지와분화에의미있는영향을끼치는인간상염색체유전자이다. 최근에 135개의 intragenic mutation 과 variants 를포함하는 human FOXL2 mutation database가발견되었다. 35 FOXL2 variant가 non-syndromic POF와관련이있다는보고가있었지만, 24 다른연구들에서 FOXL2 변이는관련이없다는보고들이있어서아직이에대해서는추가의연구가필요하다. 36,37 4) FSH receptor (FSHR) FSH는난포형성기동안에난소에서난포의동원과발달에중요한역할을하는데 FSHR 유전자는 2p21-p16에위치한다. Aittomaki 등은핀란드내 POF 환자의약 42% 에서 FSHR 유전자의 exon 7 부위내 C566T 변이가관찰되었다고보고하였으나, 38 이후여러인종이혼합되어있는북미대륙연구에서는 FSHR 유전자변이가드물다는보고들이있어아직논란이있다. 39,40 또한정상핵형을가진 POF 를통한국내연구에서도 FSHR 유전자의 C566T 변이는드물다고보고되었다. 41 5) LH receptor LH receptor는 2p21에위치하는데, LH receptor 유전자의 1660 위치에서 thymidine의 cytosine으로의치환이무월경과난소의 LH에대한저항을나타낸다는보고가있다. 42 6) FSH beta-subunit variant FSH β subunit을 encoding하는유전자 (11p13에위치 ) 의변이가원발성무월경과불임을초래할수있다는보고가있었으나, 43 이후다른연구들에서는변이가관찰되지않았다. 44 7) LH beta-subunit variant Takahashi 등은 mutant beta subunit을가진 variant LH의유병률이 POF에서 18.4%, 대조군에서 8.5% 로증가된다고보고하였다. 45 8) Inhibins Inhibin은 FSH의분비와합성을억제하는생식선호르몬으로 POF의강력한원인유전자후보로생각되어왔다. 초기난포기에낮은 Inhibin B와높은 FSH 농도는생식력의노화와관련이있으며난소저장고의감소와도관련이있다고알려져있다. INH alpha 유전자의한변이가 (G769A) POF와관련이있다고보고되었으나, 46 그유병률은인구집단별로 0~11% 로다양하게보고되고있는데같은돌연변이에대한국내연구에서도돌연변이가전혀관찰되지않았다. 47 9) GALT gene GALT 유전자는염색체 9p13에위치하고, GALT 대사의이상은 galactosemia로이어지는상염색체열성유전질환이다. Galactosemia가있는여성의 60 ~70% 에서 POF가보고되었다. 48 Galactosemia에의해야기된원시난포의초기숫자감소와, 태생기의 galactose에의한난포의손상그리고결손된 gonadotrophin 기능은 POF를야기하는기전으로이해된다. 10) AIRE gene Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) 와관련있는 AIRE 유전자의돌연변이는난소부전으로이어질수있다. AIRE - 233 -
대한생식의학회지 유전자는염색체 21q22.3에위치한다. APECED를가진 72명의환자에대한연구에서 12세이상환자들의 60% 에서성선기능저하증이존재함이보고되었다. 49 11) Noggin mutation Noggin을 encoding하는 17q22에있는 NOG 유전자의 haplo-insufficiency는, proximal interphalagial 관절의 ankylosis, carpal, tarsal bone의 fusion, brachydactyly, conductive deafness를특징으로하는상염색체우성질환인 proximal symphalangism (SYM1) 으로이어진다. NOG는난소에서표현되는데난소기능에중요한역할을하는 BMPs의길항제로작용한다. Kosaki 등은 NOG 돌연변이 (mutation) 를가진 SYM1에서 POF 발생을보고하였는데, NOG 돌연변이는다른유전적 / 환경적요인에의해 POF의가능성이높아진경우에 BMPs의기능을방해하여 POF의감수성을높인다고보고하였다. 50 5. Syndromic Associations Cheng 등은난소부전을포함하여여러전신질환과연관된 bilateral corneal anesthesia를보이는두자매를보고하였다. 51 또한 POF 여성들은보다더안구표면손상과안구건조증을나타낸다는보고가있었다. 52 6. Candidate Genes for POF 생식기능에관련된부분을 encoding하는어떤유전자도후보유전자가될수있으나여기에서는과거에거론되었던 candidate POF 유전자들을선별하여고찰해보고자한다. 1) Diaphanous 2 Drosophila homologue (DIAPH2) Bione 등은 balanced X; 12 translocation, t(x;12) (q21; p1.3) 과관련된 POF 가족에서 DIAPH2 유전 자가붕괴됨을증명하였다. 53 DIA 단백질은발달초기단계에필요한 cytokine들과 actin-mediated morphogenetic process에영향을끼친다. 따라서이유전자의돌연변이대립형질은생식세포발생에영향을끼칠수있고불임에이를수있다. DIA는난자형성 (oogenesis) 에관련되어있고난포형성에이르는세포분화에영향을끼치는것으로제안된다. 2) Drosophila fat facets released X-linked gene (DFFRX) USP9X로도알려진이유전자는 Xp11.4에위치하고, protein conjugate로부터 ubiquitin을제거하는효소를 encoding하여그것들을 proteosomal degradation으로부터보호하는역할을한다. USP9X는어디에서나발현되며 Y homologue를가지고있고 X 염색체불활성화 (inactivation) 로부터벗어나게한다. USP9X의돌연변이는보고된바없지만, 무정자증남성에서 USP9Y와밀접하게연관된 deletion 과 point mutation이보고된바있다. 54 3) X-propyl aminopeptidase 2 (XPNPEP2) gene 이유전자는 bradykinin과 cytokine 등에서발견되는 N-terminal Xaa-Pro band를가수분해하는 X-linked aminopeptidase P 효소를 encoding하며 Xq25 영역에위치한다. XPNPEP2 유전자는이차성무월경과관련된 balanced X-autosome translocation에의해붕괴됨이보고되어 POF의후보유전자로생각된다. 55 4) X-linked zinc finger gene (ZFX) ZFX는 ZFY의 homologue로서아직기능이알려지지않은 zinc finger transcription factor를 encoding 하고 POF의 critical region인 Xp22.2-p21.3 영역에위치한다. ZFY는 Y 염색체에있는 testis determining factor의후보유전자다. ZFX는 X-inactivation에서벗어나며따라서여기에 mutation이나 deletion이생기면 haploinsuficiency가생긴다. ZFX mutant mice에서생식세포의감소가관찰되어 POF 발생에역할 - 234 -
제 34 권제 4 호, 2007 윤상호 최영민 이있을것으로예상된다. 56 5) X inactivation-specific transcript (XIST) XIST는불활성화된 X 염색체에서만독점적으로발현되는유전자로서 Xq13.2 band의 X inactivation center에위치하고 X 염색체불활성화에복잡하게연관이되어있을것으로생각된다. 57 Human XIST 의돌연변이는비대칭 (skewed) 불활성화양상을야기할수있고이는난소발달에필수적인유전자의 haploinsufficiency를야기시켜 POF가나타날수있다. 6) Wilms tumor 1 gene (WT1) Transcriptional factor인 WT1은발달초기단계의난포들에서높은농도로발현되는데, WT1의과다발현은 Inhibin-alpha 유전자의 promoter 활동을억제하기때문에발달초기단계의난포유지에아주중요한역할을한다고알려져있다. 염색체 11p13 부위에위치하고, 이유전자또한 POF의후보유전자로제안되었다. 58 7) Ataxia telangiectasia 불임은유전성질환인 ataxia telangiectasia에서흔한현상이다. ATM 유전자는염색체 11q22.3 부위에위치하고 DNA 대사와세포주기 checkpoint 조절에관련된 kinase의구성원이다. ATM 유전자산물은감수분열, 신체조직의정상성장, 면역발달, 종양억제등여러다양한영역에서필수적인역할을담당한다. ATM 결핍생쥐에서성숙한생식자의완전한부재로인한불임이보고되었다. 59 7. Negative Studies 여기에서는기존에돌연변이연구들을통해서음성결과가나왔던후보유전자들을고찰해보고자한다. 1) Angiotensin II type 2 (AT2) receptor genes AT2 수용체는어떤병리적상황에서발현되는데, 심근경색이나심비대같은질환의발생에관련이있다고제안되어왔다. 쥐실험에서퇴화된난포의과립막세포에서 AT2 수용체가높게발현이되어서 POF와의연관성이연구되었으나, POF에이환된자매의 AT2 수용체의전체서열분석에서어떤변화도발견되지않았다. 60 2) c-kit gene 생쥐에대한연구에서 transmembrane tyrosine kinase receptor인 c-kit이생식세포발달에중요한역할을한다는것이발견되었다. 염색체 4q12에위치하는 human kit gene의돌연변이는피부얼룩증 (Piebaldism) 의원인으로확인되었다. 그러나이후 POF에대한연구에서 kit gene의돌연변이는 46XX spontaneous POF의흔한원인이아니라는보고가발표되었다. 61 3) SRY related HMG-box (SOX) 3 gene SRY (sex determining region Y) 와 SOX3의가까운유사성은각자생식선발달에책임이있는것으로제안되어왔다 : SRY-고환, SOX3-난소. Xq26-q27에위치하는 SOX3 유전자의 deletion이 severe mental retardation, small testis, lower limb skeletal defects syndrome을나타내는남성에서발견되었다. 그러나 164명의 POF 여성에대한연구에서이유전자의어떤돌연변이도발견되지않았다 (Conway, unpublished). 4) Müllerian-inhibiting substance (MIS) gene MIS는남성성발달에있어 Müllerian duct 퇴화를유도하고쥐실험에서난자감수분열을억제하는것으로알려진고환호르몬이다. 생쥐실험에서 MIS null female에서조기생식기능의퇴화를보여, MIS gene과 MIS receptor type II gene이 POF의후보유전자로조사되었으나 direct sequencing결과어떤 - 235 -
대한생식의학회지 돌연변이도발견되지않았다. 62 Conclusions 조기난소부전은커다란심리적, 육체적후유증을남기는중요한질환으로, 그원인기전을발견하고이를통한근본적인치료가시행된다면수많은환자와그가족들에게큰기쁨과행복을가져다줄수있다. 따라서대부분의 POF에서원인을찾을수가없는경우가많지만 X 염색체와상염색체를포함한유전학적이상에대해많은연구가활발히진행되어왔다. 많은유전자들이후보유전자로생각되어연구가되었지만이역시확실한인과관계를밝혀줄 mutation은아직확인되지않은상태이다. 하지만많은가족성 POF에대한연구에서기저병태생리에유전적이상이보고되고있고분자유전학적연구기법의발달로이에대한지속적인연구가향후 POF에대한원인발견에중요한기여가있을것으로사료된다. 또한가족력으로발병한 POF의경우에는세포유전학적검사를포함한면밀한검사를통해향후생식계획에대해상담이이루어져야할것으로사료된다. 참고문헌 1. Coulam CB. Premature gonadal failure. Fertil Steril 1982; 38: 645-55. 2. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 604-6. 3. Devi AS, Metzger DA, Luciano AA, Benn PA. 45,X/46,XX mosaicism in patients with idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril 1998; 70: 89-93. 4. Snowdon DA, Kane RL, Beeson WL, Burke GL, Sprafka JM, Potter J, Iso H, Jacobs DR, Jr, Phillips RL. Is early natural menopause a biologic marker of health and aging? Am J Public Health 1989; 79: 709-14. 5. Conway GS. Premature ovarian failure. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9: 202-6. 6. Anasti JN. Premature ovarian failure. Fertil Steril 1998; 70: 1-15. 7. Morita Y, Tilly JL. Oocyte apoptosis: like sand through an hour-glass. Dev Biol 1999; 213: 1-17. 8. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update 2005; 11: 391-410. 9. Vegetti W, Grazia TM, Testa G, de Lauretis Yankowski, Alagna F, Castoldi E, Taborelli M, Motta T, Bolis PF, Dalpra L, et al. Inheritance in idiopathic premature ovarian failure: analysis of 71 cases. Hum Reprod 1998; 13: 1796-800. 10. Davis CJ, Davison RM, Payne NN, Rodeck CH, Conway GS. Female sex preponderance for idiopathic familial premature ovarian failure suggests an X chromosome defect: opinion. Hum Reprod 2000; 15: 2418-22. 11. Davison RM, Quilter CR, Webb J, Murray A, Fisher AM, Valentine A, Serhal P, Conway GS. A familial case of X chromosome deletion ascertained by cytogenetic screening of women with premature ovarian failure. Hum Reprod 1998; 13: 3039-41. 12. Lyon MF. The X inactivation center and X chromosome imprinting. Eur J Hum Genet 1994; 2: 255-61. 13. Zinn AR, Ross JL. Turner syndrome and haploinsufficiency. Curr Opin Genet Dev 1998; 8: 322-7. 14. Loughlin SA, Redha A, McIver J, Boyd E, Carothers A, Connor JM. Analysis of the origins of Turner's syndrome using polymorphic DNA probes. J Med Genet 1991; 28: 156-8. 15. Holland CM. 47,XXX in an adolescent with premature ovarian failure and autoimmune disease. J Pediatr Adolesc Gynecol 2001; 14: 77-80. 16. Goswami R, Goswami D, Kabra M, Gupta N, Dubey S, Dadhwal V. Prevalence of the triple X syndrome in phenotypically normal women with premature ovarian failure and its association with autoimmune thyroid disorders. Fertil Steril 2003; 80: 1052-4. 17. Simpson JL. Gonadal dysgenesis and abnormalities of the human sex chromosomes: current status of phenotypickaryotypic correlations Birth Defects Orig Artic Ser 1975; 11: 23-59. 18. Simpson JL, Rajkovic A. Ovarian differentiation and gonadal failure. Am J Med Genet 1999; 89: 186-200. 19. Merry DE, Lesko JG, Sosnoski DM, Lewis RA, Lubinski M, Trask B, van den Engh G, Collins FS, Nussbaum RL. Choroideremia and deafness with stapes fixation: a contiguous gene deletion syndrome in Xq21. Am J Hum Genet 1989; 45: 530-40. - 236 -
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