원료약품및분량 로타텍액 [ 경구용약독화로타생바이러스백신 ( 사람 - 소재배열 )] 1 튜브 (2 ml) 중주성분 : 약독 G1 재배열로타생바이러스 ( 별규 ) ---------2.2X10 6 IU 이상 ( 바이러스주 : 사람 WI79-소 WC3 재배열, 세포주 : Vero) 주성분 : 약독 G2 재배열로타생바이러스 ( 별규 ) ---------2.8X10 6 IU 이상 ( 바이러스주 : 사람 SC2-소 WC3 재배열, 세포주 : Vero) 주성분 : 약독 G3 재배열로타생바이러스 ( 별규 ) ---------2.2X10 6 IU 이상 ( 바이러스주 : 사람 WI78-소 WC3 재배열, 세포주 : Vero) 주성분 : 약독 G4 재배열로타생바이러스 ( 별규 ) ---------2.0X10 6 IU 이상 ( 바이러스주 : 사람 BrB-소 WC3 재배열, 세포주 : Vero) 주성분 : 약독 P1A[8] 재배열로타생바이러스 ( 별규 ) --------2.3X10 6 IU 이상 ( 바이러스주 : 사람 WI79-소 WC3 재배열, 세포주 : Vero) 첨가제 ( 안정제 ): 백당 -------------------1080 mg 첨가제 ( 안정제 ): 구연산나트륨이수화물 ---------------------127 mg 첨가제 ( 안정제 ): 인산이수소나트륨일수화물 --------------------29.8 mg 첨가제 ( 안정제 ): 폴리소르베이트80 ------------0.17~0.86 mg 기타첨가제 : 수산화나트륨 --------------------2.75 mg 기타첨가제 : 로타바이러스희석액 -------------------------적량 용제 : 정제수 -------------------------적량 성상 반투명한플라스틱튜브에든미황색또는분홍빛을띠는미황색의투명한액상제제 효능 효과 영아에서 G1, G2, G3, G4, G9P1A[8] 혈청형로타바이러스에의한위장관염예방 용법 용량경구투여용으로만사용하고주사용으로사용하지말것. 이백신은매회차에 1 튜브 (2ml) 전량을경구투여하고, 3 차에걸쳐투여한다. 1 차투여는생후 6~12 주에하고, 이후각투여간 4 주내지 10 주의간격을두고추가투여한다. 3 차투여는생후 32 주를넘어서는안된다. 이백신투여전후에영아의음식또는음료 ( 모유포함 ) 섭취에있어특별한제한은없다. 백신투여방법 이백신은바로경구투여할수있도록비틀어서여는뚜껑의플라스틱튜브 ( 라텍스 성분이없는 ) 에개별포장되어있다. 백신이담긴튜브는파우치포장에싸여있다. 1/17 페이지
백신은아래방법을참조하여투여한다. 1. 파우치포장을찢어백신이들어있는튜브를꺼낸다. 2. 튜브의뚜껑을위로가게하고뚜껑을가볍게쳐서액체가아래로모이게한다. 3. 다음두단계로백신튜브의뚜껑을연다. 1) 뚜껑을더이상돌아가지않을때까지시계방향으로돌려튜브안쪽에구멍을뚫는다. 2) 뚜껑을반시계방향으로돌리면서연다. 4. 영아의구강내에안쪽볼을향해백신용액을부드럽게짜서전량을투여한다 ( 잔량이튜브끝부분에남아있을수있다 ). 사용한빈튜브나뚜껑은폐기물관리법및동법시행령에따라감염성폐기물로별도 분리해서폐기한다. 사용상의주의사항 1. 다음영아에게는투여하지말것 1) 이약의성분에대해과민반응의기왕력이있는영아 2) 이약투여후과민반응이의심되는영아에게는추가적인투여를실시해서는안된다. 3) 선천성복부질환, 복부수술, 장중첩증의병력을가진영아 4) 급성위장관질환, 만성설사로성장지연이있는영아 5) 면역결핍이있거나, 의심되는영아 2/17 페이지
6) 중증혼합면역결핍증 (SCID) 이있는영아. 시판후중증혼합면역결핍증영아에게 백신바이러스관련위장관염이보고되었다. 2. 약물이상반응총 71,725 명 ( 백신군 : 36,165 명, 위약군 : 35,560 명 ) 의영아를대상으로 3 개의위약대조임상시험을실시하였다. 투여후 7 일, 14 일, 42 일에장중첩증및기타중대한이상사례를부모 / 보호자를통해확인하였다. 인종분포는다음과같았다. 백인 ( 양군모두 69%); 히스패닉- 아메리칸 ( 양군모두 14%); 흑인 ( 양군모두 8%); 다인종 ( 양군모두 5%); 아시안 ( 양군모두 2%); 아메리칸인디안 ( 백신군 : 2%, 위약군 : 1%), 기타 ( 양군모두 1% 미만 ). 양군모두에서성별분포는남아 51%, 여아 49% 이었다. 임상시험은일상진료상황과같은환경에서수행되지않으므로아래기술된이상사례보고율은일상진료상황에서나타나는것과다를수있다. 1) 중대한이상사례이약의 3 상임상시험에서투여후 42 일내에나타난중대한이상사례는백신군에서는 2.4%, 위약군에서는 2.6% 로나타났다. 백신군에서빈번하게보고된중대한이상사례를위약과함께아래기술하였다. 세기관지염 ( 백신군 : 0.6%, 위약군 0.7%), 위장관염 ( 백신군 : 0.2%, 위약군 0.3%), 폐렴 ( 백신군 : 0.2%, 위약군 0.2%), 발열 ( 백신군 : 0.1%, 위약군 0.1%), 요로감염 ( 백신군 : 0.1%, 위약군 0.1%). 2) 사망임상시험에서사망한시험대상자는 52 명이었다 ( 백신군 : 25 명, 위약군 : 27 명 ). 가장많이보고된사망원인은영아돌연사증후군으로백신군에서 8 건, 위약군에서 9 건이보고되었다. 3) 장중첩증 REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial; 백신군 : 34,837 명, 위약군 : 34,788 명 ) 임상시험에서매투여후 7 일, 14 일, 42 일및 1 차투여후 1 년간매 6 주마다장중첩증일가능성이있는경우를능동적조사를통해모니터링하였다. 매투여후 42 일이내에발생하는장중첩증건수 (1 차안전성결과변수 ) 를확인한결과백신군에서 6 건, 위약군에서 5 건이발생하였다 ( 표 1 참조 ). 이결과는백신이위약에비해장중첩증의위험을증가시킨다는사실을나타내지않는다. [ 표 1. REST 임상시험에서백신군과위약군간의확증된장중첩증건수비교 ] 3/17 페이지
백신군 (n=34,837) 위약군 (n=34,788) 매투여후 42 일이내에확인된 장중첩증사례 6 5 상대위험도 (95% 신뢰구간 ) 1.6 (0.4, 6.4) 1 차투여후 365 일이내에 확인된장중첩증사례 13 15 상대위험도 (95% 신뢰구간 ) 0.9 (0.4, 1.9) REST 임상시험에서채택한집단축차설계법의중단기준에따른상대위험도와 95% 신뢰구간백신군에서 1 차투여후 42 일이내에장중첩증이발생한사례는없었다. 이기간은레서스로타바이러스기반백신의경우발생위험률이높았던기간이다 ( 표 2 참조 ). [ 표 2. REST 임상시험에서투여차수및추적기간에따른장중첩증건수비교 ] 추적기간 ( 일 ) 1 차투여 2 차투여 3 차투여모든투여 백신위약백신위약백신위약백신위약 1-7 0 0 1 0 0 0 1 0 1-14 0 0 1 0 0 1 1 1 1-21 0 0 3 0 0 1 3 1 1-42 0 1 4 1 2 3 6 5 장중첩증이나타났던영아는모두후유증없이회복되었으나 3 차투여후 98 일째 장중첩증이나타났던생후 9 개월남아는수술후패혈증으로사망하였다. 1 상과 2 상 임상시험에서 2,470 명이이약을투여받았는데이중 1 명 ( 생후 7 개월남아 ) 에서 장중첩증이나타났다 ( 위약군 : 716 명 ). 4) 혈변배설 이상사례로서보고된혈변배설은매투여후 42 일이내에백신군에서 0.6%(39/6,130), 위약군에서 0.6%(34/5,560) 발생하였다. 중대한이상사례로서보고된혈변배설은매 투여후 42 일이내에백신군에서 0.1% 미만 (4/36,150), 위약군에서 0.1% 미만 (7/35,536) 으로발생하였다. 5) 발작 표 3 에이약의 3 상임상시험에서보고된발작예수를투여군별, 추적기간별로 기술하였다. [ 표 3. 이약의 3 상임상시험에서모든투여차수에대해추적기간에따른발작건수비교 ] 추적기간 ( 일 ) 1-7 1-14 1-42 4/17 페이지
백신군 10 15 33 위약군 5 8 24 중대한이상사례로보고된발작율은백신군 0.1% 미만 (27/36,150), 위약군 0.1% 미만 (18/35,536) 으로통계적으로유의하지않았다. 10 건의열성발작이중대한이상사례로보고되었는데백신군에서 5 건, 위약군에서 5 건이나타났다. 6) 가와사키병이약의 3 상임상시험에서백신을투여한후 42 일이내에백신투여군의 0.1% 미만 (5/36,150), 위약투여군의 0.1% 미만 (1/35,536) 에서가와사키병이보고되었다 ( 통계적으로유의하지않음 ). 7) 빈번히보고된이상사례 1 임상시험계획서에명시된이상사례 REST 와 007 및 009 임상시험참여자를포함하여 11,711 명의영아 ( 이중 6,138 명이백신을투여받았다 ) 를상대로상세한안전성정보가수집되었다. [ 상세안전성코호트 (Detailed Safety Cohort)]. 부모 / 보호자들로하여금매투여후 1 주일동안매일영아의체온을비롯한모든설사, 구토증상을백신투여카드에기록하도록하였다. 표 4 는이러한이상사례와보챔 (irritability) 에대한빈도를정리한것이다. [ 표 4. 1 차, 2 차및 3 차투여후 1 주일내에발생한임상시험계획서에명시한이상사례 ( 상세안전성코호트 )] 이상사례 1 차투여 2 차투여 3 차투여 백신위약백신위약백신위약 체온상승 * n=5,616 17.1% n=5,077 16.2% n=5,215 20.0% n=4,725 19.4% n=4,865 18.2% n=4,382 17.6% n=6,130 n=5,560 n=5,703 n=5,173 n=5,496 n=4,989 구토 6.7% 5.4% 5.0% 4.4% 3.6% 3.2% 설사 10.4% 9.1% 8.6% 6.4% 6.1% 5.4% 보챔 (irritability) 7.1% 7.1% 6.0% 6.5% 4.3% 4.5% * 귀또는구강온도를잰경우 1 F( 약 0.6 C) 를더하고겨드랑이온도를잰경우 2 F( 약 1.2 C) 를더해서직장체온과동등하게보정하였을때 38.1 C 이상인경우체온 상승으로정의하였다. 2 기타이상사례 이외에도 11,711 명영아의부모 / 보호자에게매투여후 42 일동안의다른 이상사례도기록하도록하였다. 5/17 페이지
발열은백신군 (N=6,138) 과위약군 (N=5,573) 이유사한비율로나타났다 ( 백신군 : 42.6%, 위약군 : 42.8%). 매투여후 42 일이내에통계적으로유의하게위약군보다높게나타난이상사례 ( 예. 양측성 p 값이 0.05 미만 ) 는표 5 에나타내었다. [ 표 5. 매투여후 42 일이내에백신군에서통계적으로유의하게위약군보다높게나타난이상사례 ] 이상사례 백신군 N=6,138 위약군 N=5,573 n (%) n (%) 설사 1,479 (24.1%) 1,186 (21.3%) 구토 929 (15.2%) 758 (13.6%) 중이염 887 (14.5%) 724 (13.0%) 비인두염 422 (6.9%) 325 (5.8%) 기관지경련 66 (1.1%) 40 (0.7%) 8) 다른백신과접종시안전성 임상시험에서기타기허가백신의투여가가능하였다. 헤모필루스인플루엔자 b 형 접합백신 (Hib), B 형간염백신, 디프테리아, 파상풍톡소이드및백일해백신 (DTaP), 불활화소아마비백신 (IPV), 폐렴구균접합백신, 6 가백신을포함하여기지정된허가 백신을이약과병용하였을때의안전성이 3 상, 위약대조 3 개연구에서평가되었다. 이후임상시험에서경구용소아마비백신, 뇌수막구균 (meningococcal group C conjugate) 백신, 6 가백신과이약을병용했을때안전성과면역원성이평가되었다. 모든임상시험에서병용접종했을때내약성이우수하였으며, 이상사례의빈도는 대조군과전반적으로유사하였다. 9) 조산아에서의안전성 REST 임상시험에서 2,070 명의조산아 ( 임신주수 : 25 주에서 36 주, 중앙값 34 주 ) 에게 태어난날로부터의주수에따라백신또는위약이투여되었다. 모든조산아에대해 중대한이상사례유무를추적조사하였으며이중 308 명의소그룹에대해서는모든 이상사례를모니터링하였다. 임상시험중 4 명이사망하였으며이중 2 명은백신군 ( 영아돌연사증후군 1 명, 교통사고 1 명 ), 2 명은위약군 ( 영아돌연사증후군 1 명, 원인불명 1 명 ) 이었다. 장중첩증보고례는없었다. 중대한이상사례는백신군에서 5.5%, 위약군에서 5.8% 로나타났으며가장흔히보고된중대한이상사례는세기관지염으로 백신군에서 1.4%, 위약군에서 2.0% 나타났다. 부모 / 보호자들로하여금매투여후 1 주일동안매일영아의체온을비롯한모든설사, 구토증상을백신투여카드에 기록하도록하였다. 표 6 은매투여후 1 주일이내에나타난이들이상사례와 보챔 (irritability) 의빈도를정리한것이다. 6/17 페이지
[ 표 6. 조산아에게 1 차, 2 차및 3 차투여후 1 주일내에발생한임상시험계획서에명시한 이상사례 ] 이상사례 1 차투여 2 차투여 3 차투여 백신위약백신위약백신위약 체온상승 * n=127 18.1% n=133 17.3% n=124 25.0% n=121 28.1% n=115 14.8% n=108 20.4% n=154 n=154 n=137 n=137 n=135 n=129 구토 5.8% 7.8% 2.9% 2.2% 4.4% 4.7% 설사 6.5% 5.8% 7.3% 7.3% 3.7% 3.9% 보챔 (irritability) 3.9% 5.2% 2.9% 4.4% 8.1% 5.4% * 귀또는구강온도를잰경우 1 F( 약 0.6 C) 를더하고겨드랑이온도를잰경우 2 F( 약 1.2 C) 를더해서직장체온과동등하게보정하였을때 38.1 C 이상인경우체온상승으로정의하였다. 10) 시판후보고시판후다음과같은이상사례가보고되었다. 이와같은이상사례보고는자발적으로이루어지며접종된백신의개수가알려져있지않으므로발생빈도를확실하게예측하거나백신과이상사례의상관관계를확립하는것이항상가능한것은아니다. 시판후조사에서이약을접종받은영아에서다음과같은이상사례가보고되었다. - 면역계이상 : 아나필락시스반응 - 위장관계 : 장중첩증 ( 사망포함 ), 혈변배설, 중증혼합면역결핍증영아에게백신바이러스관련위장관염 - 피부및피하조직이상 : 두드러기, 혈관부종 11) 시판후안전성감시관찰연구대규모의료청구 (Medical claims) 데이터베이스를이용한전향적시판후관찰연구에서이약을 1 회이상투여받은 85,150 명의영아를대상으로, 백신접종후 30 일내에장중첩증이나가와사키병의위험때문에응급실에가거나입원한경우를분석하였다. 진단을확인하기위해의료기록이검토되었고, 모든응급실방문및입원의자동기록데이터베이스를전자검색함으로써전반적인안전성을모니터링하였다. 이연구에는독립적인외부안전성모니터링위원회가참여하였다. 백신투여후 0 일에서 30 일의추적기간동안, 예상한발병률 (background rate) 에비해장중첩증이나가와사키병의발병률에통계적으로유의한차이는없었다. 또한, 이약을투여받은영아 (85,150 명 ) 에서 17,433 사람-년 (person-years) 의추적조사와, DTaP 를투여받고이약은투여받지않은평행대조군의영아 (62,617 명 ) 에서 12,339 사람-년의추적조사를비교할때 0 일에서 30 일의추적기간동안이상사례의위험은통계적으로 7/17 페이지
유의하게증가하지않았다. DTaP 를접종한평행대조군중에서장중첩증 5 건이 확인되었고, 이약을접종한영아에서는 6 건이확인되었다 ( 상대위험 = 0.8, 95% 신뢰구간 : 0.22-3.52). 이약을접종한영아에서가와사키병이의료기록상으로확인된 사례가 1 건있었고, DTaP 평행대조군에서가와사키병이의료기록상으로확인된 사례가 1 건있었다 ( 상대위험 = 0.7, 95% 신뢰구간 : 0.01-55.56). 전반적인안전성 분석에서안전성모니터링위원회가특별히안전성과관련해제기한내용은없었다. (3. 일반적주의항참조 ) 이상사례보고 부모나보호자가모든이상사례에대해의료관계자에게보고하도록주지시켜야한다. 12) 국내사용성적조사에서확인된이상사례 - 국내에서 6 년동안 3,395 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과, 이상사례발현율은 22.12%(751 명 /3,395 명, 1,496 건 )) 이었고, 이중이약과 인과관계를배제할수없는약물이상반응발현율은 4.27%(145 명 /3,395 명, 216 건 ) 로, 설사 1.53%(52 명 /3,395 명, 56 건 ), 발열 1.18%(40 명 /3,395 명, 44 건 ), 보챔 1.15%(39 명 /3,395 명, 44 건 ), 구토 0.74%(25 명 /3,395 명, 25 건 ), 상기도감염 0.50%(17 명 /3,395 명, 27 건 ), 습진 0.09%(3 명 /3,395 명, 4 건 ), 세기관지염, 발진 각 0.09%(3 명 /3,395 명, 3 건 ), 피부염, 기침각 0.06%(2 명 /3,395 명, 2 건 ), 폐렴, 수족구병, 장염, 신생아구토, 혈변배설, 아토피피부염각 0.03%(1 명 /3,395 명, 1 건 ) 이었다. - 중대한 이상사례 발현율은 0.24%(8 명 /3,395 명, 11 건 ) 로, 폐렴 0.09%(3 명 /3,395 명, 4 건 ), 요로감염 0.09%(3 명 /3,395 명, 3 건 ), 위장염, 후두염, 장염, 발열각 0.03%(1 명 /3,395 명, 1 건 ) 이보고되었다. 이중중대한 약물이상반응은확인되지않았다. - 예상하지못한이상사례발현율은 11.75%(399 명 /3,395 명, 662 건 ) 로, 상기도감염 2.47%(84 명 /3,395 명, 113 건 ), 기침 1.74%(59 명 /3,395 명, 67 건 ), 기관지염 1.65%(56 명 /3,395 명, 64 건 ), 콧물 1.62%(55 명 /3,395 명, 78 건 ), 비염 0.80%(27 명 /3,395 명, 36 건 ), 피부염 0.80%(27 명 /3,395 명, 27 건 ), 기저귀피부염 0.68%(23 명 /3,395 명, 24 건 ), 장염 0.65%(22 명 /3,395 명, 22 건 ), 습진 0.62%(21 명 /3,395 명, 23 건 ), 아토피피부염 0.59%(20 명 /3,395 명, 20 건 ), 결막염 0.56%(19 명 /3,395 명, 21 건 ), 인두염 0.50%(17 명 /3,395 명, 19 건 ), 발진 0.47%(16 명 /3,395 명, 16 건 ), 변비, 지루피부염, 젖은기침 각 0.29%(10 명 /3,395 명, 10 건 ), 열발진, 코막힘각 0.27%(9 명 /3,395 명, 9 건 ), 부비동염, 구강칸디다증각 0.24%(8 명 /3,395 명, 8 건 ), 접촉피부염, 귀두포피염 각 0.15%(5 명 /3,395 명, 5 건 ), 외이염 0.12%(4 명 /3,395 명, 4 건 ), 편도염, 알레르기성비염 각 0.09%(3 명 /3,395 명, 3 건 ), 위식도역류질환 8/17 페이지
0.06%(2 명 /3,395 명, 4 건 ), 급성부비동염, 급성편도염, 수족구병, 하기도감염, 구내염, 알레르기피부염, 안검염, 빈혈각 0.06%(2 명 /3,395 명, 2 건 ), 농가진, 감염성크룹, 기관지폐렴, 다래끼, 모낭염, 손발톱감염, 신생아안염, 인두편도염, 제대염, 포진성구협염, 피하농양, 후두염, 소화불량, 위염, 항문열창, 주사부위홍반, 영아습진, 피부건성, 재채기, 후두부종, 눈분비물, 알레르기결막염, 음순유착, 식욕감소, 아토피, 귓바퀴앞물혹, 상처, 진정각 0.03%(1 명 /3,395 명, 1 건 ) 로보고되었다. 예상하지못한약물이상반응발현율은 0.82%(28 명 /3,395 명, 41 건 ) 로, 상기도감염 0.50%(17 명 /3,395 명, 27 건 ), 습진 0.09%(3 명 /3,395 명, 4 건 ), 발진 0.09%(3 명 /3,395 명, 3 건 ), 피부염, 기침각 0.06%(2 명 /3,395 명, 2 건 ), 수족구병, 장염, 아토피피부염각 0.03%(1 명 /3,395 명, 1 건 ) 이었다. - 중대하고예상하지못한이상사례발현율은 0.06%(2 명 /3,395 명, 2 건 ) 로, 후두염, 장염각 0.03%(1 명 /3,395 명, 1 건 ) 이었다. 이중중대하고예상하지못한약물이상반응은확인되지않았다. 13) 이약에대한국내재심사이상사례및자발적이상사례보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된이상사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된이상사례에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된이상사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의이상사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. - 호흡기계질환 : 상기도감염, 기침, 부비동염, 가래증가, 질식 - 시각장애 : 결막염 - 피부와부속기관장애 : 습진, 지루, 열발진, 외이염 - 방어기전장애 : 모닐리아증 - 생식기능장애 ( 남성 ) : 귀두포피염 - 위장관계장애 : 대변변색 3. 일반적주의 1) 일반적사항 (1) 아나필락시스반응발생시에피네프린주사 (1:1000) 등적절한처치가즉시이루어질수있도록준비되어있어야한다. (2) 의료관계자는이약을투여하기전에백신투여대상영아의현재의건강상태및이전백신접종력 ( 이약또는다른로타바이러스백신접종시반응포함 ) 을확인해야한다. (3) 열성질환의경우이약의투여를연기할수있다. 단, 의사가백신투여를보류하는것이더큰위험을초래한다고판단한경우는예외이다. 경미한발열 (<38.1 ) 및경증의상기도감염은이약투여의금기사항이아니다. 9/17 페이지
(4) 1 회또는 2 회의투여가어느정도의예방효과를가져오는지에대한연구는이루어진바없다. 대규모의임상시험자료의이후추가분석에의하면, 백신 1 차투여 14 일후부터 3 차에걸친접종기간동안로타바이러스위장관염으로인한입원및응급실방문을예방한다. (11. 기타항참조 ) (5) 다른백신과마찬가지로, 이약이모든투여자에서완전한예방효과를보이지않을수도있다. (6) 로타바이러스에노출된이후이약의예방효과에대한임상시험결과는없다. (7) 의료관계자는백신투여시마다부모나보호자에게백신에대해필요한정보를제공하여야한다. 의료관계자는부모나보호자에게백신투여와관련된유익성과위험성을알려야하며, 권장접종스케줄을모두마치는것의중요성에대해서도알려주어야한다. 이약과관련된위험성에대하여는, 2. 약물이상반응항을참고한다. 기저귀교환후에는손을씻을것이권장되며, 이상반응이발생할시의료관계자에게보고하도록부모또는보호자에게지시한다. 2) 장중첩증이전에허가된바있는레서스로타바이러스기반백신은장중첩증발생위험증가가관찰되었다. REST 임상시험 (n=69,625) 결과, 이약은위약에비해장중첩증의위험증가가나타나지않았다 (2. 약물이상반응항참조 ). 미국에서수행된시판후안전성감시관찰연구결과, 장중첩증보고가이약의 1 차투여후 21 일 ( 주로 7 일 ) 이내와시간적연관성이있는것으로확인되었다. 전세계시판후조사에서이약과시간적연관성이있는장중첩증이보고되었다. (2. 약물이상반응항참조 ) 3) 면역결핍환자면역결핍가능성이있는영아들에대한이약의안전성또는유효성과관련된임상시험결과는없다. 혈액질환, 백혈병, 모든종류의림프종또는골수나림프계에영향을미치는악성종양이있는영아 면역억제치료 ( 고용량의전신코르티코스테로이드투여포함 ) 를받고있는영아. 국소코르티코스테로이드나흡입스테로이드제제로치료를받고있는영아에게는이약을투여할수있다. HIV/AIDS 환자또는 HIV 에감염소견이관찰되는등원발성혹은후천성면역결핍상태에있는영아, 세포성면역결핍증, 저감마글로불린혈증및이상감마글로불린혈증인영아. HIV/AIDS 산모에게서태어나 HIV 상태가불확정된영아에게이약이투여가능한지를뒷받침하는충분한임상시험자료는없다. 42 일이내에수혈또는면역글로블린을포함한혈액제제를투여받은영아 10/17 페이지
백신을접종받은사람에서백신을접종받지않은사람으로의백신바이러스전파가보고되었다 [5) 바이러스유출및전파참조 ]. 4) 기타위장관계장애활성급성위장관질환, 만성설사와성장장애, 선천적복부질환, 복부수술, 장중첩증의병력을포함하여위장관계질환의병력이있는영아에게이약을투여한안전성, 유효성자료는없다. 따라서, 이러한영아에게이약을투여하고자할때에는주의를요한다. 5) 바이러스유출및전파 REST 임상시험소그룹에서매투여후 4 일에서 6 일째바이러스유출에대해평가하였으며대변에서로타바이러스항원양성샘플이접수된모든시험대상자에대해서도바이러스유출이평가되었다. 백신군에서일차투여후 360 개의시험대상자샘플중 32 건의백신바이러스유출 [8.9%, 95% 신뢰구간 (6.2%, 12.3%)] 이확인되었으며이차투여후에는 249 개의시험대상자샘플에서백신바이러스유출은 0 건 [0.0%, 95% 신뢰구간 (0.0%, 1.5%)] 이었다. 삼차투여후 385 개의시험대상자샘플에서 1 건의백신바이러스유출이확인되었다 [0.3%, 95% 신뢰구간 (<0.1%, 1.4%)]. 3 상임상시험에서바이러스유출은투여후빠른경우 1 일째늦은경우는 15 일째에관찰되었다. 3 상임상시험에서백신바이러스전파에대해서는평가되지않았다. 시판후조사에서백신을접종받은사람에서백신을접종받지않은사람으로접촉을통한백신바이러스의전파가관찰되었다. 백신바이러스전파의잠재적위험성과자연적으로로타바이러스에감염되어전파될수있는위험성을비교하여판단하여야한다. 가까이접촉하는사람중에아래와같은면역결핍환자가있는경우는이약을신중히투여해야한다. 악성종양또는다른면역손상상태에있는사람 일차성면역결핍환자 면역억제치료를받고있는사람 4. 상호작용 1) 방사선치료, 항대사체, 알킬화제, 세포독성약물및코르티코스테로이드제 ( 생리적용량보다고농도로사용시 ) 와같은면역억제치료는백신에대한면역반응을감약할수있다. 2) 이약은디프테리아-파상풍톡소이드및백일해백신 (DTaP), 불활화혹은경구용소아마비백신 (IPV 혹은 OPV), 헤모필루스인플루엔자 b 형접합백신 (Hib), B 형간염백신, 폐렴구균접합백신, 뇌수막구균백신, 6 가백신들과함께접종할수있다. 경구용소아마비백신과이약의병용투여로인해소아마비항원에대한면역반응이달라지지않는다. 경구용소아마비백신과의병용으로인해로타바이러스백신에대한면역반응이다소감소된다고해도, 로타바이러스중증위장관염에대해예방효력이높은 11/17 페이지
수준으로유지된다는근거가있다. 이약투여 2 주후에경구용소아마비백신을투여할 경우, 이약의면역반응은영향받지않는다. 5. 영유아에대한투여생후 6 주미만의영아및생후 32 주초과의영아에대한이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 조산아에게태어난날로부터의주수에따라이약을투여할수있는근거자료가있다 (2. 약물이상반응항참조 ). 조절이가능한위식도역류병 (GERD: Gastroesophageal Reflux Disease) 이있는영아에게이약을사용할수있음을뒷받침하는임상시험자료가있다. 6. 임부에대한투여 이약은소아용백신이며성인에서의용법은없다. 여성이나동물을대상으로적절하고 통제된연구가수행된바없다. 7. 수유부에대한투여 이약은소아용백신이며성인에대한적응증은없다. 수유중의접종에대한안전성 정보는없다. 8. 적용상의주의 1) 이약은경구투여용으로만사용하고주사용으로사용하지말것. 2) 이약은다른백신또는용액과혼합하지않아야하며용해하거나희석하지않아야한다. 3) 영아에게이약의권장투여량을투여하지못한경우 ( 예 : 뱉어내거나토한경우등 ), 다시새로운백신을투여하는것은이에대한임상시험결과가없기때문에권장되지않는다. 이경우이후투여는계획된추가투여과정에따른다. 4) 사용한빈튜브나뚜껑은폐기물관리법및동법시행령에따라감염성폐기물로별도분리해서폐기한다. 9. 과량투여시처치 이약의권장투여량을초과하여투여한사례가보고되었다. 전반적으로과량투여에의해 보고된이상사례의특성은이약의권장량을투여했을때관찰되는바와유사하였다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 이약은냉장고에서꺼낸후가능한한빨리투여해야한다. 냉장고에서꺼낸상태로 25 이하실온에서 48 시간까지보관후투여가능하지만, 그이후에는사용해서는안된다. 2) 빛에노출되지않도록보관한다. 12/17 페이지
3) 유효기간내에사용하여야한다. 11. 전문가를위한정보 1) 약리작용정보 1 이약이로타바이러스로인한위장관염을예방하는정확한면역학적기전은알려지지않았다. 이약은소장에서복제하여면역력을유도하는생바이러스백신이다. 2) 임상시험정보 1 혈청형별로타바이러스위장관염에대한유효성모든로타바이러스위장관염에대한혈청형별유효성은표 7 과같다. [ 표 7. REST 임상시험에서백신접종후 1 차로타바이러스시즌까지중증도에관계없이혈청형별로타바이러스위장관염에대한이약의유효성 (Per Protocol)] 혈청형 로타바이러스위장관염발병례 백신군 위약군 (2,834 명 ) (2,839 명 ) 유효성 (%) (95% 신뢰구간 ) G1P1A[8] 72 286 74.9(67.3, 80.9) G2P1B[4] 6 17 63.4(2.6, 88.2) G3P1A[8] 1 6 82.7(<0, 99.6) G4P1A[8] 3 6 48.1(<0, 91.6) G9P1A[8] 1 3 65.4(<0, 99.3) 2 로타바이러스위장관염증상의정도에따른유효성 이약접종후첫로타바이러스시즌을지나면서자연발생하는 G1, G2, G3, G4 로타바이러스위장관염에대한증상의정도에따른유효성은모든로타바이러스 위장관염에대하여 74%(ITT 유효성 : 60%), 중증로타바이러스위장관염에대하여 98%(ITT 유효성 : 96.4%) 를나타내었다 ( 표 8 참조 ). [ 표 8. REST 임상시험에서백신접종후 1 차로타바이러스시즌까지모든중증도및중증의 G1-G4 혈청형로타바이러스위장관염에대한이약의유효성 ] 증상 Per Protocol 분석 Intend-to-Treat 분석 * 구분 백신군 (2,834 명 ) 위약군 (2,839 명 ) 백신군 (2,834 명 ) 위약군 (2,839 명 ) 모든위장관염사례수 82 315 150 371 중증 ** 위장관염사례수 1 51 2 55 유효성 (%) (95% 신뢰구간 ) 모든위장관염 74.0 (66.8, 79.9) 60.0 (51.5, 67.1) 13/17 페이지
중증 ** 위장관염 98.0 (88.3, 100.0) 96.4 (86.24, 99.6) * Intend-to-Treat 분석 : 한번이라도시험백신을투여받은유효성코호트내시험대상자를포함한분석 ** 중증 : 발열, 구토, 설사, 행동변화등의정도, 지속기간에근거하여 clinical scoring system 에의해정의됨 3 로타바이러스위장관염으로인한입원률감소에대한유효성 REST 임상시험에등록한 68,038 명의모든영아와 REST 의핀란드군에서연장시험에등록한 20,736 명의영아에서로타바이러스위장관염으로인한입원및응급실방문이감소됨으로써중증질환을예방하는이약의유효성이증명되었다. REST 시험의영아들은접종후 2 년까지추적관찰하였고, 연장시험의영아들은접종후 3 년까지추적관찰하였다. 연장시험기간동안안전성자료는수집되지않았다. 이약접종후 3 년까지자연발생하는 G1, G2, G3, G4 로타바이러스위장관염으로인한입원및응급실방문감소율은 94.4%(ITT 유효성 : 92.5%) 를나타내었다. ( 표 9 참조 ) [ 표 9. REST 임상시험과연장시험 * 에서 G1-G4 혈청형로타바이러스관련입원및응급실방문감소율 ] 증상 Per Protocol 분석 Intend-to-Treat 분석 구분 백신군 (34,035 명 ) 위약군 (34,003 명 ) 백신군 (34,035 명 ) 위약군 (34,003 명 ) 입원및응급실방문 사례수 28 493 45 593 유효성 (%) (95% 신뢰구간 ) 94.4 (91.6, 96.2) 92.5 (89.7, 94.5) * 영아 6,238 명 ( 이약 3,112 명, 위약 3,126 명 ) 이 3 년차에추적관찰되었다. 이약을접종받은영아중에는로타바이러스위장관염으로의료서비스를받은경우가없었고, 위약을투여받은영아중에는 1 건 ( 혈청형미확인 ) 있었다. ITT 분석에는적어도한번백신접종을받은시험대상자가모두포함되어있다. REST 시험과연장시험의영아 68,038 명 ( 백신군 34,035 명, 위약군 34,003 명 ) 의의료서비스이용자료를임상시험이끝난후별도로분석하였다. 배양균확인등사례정의를이용하여, 다음의혈청형에의해로타바이러스위장관염으로입원하거나응급실을방문한경우를 3 년까지추적관찰한결과, 감소율은다음과같다. G1P1A[8], 95.5%(95% 신뢰구간 : 92.8%, 97.2%) G2P1B[4], 81.9%(95% 신뢰구간 : 16.1%, 98.0%) G3P1A[8], 89.0%(95% 신뢰구간 : 53.3%, 98.7%) 14/17 페이지
G4P1A[8], 83.4%(95% 신뢰구간 : 51.2%, 95.8%) G9P1A[8], 94.2%(95% 신뢰구간 : 62.2%, 99.9%) 백신투여후 3 년차에백신군 (3,112 명 ) 에서로타바이러스위장관염으로의료서비스를받은영아는없었고위약군 (3,126 명 ) 에서는 1 건 ( 혈청형미확인 ) 있었다. 4 접종사이기간에서의유효성접종사이기간동안혈청형 G1-G4 에의해발생한모든중증도의로타바이러스위장관염발생에대해이약은통계적으로유의한예방유효성을가졌다. 이는 REST 시험의임상유효성코호트를시험이끝난후분석한자료로부터평가한것이다 (n=5,673). 3 차의접종기간동안접종과접종사이에혈청형 G1-G4 에의해유발된로타바이러스위장관염으로입원하거나응급실을방문한비율의감소정도로이약의예방유효성을측정하였다. REST 시험 ( 영아 68,038 명 ) 이종료된후자료를분석함으로써평가하였으며, 그분석결과는표 10 에나와있다. [ 표 10. REST 시험에서 3 회접종사이에로타바이러스위장관염으로입원또는응급실방문의감소율 ] 백신군 34,035 명 ; 위약군 34,003 명 1 차접종 14 일후부터 2 차 2 차접종 14 일후부터 3 차접종까지접종까지혈청형 G1-G4 G1-G4 추정유효성 % 와 [95% 신뢰구간 ] 100 [72.2, 100] 90.9 [62.9, 99.0] 5 로타바이러스시즌동안의유효성 REST 시험에서이약이두번째로타바이러스시즌에유효한지평가되었다. 백신접종후두로타바이러스시즌동안로타바이러스혈청형 G1, G2, G3, G4 에의해유발된모든중증도의로타바이러스위장관염에대한유효성은 71.3% 였다 (95% 신뢰구간 : 64.7, 76.9). 접종후두번째로타바이러스시즌에이약의예방유효성은 62.6% 였다 (95% 신뢰구간 : 44.3, 75.4). 6 혈청형에상관없이로타바이러스위장관염예방유효성 REST 시험과 007 시험의유효성소집단에서확인된로타바이러스혈청형은 G1P1A[8]; G2P1B[4]; G3P1A[8]; G4P1A[8]; G9P1A[8] 이었다. REST 시험에서혈청형에관계없이자연적으로발생하는모든중증도의로타바이러스위장관염에대한이약의유효성은 71.8%(95% 신뢰구간 : 64.5, 77.8) 였고, 심각한로타바이러스질환에대한유효성은 98.0%(95% 신뢰구간 : 88.3, 99.9) 였다. 1 차접종시부터의 ITT 유효성은모든중증도의로타바이러스질환에대해서 50.9%(95% 15/17 페이지
신뢰구간 : 41.6, 58.9) 였고, 중증로타바이러스질환에대해 96.4%(95% 신뢰구간 : 86.3, 99.6) 였다. 007 시험에서혈청형에관계없이자연적으로발생하는모든중증도의로타바이러스위장관염에대한이약의유효성은 72.7%(95% 신뢰구간 : 51.9, 85.4) 였고, 중증로타바이러스질환에대한유효성은 100.0%(95% 신뢰구간 : 12.7, 100) 였다. 1 차접종시부터의 ITT 유효성은모든중증도의로타바이러스질환에대해서 48.0%(95% 신뢰구간 : 21.6, 66.1) 였고, 중증로타바이러스질환에대해 100%(95% 신뢰구간 : 30.4, 100.0) 였다. 7 조산아에서의유효성 REST 시험에서생후연령에따라조산아 (25~36 임신주수 ) 2,070 명 ( 백신접종받은 1,007 명 ) 에게이약또는위약을투여했다. 3 차접종 14 일 ~2 년후입원하거나응급실을방문한비율감소정도로측정했을때, 로타바이러스혈청형 G1-G4 에의해유발된모든중증도의로타바이러스위장관염에대한예방유효성은 100% 였다 [95% 신뢰구간 74, 100]. 이와같이, 3 차접종 14 일 ~2 년후입원하거나응급실을방문한비율의감소정도로측정했을때, 로타바이러스모든혈청형에의해유발된모든중증도의로타바이러스위장관염에대한예방유효성은 100% 였다 [95% 신뢰구간 82, 100]. 8 허가후효과연구 [ 표 11. 로타바이러스위장관염예방에대한시판후연구 ] 임상연구설계 ( 국가 ) 시험대상자 평가변수 효과 % [95%CI] 로타바이러스시즌 이약 3 회접종군 : 33,140 명접종받지않은군 : 청구자료분석 26,167 명 ( 미국 ) 로타바이러스위장관염 (RVGE ) 으로인한입원및응급실방문로타바이러스 100% [87,100] 96% 2007-2008 시험대상자연령 : 생후 7 개월이상 위장관염으로외래방문모든위장관염으로인한입원및응급실방문 [76,100] 59% [47,68] 이약 3 회접종군 : 1,895 명 코호트연구 접종받지않은군 : 로타바이러스 98% 2007-2008 ( 프랑스 ) 2,102 명 위장관염으로인한입원 [83,100] 2008-2009 시험대상자연령 : 16/17 페이지
만 2 세미만 RVGE = Rotavirus Gastroenteritis ( 로타바이러스위장관염 ) 3) 비임상시험정보 1 이약의발암성, 변이원성, 생식독성등에대해서연구되지않았다. 2 마우스에서의단회및반복투여독성시험결과로부터사람에게특별한위험성은예상되지않는다. 마우스에게투여된양은약 2.79x10 8 IU/kg 으로이는영아에게투여하는양의약 14 배에해당하는양이다. 12. 기타 Porcine circovirus (PCV) 1 과 2 에서유래한 DNA 조각이이약에서검출되었다. 그기원은백신의제조에쓰이는돼지-유래물질이다. PCV-1 과 PCV-2 는사람에서질병을유발하는것으로알려져있지않다. 저장방법 밀봉용기, 2 ~8 에서차광보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 전화 : (02) 331-2000 작성일자 : 2018 년 6 월 26 일 17/17 페이지