Original article J Korean Child Neurol Soc 2017;25(2): pissn eissn 소아환자에서바이러스뇌염의예측인자및예후인자 서울특별시어린이병원소아청소년과 1, 성균관대학교의과대학삼성서울

Original article J Korean Child Neurol Soc 2017;25(2):99-105 pissn 1226-6884 eissn 2383-8973 소아환자에서바이러스뇌염의예측인자및예후인자 서울특별시어린이병원소아청소년과 1, 성균관대학교의과대학삼성서울병원소아청소년과학교실 2, 영상의학과 3 김재연 1 박유진 2 이지원 2 김지혜 3 이문향 2 이지훈 2 Predictive and Prognostic Factors of Viral Encephalitis in Pediatric Patients Purpose: Encephalitis is an inflammation affecting brain parenchyma. At the time of presentation, it may be difficult to differentiate between viral encephalitis and altered mental status or seizures during febrile illness. The aim of the present study is to identify the predictive factors and to determine the prognostic factors of viral encephalitis in children presenting as seizure with fever. Methods: From the retrospective review of the medical records, children with seizures or altered mental status during febrile illness who presented to Samsung Medical Center between January 2008 and May 2013 were included in the study. Results: 81 patients were enrolled in this study (female:male=32:49). The mean age at admission was 4.9±4.3 years (range 0-14 years old). The patients were categorized into two groups according to the clinical diagnosis: (1) Viral encephalitis (VIRAL ENC, n=66), (2) Complex febrile seizures imitating viral encephalitis(c-fs, n=15). The predictive factors of viral encephalitis were focal and/or lateralized abnormalities in electroencephalography (EEG) (P<0.001). Conclusions: EEG can be helpful to predict the viral encephalitis, in pediatric patient who shows delayed restoration of consciousness after seizure during febrile illness. Key Words: Encephalitis, Predictive factor, Prognostic factor, EEG Jaeyeon Kim, MD 1, Yu Gene Park, MD 2, Jiwon Lee, MD 2, Ji-Hye Kim, MD, PhD 3, Munhyang Lee, MD, PhD 2, Jeehun Lee, MD, PhD 2 1 Seoul Metropolitan Children s Hospital 2 Depart ment of Pediatrics and 3 Department of Radiology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of medicine, Seoul, Korea Submitted: 8 May, 2017 Revised: 10 May, 2017 Accepted: 30 May, 2017 Correspondence to Jeehun Lee, MD, PhD Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul, 06351, Korea Tel: +82-2-3410-0910, Fax: +82-2-3410-0043 E-mail: jhlee0101@skku.edu 서론 뇌염은바이러스등의감염원이뇌실질을직접적인침범하거나면역반응이뇌실질을파괴하여신경학적기능이상, 뇌증, 성격의변화, 발열, 발작그리고국소신경학적결손등을나타내는임상증후군이다 1,2). 일반적으로바이러스뇌염의발병률은성인보다소아청소년환자에서높으며, 매년모든연령에서 10 만명당 3-30 명의빈도로발생한다 3,4). 헤르페스바이러스, 진드기또는모기에의해매개되는아르보바이러스 (arbovirus) 그리고비소아마비장바이러스 (non-polio enteroviruses) 는바이러스뇌염의주요원인이며 3), 그중신경세포를선별적으로침범하여신경학적사망률과이환률이높은바이러스는헤르페스바이러스 (three α-herpesviruses), 단순헤르페스바이러스 (human herpes simplex virus) 그리고수두대상포진바이러스 (varicella-zoster virus) 이다 5). 1세미만의연령에서는이후연령에비해뇌염으로인한사망률과심각한후유증이 5배이상인것으로알려져있다 6). 뇌염에의한사망률은 3-15% 정도이며 6,7) 60% 환자에서장기적인장애가발생하는것으로알려져있다 8-10). 소아청소년기뇌염환자들의 Copyright 2017 by The Korean Child Neurology Society

100 Kim JY, et al. Prediction of Viral Encephalitis in Children 예후인자와관련하여많은연구들이보고되었으며불량한예후인자로서낮은연령, 발작, 국소신경학적징후들, 낮은글라스고우혼수척도 (Glasgow coma scale) 점수그리고비정상적인방사선학적소견등이보고되었다 11,12). 또한발작을동반한급성기바이러스뇌증과 N- terminal pro-b-type natriuretic peptide (NTproBNP) 의증가소견이관련성이있다는연구가보고되었다 13,14). 급성열성뇌증 (Acute febrile encephalopathy) 은발열이있으면서발작과의식의변화가나타나는것으로정의된다. 급성열성뇌증의가장흔한원인으로화농성뇌수막염 (36.7%), 급성바이러스뇌염 (28.3%), 뇌말라리아 (21.7%) 등이있다고알려져있으며불량한예후인자로서조절되지않는발작, 8점미만의글라스고우혼수척도점수, 서맥, 쇼크그리고심각한빈혈등이보고되었다 15). 그러나초기에임상적으로발열과함께의식의변화또는발작을보였을경우바이러스뇌염과복합열성경련과같은뇌염유사질환의감별은쉽지않을수있으며, 이에대한연구는적다. 따라서본연구에서는발열을동반한일시적인의식의변화또는발작을보인환자들을대상으로향후바이러스뇌염으로이환될예측인자를확인하고, 소아청소년바이러스뇌염의예후인자를알아보고자하였다. A를포함하고 B 조건중 1가지이상을충족시킬경우바이러스뇌염으로진단하였다.. 나 ) 바이러스원인확인에따른분류바이러스뇌염의원인에따라세군으로분류하였다. (1) 확인된원인균 (confirmed etiology) 은중추신경계내의배양검사, 중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction), 특이항체검사등에의하여확인된경우로정의하였다. (2) 추정되는원인균 (probable etiology) 은살균이되지않은대변, 호흡기혹은소변에서확인된경우또는혈액에서확인된경우그리고전신적반응으로나타난특이항체가확인된경우로정의하였다. (3) 원인미상 (unknown etiology) 인경우는균이확인되지않은경우로정의하였다 16,17). 다 ) 복합열성경련, 뇌증중추신경계감염및염증이배제된경우로서발열이있는상태에서 15 분이상의발작또는장기간발작 (prolonged seizure) 을보인경우, 국소발작또는 24시간이내에반복된발작을보이나발작후의식의회복이지연되는환자인경우를뇌염과유사한증상을보인복합열성경련으로정의하였다. 뇌증은 12 시간이상에서의식이변화한경우로정의하였다. 대상및방법 1. 대상 2008 년 1월부터 2013 년 5월까지 5년간삼성서울병원의응급실을방문한환자중에서 38 이상의발열을동반하면서의식의변화, 성격의변화혹은발작그리고 19 세미만의소아청소년환자들을대상으로후향적연구를시행하였다. 본연구에서는비정상적인신경학적소견, 종양또는다른의학적인질병을동반하고있는환자들의경우는제외하였으며또한생후 6개월미만의영아및퇴원후추적관찰이되지않은환자들도제외하였다. 2. 방법 1) 각그룹간의분류와정의가 ) 임상양상에따른그룹 81 명의환자들을임상진단에따라 (1) 임상적으로바이러스뇌염으로진단된환자군 (VIRAL EMC), (2) 바이러스뇌염과유사한증상을보인복합열성경련환자군 (C-FS) 의두그룹으로분류하였다 (Table 1). (A) 다른선택적대안없이 24 시간이상의의식의변화가동반되는경우 (B) 뇌척수액분석결과다핵구증 (CSF WBC 5/µL) 또는단백의증가 (CSF protein 50 mg/dl), 뇌신경영상에서바이러스뇌염이추정되는경우, 그리고다른원인에의하지않는뇌염과일치하는뇌파의검사소견 (C) 새로발생한국소신경학적소견또는전신및부분발작을보인경우위내용중 A를포함하고 B 또는 C의내용중 2가지이상을충족시킬경우, 혹은 B 또는 C 조건중 3가지이상을충족시킬경우바이러스뇌염으로진단하였으며, 위의조건을충분히충족시키지못하나바이러스뇌염이임상적으로추정되는경우는 2) 평가및추적관찰 가 ) 임상증상및검사소견 환자들의인구학적자료, 임상적특징, 뇌파, 뇌자기공명영상, 바이 러스중합효소연쇄반응 (PCR), 미생물배양검사그리고항체검사들 을의무기록을통하여확인하였다. 나 ) 예후에따른분류 5 년이내외래추적관찰시신경학적검진소견이정상이며정상적 인삶을유지할수있는경우를양호한예후로정의하였다. 사망혹 은운동장애, 인지기능장애, 발달지연으로재활치료중인경우그리 고뇌전증을불량한예후로정의하였다. 3. 통계분석 예측인자와예후인자를확인하기위하여 SPSS ver. 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였다. 통계학적분석은다변량기호논리 학회귀분석 (multivariate logistic regression analysis) 을시행하였으 Table 1. Definition of Clinically Diagnosed with Viral Encephalitis Defining the clinically diagnosed with viral encephalitis Clinically definite encephalitis 1) A. Altered mental status lasting 24 hrs with no alternative cause identified. B. CSF WBC 5/µL or CSF protein 50 mg/dl Neuroimaging suggestive of encephalitis EEG that is consistent with encephalitis and not attributable to other cause C. Generalized or partial seizures not fully attributable to pre-existing seizure disorder; new onset of focal neurologic findings Summation: Unspecified part of A and possible if 2 features from B or C; confirmed if 3 features from B or C Clinically suspected encephalitis 1) A. Altered mental status 12 hrs with no alternative cause identified or seizure B. EEG that is consistent with encephalitis and not attributable to another cause Neuroimaging suggestive of encephalitis Summation: Unspecified part of A and possible if 1 feature from B. CSF, cerebral spinal fluid; WBC, white blood cell; EEG, electroencephalogram.

J Korean Child Neurol Soc 2017;25(2):99-105 101 며 P<0.001 인경우통계적으로유의하다고판정하였다 (IRB No. 2014-12-021). 결과 총 81 명중남자는 49 명, 여자는 32 명이었다. 발병시평균연령은 4.9±4.3 세 ( 범위 0-14 세 ) 였으며, VIRAL ENC ( 임상적으로바이러스 뇌염으로진단된환자군 ) 은 66 명 (81%), C-FS ( 바이러스뇌염과유사 한증상을보인복합열성경련환자군 ) 은 15 명 (19%) 이었다. 1. 임상소견 1) 초기임상양상 초기에발생한임상증상은총 81 명중발작이 (42%) 가장많은부 분을차지하였다. VIRAL ENC 환자들중 2/3 이상이기면 (68%), 혼돈 (19%) 그리고혼미 (13%) 를보였다 (Table 2). 2) 발작의양상 초기임상양상으로총 63 명의환자가발작을보였으며, 이중부분 발작을보인경우는 VIRAL ENC 환자는 39 명 (59%), C-FS 환자는 13 명 (87%) 이었다. VIRAL ENC 환자들중, 5 명이경련중첩증 (status epilepticus) 으로치료받았다. 총 28 명의환자가복합부분발작을보 였으며이중각각멍해보이는발작 (dialeptic seizure), 자동증, 부분 Table 2. Clinical Characteristics, Etiology and Cerebral Spinal Fluid Findings Clinical characteristics Total (n=81) VIRAL ENC (n=66) C-FS (n=15) Age (year)* 4.9±4.3 7.0±4.4 1.4±1.3 Male, n (%) 49 (60) 45 (68) 4 (27) Hospital days 18.9±0.7 22.5±39.7 2.9±1.6 Clinical presentation 1) Seizure, n(%) 34 (42) 19 (29) 15 2) Encephalopathy, n(%) 18 (22) 18 (27) 1)+2), n(%) 29 (36) 29 (44) Etiology Confirmed etiology, n(%) 7 (9) 7 (11) HSV type 1, n 5 Enterovirus, n 2 Probable etiology, n(%) 39 (48) 32 (48) 7 (47) Unknown, n(%) 35 (43) 27 (41) 8 (53) CSF Pleocytosis, n(%) 31 (38) 31 (47) Abnormal CSF protein, n(%) 22 (27) 21 (32) 1 (7) Abnormal CSF glucose ll, n(%) 14 (17) 12 (18) 2 (13) *Mean±standard deviation. Encephalopathy defined as 12hrs altered mental status. pleocytosis was recorded of white blood cell counts were >14 µl in neonates, >10 µl in infants (aged 1 month to 12 months) and >4 µl in all others. Abnormal protein defined as greater than >50 mg/dl; ll Abnormal glucose defined as <60 mg/dl. HSV, herpes simplex virus; CSF, cerebral spinal fluid. 간대발작, 부분강직발작그리고부분강직간대발작이포함되었다 19). 나머지 24 명은부분발작의 2차전신화를보였다. 그리고 1명의간대성근경련발작, 10 명의전신강직또는전신강직간대발작을포함하여총 11 명이전신발작을보였다. 2. 원인균과뇌척수액검사소견전체환자중원인미상의환자가 35 명 (43%) 이었다. 추정되는원인균 (probable etiology) 을가진환자는 39 명 (48%) 이었으며확인된원인균 (confirmed etiology) 을보인환자는 7명 (9%) 이었다. 뇌척수액분석결과총 31 명 (38%) 의환자에서다핵구증 ( 평균, 6/µL, 범위 0-1,210/ µl) 을보였으며 VIRAL ENC 환자의경우 53% 가다핵구증을보이지않았다. 전체환자중 22 명 (27%) 의환자가뇌척수액단백이증가되었으며 ( 평균, 21 mg/dl, 범위 7.8-326.5 mg/dl, 뇌척수액의비정상적인포도당농도는 14 명 (17%) 에서확인되었다 (Table 2). 66 명의바이러스성뇌염환자들중 7명은확인된원인균, 32 명은추정되는원인균이확인되었다. 확인된원인균으로뇌척수액에서장바이러스 (enterovirus) 2명, 그리고제1 형단순헤르페스바이러스 (HSV type 1) 5명이중합효소연쇄반응 (PCR) 으로확인되었다. 추정되는원인균으로장바이러스가 11 명에서확인되었으며그외인플루엔자바이러스 (H1N1), 마이코플라즈마, 수두대상포진바이러스, 헤르페스바이러스, 그리고 parvovirus B19 들이확인되었다. 장바이러스는대변에서중합효소연쇄반응 (PCR) 으로검출되었으며그외바이러스들은호흡기바이러스중합효소연쇄반응 (PCR), 혈청항체분석그리고혈청바이러스중합효소연쇄반응 (PCR) 에의해검출되었다. 전체환자중확인된원인균과추정되는원인균을포함한 13 명의장바이러스뇌염환자들중 6명이 Enterovirus 71 (EV71) 로확인되었다. 3. 뇌파검사총 81 명의환자들중 1명의 VIRAL ENC 환자를제외한 80명이뇌파검사를시행하였다. 53 명 (66%) 은내원 24 시간이내에뇌파검사를실행하였으며나머지 27 명은 24 시간이후에뇌파검사를실행하였다 ( 평균 1.72±1.63 일 ). 소아신경분과전문의가판독하였으며 46명 (58 %) 의환자들은뇌파검사를실행하기전지속되는발작을조절하기위해또는검사진행을위해전처치약을사용하였으며뇌파검사실행전, 투약을받은 8명의 VIRAL ENC 환자들은 (12%) 는 stage 3 비렘수면기 (non-rapid eye movement) 의정상수면뇌파를보였다. 26 명 (40 %) 의 VIRAL ENC 환자에서국소서파 (focal slow) 또는국소모양방전들 (focal epileptic discharge) 이보였으며편측화서파 (lateralized slow) 또는편측화모양방전들 (lateralized epileptic discharge) 은 12 명 (18%), 미만성서파 (diffuse slow) 는 16 명 (25%) 에서관찰되었다. 반면 1명 (7%) 의 C-FS 환자에서국소서파 (focal slow) 또는국소모양방전들 (focal epileptic discharge) 이보였으며그외는정상뇌파소견을보였다. 4. 뇌자기공명영상총 81 명의환자가뇌자기공명영상을시행하였으며확산강조영상 (DWIs) 도동시에시행하였다. VIRAL ENC 의 21 명환자들은대뇌피

102 Kim JY, et al. Prediction of Viral Encephalitis in Children 질에서 T2 강조영상에서음영증가 (T2 high-signal intensity) 를보였다 ; 국소병변 16 명, 미만성병변 5명. VIRAL ENC 의 8명환자가 T2 강조영상의음영증가와확산강조영상의병변이일치하는소견을보였으며추정되는원인균인 6명의 EV71 환자들중 2명의환자들에게서 T2 강조영상의음영증가가경하게증가된소견을보였으며, 확산강조영상 (DWIs) 에서는동일한병변이뚜렷이나타났으며, 겉보기확산계수 (apparent diffusion coefficient) 의값은감소되었다. 5. 치료본기관의치료방침에따라발열을동반하면서의식의저하가지속되거나, 부분발작등을보여바이러스뇌염이의심이되는소아청소년환자들의경우뇌척수액의바이러스중합효소연쇄반응 (PCR) 과세균성배양검사결과를통해바이러스혹은세균감염이확인될때까지항생제및항바이러스제제를사용하였다. 또한장바이러스감염또는치명적인바이러스뇌염이의심되는환자들은면역글로불린을정맥주사로투여하였다. 이후임상양상및최종검사결과에따라치료의지속여부를결정하였으며반복적인발작을보일경우항경련제를구제또는유지약물로사용하였다. 모든환자들은전해질불균형, 혈류역학의불안정, 자율신경계및호흡계의불안정과관련하여집중치료및감시를받았으며 6명의 EV71 뇌염환자들은면역글로블린정맥주사로투여받았다. 이중한명은심근염의징후들을보여지속적으로집중적인활력징후에대한감시가필요하였다. 6. 예후 81 명중 4명의환자를제외한 77명의환자들이 6개월이상추적관찰이가능하였다. 평균추적기간은 361.3±30.4 일이었다. 1명은뇌사상태였으며, VIRAL ENC 의환자들은총 12 명이인지기능장애를보였다. 이중집중력문제 (n=4), 기억력저하 (n=2), 불분명한발음 (n=2), 난폭한행동 (n=3) 그리고정신병 (n=1) 이포함되었다. 반신부전마비 (n=2), 상지또는하지의강직 (n=3), 불안정보행 (n=2) 그리고운동조절실조 (n=1) 를포함한총 8명의운동이상소견이 VIRAL ENC 환자에서확인되었다 (Table 3). 총 15 명의환자가증후성뇌전증으로이행하여평균 2.5 개의항경련제를복용하고있었다. 7. 예측인자와예후인자 1) 예측인자및예후인자 81 명의환자들중뇌자기공명영상, 뇌파그리고미생물학적검사를시행한 80명을대상으로예측인자를분석하였다 VIRAL ENC 환 Table 3. Outcome of the Patients Total (n=77) VIRAL ENC (n=62) C-FS (n=15) Death, n (%) 1 (1) 1 (2) Normal, n (%) 53 (69) 38 (61) 15 Abnormal, n (%) 23 (30) 23 (37) Motor abnormalities, n 8 Cognitive impairments, n 12 Developmental delay, n 3 Symptomatic epilepsy, n (%) 15 (19) 15 (24) 자들중가장흔한뇌파소견은국소서파였으며국소서파또는국소서파가동반된국소모양방전들, 편측화서파또는편측화서파가동반된편측화모양방전들이 C-FS 환자보다유의하게높은빈도로보였다 (P<0.001). 뇌자기공명영상의경우, 국소병변의 T2 강조영상의음영증가가 VIRAL ENC 환자에서 32% 로보였으며이중대뇌피질이가장흔한국소병변이었다. 하지만예측인자로서통계적으로의의는보이지않았다 (Table 4). 그외발생연령및발작의양상, 원인균그리고초기임상증상도통계학적으로유의하지않았다. 총 62 명의 VIRAL ENC 환자가 6개월이상추적관찰이가능하였으며양호한예후는 38명, 불량한예후인경우는 24명이었다. 총 62 명중 15 명이증후성뇌전증으로항경련제를복용중으로확인되었다. 그외국소 T2 강조영상의음영증가및초기임상증상은예후인자로서유의하지않았다. 고찰 본연구는응급실에발열을동반한발작이나의식저하를주된증상 으로내원한환자에서바이러스뇌염의예측인자를확인하고바이러 스뇌염으로확인된환자들의예후인자를알아보고자시행되었다. 열을동반한급성열성뇌증 (Acute febrile encephalopathy) 에관하 여보고된연구는다수있으나 15), 소아청소년환자들을대상으로뇌 염과유사한증상을보인복합열성경련과바이러스뇌염과감별을 알아보고자한연구는드물다. 본연구는발열을동반하면서의식및성격의변화, 발작의증상을 보였던 19 세미만의소아청소년환자 81 명을대상으로분석하였으며 뇌파에서국소혹은편측의이상소견은바이러스뇌염환자들의예측 인자로확인되었다. 초기임상증상으로발작을보였던총 63 명의환 자들의경우 83% 가부분발작을보였으며, 부분발작중멍한양상의 발작 (dialeptic seizure) 이가장흔한형태였다. 각군간에발작의증 상 (semiology) 에는차이가없었으며발작의양상은뇌염발생의예측 인자로서통계학적으로유의하지않았다. 소아청소년기에발생하는뇌염의예후인자는이전연구에서다수 보고되었다 2,8,9,20). 특히발작은불량한예후인자와관련이있는것으 로보고되었으며 8,12,21), 증후성뇌전증으로의이행과연관되는것으로 Table 4. Predictive Factors of Viral Encephalitis VIRAL ENC (n=65) C-FS (n=15) P-value Sex (male), n(%) 44 (68) 4 (27) 0.006 Seizure Partial seizure/generalized seizure, n (%) 57 (88) 15 0.195 EEG Focal or lateralized / Diffuse,n (%) 54 (83) 1 (7) 0.000 Brain MRI Focal T2 high-signal intensity lesions, (%) 39 (60) 2 (13) 0.675 Etiology Confirmed etiology/probable etiology, n (%) 38 (58) 7 (47) 0.643 EEG, electroencephalogram; MRI, magnetic resonance imaging.

J Korean Child Neurol Soc 2017;25(2):99-105 103 보고되었다 22). 본연구에서도 VIRAL ENC 환자에서초기임상증상중발작이가장많은부분을차지하였으며 15 명 (24%) 의 VIRAL ENC 환자가증후성뇌전증환자로이행함을확인할수있었다. 하지만예후인자로서통계학적으로유의한의의는보이지않았다. 임상초기의부분발작들은대뇌피질에국소병변이존재할가능성이높으며이런경우더많은신경학적손상을반영하는것으로알려져있다 10,23). 본연구에서 12 시간이상의식의변화를동반한전신강직간대발작을가진경우뇌자기공명영상소견에서는양측대뇌반구및시상에서 T2 강조영상의음영증가의소견이확인되었다. 이러한소견은뇌의심한손상을반영하는것으로추정된다. 소아청소년들을대상으로시행한연구중바이러스뇌염에서비정상적인영상학적소견은불량한예후인자로서다수보고되었다 21,24). 특히이상소견이많을수록환자의예후에더심각한영향을미치는것으로보고되었으며 24), Wang 등 10) 의연구에서도뇌자기공명영상에서국소병변을가지고있는경우가불량한예후를가지는경향이있다고보고하였다. 본연구에서도바이러스뇌염환자의 1/3 이상뇌자기공명영상에서국소적 T2 강조영상의음영증가를보였으며이들은예후가좋지않았지만통계적으로는유의하지않았다. 또한최근에는바이러스뇌염의경우, 뇌자기공명영상 (conventional MRI) 이초반에는정상일수있어서질병의감별이어려운경우중추신경계의세포변화를감지할수있는섬세한도구로확산강조영상 (DWI) 을사용한사례가많이보고되고있다 20,22,25,26). 특히 EV71 뇌염의경우확산강조영상이더민감하게병변을감지할수있다는내용이많이보고되었다 26-28). 본연구에서도 2명의 EV71 바이러스뇌염환자의경우임상초기에뇌자기공명영상에서각각중뇌와시상에서경미하게국소적 T2 강조영상의음영증가소견을보였으나확산강조영상에서는병변의제한된확산 (restricted diffusion) 과낮은겉보기확산계수 (ADC) 가관찰되어서쉽게감별할수있었다. 이처럼활력징후가불안정한급성뇌증으로방문한환자들을감별해야할경우확산강조영상이최근보고된연구들처럼임상진료함에있어서유용하게도움이될것이라고생각된다 24). 뇌파는뇌염을진단함에있어서폭넓게사용되어왔으며뇌염의예후인자로서도의미를갖는다 4,21). 이전연구에따르면뇌염으로진단된소아청소년환자들의임상양상과뇌파소견이 90% 일치한다고하였으며 21), 뇌파에서국소서파또는국소모양방전들의소견을보인환자들의경우뇌염후뇌전증으로진행될확률이높다고보고되었다 10,21). 본연구에서는국소서파또는국소모양방전들의소견을보인경우예후가좋지않은경향이있었으나통계적으로의의를보이진않았다. VIRAL ENC 환자와 C-FS 환자를비교하였을때 54% (n=60) 의 VIRAL ENC 환자들에게서국소서파또는국소모양방전들의소견을보였으며, C-FS 는 7% (n=1) 가나타났다. 이는초기예측인자로서통계학적으로도의의가있었으며더나아가서임상에서예후인자로사용될수는없으나초기에감별진단시유용한도구가될수있음을시사한다. 본연구에서뇌파검사를진행하기위해불가피하게 41 명의환자들에게전처치약물을사용하였으며그결과 8명의 VIRAL ENC 환자들은 Stage 3 비렘수면기의정상수면뇌파소견을보였다. 이는전처치약물에의한위음성의가능성을제기한다. 뇌파검사시전처치투여 약물들의단점들을보완하기위한연구는적으나 29,30) hydroxyzine, promethazine, melatonin, 그리고 clonidine 을진정효과를유도하기위하여사용했었다는연구들이보고된바있다 31-33). 최근에는 dexmedetomidine 이뇌파소견상최대주파수 (peak frequency) 와진폭 (amplitude) 의변화를적게일으키는것으로보고되었다 29,34). Gold 등 4) 은지속뇌파검사 (continuous EEG) 가소아청소년뇌염환자들에서발작및발작유사증상을분류함으로써치료에도움이될것이라고보고하였다. 뇌파검사에영향을주는전처치약물들의영향을배제하기위해반복적인추적뇌파검사또는지속뇌파검사를시행하는것이도움이될것으로사료된다. 소아청소년연령에서뇌염의원인바이러스는 100 종류이상으로알려져있으나 35) 검사결과에서원인바이러스가확인된경우는많지않았다 36). 비록임상양상과관련하여적절한검사를시행하였더라도 62% 가원인미상이었다는보고가있으며 3,37) 뇌염이의심되었던소아청소년환자들을대상으로 3년간다기관전향연구에서약 30% 의환자들에서원인이밝혀졌다 20). 본연구에서도 27명 (41%) 의 VIRAL ENC 환자들은원인균이검출되지않았으며확인된원인균과추정되는원인균들과비교하였을때예측인자로서통계학적으로의미있게나타나지않았다. 바이러스뇌염환자들의뇌척수액검사소견중다핵구증은뇌염의경과를예측함에있어서의미있는차이가없었다고보고되었으며, 뇌염의예후와도관련성을보이지않았다고보고된바있다 10,39). 본연구에서도 VIRAL ENC환자의뇌척수액의다핵구증이예후인자로서의의를가지지못하였음을확인할수있었다. 반면환자의반이상에서다핵구증을보이지않았는데초기임상증상이나타난시기부터뇌척수액검사까지의시간혹은항생제및항바이러스제제사용으로인한위음성의가능성을제기한다. Michaeli 등 9) 은뇌염을가진소아환자들이주의력결핍 / 과잉행동장애 (50%) 그리고학습장애 (20%) 등의높은발병률을가진다고보고하였으며또한뇌염환자들의전향적연구를통하여집중력 (42%), 행동장애 (27%), 언어장애 (20%) 그리고기억손실 (19%) 등이불량한예후로가장많이보고된바있다 38). 본연구에서도 VIRAL ENC 환자 19% 가인지기능장애를보였으며이중집중력문제 (n=4) 가가장많은부분을차지하였다. 15 명의증후성뇌전증인환자들중 11 명이인지기능장애가같이동반되어나타났다. 이들의비정상적인뇌자기공명영상에서뇌염후대뇌피질의비가역적인손상으로나타난결과라고생각된다 9). 본연구는후향적으로시행된연구라는점과환자들이마지막외래를방문한시점의신경학적상태에따라예후를분류하여추적기간이일치하지않는것이제한점이다. 또한, 모든환자에서예후를평가함에있어서동일한운동기능평가및인지기능검사가시행되지않았던것도제한점이다. 바이러스뇌염의예후인자에관한연구는다수보고되었으나 6,7,11,21) 바이러스뇌염과뇌염유사질환에대하여예측인자를보고한연구는알려진바없으며뇌파가예측인자로서의의를갖는것을확인하였다. 결론적으로응급실방문초기에뇌염또는뇌염과유사한증상을동반한환자의경우뇌파의이상소견이바이러스성뇌염을예측할수

104 Kim JY, et al. Prediction of Viral Encephalitis in Children 있어발열중의식저하를보이거나, 발작후의식의회복이지연되는 환자에서뇌파를조기에시행하고추적검사를시행하는것이바이러 스뇌염을조기에진단하는것에도움이될것으로사료된다. 요약 목적 : 뇌염은바이러스등의감염원이나면역반응이뇌실질을직 접적인침범하여염증이발생하는것으로소아청소년연령에서의발 병률은성인보다많은비율을차지한다. 본연구에서는발열을동반 한일시적인의식의변화또는발작을보인환자들을대상으로바이 러스뇌염의예측인자를확인하고바이러스뇌염의예후인자를알아 보고자하였다. 방법 : 2008 년 1 월부터 2013 년 5 월까지삼성서울병원소아청소년 과를방문한발열을동반한일시적인의식의변화또는발작을보인 81 명을대상으로후향적의무기록을조사하여이들의임상양상과검 사소견등을비교분석하였다. 결과 : 총 81 명중남자는 49 명, 여자는 32 명이었다. 발병시평균연 령은 4.9±4.3 세 ( 범위 0-14 세 ) 였으며, VIRAL ENC ( 임상적으로바이 러스뇌염으로진단된환자군 ) 은 66 명 (81%), C-FS ( 바이러스뇌염과 유사한증상을보인복합열성경련환자군 ) 은 15 명 (19%) 이었다. 뇌파 소견중부분또는편측의이상소견을가진경우 (P<0.001) 가예측인 자로통계적으로의의가있었다. 결론 : 응급실방문초기에뇌염또는뇌염과유사한증상을동반한 환자의경우뇌파의이상소견이바이러스성뇌염을예측할수있어 발열중의식저하를보이거나, 발작후의식의회복이지연되는환자 에서뇌파를조기에시행하고추적검사를시행하는것이바이러스뇌 염을조기에진단하는것에도움이될것으로사료된다. References 1) Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC, Lauring AS, Sejvar J, Bitnun A, et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the international encephalitis consortium. Clin Infect Dis 2013;57:1114-28. 2) Venkatesan A. Epidemiology and outcomes of acute encephalitis. Curr Opin Neurol 2015;28:277-82. 3) Bale JF Jr. Virus and immune-mediated encephalitides: epidemiology, diagnosis, treatment, and prevention. Pediatr Neurol 2015;53:3-12. 4) Gold JJ, Crawford JR, Glaser C, Sheriff H, Wang S, Nespeca M. The role of continuous electroencephalography in childhood encephalitis. Pediatr Neurol 2014;50:318-23. 5) Choi R, Kim GM, Jo IJ, Sim MS, Song KJ, Kim BJ, et al. Incidence and clinical features of herpes simplex viruses (1 and 2) and varicella-zoster virus infections in an adult Korean population with aseptic meningitis or encephalitis. J Med Virol 2014;86:957-62. 6) Rautonen J, Koskiniemi M, Vaheri A. Prognostic factors in childhood acute encephalitis. Pediatr Infect Dis J 1991;10:441-6. 7) Raschilas F, Wolff M, Delatour F, Chaffaut C, De Broucker T, Chevret S, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of a multicenter study. Clin Infect Dis 2002;35:254-60. 8) Fowler A, Stödberg T, Eriksson M, Wickström R. Long-term outcomes of acute encephalitis in childhood. Pediatrics 2010;126: e828-35. 9) Michaeli O, Kassis I, Shachor-Meyouhas Y, Shahar E, Ravid S. Long-term motor and cognitive outcome of acute encephalitis. Pediatrics 2014;133:e546-52. 10) Wang IJ, Lee PI, Huang LM, Chen CJ, Chen CL, Lee WT. The correlation between neurological evaluations and neurological outcome in acute encephalitis: a hospital-based study. Eur J Paediatr Neurol 2007;11:63-9. 11) Klein SK, Hom DL, Anderson MR, Latrizza AT, Toltzis P. Predictive factors of short-term neurologic outcome in children with encephalitis. Pediatr Neurol 1994;11:308-12. 12) Chen YJ, Fang PC, Chow JC. Clinical characteristics and prognostic factors of postencephalitic epilepsy in children. J Child Neurol 2006;21:1047-51. 13) Fukui M, Shimakawa S, Nomura S, Ohba C, Kashiwagi M, Miyamoto R, et al. Serum N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide (NTproBNP) levels are elevated during the acute phase of acute encephalopathy-associated virus infection. J Child Neurol 2015; 30:823-7. 14) Rauchenzauner M, Haberlandt E, Foerster S, Ulmer H, Laimer M, Ebenbichler CF, et al. Brain-type natriuretic peptide secretion following febrile and afebrile seizures - a new marker in childhood epilepsy? Epilepsia 2007;48:101-6. 15) Bokade C, Gulhane R, Bagul A, Thakre S. Acute febrile encephalopathy in children and predictors of mortality. J Clin Diagn Res 2014;8:PC09-11. 16) Britton PN, Dale RC, Booy R, Jones CA. Acute encephalitis in children: progress and priorities from an Australasian perspective. J Paediatr Child Health 2015;51:147-58. 17) Granerod J, Cunningham R, Zuckerman M, Mutton K, Davies NW, Walsh AL, et al. Causality in acute encephalitis: defining aetiologies. Epidemiol Infect 2010;138:783-800. 18) Alper G. Acute disseminated encephalomyelitis. J Child Neurol 2012;27:1408-25. 19) Lüders H, Acharya J, Baumgartner C, Benbadis S, Bleasel A, Burgess R, et al. Semiological seizure classification. Epilepsia 1998;39:1006-13. 20) Flores-Gonzalez JC, Jordan-Garcia I, Turon-Vinas E, Montero- Valladares C, Tellez-Gonzalez C, Fernandez-Carrion F, et al. [Etiology, clinical presentation and outcome of severe viral acute childhood encephalitis (ECOVE study)]. Rev Neurol 2015;61:7-13. 21) Fowler A, Stödberg T, Eriksson M, Wickström R. Childhood encephalitis in Sweden: etiology, clinical presentation and outcome.

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