대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 2008 원발담즙간경변증에서조직학적으로확진된간세포암종 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 하유정 1 박준용 1 박세미 1 김경민 1 표주연 2 박영년 2 한광협 1 A case of hepatocellular carcinoma confirmed histologically in primary biliary cirrhosis You Jung Ha, M.D. 1, Jun Yong Park, M.D. 1, Semi Park, M.D. 1, Kyung Min Kim, M.D. 1, Ju Yeon Pyo, M.D. 2, Young Nyun Park, M.D. 2 and Kwang Hyub Han, M.D. 1 Department of Internal Medicine 1 and Pathology 2, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Primary biliary cirrhosis is a chronic cholestatic autoimmune liver disease characterized by progressive bile duct injury caused by portal and periportal inflammation, resulting in fibrosis and eventual cirrhosis in a significant proportion of patients. Little is known of the incidence, survival, and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis. We report the case of a 68-year-old male with primary biliary cirrhosis who developed hepatocellular carcinoma without hepatitis B or C virus infection. Histological analysis revealed well-differentiated hepatocellular carcinoma. He was treated successfully with percutaneous radiofrequency ablation and has regular follow-up evaluations without recurrence. This is the first case report of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis diagnosed with a liver biopsy in Korea. (Korean J Med 75:S733-S737, 2008) Key Words: Primary biliary cirrhosis; Hepatocellular carcinoma; Liver biopsy 서론원발담즙간경변증은자가면역기전에의해간내담관의점진적인파괴와문맥내염증및섬유화를유발시키는만성담즙정체성간질환으로조직학적으로는소엽내담도 (intralobular bile duct) 에주로림프구에의한파괴와문맥내염증을특징으로하며, 유병률은 10만명당 2.7명에서 40명까지보고되고있다 1). 원발담즙간경변증의자연경과는매우다양하여, 일부환자에서는오랜기간동안무증상으로초기병변을유지하나, 일부에서는짧은기간에병이진행하는양상을보이기도한다. 원발담즙간경변증에서합병증으로간세포암종이발생하는경우는드문것으로알려져있으나 2-4), 일부에서는 C형간염에의한간경변에서의간세포 암종발생률과비슷하다는보고도있다 5). 국내에서는대한간학회에서시행한전국규모의다기관조사자료에의하면전국 228명의환자를추적관찰하였을때 6명 (7.1%) 의환자에서원발성간암이발생하였다 6). 그러나이는주로영상학적검사와간암표지자검사를통한종양진단으로, 국내에서는조직학적으로확진된원발담즙간경변증에서영상학적으로복부전산화단층촬영과간동맥혈관조영술로간세포암종을확진한한증례가있었으나 7), 원발담즙간경변증에서원발성간암이조직검사로확진된보고는아직없었다. 저자들은원발담즙간경변증진단후경과관찰중에간세포암종이발생하여조직학적으로확인한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. Received: 2007. 8. 21 Accepted: 2007. 9. 20 Correspondence to: Kwang Hyub Han, M.D.Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine. 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, 120-752, Seoul, Korea E-mail: gihankhys@yuhs.ac - S 733 -
- 대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 2008 - A B Figure 1. (A) Peritoneoscopic findings: The liver has a nodular surface. (B) Histologically, the liver showing loss and damage of the interlobular bile ducts and duct proliferation (H & E stain, 100). 증례 68세남자환자가 3개월간지속된복부팽만감을주소로내원하였다. 환자는 2002년건강검진상간기능에이상이있다는이야기를듣고시행한검사상항핵항체양성, 항미토콘드리아항체양성으로복강경검사및간조직검사를시행하였다 ( 그림 1). 병리소견상소엽내담도의손상과소실, 비정형담관의증식소견보여 2기원발담즙간경병증진단받았다. 이후환자는 ursodesoxycholic acid를복용하며정기적으로외래추적관찰하던중 2006년 4월약 3개월전부터복부팽만감이지속되어시행한복부초음파검사상제7 분절에 2.5 cm 크기의저음영결절보여이에대한추가적인검사를받고자내원하였다. 음주력은없었으며가족력상특이사항없었다. 진찰소견에서혈압은 135/100 mmhg, 맥박수분당 77회, 호흡수분당 20회, 체온은 36.5 였고, 의식은명료하였으며급성병색을보이지는않았다. 결막및공막은정상이었으며경부진찰상만져지는종물은없었다. 흉부청진상호흡음은정상이었고, 심음도정상이었다. 복부진찰상우측상복부에서간이 2횡지크기로촉지되었으며압통이나반사통은없었다. 말초혈액검사상백혈구 4,700/uL ( 과립구 65.3%), 혈색소 13.7 g/dl, 혈소판 72,000/uL이었다. 생화학검사상 AST 62 IU/L, ALT 56 IU/L, alkaline phosphatase 200 IU/L, 총단백 6.8 g/dl, 알부민 3.3 g/dl, 총빌리루빈 1.7 mg/dl, γ-gtp 114 IU/L이었다. 혈액응고검사상프로트롬빈시간은 11.3초 (INR=0.89) 이었다. HBsAg 음성, anti-hbs 양성이었으며, anti- HCV는음성이었다. 알파태아단백은 4.34 ng/ml, PIVKA II는 16 mau/ml 였다. 항미토콘드리아항체양성, 항핵항체 1:40 양성소견을보였으며 R15은 33.4% 이었다. 단순흉부 X-선검사와심전도는정상소견을보였으며, 복부초음파검사상간경변소견과비장비대 (13 cm), 소량의복수, 그리고제7 분절에저음영의경계가불분명한 2.5 cm 크기의결절이관찰되었다. 간자기공명영상을촬영하였고, 7번분절에 2.7 cm 크기의과혈관성의결절이관찰되었으나이형성결절과감별진단이필요하였다. 조직학적인진단을하고자초음파하간생검을시행하였고, 조직소견상핵의밀도가정상의 2배이상이며핵의이형성은아주뚜렷하지않은 Edmondson-Steiner grade I의분화도가좋은간세포암종에합당한소견을보였고, 주변간조직은광범위한결절과섬유화가진행된원발담즙간경변증 4기소견을보였다 ( 그림 2). 간세포암종에대한치료로수술은환자의간기능저하로시행하지못하고간동맥혈관조영술을시행하였으나명확하게조영증강되는종양은관찰되지않았다 ( 그림 2). 이에제7분절의간세포암종에대하여경피적고주파열절제술을시행하였다. 간세포암종진단후 12개월째시행한간복부전산화단층촬영상재발의증거없었으며현재외래에서정기적인추적관찰중이다 ( 그림 3). 고찰원발담즙간경변증은만성적으로진행하는담즙정체성간질환으로항미토콘드리아항체양성을특징으로한다. - S 734 -
- 하유정외 6 인 : 원발담즙간경변증에서진단된간세포암종 - A B C D Figure 2. Imaging study of HCC (A) The abdominal ultrasound shows a single 2.5-cm ill-defined hypoechoic nodule in S7. (B) Liver MRI: The gadolinium-enhanced view shows a 2.7-cm minimally hypervascular nodule in the right posterior liver. (C) Hepatic angiography showed no evidence of a tumor or HCC lesion in the AVM area. (D) The liver biopsy revealed well-differentiated hepatocellular carcinoma (H & E stain, 200). 중년여성에서주로호발하며병인은아직확실하지않으나세포면역과체액면역이모두관여하는것으로알려져있다. 이는점진적인담도의손상과담도주변의염증으로인해점차섬유화가진행되고결국에는간경변으로진행하게된다 2, 8). 원발담즙간경변증에서합병증으로나타날수있는간세포암종의발생률은 0.34% 에서 3.6% 까지다양하게보고되고있다 2-5, 9, 10). 몇몇연구에서는원발담즙간경변증에서합병증으로간세포암종이발생하는경우가드물다고보고하고있는데 2-4), Rahman 등 11) 은다른원인에의한간경변증보다원발담즙간경변증에서는간세포의재생능력 (regenerative feature) 이덜일어나기때문에원발담즙간경변증에서간세포암종의발생이적을것이라고주장하였다. 반면일부보고에서는원발담즙간경변증에서간세포암종의발생위험이낮지않다고보고하고있고 5, 9, 10), Caballeria 등은조직학적으로진행된 (3기나 4기 ) 원발담즙간경변증에서간세포암종의발생률은 C형간염에의한간경변에서의간세포암종발생률과비슷하다고보고한바있다. 원발담즙간경변증에서원발성간암발생의위험인자로는진행된병리병기 9), 남성 9, 12), 흡연력 4), C형간염과의중복 4) 등이알려져있다. Jones 등 9) 은전체원발담즙간경변증에서간세포암종의발생률은 2.4% 정도이나조직학적으로 3/4기 - S 735 -
- 대한내과학회지 : 제 75 권부록 3 호 2008 - 이질환의합병증으로나타날수있는간세포암종에대하여얼마나자주어떤방법으로검사해야하는지는아직까지정립된바없으나, 원발담즙간경변증환자에서특히위험인자가동반된경우에는주의깊은추적관찰이필요할것이다. 요 약 저자들은원발담즙간경변증으로정기적인외래추적관찰중저음영의결절이관찰되어간조직검사를시행, 조직학적으로원발성간암을진단하고고주파열치료후완전관해상태로유지중인 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 중심단어 : 원발담즙간경변증 ; 간세포암종 ; 간생검, Figure 3. Follow-up CT shows post-radiofrequency ablation status with no recurrent lesion. 로진행된원발담즙간경변증에서는 5.9% 로간세포암종발생이증가한다고보고하였다. Suzuki 등 13) 이시행한환자- 대조군연구에서는고령, 남성, 수혈받은과거력, 간문맥고혈압의임상적인증후가있을경우를간세포암종이발생할고위험군으로보고한바있다. 본환자의경우는위에언급된인자중고령, 남성, 간문맥고혈압, 조직학적으로 4기로진행된간경변의위험인자가있었고, C형간염, 흡연력, 수혈의과거력등은없었다. 원발담즙간경변증환자에서간세포암종의조기진단을위한선별검사의필요성과검사시행간격, 검사방법등을어떻게할것인가는아직확립되어있지않다 9). 하지만위에언급한위험인자가있는경우에는선별검사에대해더욱관심을기울일필요가있을것으로생각된다. 원발담즙간경변증에서발생한간세포암종의치료는다른간경변증에서발생한간세포암종의치료와크게다르지않으나간경변증이진행된상태에서간세포암종이발견되는경우가많아서저하된간기능으로인해수술적인치료가쉽지않은경우가많다. 따라서경피적에탄올주입술이나고주파열절제술과같은같은국소적치료나경간동맥화학색전술등이많이시행되고있다. 본증례에서는간기능이불량하여수술적절제가용이하지않았으며, 혈관조영술에서조영되는종양이없었고, 경피적으로접근이가능하여고주파열절제술을시행하였다. 원발담즙간경변증은우리나라에서는매우드문질환으로알려져있으나최근그진단이증가하고있는추세에있다. REFERENCES 1) Kim WR, Lindor KD, Locke GR 3rd, Therneau TM, Homburger HA, Batts KP, Yawn BP, Petz JL, Melton LJ 3rd, Dickson ER. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community. Gastroenterology 119: 1631-1636, 2000 2) Dickson ER, Fleming CR, Ludwig J. Primary biliary cirrhosis. Prog Liver Dis 6:487-502, 1979 3) Wakai T, Shirai Y, Tsukada K, Aono T, Kurosaki I, Hatakeyama K. Hepatocellular carcinoma associated with precirrhotic primary biliary cirrhosis successfully treated by a right hepatic lobectomy: report of a case. Surg Today 26:723-726, 1996 4) Floreani A, Baragiotta A, Baldo V, Menegon T, Farinati F, Naccarato R. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary biliary cirrhosis. Hepatology 29:1425-1428, 1999 5) Caballeria L, Pares A, Castells A, Gines A, Bru C, Rodes J. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis. Am J Gastroenterol 96:1160-1163, 2001 6) Chon CY. Primary biliary cirrhosis in Korea. Korean J Hepatol 10:53-54, 2004 7) Lee JS, Seo KD, Kang DH, Song GA, Cho M, Yang US. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: a case report. Korean J Hepatol 6:519-523, 2000 8) Talwalkar JA, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 362:53-61, 2003 9) Jones DE, Metcalf JV, Collier JD, Bassendine MF, James OF. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis and its impact on outcomes. Hepatology 26:1138-1142, 1997 10) Nijhawan PK, Therneau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 29:1396-1398, 1999 11) Rahman SM, Itakura H, Motoda A. Regenerative pattern of - S 736 -
- 하유정외 6 인 : 원발담즙간경변증에서진단된간세포암종 - liver cells in primary biliary cirrhosis, alcoholic cirrhosis, posthepatitic cirrhosis (HBV-related) and hepatocellular carcinoma: comparative analysis by computerized morphometry. Pathol Int 46:267-273, 1996 12) Shibuya A, Tanaka K, Miyakawa H, Shibata M, Takatori M, Sekiyama K, Hashimoto N, Amaki S, Komatsu T, Morizane T. Hepatocellular carcinoma and survival in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 35:1172-1178, 2002 13) Suzuki A, Lymp J, Donlinger J, Mendes F, Angulo P, Lindor K. Clinical predictors for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 5:259-264, 2007 - S 737 -