대한내과학회지 : 제 69 권부록 3 호 2005 그레이브스씨병 (Graves disease) 환자에서수질암 (medullary thyroid carcinoma) 이동반된 1예 연세대학교의과대학내과학교실, 외과학교실 2, 병리학교실 3 공지현 김철식 조민호 안철우 김경래 장항석 2 홍순원 3 =Abstract= A case of medullary thyroid carcinoma associated with Graves disease Jee Hyun Kong, M.D., Chul Sik Kim, M.D., Min Ho Jo, M.D., Chul Woo Ahn, M.D., Kyung Rae Kim, M.D., Hang Seok Jang, M.D. 2, and Soon Won Hong, M.D. 3 Departments of Internal Medicine, General Surgery 2, Pathology 3, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea It is believed that Graves disease is associated with an increased prevalence of thyroid carcinoma, but the reported incidence is variable, ranging between 0% and 9.8% generally of differentiated thyroid carcinoma type. The majority of thyroid carcinomas in patients with Graves disease are papillary, followed in frequency by follicular carcinoma. Medullary thyroid carcinoma in combination with Graves disease appears to be very rare. To our knowledge, only 11 cases have been described in which medullary thyroid carcinoma associated Graves disease and all of them, at foreign countries. So we experienced medullary thyroid carcinoma associated Graves disease, we report this case with review of literature.(korean J Med 69:S851-S855, 2005) Key Words : Medullary thyroid carcinoma, Graves disease 서론 그레이브스씨병은갑상선암의유병율을증가시킨다고생각되어져왔다 1). 이것은갑상선자극호르몬 (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) 이갑상선의정상세포의성장을촉진할뿐만아니라암세포를포함한종양세포의생성과성장에관여하고 2), 그레이브스씨병환자에게서높은빈도로나타나는갑상선자극항체가 TSH와일부유사한기능을가지는것과관계가있을것이라는보고 3) 가있으나이러한관계는아직완전히규명되지는못 접수 : 2004년 9월 30일 통과 : 2004년 10월 22일 교신저자 : 김경래, 서울시강남구도곡동 146-92, 영동세브란스병원내과 (135-270) E-mail : kimkr96@yumc.yonsei.ac.kr 했다. 갑상선기능항진증의원인중가장많은그레이브스씨병 (Graves disease) 환자에게서보고된갑상선암의유병율은 0~9.8% 까지다양하게보고되고있다 4). 그중유두암이가장많고, 그다음이여포암이며, 수질암은매우드물게동반되는것으로알려져있다 5). 최근 Habra 등 4) 이보고한바에의하면외국에서그레이브스씨병환자에서수질암이동반된증례가 11예보고되었으나국내에서는아직보고된바가없다. 따라서저자들은그레이브씨병환자에서수질암으로전갑상선절제술을시행한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고 -S 851 -
대한내과학회지 : 제 69 권부록 3 호 2005 하는바이다. 증례 54세여자가갑상선결절을주소로내원하였다. 환자는과거력상고혈압, 결핵, 간염의병력은없었으며, 내원 2년전당뇨병을진단받았으나, 내원 1주일전부터 glimepiride 2 mg을복용하기시작하였다. 환자는내원 15개월전, 체중감소, 전신쇠약감, 심계항진, 불안함을주소로타병원에내원하여검사한결과, T 3 3.16 ng/ml (0.76-1.9), ft 4 4.08 ng/dl (0.89-1.78), TSH 0.01 μ IU/mL (0.3-6.05) 이고, TSH-R-Ab (Thyroid Stimulating Hormone Receptor Antibody) 131.90 U/L (normal <9 U/L) 로그레이브스씨병을진단받았다. 이후환자는 methimazol 과 synthyroid를약 1년정도복용하면서지내던중환자의전신쇠약감이지속되어시행한갑상선초음파결과갑상선우하엽에결절이발견되었으며, 미세침흡인생검술을시행한결과비정형세포가관찰되어본원으로전원되었다. 음주및흡연력은없었으며가족력상특이사항은없었다. 환자는전신무력감, 소화불량외에특이소견관찰되지않았으며전신신체검사결과혈압은 110/70 mmhg, 심박수는분당 88회, 호흡수는분당 12회, 체온은 36.0 였다. 키는 162 cm, 몸무게는 63 kg였으며, 만성병색을보였고, 갑상선은커져있지않았으며, 우측갑상선에서약 1 cm의비교적딱딱한유동성의결절이촉지되었다. Figure 1. Thyroid Utrasonomgram shows 1.32 cm sized ill-defined hypoechoic mass at right thyroid gland. 액와부, 서혜부에촉지되는림프절은없었고, 청진상호흡음은깨끗하였으며심잡음은들리지않았다. 검사실소견에서혈액검사상백혈구 6,680/mm 3, 혈색소 14.6 g/dl, 헤마토크릿 45.3%, 혈소판 248,000 /mm 3 였고, 혈청생화학검사에서 calcium 9.3 mg/dl, inorganic phosphate 4.0 mg/dl, protein 8.0 g/dl, albumin 4.5 g/dl, alkaline phosphatase 141 IU/L, total bilirubin 0.5 mg/dl, BUN 6.8 mg/dl, creatinine 0.7 mg/dl, SGOT 17 IU/L, SGPT14 IU/L였다. 갑상선기능검사에서 ft 4 1.5 ng/dl (0.8-1.7), TSH 4.11 μiu/ml (0.86-4.69) 이었 A B Figure 2. Histologic findings of thyroid gland; (A) An ill defined main mass reveals predominant amorphous pinkish material with solid and infiltrative tumor cell proliferation (H&E 40). (B) The tumor cells are immuno-reactive for calcitonin (Calcitonin 200). -S 852 -
- 공지현외 6 인 : 그레이브스씨병 (Graves disease) 환자에서수질암 (medullary thyroid carcinoma) 이동반된 1 예 - 고, thyroglobulin antigens 4.9 ng/ml (0-30), antithyroidperoxidase antibodies 858.0 IU/mL (0-35), antithyroglobulin antibodies 140.0 IU/mL (0-40) 이었다. 심전도상정상동율동을보였으며단순흉부방사선검사도정상이었다. 외부에서시행한갑상선초음파검사에서갑상선우하엽에경계가불분명한약 1 cm의저에코의결절이보였으며 ( 그림 1), 본원에서시행한경부컴퓨터단층촬영에서는비균일하게조영증강되고크기가경도로증가한갑상선및양쪽목정맥주위의몇개의림프절만관찰되었으며외부초음파에서관찰되었던결절은관찰되지않았다. 환자는전갑상선절제술및중앙경부림프절절제술을시행받았으며, 조직병리결과우하엽에 1.2 1.2 cm 크기의경계가분명한결절이있었고, 주변림프절 9개중 2개에전이되어있었으며, 현미경소견상 congo-red에염색되는비정형의물질, 즉아밀로이드와함께 calcitonin 과 chromogranin, 그리고 carcinoembryogenic antigen (CEA) 에대한면역조직화학염색결과모두양성이고 CK19는음성이어서수질암으로진단하였다 ( 그림 2). 수술한달후시행한 ft 4 2.0 ng/dl, TSH 0.14 μ IU/mL, calcitoin 8.9 pg/ml (0~10), 그리고 CEA 9.7 ng/ml (0~5) 이었다. ipth는 58.5 pg/ml (13-104) 으로정상범위였고, calcium 9.3 mg/dl inorganic phosphate 4.0 mg/dl으로모두정상이었다. 양전자방사단층촬영 (Positron Emission Tomography scan) 결과갑상선부근에수술로인한변화로보이는경도의 fluorodeoxyglucose (FDG) 섭취외에특이소견은없었다. 환자는수술후퇴원하여현재는외래에서추적관잘중이다. 고찰그레이브스씨병환자에게서갑상선암이발견되었던빈도는 0~9.8% 까지다양하게보고되고있다 4). Cantalamessa 등 6) 은그레이브씨병환자 315명에서초음파검사결과 8 mm 이상의결절이발견된것이 33% 이며이중촉지되는것은 14% 이라고하였다. 여러보고에서그레이브스씨병에서갑상선암의유병율이증가하지만, 특히촉지되는결절이있을경우유병율이더증가한다고한다 7). 그레이브스씨병환자에서갑상선암의유병율이높은것은갑상선자극호르몬이갑상선의정상세포의성장을촉진할뿐만아니라암세포를포함한종양세포의생성과성장에관여하고 2), 그레이브스씨병환자에 게서높은빈도로나타나는갑상선자극항체가 TSH와일부유사한기능을가지는것과관계가있을것이라는보고 3) 가있으나정확한기전에대해서보고된바는없다. 그레이브스씨병환자에게서동반되는암중가장많은것은유두암이며, 그다음이여포암이고, 수질암은매우드물다 5). 외국에서는그레이브스씨병환자에서수질암이동반된증례가 11예보고되었으나 4) 저자가확인한바로는국내에서는아직보고된바가없다. 수질암은모든갑상선암의 8.7% 를차지하며, 이중 77.6% 는산발적으로발생하고평균발병나이는 46세이나, 나머지수질암은 MEN2-A, MEN2-B 를동반하고평균발병나이는각각 32세, 25세이다 8). 그레이브스씨병과동반된수질암에서는 MEN2와관련된증례는한예도없었다 4). 본증례에서도특별한과거력및가족력없으며, 수술후에시행한 PTH 및 calcium 모두정상이고양전자방사단층촬영결과수술부위에경도의 FDG 획득외에특이소견없어, MEN2의증거는없었다. 미세침흡인생검술은갑상선결절의유용한진단방법이다. 그러나수질암의초기에는미세침흡인생검술로진단하기어려우며, 오히려혈청칼시토닌이더유용한것으로알려져있다 9). 본증례에서도외부에서시행한미세침흡인생검술결과, 조직은확인할수없었으나비정형세포외에수질암을의심할만한증거는없었다. 이런이유로갑상선결절이있을경우혈청칼시토닌검사를권하기도한다 9). 그러나갑상선결절의높은유병율에비해수질암의유병율은매우낮으며 10), 폐암 11), 유방암 12), 췌도세포종 13), 크롬친화세포종 14), 신경내분비종 (neuroendocrine tumor) 15) 등다른여러질병에서혈청칼시토닌이올라가있는경우가있으며, 갑상선기능항진증및갑상선기능저하증에서도정상인에비해혈청칼시토닌이높게측정된다고한다 16). 따라서갑상선결절이있을때혈청칼시토닌을일상적으로측정하는겻은, 경제적으로낭비일뿐아니라위양성일경우불필요한갑상선절제술을시행할수있으므로, 불필요할것으로생각된다. 수질암에서가장효과적인치료는병변을완전히제거하는것이다. 전갑상선절제술과중앙경부림프절절제술이가장기본이되는수술방법 17) 이나, 수술전병기에따라수술의범위가달라질수있으며, 따라서수술전정확한검사가이루어져야한다. 수술후잔여병변이 -S 853 -
- 대한내과학회지 : 제 69 권부록 3 호 2005 - 의심될경우방사선치료가효과적이며, 특히동측림프절의전이가있을경우국소재발을유의하게감소시킨다 18). 수질암의 5년생존율은 72%, 10년생존율은 56% 이다 17). MEN2와동반되거나가족성수질암일경우산발적으로발생한수질암보다예후는더좋다. 단변량분석에서좋은예후를나타내는경우는성별이여자인경우, 수술받은나이가어릴경우, 종양의크기가 10 cm 이하인경우, 림프절에병변이없는경우, 병기가낮을경우 ( 병기 I, II), 수술적으로병변이완전히제거가되었을경우, 그리고수술전 CEA가정상이었을경우이다. 다변량분석에서연구마다생존율에영향을마치는요인이다르나전이여부 ( 특히전이가있는환자의경우 ) 가장중요하다 19). 본증례의경우, 환자의성별이여자이고종양의크기가 1.2 cm 1.2 cm로 10 cm 이하이나, 수술받은나이가 54세이고병기가 III이며, 수술적으로완전히제거가되었다하더라도림프절 2개에전이가되었으므로주의깊은추적관찰이필요할것으로생각된다. 요약 본저자들은 54세여자환자가그레이브스씨병으로치료받던중발견된갑상선결절을주소로내원하여, 수질암으로전갑상선절제술및중앙경부림프절절제술을시행받은증례를경험하였기에문헌보고와함께보고하는바이다. 색인단어 : 갑상선수질암, 그레이브스씨병 REFERENCES 1) Wahl RA, Goretzki P, Meybier H, Nitschke J, Linder Roher HD. Coexistence of hyperthyroidism and thyroid cancer. World J Surg 6:385, 1972 2) Mazzaferri EL. Thyroid cancer and Graves' disease J Clin Endocrinol Metab 70:826-829, 1990 3) Tramontano D, Moses AC, Ingbar SH. The role of adenosine 3', 5-mono-phophate in the regulation of receptors for thyrotrophin and insulin-like growth factor I in the FRTL-5 rat thyroid follicular cell. Endocrinollogy 122:133-136, 1988 4) Habra MA, Hijazi R, Verstovsek G, Marcelli M. Medullary thyroid carcinoma associated with hyperthyroidism: a case report and review of the literature. Thyroid 14:391-396, 2004 5) Brandle M, Galeazzi RL, Diener PA, Schmid C. Medullary thyroid carcinoma in Graves' disease. Clin Endocrinol 50:545-546, 1999 6) Cantalamessa L, Baldini M, Orsatti A, Meroni L, Amodei V, Castagnone D. Thyroid nodules in Graves disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern Med 159:1705-1708, 1999 7) Belfiore A, Garofalo MR, Giuffrida D, Runello F, Filetti S, Fiumara A, Ippolito D, Vigneri R Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 70:830-835, 1990 8) Saad MF, Ordonez NG, Rashid RK, Guido JJ, Hill CS Jr, Hickey RC, Samaan NA. Medulaary carcinoma of thyroid: a study of the clinical features and prognostic factors in 161 patients. Medicine 63:319-342, 1984 9) Hahm JR, Lee MS, Min YK, Lee MK, Kim KW, Nam SJ, Yang JH, Chung JH. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid disease. Thyroid 11:73-80, 2001 10) Ozgen AG, Hamulu F, Bayraktar F, Yilmaz C, Tuzun M, Yetkin E, Tuncyurek M, Kabalak T. Evaluation of routine basal serum calcitonin measurement for early diagnosis of medullary thyroid carcinoma in seven hundred seventy-three patients with nodular goiter. Thyroid 9:579-582, 1999 11) Hansen M, Hammer M, Hummer L. ACTH, ADH, and calcitonin concentrations as markers of response and relapse in small cell carcinoma of lung. Cancer 46:2062-2067, 1980 12) Coombes RC, Easty GC, Detre SI, Hillyard CJ, Stevens U, Girgi SJ, Galank LS, Heywood L, Macintyre I, Neville AM. Secretion of immunoreactive calcitonin by human breast carcinomas. Br Med J 4:197-199, 1975 13) Asa SL, Kovacs K, Killinger DW, Marcon N, Platts M. Pancreatic islet cell carcinoma producing gastrin, ACTH, alpha-endorphin, somatostatin and calcitonin. Am J Gastroenterol 74:30-35, 1980 14) Viale G, Dell'Orto P, Moro E, Cozzaglio L, Coggi G. Vasoactive intestinal polypeptide-, somatostatin-, and calcitonin-producing adrenal pheochromocytoma associated with watery diarrhea (WDHH) syndrome: first case report with immunohistochemical findings. Cancer 55:1099-1106, 1985 15) Sano T, Saito H, Yamasaki R, Hamaguchi K, Ooiwa K, Shimoda T, Hosoi E, Saito S, Hizawa K. Immunoreactive somatostatin and calcitonin in pulmonary neuroendocrine tumor. Cancer 57:64-68, 1986 -S 854 -
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