online ML Comm 생물정신의학 Vol. 15, No. 1, February 2008 원저 일지역사회거주치매의심노인에서 Apolipoprotein E ε4 와인지기능간의연관성 * 문석우 1) 서정석 1) 남범우 1) 최진영 2) 이창훈 3) 박경운 4) 김기웅 5) An Association Between Apolipoprotein E ε4 and Cognitive Function in Community-Dwelling Elders with Questionable Dementia * Seok Woo Moon, M.D., Ph.D., 1) Jeong Seok Seo, M.D., Ph.D., 1) Beom Woo Nam, M.D., Ph.D., 1) Jin Young Choi, M.D., Ph.D., 2) Chang Hoon Lee, M.D., Ph.D., 3) Kyoung Un Park, M.D., Ph.D., 4) Ki Woong Kim, M.D., Ph.D. 5) ABSTRACT bjectives:it O was the aim of the present paper to examine the impact of the apolipoprotein E(APOE) ε4 on cognitive performance in community-dwelling elderly samples with questionable dementia. Methods:Total 295 samples who were diagnosed with questionable dementia in the recent year and completed the Korean version of the Consortium Establish a Registry for Alzheimer s Disease(CERAD-K) neuropsychological assessment protocol, were recruited. The CDR test established score of 0.5. Genomic DNA was extracted from the venous blood and APOE genotyping was done in this group. Their cognitive performance was compared by the occurrence of the APOE ε4 allele. Results:The impact of ε4 allele was significant in the Word List Recall Test(WLRT, F=4.511, df=1, p= 0.035). The young-old group aged 75 years and under had a significantly lower performance on the Word List Recall Test(WLRT, F=5.090, df=1, p=0.015), but the old-old group over 75 years of age had not significantly different performance on the all the item of tests in ε4+ allele group. * 본논문은 2007 년도건국대학교학술진흥연구비지원에의한논문임. 1) 건국대학교의학전문대학원충주병원정신과학교실 Department of Neuropsychiatry, School of Medicine Kunkuk University, Chungju Hospital, Chungju, Korea 2) 건국대학교의학전문대학원충주병원신경과학교실 Department of Neurology, School of Medicine Kunkuk University, Chungju Hospital, Chungju, Korea 3) 건국대학교의학전문대학원충주병원진단검사의학과학교실 Department of Laboratory Medicine, School of Medicine Kunkuk University, Chungju Hospital, Chungju, Korea 4) 서울대학교의과대학분당병원진단검사의학과학교실 Department of Laboratory Medicine, Seoul National University College of Medicine, Bundang Hospital, Seongnam, Korea 5) 서울대학교의과대학분당병원정신과학교실 Department of Neuropsychiatry, Seoul National University College of Medicine, Bundang Hospital, Seongnam, Korea 교신저자 : 김기웅, 463-707 경기도성남시분당구구미동 300 전화 ) (031) 787-7432, 전송 ) (031) 787-4058, E-mail) kwkimmd@snu.ac.kr - 5 -
Conclusion:The conclusion to be drawn here is that community-dwelling elderly samples with ε4 allele in questionable dementia had a significantly lower performance on the Word List Recall Test in the CERAD-K neuropsychological test batteries and the effect was prominent in the young-old age group. KEY WORDS:CDR Apolipoprotein E CERAD-K Neuropsychological test. 서론 APOE 는 ε2, ε3, ε4 의세가지주된대립유전자들로되어있으며여섯가지의서로다른유전형 (ε2/2, ε2/3, ε3/3, ε2/4, ε3/4, ε4/4) 으로나뉜다. 1) 서양인에서의 APOE ε 대립유전자의발현빈도 (frequency) 은 ε3 가 78% 로가장높고 ε4 는 15% 정도이며, ε2 의발현빈도는 7% 이내로매우낮고, 동양인의 ε4 발현빈도는구미에비해서낮은것으로알려져있다. 2) ε4 는 APOE 의신경세포보호기능정도가낮아서신경세포의퇴행방지를어렵게하는것으로알려져있는데, 3) Alzheimer s disease(ad) 의경우 ε4 대립유전자빈도는 40% 정도로정상에비하여약3배정도높다. 4) 이렇듯 ε4 대립유전자는다양한인종에서 AD 의확립된위험인자로알려져있으며 AD의발병연령을낮추고유병기간도길게하는것으로알려져있다. 5) 나이가들어갈수록이들 ε4 를가지고있을확률이줄어드는데. 이는 ε4 를가지고있는경우가아닌경우보다사망률이높다는것을말해주기도하며 ε4 대립유전자존재여부가 AD에대한위험뿐만아니라전체지단백과저밀도지단백수준을높이고동맥경화, 관상동맥질환, 심근경색, 허혈성뇌졸중등의위험도증가시키기때문인것으로볼수도있다. 6) 백인의예에서 ε4/4를가진경우에 AD의위험이 ε3/3에비하여 15배높았고 ε3/4 의경우에는 3배높은데, 이런증가는 40~90 세까지모든연령군에서발견되었으나 70세이후에는효과가감소한다고보고된바있다. 5) 또한 ε4 대립유전자는 55~ 75세사이에진단되는 AD 환자에서최대의효과를발휘한다는보고 7) 에서보이듯이고령으로갈수록 ε4 의효과가감소하는것과관련이있을것으로보인다. APOE ε4 대립유전자는연령과더불어서만발성 (late onset) AD의가장높은위험인자중의하나이고치매의발병연령에도영향을미친다. ε4 대립유전자동형접합체 (homozyote) 일경우에는평균발병연령이 68.4 세, 이형접합체 (heterozygote) 일경우에는 75.5 세, 둘다 ε4 가아닐경우에는 84.3 세로보고된바있다. 8) 75세이하의정상노인을대상으로하는몇몇연구에서 ε4 대립유전자를가지고있는대상자들에서그렇지않은군에비하여다양한기억검사및학습검사들에서더좋지않은수행을보였다. 정상노인들을대상으로한전향적연구에서 ε4 를가진경우에인지손상이나학습능력의저하가더심하다고보고 9) 도있으나 ε4 가존재하여도인지기능의차이가없다는보고 10) 도있다. 전술한바와같이 APOE ε4 대립유전자존재여부가 AD에미치는영향에대한연구는어느정도확인된바있고정상인을대상으로한평가들도있으나 CDR 0.5 인대상군들에서 APOE ε4 대립유전자가신경심리검사에어떤방식으로영향을미치는지알아보는연구는경도인지장애 (MCI) 를대상으로한연구를포함한다고하더라도지금까지시행된바가없었다. 따라서정상과 AD의중간이라고할수있는중간단계에서어떤결과를보일것인가에대한의문이생겨, MCI 에가깝고객관적으로점수화된 CDR 0.5 치매의심군 (questinable dementia, QD) 집단에서 ε4+/- 여부가신경심리검사결과에영향을미치는지, 영향을미친다면신경심리검사각영역에어떤양상으로영향을미치는지알아보기위하여본연구를시행하게되었다. 방법 1. 대상군의선정및방법경기도지역에거주하는 60~90 세에해당하는노인집단을대상으로 CDR 검사를시행하여 CDR 0.5 이며뇌혈관질환의병력이없었고숙련된정신과의사가 CERAD- K 임상평가집 11) 을시행하여치매로진단되지않았고우울평가에서주요우울장애가없었으며 MHIS 12) 점수가 3 점이하인대상들을연구에포함시켰다. 최종적인대상들은 295명이었으며나이를기준으로두군으로나누었 - 6 -
는데, 75세이하는 young-old 로 76세이상은 oldold 으로분리하는분석을시행하였다. 섬망이나혼돈, 기타의식장애의증거가있을경우, 파킨슨병, 뇌졸중, 종양, 정상뇌압수두증등의신경학적질환이있을경우, 심각한뇌혈관성병리의증거가있을경우는배제되었다. 2. 유전자형결정 1) 검체정맥을통해채취한전혈의백혈구에서추출한 genomic DNA 를사용한다. EDTA 시험관을이용하여전혈을채취한후 genomic DNA를추출한다. 2) PCR-RFLP 방법 13) (1) PCR 반응혼합물 Genomic DNA 200ng, 각 primer(biotech) 10pmol/ μl, 각 dntp(pharmacia) 200μM, Taq polymerase 0.04U/μl, MgCl 2 2.5mM, 20% glycerol 10μl, 10X PCR buffer(tris 100mM, ph 8.3, KCl 500mM) 5μl 를증류수 20μl와혼합하여최종반응량을 50μl로만든다. (2) Primer Forward primer 는 5 -TCCAAGGAGCTGCAGGC- GGCGCA-3, reverse primer는 5 -GCCCCGGCC- TGGTACACTGCCG-3 이다. (3) PCR조건 GeneAmp PCR System 9600(Perkin Elmer) 를이용하여, 94 에서 10분간초기변성한후, 94 에서 10 분 denaturation, 65 에서 30초 primer annealing, 72 에서 2분 extension 시키는순서로총 30주기시행하고, 72 에서 5분간 final extension 시킨다. 5% Agarose gel 에서전기영동하여 218bp 의단일산물임을자외선상에서육안으로확인한후, PCR 산물을 30μl 증류수에녹여보관한다. (4) 제한효소반응 30μl의 PCR 산물중 10μl를취해제한효소인 HhaI (New England Biolabs Inc) 10U, 10X BSA 1.5μl, 제한효소제조사에서제공하는 10X NEB4 buffer 1.5 μl, 증류수 1.5μl 와혼합하여총 15μl 의반응액을만든후, 37 에서 overnight reaction 시킨다. (5) 전기영동및유전자형확인제한효소로잘려진산물을 ethidium bromide 로염색하여 20% poly-arylamide gel에서 3시간동안전기영동한후, 자외선상에서육안으로크기를확인하고, 그결과를 polaroid camera 로찍어보관한다. DNA 단편의크기는 ε2 는 91bp와 81bp, ε3 는 91bp와 48bp, ε4 는 72bp와 48bp이다. 3. 평가도구 295 명의대상자들에대한평가를위해서 CERAD- K 신경심리검사 11) 를시행하였다. CERAD-K 신경심리검사에포함되는 8개의신경심리검사항목검사를완성하였다. 즉, 언어유창성검사, 보스톤이름대기검사, 간이정신상태검사, 단어목록기억검사, 구성행동검사, 단어목록회상검사, 단어목록인식검사, 구성회상검사, 길만들기검사-A 이다. 신경심리검사실시에익숙한연구간호사는대상자전원에게 CDRAD-K 신경심리검사를실시하였다. ε4 대립유전자존재여부에따라각신경심리검사항목들의점수를비교하였다. CERDA-K 신경심리검사를적용순서별로간략하게소개하면아래와같다. 1) 언어유창성 [VFT, 동물이름대기 (Animal naming)] 1분간동물범주에속하는예를가능한한많이말하도록지시한다. 이검사는언어생산능력, 어의기억력즉, 의미기억을측정할수있다. 2) 단축형보스톤이름대기검사 (mbnt) 고, 중, 저빈도각각 5개의어휘를대표하는그림을보고그이름을말하는검사로총 15점이만점이며의미기억을측정할수있다. 3) 간이정신상태평가 (MMSC-KC) 인지기능선별검사로사용되는 MMSE-K는문맹이많은국내현실을감안하여원검사의읽고쓰기문항을판단력측정항목으로, 검사장소를묻는문항을피검자의주소를묻는항목으로대치하였다. MMSE-KC 는 MMSE- K의판단력항목을그대로차용하고, 장소지남력을측정하는문항을 Folstein MMSE 와같이검사장소를묻는것으로환원하였다. 4) 단어목록기억 (WLMT) 피검자가새로운언어정보를학습할수있는능력을측정하기위해고빈도, 고심상가를가진 10개의단어를암 - 7 -
기하는능력을측정한다. 총 3번시도하며각시도마다제시되는단어의순서는모두다르다. 피검자는제시된 10개의단어를큰소리로읽고즉각암기한후바로자신이암기한단어를 90초내에이야기한다. 3회시도동안암기한총단어수가점수이며대상군의삽화기억을측정할수있다. 5) 구성행동 (CPT) 피검자의시공간능력, 구성능력을측정한다. 선으로그려진원, 다이아몬드, 겹쳐진사각형, 정육면체의 4개도형을각각 2분안에그려야한다. 총점은 11점이다. 6) 단어목록회상 (WLRT) 피검자의지연회상능력을측정한다. 단어목록기억검사에서암기한단어를단서없이 90초간회상한개수가총점이며삽화기억을측정할수있다. 7) 단어목록재인 (WLRcT) 단어목록기억검사에서제시된 10개의단어와 10개의새로운단어를혼합하여제시한후제시된적이있는단어를골라내도록지시한다. 우연에의한결과왜곡을방지하기위해총점에서 10점을감한다. 피검자의삽화기억을측정할수있다. 8) 구성회상 (CRT) 구성행동검사에서제시된도형을몇분의지연후회상할수있는능력을측정하며삽화기억을측정할수있다. 4. 노인우울증평가자기보고형노인성우울검사를위한노인우울척도 (geriatric depression scale, GDS) 14) 의한국어판인한국판노인우울척도 (Korean version of geriatric dementia scale, GDS-K) 로검사를시행하였는데, 우울증평가를위해총 30문항으로구성된 GDS-K 15) 를스스로완 성하도록하였다. 대상자가글을읽을수없는경우는연구간호사가원문대로읽어주고 예 혹은 아니오 로대답하도록지시하였다. 이는우울증이검사에미치는영향을배제하기위하여사용하였다. 5. 통계적분석방법일차적으로 ε4+ 군과 ε4-군의성별, 나이집단등의범주형변수에대해서는 χ 2 분석, 연령이나학력등의연속형변수에대해서는 student t 검증을통해비교하였다. 연령과신경심리검사결과사이의상관관계는성별, 교육연수, GDS-K 점수를통제하여편상관계수를구하여분석하였다. ε4+ 군과 ε4- 군의신경심리검사점수는신경심리검사결과에영향을미칠수있는연령, 성별, 교육수준및 GDS-K 점수를통제하는다변량분산분석 (MA- NOVA) 를통해비교검증하였다. 이경우연령, 학력, GDS-K 점수를통제변수로처리하였다. 본연구에사용된모든통계분석은 SPSS version 12.0 for windows 프로그램을사용하였다. 결과 1. 대상군의인구학적, 임상적정보전체 295명의대상군중남자는 112명 (38.0%) 여자는 183명 (62.0%) 이었고 ε4- 는 255명 (86.4%), ε4+ 는 40명 (13.6%) 이었다. 남자는 15명 (13.4%) 에서 ε 4+ 였고여자는 25명 (13.7%) 에서ε4+ 여서두군간유의한차이는없었다 (χ 2 =0.434, df=1, p=0.575). 대상군의평균연령은ε4-의경우가 76.83±8.52(M±SD), ε4+ 의경우가 75.08±7.99(M±SD) 세여서통계적으로유의한차이를보이진않았고 (t=27.935, df=31, p= 0.625), 대상군의평균교육연수또한 ε4-의경우가 6.00±5.51(M±SD), ε4+ 의경우가 5.48±5.49(M± Table 1. The demographic and clinical characteristics of the subjects APOE ε4- APOE ε4+ Total Statistics N % N % N % t/χ 2 value p value Total samples 255 86.4 40 13.6 295 13.6 Sex χ 2 =0.434 0.575 Men 097 38.0 15 37.5 112 38.6 Women 158 62.0 25 62.5 183 62.6 Age(years) 75.83±8.52 75.08±7.99 t=27.935 0.625 Education(years) 6.00±5.51 5.48±5.49 t=0.5650 0.572 *:p < 0.05, :The statistics were analyzed using χ 2 and t test, :M±SD:mean±standard deviation - 8 -
SD) 세여서통계적으로유의한차이를보이지는않았다 (t=0.565, df=293 p=0.572)( 표 1). 그러나평균교육연수를 ε4+/- 여부가아닌남녀별로비교하였을때는남자의경우가 9.27±5.58(M±SD) 년이었고여자의경우가 3.89±4.33(M±SD) 으로여자의경우가매우유의하게낮은교육수준을보였다 (t=8.716, df=293, p<0.01). APOE 대립유전자형을보면 ε2/2가 2명 (0.7%), ε 2/3이 38명 (12.8%), ε3/3이 215명 (72.9%), ε2/4가 3명 (1.0%), ε3/ε4가 37명 (12.5%) 이었다. ε4-인ε 2/ε2, ε2/ε3, ε3/ε3의경우가총 255명 (86.4%) 이고 ε4+ 인 ε2/ε4, ε3/ε4, ε4/ε4는총 40 명 (13.6%) Table 2. APOE genotypes and allele frequencies APOE Men Women All genotype N(%) N (%) N(%) Genotype ε2/ε2 001(00.9) 1 (00.5) 002(00.7) ε2/ε3 018(16.1) 20 (10.9) 038(12.8) ε3/ε3 078(69.6) 137 (74.9) 215(72.9) ε2/ε4 001(00.9) 2 (01.1) 003(01.0) ε3/ε4 014(12.5) 23 (12.6) 037(12.5) ε4/ε4 000(0) 0 (0) 0(0) Total 112(100) 183 (100) 295(100) APOE ε4 Positive 015(13.4) 25 (13.7) 040(13.6) Negative 097(86.6) 158 (86.3) 255(86.4) Allele ε2 021(09.4) 24 (06.6) 45(07.6) ε3 188(83.9) 317 (86.6) 505(85.6) ε4 015(06.7) 25 (06.8) 040(06.8) Total 224(100.0) 366 (100.0) 590(100.0) 이었다, ε2, ε3, ε4 의빈도는각각 7.6%, 85.6%, 6.8% 이었으며 ε4 유무에대한남녀간의유의한차이를발견할수없었다 (χ 2 =0.004, df=1, p=0.948)( 표 2). 2. 신경심리검사결과성별, 교육연수, GDS-K 점수를통제한연령과 8가지신경심리검사사이의편상관관계를보면, 언어유창성검사 (VFT, r=-0.325, df=290, p<0.0001), 보스톤이름대기검사 (mbnt, r=-0.355, df=290, p<0.0001), 간이정신상태검사 (MMSE-KC, r=-0.503, df=290, p<0.0001), 단어목록기억검사 (WLMT, r=-0.487, df= 290, p<0.0001), 구성행동검사 (CPT, r=-0.289, df= 290, p<0.0001), 단어목록회상검사 (WLRT, r=-0.479, df=290, p<0.0001), 단어목록인식검사 (WLRcT, r= -0.281, df=290, p<0.0001), 구성회상검사 (CRT, r= -0.388, df=290, p<0.0001), 길만들기검사이어서모든검사항목에서연령증가에따라통계적으로유의한부의상관관계를보여주었다. 전체 295 명의대상군에대하여 ε4+ 의경우에단어목록회상검사 (WLRT, F=3.983, df=1, p=0.047) 수행에서유의하게낮은점수를받았다 ( 표 3). 75세이하인 160 명의대상군들의경우에는 ε4+ 의경우에단어목록회상검사 (WLRT, F=6.000, df=1, p=0.015) 수행에서유의하게낮은점수를받았지만, 76세이상인대상자에서는 APOE ε4 양성군과 APOE ε4 음성군간에인지기능검사의차이가없었다 ( 표 3). 또한 WLRT 점수와 APOE ε4 여부와 75세를기준으로한연령군들 (young old와 old-old) 사이에교호작용 (interaction) 은유의하지않았다 (F=0.840, p=0.57). Table 3. Comparison of the neuropsychological performances by the occurrence of APOE ε4 allele All (N=295) Young-old (N=160) Old-old (N=135) Test APOE ε4- APOE ε4+ APOE ε4- APOE ε4+ APOE ε4- APOE ε4+ (N=255) (N=40) (N=133) (N=27) (N=122) (N=13) VFT 12.16±3.84 11.85±3.72 13.22±4.04 12.93±3.29 * 11.00±3.25 09.62±3.66 mbnt 08.61±3.24 08.68±3.03 09.74±2.91 09.59±2.72 * 07.41±3.17 06.77±2.80 MMSE-KC 21.59±5.02 22.10±4.16 23.56±3.83 23.59±2.71 * 19.44±5.30 19.00±5.00 WLMT 13.06±4.82 12.68±4.87 15.33±3.84 13.59±4.88 * 10.59±4.57 10.77±4.42 CPT 08.58±2.33 08.68±2.51 09.28±2.04 09.30±2.00 * 07.83±2.40 07.38±3.02 WLRT 03.97±2.32 03.60±2.23* 05.05±2.00 04.07±2.25* 02.80±2.07 02.62±1.89 WLRcT 07.73±2.46 07.75±2.32 08.41±1.86 08.11±1.91 * 06.98±2.81 07.00±2.94 CRT 04.54±3.34 04.68±3.32 05.65±3.09 5.852±3.06 * 03.33±3.20 02.23±2.46 Young-old 75 years old, Old-old>75 years old. *:p<0.05, age-, gender-, and education-adjusted MANOVA - 9 -
고찰 전체 295 명의대상군중남자는 38.0%, 여자는 62.0% 로여자대상군이더많았다. ε4- 는 86.4%, ε4+ 는 13.6% 이고ε2,ε3,ε4의빈도는각각 7.6%, 85.6%, 6.8% 였으며 ε4 유무에대한남녀차이를발견할수없었다. 이는 Corder 등 16) 이 ε2, ε3, ε4 의빈도는각각 8%, 77%, 15% 이었고 AD의경우에 ε4 가 40% 정도로정상에비하여 3배많았다고보고한연구와비교해볼만한결과이다. 백인집단에서의 ε4 대립유전자의빈도는 7%~ 23% 로다양하게보고되는데, 남유럽에서는 7%, 핀란드인들에서는 23% 까지보고된다. 17)18) 이전한국지역노인들을대상으로한연구에서정상노인대상군은 ε2, ε3, ε4 의빈도가각각 4.6%, 86.3%, 9.1% 이었고 AD 노인군에서는 4.1%, 73.6%, 22.3% 이라고보고한바있으며, 13) 다른연구에서는정상지역노인군에서각각 11.5%, 88.6%, 3.8%, AD군에서 3.8%, 77.9%, 18.3% 로보고한바있다. 19) Swan 등 20) 의보고에의하면, 정상노인군에서 ε2, ε3, ε4 대립유전자가남녀각각, 7.8%, 79.2% 13.1%, 그리고 8.5%, 78.7%, 12.8% 이었고 O Hara 등 9) 과 Feskens 등 21) 의보고에서도대립유전자빈도는이와비슷하여본연구와는약간의차이가있었다. 이는전술한바와같이구미와동양의한국사이의인종적차이에서기인한것이라고사료된다. 평균교육연수에는 ε4+ 와 ε4- 대상군들사이에유의한차이가없었는데, 이는 158 명을대상으로시행한 Weiner 등 22) 의연구에서 ε4+/- 여부가교육정도나학업성취에유의한영향을미치지못하였는데, ε 4+/- 여부가인생전반기인지손상에영향을주지는않는다는것을의미한다는견해와일치하는소견이라고할수있겠다. 그러나본연구에서여자의경우가남자의경우보다유의하게학력이낮은것을알수있었다. 우선, 본연구에서나이별 (young-old, old-old) 로분류된평가를의도하였으므로나이에따라신경심리검사항목들간에상관관계가있는지분석하기위하여상관분석을시행했는데, 모든신경심리검사항목에대하여나이가증가할수록수행이유의하게저조한상관관계를보였다. 이는본연구에서시행된신경심리검사점수가나이가증가함에따라점수가낮을것이라고예측하게하 는결과라고할수있겠다. 전체대상으로 ε4 유무에따라분석한결과를보면, ε4+ 집단의경우가단어목록회상검사 (WLRT) 에서유의하게저조한점수를보였는데, 이는의미기억에비하여삽화기억에해당하는영역에서두드러진차이를보이고있다고생각할수있는결과이다. Dudas 등 23) 이 MCI 환자들에서의미기억과삽화기억이모두감소된다고보고한바있고, 언어의의미적손상이이들에게서나타날수있다는보고도있다. 24) 그러나자주인용되는한연구 25) 에서의미기억은 MCI 에서잘보존된다고했다. 본연구는 ε4+/- 에따른각기억항목을비교하였으므로 MCI 전체를대상으로삽화기억과의미기억을비교한연구와는다르다고할수있다. 비록정상대상군들을대상으로시행된연구이긴하나, Bondi 등 26) 이 ε4+ 군은 ε- 군보다삽화기억에대한문제를상대적으로유의하게더보여주었다는보고와본연구의결과가일치한다고할수있다. 향후이에대하여정상군과 MCI 에해당되는중간집단등을통한연구가더많이이뤄져서규명해야될과제라고생각된다. 75세를기준으로분석한결과에서는, 75세이하 (young-old) 의경우에는 ε4+ 집단의경우가단어목록회상검사 (WLRT) 에서유의하게저조한점수를보여전체대상으로시행한결과와같았으나 76세이상 (old-old) 을대상으로분석한경우에는통계적으로유의하지않아 ε4+/- 여부에따라신경심리검사에미치는영향이유의하지않았다. 이는삽화기억에영향을미치는정도도 75세를기준으로나눠서 75세이상인경우에는 ε4 +/- 여부에따라차이가나는것을보여주는결과라고할수도있겠다. 본연구가치매로진행되지않은 CDR 0.5 를기준으로하였으므로이에상응하는 MCI 대상군등을연구한다른연구들과비교해보는것이좋겠으나기존문헌이부족하여정상노인들을대상으로한연구들과비교해보면, 75세이하의정상노인대상군만을포함시킨몇몇연구에서 ε4 를가진경우가 ε4 가없는경우에비하여다양한기억력이나학습검사에서수행이빈약했다는견해를뒷받침하는결과라고할수도있겠다. 27) Hsiung 등 28) 의연구에서, 75세이상의정상노인들은더많은대상군을포함시켰는데, ε4 를가지고있는경우에심혈관질환등의다른위험이공존하기때문에다른질병으로부터 5년후사망률이높았기때문이다. 5년후에추적검사할때에는좀더건강한 ε4 집단이남아 - 10 -
있을가능성이많았다고볼수있다. AD로가는위험인자로서의 ε4 유전형은 75세이상의정상군에서는더젊은집단에서보다그효과가적었을것이라는견해와일맥상통하는결과로보인다. 85세이상의 oldest-old 정상대상군을통한 Salo 등 29) 의연구에서도 ε4 가있는경우에 APOE ε2 가있는경우보다신경인지검사점수가더감소할것이라는가정을증명하지못했고결국 APOE 유전형에따른차이가없다는결론을내렸었다정상노인들중에서적어도하나의 ε4 대립유전자를가지고있는경우에단어목록에대한학습이나회상, 즉삽화기억이더어려움이있다는것이횡적, 26) 종적 30) 연구에서밝혀졌다. 이에더하여정상노인들사이에 ε4 가있는경우에, 삽화기억중에서술적내용회상이감소된다는점이횡적연구 31) 및종적연구 9) 에서알려졌다. 이야기를통한삽화기억이치매의전구기초기에감소될수도있다고하였는데, 32) 예를들면, 웩슬러기억척도 (Wechsler memory scale) 33) 의논리적기억검사 (logical memory test) 로평가되는이야기회상은 AD로변화된군과이미완전히 AD가된군들사이에는차이가없는반면, 이야기회상이정상노인들과 AD 임상증상바로전단계대상들사이에구분이된다고한다. 34) Lange 등 32) 의연구에서 ε4 가없는경우에, 단어목록자료와비교되는, 이야기자료에대한즉각및지연회상에서더성적이좋았는데, 이는이야기학습이 ε4 를가진경우에특히민감할수도있다는것을암시한다. ε4 와관련된이야기회상능력의감퇴는생물학적인감퇴일가능성이있다. 게다가 ε4 가있는경우의감소된이야기회상과유지는논리적기억검사가 MCI 에서 AD로가는것보다는인지적으로정상인노인에서 MCI 로가는것을강력하게예측할수있다는것을보여준다. 35) MCI 에서는의미기억과삽화기억에있어서다른양상을보였다는기능적 (functional) MRI 연구 36) 에의하면, AD에서어의기억과삽화기억은다른뇌영역을활성화시키는것으로되어있다. 보통, 어의기억의손상은하측, 전측, 외측측두엽의신피질의기능이상과관련이있다. 일반적으로그손상은새로운기억을획득하는데필수적으로매우중요한해마나변연계와같은내측측두엽을포함하지않는다. 37) MCI 에서는초기병리학적손상부위는내측측두엽인데, 주로삽화적기억손상을일으키는내비피질 (entorhinal cortex) 이다. Peterson 등 38) 은 MCI 에서 AD로의이행을예견하며, 내측측두엽을포함 하는병리적소견을보인다는것을알아냈다. 또한 Pennanen 등 39) 은 MCI 에서편측내측측두엽의위축을보고하였다. Fernandez 등 40) 과 Haist 등 41) 의하면내비피질은이전의학습에기초하여조직화될수있는정보의학습과응고화 (consolidation) 에있어서특별한역할을할수도있다고한다. 따라서내비피질에대한 ε4 관련손상은신피질연합피질 (neocortical association cortex, 요점- 관련지식담당 ) 과내측측두엽의해마 ( 항목 -특이적부호화와응고화 ) 사이의양방향정보흐름의방해일수도있겠다. 맥락적정보를축적하는데기여하는것외에도, 전두엽은코딩과회상과정에서내용과맥락을통합하는데중요한역할을한다. 42) 기능적 MRI 소견이학습과회상에기초하여이루어져있으므로, 내측측두엽을벗어나대뇌피질부위에서의증가된신호강도는손상된내측측두엽기능의결과로서생물학적으로관련된행동적보상일수도있다. ε4 를매개로한전두엽 ( 전반적인 plaque 의축적 ) 의내비피질 ( 국소적인 plaque 와 NFT의축적 ) 로의연결망은요점 (context) 과사실 (content) 사이의회상및유지기능의연결에대한통합의손상으로이끌수도있다. 43) 결과적으로, Levy 등 44) 의연구에서 ε4 의존재는 AD 유전적위험에있는정상노인들에서맥락 -특이적이야기의회상및유지를감소시키는데, AD 전구기초기에내비피질의선택적이고광범위한손상과전두엽연결망의전반적인손상에의해서이런효과들이나타날것이라고한점으로보아, 정상대상군들의경우에는삽화적기억중에서도단순단어목록검사보다는서술적삽화기억이더예측력이있다고할수있겠으나그에대한생물학적이론적토대는완벽하지못하여서술적삽화기억과기계적, 비맥락적단어외우기를생물학적으로다설명하긴어려울것이며향후지속적으로신경심리학적평가와기능적 MRI 를연계하여연구해검증해나아가는것이필요하리라고본다. 본연구의제한점을보면, 첫째, 대상군이치매조기검진사업에참여한지역사회거주노인들로만구성되어인지기능감퇴의심각도등에서병원내원환자들과차이가있을수있다. 둘째, APOE ε4 보유자의수가 oldold 군에서는충분치않아통계적검증력에한계가있다. 셋째, 연구가횡단면적인연구여서 ε4+/- 여부에따른전향적인결과를알아볼수없었다는점이아쉬운제한점일수있겠다. 넷째, 삽화기억을연구하는데단어 - 11 -
목록기억검사만을통하여삽화기억검사를시행하였고좀더민감한면을알수도있을이야기삽화기억에대한검사를시행하지는않았다는점이제한점이다. 하지만본연구를기반으로향후에는정상, MCI 환자가 AD로진행하는경과를알아볼수있는전향적인연구에대한구상이가능해질것으로사료된다. 정리하면, 지역사회노인들중정상과치매의중간단계인 CDR 0.5 인 QD 집단을대상으로 APOE 유전자를추출하였고 8개항목의 CERAD-K 신경심리검사도구를이용하여인지기능을평가하였다. ε4+/- 여부에따라서신경심리검사에서평가되는영역간의차이가있었는데, 삽화기억에해당하는검사항목에서더큰영향을받는다는것을알수있었다. 또한 76세이상 (old-old) 의집단에서는 ε4+/- 여부에영향이적었다는것을알수있었다. 중심단어 :CDR 아포지단백 E CERAD-K 신경심리검사. 참고문헌 1. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1988; 240:622-630. 2. Farlow MR. Alzheimer s disease: Clinical implications of the apolipoprotein E genotype. Neurology 1997;48:330-334. 3. Bertoni-Freddari C, Fattoretti P, Solazzi M, Giorgetti B, Di Stefano G, Casoli T, et al. Neuronal death versus synaptic pathology in Alzheimer s disease. Ann N Y Acad Sci 2003;1010:635-638. 4. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer s disease in late onset families. Science 1993;261:921-923. 5. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 1997; 278:1349-1356. 6. Stengard JH, Pekkanen J, Ehnholm C, Nissinen A, Sing CF. Genotypes with the apolipoprotein Eε4 allele are predictors of coronary heart disease mortality in a longitudinal study of elderly Finnish men. Hum Genet 1996;97:677-687. 7. Blacker D, Haines JL, Rodes L, Terwedow H, Go RC, Harrell LE, et al. ApoE-4 and age at onset of Alzheimer s disease: the NIMH genetics initiative. Neurology 1997;48:139-147. 8. Rebeck GW, Perls TT, West HL, Sodhi P, Lipsitz L, Hyman BT. Reduced apolipoprotein ε4 allele frequency in the oldest old Alzheimer,s patients and cognitively normal individuals. Neurology 1994;44:1512-1516. 9. O Hara R, Yesavage JA, Kraemer HC, Mauricio M, Friedman LF, Murphy GM. The APOE epsilon4 allele is associated with decline on delayed recall performance in community-dwelling older adults. J Am Geriatr Soc 1998;46:1493-1498. 10. Kim KW, Jhoo KU, Lee JH, Lee DY, Lee KU, Youn JC, et al. The domain-specific, stagelimited impact of the apolipoprotein E ε4 allele on cognitive functions in Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 13:125-129. 11. Lee JH, Lee KU, Lee DY, Kim KW, Jhoo JH, Lee KH. Development of the Korean version of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease (CE- RAD) Assessment Packet(CERAD-K). Clinical and neuropsychological assessment batteries. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2002;57:47-53. 12. Rosen WG, Terry RD, Fuld PA, Katzman R, Peck A. Pathological verification of ischemic score in differentiation of dementias. Ann Neurol 1980;7:486-488. 13. Kim KW, Jhoo JH, Lee KU, Lee DY, Lee JH, Youn JY, et al. Association between apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer s disease in Koreans. Neurosc Lett 1999;277:145-148. 14. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, Lum O, Huang V, Adey M, et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatr Res 1983;17:37-49. 15. Cho MJ, Bae JN, Suh GH, Hahm BJ, Kim JK, Lee DW, et al. Validation of Geriatric Depression Scale, Korean Version(GDS) in the Assessment of DSM-III-R Major Depression. J Korean Neuropsychiatr Assoc 1999; 38:48-63. 16. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ, Strittmatter WJ, Gaskell PC, Rimmler JB, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nat Genet 1994;7:180-183. 17. Bullido MJ, Artiga MJ, Recuero M, Sastrs I, Garcia MA, Aldudo J, et al. A polymorphism in the regulatory region of APOE associated with risk for Alzheimer a dementia. Nat Genet 1998;18:69-71. 18. Kamboh MI. Apolipoprotrin E polymorphism and susceptibility to Alzheimer s disease. Hum Biol 1995;67:195-215. 19. Kim JM, Shin IS, Yoon JS, Apolipoprotein E. Among Korean Alzheimer s disease patients in community-dwelling and hospitalized elderly samples. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:119-124. 20. Swan GE, Lessov-Schlaggar CN, Carmelli D, Schellenberg GD, La Rue A. Apolipoprotein E ε4 and change - 12 -
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