생동성시험면제기준 : BCS (Biopharmaceutics Classification System) : Linearity elimination kinetics 서론 생동성시험면제 (Waivers of in-vivo BE studies) 생물약제학적분류체계 (BCS-based biowaiver) 선형소실입증자료 (Proportionality-based biowaiver) 생동성시험면제기준사례 1
생물약제학적분류체계 : BCS (Biopharmaceutics Classification System) BCS (Biopharmaceutics Classification System) 생물약제학적분류체계 (BCS) 로서수용액에서의용해도및장관투과도에근거하여약물성분을분류하는과학적분류체계 Solubility Class 3 : High solubility - Low permeability Class 1 : High solubility- High permeability -Rapid dissolution Class 4 : Low solubility- Low permeability Class 2 : Low solubility- High permeability Permeability 2
관련규정및적용대상 의약품동등성시험기준제 7 조 ( 생동성시험의제외대상 ) 제 3 항및별표 5 경구용정제또는캡슐제가별표 5 의기준에적합함을입증하는경우생동성시험을면제 ( 별표 5) Class 1 에해당하는주성분을함유한경구용정제또는캡슐제로시험약과대조약이모두신속히용출되어야하며첨가제가주성분의흡수에영향을미치지않을경우 ( 제외대상 ) 치료영역좁은약물, 특수제형, 구강흡수제제등 NTI : LD50 가 ED50 의 2 배미만이거나 MTC 가 MEC 의 2 배미만등 용해도 ph 1~7.5 범위에서동일주성분을함유하는일반경구고형제제중기허가최고함량을용해시키기에충분한수용액의부피가 250mL 이하 37±1, ph=1, pka-1, pka, pka+1, 7.5, 37±0.5, 3 회반복 예시 : 용액의 ph 에따른약물의용해도 - ph 1.2, 4.0, 6.0, 6.8, 7.5, 물 시험성분 : 의약품의주성분과동일한물질 ( 원료 ) 을사용함 3
투과도 BA 문헌 : 절대 BA 90%, 투여된약물의 90% 이상이뇨배설 0 Bioavailability (F) 1 사람에서의약동학시험 질량평형시험 (radiolabeled drug 사용 ) 절대생체이용률시험 ( 흡수량이투여량의 90% 이상 ) 장관투과도시험 추가 - 위장관안정성시험 : 위액, 장액을사용하여 37 에서생체내접촉하는기간만큼 (ex. 위액 1hr, 장액 3hr) 배양하여약물농도측정 용출시험 KFDA 50 rpm (paddle) or 100 rpm (basket); 900 ml; KP buffer; 37±0.5 C 3가지시험액 : ph 1.2, 4.0 (4.5), 6.8 용출판정 두제제의용출양상이유사함을입증 - 15 분또는 30 분이내 85% 이상 [ 유사성인자 (f2 50)] 검체채취시간 : 10, 15, 20, 30 분 - 변이계수 CV(%) < 10, 최초시점 < 20 4
자료제출범위및요건 (I) 제출자료의범위가. 기원및개발경위에관한자료 (1) 당해의약품에대한생물학적동등성시험면제여부의판단에도움을줄수있는제출자료전반에대한요약 (2) 의약품의특성및개발경위등이기재된자료나. 구조결정 물리화학적성질에관한자료 제출자료요약자료주성분, 주성분특성, 효능효과, 작용기전, 개발경위, 치료영역 ( 위해평가 ), 제형, (1) 의약품의조성및원료의약품의분량 화학구조, 분자식, 분자량, 원료약품및분량 (2) 최종원료의규격 주성분규격 (3) 의약품제조방법등에관한자료 ( 기준및시험방법포함 ) 제조원, 주성분제조원, 제조방법 다. 용해도에관한자료 (1) 분석방법및완충액조성등을포함한시험방법에관한자료 완충액 ph, 시험횟수, validation, 시험약 Lot No., 분석일시 (2) 주성분의화학구조, 분자량, 물질특성 ( 산성, 염기성, 양성또는중성 ) 및해리상수 (pka) 에관한자료 (3) 용액의 ph에따른약물의용해도 ( 예, mg/ml) 및최고함량을용해시키는데필요한용매의용량에대한시험결과 ( 평균치, 표준편차, 변이계수 ) 요약표 화학구조, 분자량, CAS number, 물질특성, Melting Temp., 해리상수 (pka), 결정다형, 이성질체, 용해도, 분배계수, 안정성 ( 가혹시험실시결과 ) 용액의 ph에따른약물의용해도, 최고함량을용해시키는데필요한용매의용량에대한시험결과, ph에따른약물분해없음을입증하는자료 (4) ph - 평균용해도관계를나타내는그래프 자료제출범위및요건 (II) 제출자료의범위 제출자료 라. 투과도에관한자료 (1) 사람에서의약동력시험시험디자인및방법에대한자료, 약동력자료 (2) 장관투과도시험시험방법에관한기술, 시험대상 ( 사람, 동물또는상피세포주 ) 선정기준, 공여액에서의약물농도및분석법, ( 가 ) 선정된시험방법의타당성에대한자료흡수량또는투과도계산법, 양방향수송자료와같은약물방출가능성에대한자료 ( 가능한경우에한함 ) ( 나 ) 모델약물에관한자료모델약물목록, 투과도시험법, 모델약물들의분석조건, 1) 시험방법의적합성을입증하기위하여사용된모델약물목록과모델모델약물의사람에서의흡수량에대한자료 ( 평균, 약물의사람에서의흡수량에대한자료표준편차, 변이계수 ), P-gp functional test 2) 각모델약물의투과도치 ( 평균, 표준편차, 변이계수 ) 및투과도부류모델약물의투과도치, 모델약물의투과도분류 3) 투과도에따른흡수량 ( 평균 ± 표준편차또는 95% 신뢰구간 ) 4) 선정된내부표준물질과투과도분류 ( 저 / 고 ) 의확인자료 ( 다 ) 시험결과에관한자료 1) 내부표준물질및시험약물성분에대한투과도 ( 평균, 표준편차, 변이계수 ) 2) 위장관에서의안정성자료 3) 수동적수송기전을입증하는적절한자료 4) 약물의높은투과도를입증하는데사용된시험방법 5
자료제출범위및요건 (III) 마. 용출에관한자료 제출자료의범위 제출자료 (1) 용출시험에사용된시험약에대한간략한기술배치또는로트번호, 유효기간, 함량, 무게, 크기등 (2) 용출자료 시험방법, 함량별각특정시각에서표기량에대한용출량의백분율, 평균용출률, 용출범위 ( 최고및최저 ) 및변이계수 ( 상대표준편차 ) 표, 각 용출액에서의시험약및대조약의평균용출양상에관한그래프 (3) 시험약과대조약의용출양상의유사성을입증한자료각용출액에서의 f2 값 바. 첨가제에관한자료 사. 전구약물 (prodrug) 새로운첨가제또는과량의첨가제가약물의 BA 에영향을주지않음을 입증하는자료 체내에서생리활성이있는약물로변환되는전구약물인경우 주요보완자료 시험성적서 1. 주성분원료시험성적서 2. 완제의약품의품질관리성적서 3. 제조공정에대한상세자료 4. 신청성분의자격요건 ( 치료영역좁은약물, 특수제형, 구강흡수제등제외 ) 용해도시험 투과도시험 1. 구체적인시험방법 2. 시험액 ph 설정근거 3. ph 에따라분해되지않음또는위장관에서의안정성시험자료 4. 주성분의특성및해리상수 (pka) 5. 용액의 ph 에따른약물의용해도 (3 회이상반복시험 ) 1. 사람에서의약동학시험자료 : 절대생체이용률, 질량평형시험 ( 14 C) 2. 장관투과도시험 1 시험방법의타당성 2 모델약물 ( 의동기준외약물인경우설정근거 ) 3 시험결과 용출시험 1. 대조약과시험약의동일주성분제조원 2. 용출시험및함량시험 밸리데이션자료및 raw data 6
주의사항 주성분 (drug substance) 및첨가제의특성등에관한각항목의입증자료의경우, 신뢰성있는문헌자료제출가능 물리화학적측면 용해도및투과도등 품목 (drug product) 과관련된항목의경우꼭! 개별품목에대한자료를생산하여제출하여야함 용출시험 선형소실약물동태 : Linearity elimination kinetics 7
용량비례적선형소실약물동태 PK linearity Dose proportionality 일반적으로, AUC 의경우용량비례적으로변화 AUC =α Dose 일반적심사원칙 주성분의함량이고함량제제인경우선형소실약물동태가입증되고제제의안전성 (safety issue 고려 ) 이인정되면비교용출시험자료로생동자료 ( 또는비교임상자료 ) 를갈음함 ( 적용대상 ) 생물학적동등성을인정받은품목과시험약의변경수준이비교용출수준일때한함 ( 조건 ) 치료용량과비례관계임을나타내는자료로혈중농도 - 시간곡선하면적 (AUC) 의평균을용량으로보정한값의차이가 ± 25% 이하인경우인정 단, 건강한성인을대상으로하는치료용량범위내공복시험결과 8
복합제의선형소실입증 성분 A AUC 1 성분 B 성분 A + 성분 B AUC 2 AUC 1 + AUC 2 약물의상호작용이없는경우, 복합제또는단일제선형성입증 약물의상호작용이있는경우, 복합제 ( 또는동시투여시 ) 의각각성분의선형성입증 ( 단일제선형소실자료는입증불가 ) 9