online ML Comm SUPPLEMET J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;23 Suppl:S5-S11 http://dx.doi.org/10.5765/jkacap.2012.23.sup.s5 주의력결핍과잉행동장애의신경생물학과 오로스메칠페니데이트의작용기전 구영진 1) 이문수 2) 신동원 3) 김의정 4) 강제욱 5) 조수철 6) 을지대학교의과대학노원을지병원정신건강의학교실, 1) 고려대학교의과대학정신건강의학교실, 2) 성균관대학교의과대학강북삼성병원정신건강의학교실, 3) 이화여자대학교의과대학정신건강의학교실, 4) 인제대학교의과대학부산백병원정신건강의학교실, 5) 서울대학교병원정신건강의학과 6) eurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and the Action Mechanism of RS Methylphenidate Young-Jin Koo, M.D., Ph.D. 1), Moon-Soo, Lee M.D., Ph.D. 2), Dong-Won Shin, M.D., Ph.D. 3), Eui-Jung Kim M.D., Ph.D. 4), Je-Woo Kang M.D. 5) and Soo-Churl Cho, M.D., Ph.D. 6) 1) Department of Psychiatry, College of Medicine, Eulji University, Eulji Medical Center, Seoul, Korea 2) Department of Psychiatry, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea 3) Department of Psychiatry, Sungkyunkwan University School of Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Seoul, Korea 4) Department of Psychiatry, Ewha Women University School of Medicine, Seoul, Korea 5) Department of Psychiatry, Inje University College of Medicine, Pusan Paik Hospital, Busan, Korea 6) Department of Psychiatry, Seoul ational University Hospital, Seoul, Korea This article is to review neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and pharmacological properties of smotic-controlled Release ral delivery System Methylphenidate (RS MPH)(Concerta ros R ) in celebration of its one-decade clinical experiences in Korea. ADHD is a highly heritable neurodevelopmental disorder, characterized by age-inappropriate inattention, hyperactivity and impulsiveness. The symptoms of ADHD are consistent with dysfunction of the prefrontal cortex (PFC). The PFC functions such as working memory and executive function are powerfully modulated by the catecholamine neurotransmitters, dopamine (DA) and norepinephrine (E). Methylphenidate (MPH) is a first line treatment for children and adolescents with ADHD in Korea. MPH improves the PFC functions with the mechanism of action being modulation of DA and E tones by blocking both dopamine transporter (DAT) and norepinephrine transporter (ET). Stimulation of D1 and E α 2 receptors on the postsynaptic neurons may be its main mechanisms of action which improve working memory and behavioral inhibition in patients with ADHD. RS MPH, one of long-acting MPH, employs an osmotic-releasing oral system (RS), which has been designed to have 12 hour duration of effect, which permits oncedaily dosing, which has been shown to be as effective as 3-times-a-day immediate-release formulation of MPH (IR MPH). Recently there is growing evidence that RS MPH has positive effects even on adults with ADHD, in multidimensional aspects; cognitively, emotionally and functionally. KEY WRDS:ADHDㆍMethylphenidateㆍeurobiologyㆍeuropharmacology. 서 주의력결핍 과잉행동장애 는 부주의함 과잉행동 충동성을 주 특징으 로 하는 아동기 발병 질병으로 유병률은 학동기 아동의 론 청소년기와 성인기에는 약 정도로 추정되고 있다 아동과 청소년의 치료에 승인된 약물에는 중추 신경자극제인 와 제제 차단체 - α 수용체 효현제인 과 이 대표적이다 국내에는 제제와 가 승인되어 처방 접수완료 :2012 년 2 월 2 일 / 심사완료 :2012 년 5 월 14 일 Address for correspondence:soo-churl Cho, M.D., Ph.D., Department of Psychiatry, Seoul ational University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea Tel : +82.2-2072-2450, Fax : +82.2-744-7241, E-mail : soochurl@snu.ac.kr - S5 -
ADHD 의신경생물학과오로스메칠페니데이트 되고 있다 최근 과 재흡수 억제기전의 항우울제인 과 기면병 치료제인 - 이 아동과 청소년에서 긍정적인 효과가 보고되면서 임상에서의 처방이 증가추세에 있다 이들 약물들은 모두 전두엽의 카테콜아민 신호전달을 촉진하는 기전으로 증상을 호전시키는 것으로 생각되고 있다 증상에 대한 약효 크기 는 중추신경자극제가 가장 크다고 보고된다 의 약효 크기는 이고 제제는 내외이다 그 외 - 등은 내외이다 은 남용 또는 중독 위험성으로 국내에서는 식품의약품안전청으로부터 승인을 받지 못하여 제제가 의 일차선택 약물이다 는 의 유도체로 년 합성되어 년대부터 임상에서 아동과 청소년들에게 널리 처방되어왔다 현재까지 전세계적으로 아동과 청소년에게 가장 많이 처방되는 치료제로 그 효능과 안정성이 체계적으로 잘 정립된 약물이라 하겠다 오로스 메칠페니데이트 는 속방형 가 짧은 혈중 반감기 시간 때문에 하루 번 복용해야 하는 불편함을 해소하기 위해 고안된 서방형 제제 반감기 시간 년 미국 식품의약학품안전청 승인 로 국내와 유럽 미주 지역에서 - 아동과 청소년에게 년 이상 처방되어 왔다 본 저자들은 의 신경생물학적 특성과 의 약물학적 기전에 대한 그 동안의 연구 성과들을 고찰하면서 의 증상과 약물 치료에 대한 이해를 넓히고자 한다 본론 1. Methylphenidate 제제의약리학적특성 는 의 유도체 로 복 용 후 시간 안에 혈중 최고 농도에 도달한다 약물 작용 시간은 약 시간으로 짧다 이에 속방형 라 불린다 - 체내에 들어온 는 가 소변으로 배출되며 주 대사물은 이다 반감기가 시간인 는 하루 번 복용해야 하므로 학교를 다니는 아동과 청소년에서 충분한 증상 조절을 위한 약물 순응도 유지에 어려움이 있다 아침에 하루 한 번 복용만으로 시간 동안 증상을 조절하는 서방형 제제는 상당한 장점을 갖는다 현재까지 국내에 승인된 는 R - R 그리고 R 가 있다 R 은 캡슐 안에 과립이 다양한 두께의 왁스코팅으로 만든 과립이 로 구성되며 R 는 과립과 왁스코팅 과립이 로 구성되어 있다 이들 약물의 작용시간은 약 시간으로 를 시간 간격으로 두 번 복용하는 것과 유사한 혈중 농도 변화를 보인다 는 체내에서 삼투압에 의해 서서히 가 방출되는 방식으로 성분의 가 이고 나머지 는 삼투압에 의하여 일정한 속도로 서서히 방출되면서 약물작용시간을 시간으로 연장시킨다 국내외에서 처방되는 치료제의 약물학적 특성과 약효 크기에 대한 메타분석 자료는 및 과 같다 는 혈중 농도보다 뇌 조직에서의 농도가 더 높다 뇌에 도달한 는 와 - 에 모두 결합력이 좋으며 시냅스에 방출된 과 의 재흡수를 차단함으로써 시냅스 내 과 양을 증가시킨다 등 의 연구에 의하면 는 결합 상태로 측정한 약물작용시간이 에 비해 배 길며 작용시간 동안 나타나는 완만한 결합 상태의 변화로 Table 1. Clinical efficacy and mechanisms of ADHD pharmacotherapies 3) ADHD medications Molecular mechanisms Formulations Efficacy size (metaanalysis) Methyphenidate Blocks DAT and ET ; Immediate release 0.92 Inhibits DA/E reuptake smotic release 0.90 Extended release 0.85 D-amphetamine Increases release of DA and E ; Immediate release 1.24 inhibits DA/E reuptake ; Extended release 1.13 inhibit MAs Atomoxetine Blocks ET selectively ; Immediate release 0.63 inhibit E/DA reuptake Guanfacine Selective α2a receptor agonist Extended-release 0.80 DA : dopamine, DAT : dopamine transporter, MA : monoamine oxidase, E : norepinephrine, ET : norepinephrine transporter, ADHD : attention-deficit/hyperactivity disorder - S6 -
구영진ㆍ이문수ㆍ신동원ㆍ김의정ㆍ강제욱ㆍ조수철 CH Tyrosine CH 2 CH H2 Tyrosine hydroxylase CH CH 2 CH R2 R3 Amphetamine Methamphetamine H R1 R1, R2, R3=H R1=Ch3 ; R2, R3=H Methylphenidate Dopa H2 Amino acid decarboxylase H Dopamine CH 2 CH 2 H 2 H Dopamine β-hydroxylase Ephedrine Cocaine CHCH 2 H 2 H 2 orepinephrine H PMT H 2 CI H CHCH 2 H CI Epinephrine H Guanfacine Atomoxetine Fig. 1. Structural characteristics of ADHD medications. ADHD : attention-deficit/hyperactivity disorder Table 2. Pharmacokinetic properties of stimulants 2) ADHD medications Formulations Peak effect (hrs) Duration of action (hrs) Daily dose range Methyphenidate Immediate release 1-3 3-5 0.3-2mg/kg smotic release 8 10-12 Extended release 5 8-10 D-amphetamine Immediate release 1-3 4-6 0.1-1.5mg/kg Extended release 2-3 Up to 12 Atomoxetine Immediate release 1-2 5-24 0.5-1.8mg/kg Guanfacine Immediate release 1-4 13-14 1mg at bedtime ADHD : attention-deficit/hyperactivity disorder 에서 관찰되는 증상의 기복이 거의 없고 약을 복용 후 약에 대한 주관적인 느낌 다행감 혹은 불쾌감 의 기복도 유의하게 낮았다 는 치료용량 에서 대뇌 - 를 차단한다 이러한 또는 의 차단 정도는 약물의 혈중농도에 정비례한다 에 결합하는 를 사용하여 투여 후 증가하는 시냅스 내 양을 측정한 연구 에서 시냅스 내 증가된 양은 개인에 따라 까지 큰 차이가 관찰되었고 약물의 혈중 농도나 차단 정도와는 상관성이 없었다 이러한 결과는 왜 약물 치료 반응에 개인차가 나타나는가를 설명하는 기전일 것으로 보고 있다 2. ADHD의신경생물학과약물치료 에 대한 신경생물학은 의 임상 양상을 호전 또는 악화시키는 약물의 기전을 연구하는 것에서 출발하였다 신경생물학의 역사는 년 천식치료에 쓰기 위해 마황에서 추출하던 을 합성하는 과정에서 처음 동정된 이 각성과 주의집중력을 증강시키고 과잉활동은 억제하는 효능이 있음을 우연하게 발견한 과 로부터 시작한다 현재 의 대표적인 신경생물학적 기전은 대뇌 전두엽 이 방식으로 조절하는 작동기억 과 목표지향적 수행 - 을 담당하는 실행기능 의 취약성이라 하겠다 전두엽은 감각담당 연합피질 운동기능에 관여하는 기저핵과 소뇌 쾌락과 충동 조절을 담당하는 변연계와 시상하부 등 뇌의 여러 영역과 광범하게 신경망을 형성함으로써 우리의 사고 감정 행동을 조절한다 특히 전전두엽 피질 은 고차원의 인지기능 조절을 담당한다 는 해부학적으로 배외측 전두엽피질 안와 - S7 -
ADHD 의신경생물학과오로스메칠페니데이트 전두엽피질 그리고 내측 전두엽피질 로 구분되며 담당하는 역할도 다르다 고 알려져 있다 내측 전두엽피질은 대상회 앞부분 - A B Mean plasma methyphenidate concentration (ng/ml) C Lazer-drilled hole 5 4 3 2 1 0 MPH overcoat MPH Compart-1 MPH Compart-2 Push Compartment 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Time (hours) RS-MPH 18mg IR-MPH 5mg tid Metadate CD 20mg Medikinet retard 20mg Fig. 2. Preparation techniques of long-acting methylphenidate. A : smotic releasing technique-based ER MPH (Concerta R- S ). B : Wax-coating granule-based ER MPH (Metadate CD, Medikinetretard ). C : Plasma concentration of MPH medications. MPH : methylphenidate, ER : extended-release, IR : immediaterelease, RS : osmotic-releasing oral system 을 포함한다 연구에서 배외측 전두엽피질은 작동기억과 주의력 조절에 안와 전두엽피질 특히 우측 은 부적절한 행동의 억제에 관여한다고 한다 대뇌 전두엽 기능에 대한 신호전달계의 역할은 많은 학자들의 연구 주제가 되어왔다 영장류 동물실험으로 대뇌 전두엽 기능 유지와 조절에서 의 역할을 과 비교하여 보여준 등 의 연구가 발표되면서 현재까지 전두엽 작동기억과 실행기능 조절에 신호전달계가 가장 많은 관심을 받아왔다 년대에 α 수용체 효현제인 이 틱 증상의 악화 없이 증상을 호전시키는 것이 알려지면서 전두엽 기능 조절에 미치는 신호전달계의 영향과 신호전달계에 작용하는 약물들 승인 년 승인 년 에 대한 연구들이 활발하게 진행되어 왔다 년대부터 자기공명영상 과 생체 내 수용체 혹은 신호전달자들에 특이하게 결합하는 효현제 혹은 길항제를 사용한 와 - 영상기법이 연구에도 도입되면서 뇌기능 변화에 관련된 뇌의 해부학적 위치 추적과 신호전달 단백질들의 발현 또는 활성화 변화를 관찰할 수 있게 되었다 환자군이 정상군에 비해 전두엽 특히 우측 크기가 작고 전두엽에서의 산소와 포도당 대사량 감소가 관찰됨으로써 전두엽의 기능 저하 가 의 대표적인 신경생물학적 특징이 되었다 를 이용한 도파민 합성과 대사 변화를 정상군과 비교한 등 의 연구는 환자군 성인 에서 전두엽의 도파민 합성과 대사가 모두 감소한다고 하였다 세포 수준의 in vitro 실험과 에 의한 in vivo 연구로 가 뿐만 아니라 와도 결합하는 것이 알려져 있다 대뇌의 는 기저핵을 포함한 변연계에 풍부하게 분포하고 는 전두엽과 두정엽 피질 시상 - 그리고 청반 에서 시작하는 신경계를 따라 풍부하게 발현되어 있다 는 전두엽에서 Table 3. In vitro characteristics of ADHD medications 5) ADHD medication Uptake inhibiton of [ 3 H] monoamines Substrate ET DAT ET DAT euronal site of action MA inhibition Methylphenidate -150-250 o o Extraneuronal o Atomoxetine -100 >1000 o o Extraneuronal o d-amphetamine -500-100 Yes Yes Intraneuronal Yes l-amphetamine -100-400 Yes Yes Intraneuronal Yes ADHD : attention-deficit/hyperactivity disorder, ET : norepinephrine transporter, DAT : dopamine transporter, MA : monoamine oxidase - S8 -
구영진ㆍ이문수ㆍ신동원ㆍ김의정ㆍ강제욱ㆍ조수철 PFC function Higher Lower Too little DA/E ptimal DA/E (D1/E α 2A) 재흡수도 담당한다 의 치료 기전 연구들은 가 대뇌 와 와 결합하여 시냅스 내 와 의 재 흡수를 차단함으로써 시냅스 내 또는 양을 증가시켜 시냅스 후 혹은 신호전달을 증폭시키는 것이 설명하 고 있다 대표적인 치료제인 의 와 의 결합력은 과 같다 시냅스 내 와 의 양적 변화는 을 그리며 전두엽의 작동기억과 실행기능에 커다란 변화를 일으 킨다 즉 너무 적거나 너무 많아도 전두엽의 기능은 저해된다 과 이 고갈된 상태 예 파킨슨병 수면박탈에 의한 피로누적 와 와 의 과도한 방출을 초래하는 상태 예 또는 남용 스트레스 상황 에서는 모두 전두엽의 기능이 손상된다 를 포함한 치료 약물들도 용량과 증상 조절의 관계 또한 모두 을 보이며 적정 치 료용량이 알려져 있다 Excess DA/E (E α1) Fatigued Alert Stressed Increased level of catecholamines Fig. 3. Inverted U-shape regulation of catecholamine in the prefronal function. 26) DA : dopamine, E : norepinephrine, PFC : prefrontal cortex 투여로 인한 전두엽 작동기억과 실행기능의 개선은 전 두엽 피질 의 시냅스 후 과 신호전 달계의 활성화 때문이며 특히 과 α 수용체가 매개하 는 것으로 알려져 있다 에 의한 작동기억과 주의집 중력 유지기능의 향상은 수용체 활성화가 충동억제는 α 수용체 활성화가 매개한다 또한 수용체 활성화는 의 감소를 α 수용체 활성화는 - 의 증폭을 통해 를 개선시킨다 충동조절과 실행기능에서 반응억제 와 좌절에 대한 내성 은 핵심적 요소이 다 환자군은 특징적으로 이 기능들에 취약함을 보인 다 정상인을 대상으로 한 연구에서 반응억제기 능은 우측 하부 전두엽 피질 의 활성화 증가와 상관성을 보인다 반응억제 신경회로는 에서 로 연결되며 에 의한 α 수용체 신호전달을 통하여 행동 실행을 명령하는 시상 대뇌피질 신호 를 억제한다 미래의 더 큰 보상을 위해 당장의 작은 보상을 포기하는 욕구충족의 지연 혹은 좌절에 대한 내성 은 보다 성숙한 역할 수행에 매우 중요하다 욕구충족 지연의 어려움 은 의 특징 중 하나로 연구에서 편도의 과활성화와 함께 안와 전두엽 피질에서 변연계 매개 보상체계로 연결되는 보상관련 학습 신경회로 의 조절력 이상과 관련된다고 한다 뇌의 기억과 학습 기능에서 정보 업데이트의 기능은 필수적이다 인지적 융통성 이라 표현되는 이 기능의 실험 모델에는 또는 이 있다 실험동물에게 학습된 동일한 신호 예 종소리 에 학습된 동일한 보상 예 설탕물 또는 음식 이 아닌 정반대의 보상 예 소금물 또는 전기충격 이 주어질 때 새로운 학습 과정이 일어나는 현상이다 예측과는 전혀 다른 결과가 주어질 때 작동되는 뇌의 이러한 인지적 융통성은 전두엽 과 함께 신호전달계가 매개한다고 한다 치료에 처방되는 약물들은 모두 전두엽 기능조절에 관여하는 이들 신호전달계에 영향을 미치는 기전을 갖고 있다 그러므로 의 생물학적 원인을 규명하고자 하는 많은 유전연구들은 이들 신호전달계에 속하는 단백분자들 을 후보유전자로 하여 연구가 진행되었다 α 수용체 - β β 와 등이 대표적이다 년대부터 이들 분자들의 유전자 다형성 - 과 와의 연관성에 많은 연구가 이루어졌으나 한 메타분석에서 만이 통계적 유의성을 가진다고 하였다 유전연구에서 통계적 유의성을 보이는 취약유전자라 하더라도 대개 증상의 매우 작은 부분에 설명력을 갖는다 그래서 학자들은 를 멘델의 유전법칙을 따르지 않는 라고 한다 이는 증상과 관련된 뇌기능 조절에는 많은 신호전달 분자 들이 관여하고 있으므로 동일한 증상을 보이더라도 원인 혹은 취약유전자는 개인마다 가계마다 다를 수 있음을 시사한다 이런 다양한 유전적 변이가 약물 반응의 다양한 개인차를 만드는 생물학적 요인일 것이다 적정 치료용량 - S9 -
ADHD 의신경생물학과오로스메칠페니데이트 의 에 증상 개선을 보이는 아동과 청소년의 비율 은 약 내외다 한 가지 약물에 치료 반응이 충분치 않는 경우 최대 허용 용량까지 증량해 보거나 다른 기전의 약물로 변경 혹은 병용하는 처방을 시도하게 된다 전두엽 작동기억과 실행기능은 뿐만 아니라 다양한 신경신호전달계에 의해 영향을 받는다 특히 수면과 스트레스 관련 신호전달계의 변화는 전두엽 기능에 매우 민감한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 충분한 수면은 신호전달물질의 합성과 항상성 유지에 절대적이다 과도한 스트레스는 전두엽 기능 조절에 중요한 신호전달계의 과활성화와 고갈상태를 만든다 따라서 치료 반응이 좋은 약물을 계속 처방하더라도 매일 동일한 효과가 나타나는 것이 아니며 약물 치료에서 수면 상태와 스트레스 관련 변인의 평가는 약물 복용의 순응도만큼이나 임상 경과에 매우 중요하다 뇌기능 조절에 관여하는 신경전달분자들은 대부분 출생 후 뇌 발달 과정에서 연령에 따라 발현 양상이 달라진다 와 의 합성을 담당하는 와 β 재흡수를 담당하는 는 연령이 증가할수록 뇌에서의 발현이 감소한다 수용체들은 연령에 따라 발현양상이 각기 달라져서 - 은 아동기 후반과 청소년기에 발현이 증가했다가 감소하고 는 상대적으로 연령에 따른 변화폭이 적은 편이다 성장에 따른 신경신호전달분자들의 이러한 발현 변화는 뇌기능의 정상 발달에서 뿐 아니라 발달에 따른 증상의 자연경과와 약물 반응 변화에도 관여할 것이다 자연경과에 대한 장기 추적조사들은 가 성인기까지 이어지는 만성적 경과를 갖는 질환임을 보여 준다 성장 과정에서 발달 단계에 따라 요구되는 심리사회적 발달 과제가 달라진다 청소년기와 성인기의 역할 수행은 아동기와는 구별되는 고차원적인 실행기능을 요구한다 작동기억 및 목표지향적 실행기능의 취약성을 특징으로 하는 는 의존적인 아동기에 비해 독립적인 역할 수행과 판단력을 필요로 하는 청소년기와 성인기에 보다 입체적인 영향력을 끼칠 것이다 자연경과로서 의 대표적인 증상 변화는 세 이후부터 뚜렷하게 관찰되는 과잉행동의 감소일 것이다 객관적으로 쉽게 관찰되는 과잉행동 증상의 감소는 가족들에게 청소년기 이후에도 지속되는 부주의함과 충동성을 간과하게 하여 약물 치료를 조기에 종결하게 하는 요인이 되기 쉽다 청소년기와 성인기까지 지속되는 부주의함과 충동성 증상의 간과는 학업 부진뿐 아니라 술 담배 남용과 같은 물질사용장애 품행장애 우울장애 등 공존질환의 병발 위험성을 높인다 따라서 발달 단계에 따라 증상의 자연경과에 따라 공존질환의 병발에 따라 처방의 변화가 불가피할 것이다 특히 청소년기 이후 잔존하 는 의 증상 조절은 아동기에서 보다 더 적극적이고 면 밀할 필요성이 있다 결 는 현재 국내외적으로 승인된 약제 중 가장 많이 처방되고 있는 약물이다 는 제제의 짧은 작용시간으로 하루 번 복용해야 하는 불편함을 개선 하고자 고안된 제제로 학동기 아동과 청소년 에서 그 효능과 안정성이 잘 입증되어 있고 아침에 한번 복용으로 작용 시간이 시간 지속되어 오후 늦게까지 증상 을 조절해야 하는 학동기 아동과 청소년에서 특히 유용하기 때 문이다 의 신경생물학적 연구 결과들은 의 임상 경과 와 약물 반응에 대한 생물학적 다양성을 이해하는 토대가 되 고 있다 현재까지의 연구 결과들은 전두엽의 작동기억과 실행 기능을 조절하는 다양한 신경신호전달자의 생물학적 변이가 의 원인 기전일 것이라고 한다 따라서 동일하게 진단을 받았다 하더라도 약물 치료 반응은 개인마다 다양한 차이를 보일 수 있다 개인마다 필요한 약물의 용량이 다를 수 론 있으며 나타나는 부작용도 다를 수 있다 또한 가 성인기까지 이어지는 만성 경과를 갖고 있어 발달단계에 따른 신경생물학적 심리사회적 변화를 염두에 두 는 것은 치료에서 매우 중요할 것이다 사춘기 이후까 지 잔존하는 증상들은 역할 수행뿐 아니라 자아상과 성격 형성에 까지 다차원적인 영향력을 미칠 수 있으므로 충 분한 증상 조절을 위한 효과적인 약물 치료의 유지는 아동기 와는 비교할 수 없을 만큼 중요할 수 있다 중심단어 : 주의력결핍 과잉행동장애 메칠페니데이트 신경 생물학 신경약물학 References 1) Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007;164:942-948. 2) Greenhill LL, Hechtman LI. Attention-deficit/hyperactivity disorder. In: Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P, editors. Kaplan and Sadock s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;2009. p.3566. 3) Curatolo P, D Agati E, Moavero R. The neurobiological basis of ADHD. Ital J Pediatr 2010;36:79. 4) Ermer JC, Adeyi BA, Pucci ML. Pharmacokinetic variability of long-acting stimulants in the treatment of children and adults with attention-deficit hyperactivity disorder. CS Drugs 2010;24:1009-1025. 5) Heal DJ, Cheetham SC, Smith SL. The neuropharmacology of AD- HD drugs in vivo: insights on efficacy and safety. europharmacol- - S10 -
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