제약회사허가갱신제도 ( 품목갱신 ) 실무 2019. 05. 17. 대한약사회안전관리자연수교육 한국유나이티드제약글로벌개발본부 정원태전무 / 약학박사
설명드릴순서 주요정책변화일람표 의약품안전에관한사례들 안전관리약사의할일 - 품목허가갱신제와허가변경 제약업계의대응 2/35
주요정책변화일람표 GMP 항목일정영향 / 대응 QbD 도입 (quality by design) 국내기업도입위한 model 개발 18 년 - 설계기반제제품질관리 - 식약처외주위탁연구 - 제제단계합리성자료 EU White list 등재국내 API EU WhiteList 등재추진정부 -EU 추진 18 년 -2016 년말국내 API 업체 random 추출 EMEA 실사수검 -MFDS 추진중 -API EU 수출 GMP 실사면제 - Carbaphenem 시설분리의무화 고시 / 유예 2018.10.2 9 -Imiphenem, Merophenem 등 3/35
개발 - 생동 / 임상통합관리 내용일정영향 / 대응 생동시험 GCP 수준요구 -monitoring 강화 -DM, stat 강화 - 생동계획서는임상 IND 수준 생동계획 IND 통합 -IB 필요 - 개발계획, 서론부강화 생동시험피해자보상규약 임상시험연차보고 2 월 3 월 2017.04. 2018 2016.10. -GCP 상분석과모니터링은분리 - 비용상승 - 인력강화 - 보상규약 ( 보험가입의무 X, 회사규약안필요 ) - 개발책임자서명제출의무화 ( 법적책임 ) 17 년실시상황보고 생동시험연차보고 2018.03 - 연차보고진행 4/35
허가 -CTD 자료의무화 내용일정영향 / 대응 생동결과보고서 CTD 적용 기원및개발경위, 완제제조방법, 용기포장, 주사제안정성자료제출의무화 표준품, 시약시액, 원료의약품의제조방법, 구조결정, 물리화학적성질제출 2017.06. 2016.12. 2017.12. - 비용상승 - 허가제출자료상향화 - 책임자서명제출의무화 ( 법적책임 ) 17 년 12 월이후허가품목반영 5/35
허가 -DMF/ 생약관리 내용일정영향 / 대응 신제품원료 DMF 확대 2017.12. - 생동대상전품목 - 주사제전품목 원료, 완제벤조피렌항목추가 원료성분프로파일제출 2016.10. 2016.10. - 동아스티렌, SK 조인스발암물질검출문제화계기 - 생약원료 3 배치의 peak profile 제출 6/35
사후관리 - 허가갱신제 / PV 팀의무화 / 안정성정보관리 / 행정처분강화 내용일정영향 / 대응 허가갱신품목별갱신 ( 제출자료 : 안전성, 품질, 제조실적, 표시기재, 허가증, 외국현황등 ) 2017.07. ~ PV 팀신설 임상 PV 2017 PV 강화 (MFDS 지적 ) -SUSAR 보고 -ICH guideline 적용 조직 / 인력 /SOP/ 교육필요 행정처분강화 2016.10. -PV 팀신설 -SOP 마련 / 교육 / 실행필요 - 전품목판매정지 3, 6, 9 개월, - 누적적발시업허가취소 7/35
사후관리 - 안전관리 내용일정 KUP 영향 / 대응 보존제성분자료제출 2017.06 - 가습기보존제 CMIT, MIT 의약품사용문제화 -17 년 6 월이후허가품목반영 전성분표시 2017.12. - 유효성분, 보존제 : 원료약품분량포함 -- 기타부형제 : 종류적시 -- 부자재변경 8/35
수출보고 내용일정영향 / 대응 수출실적보고 - 분기보고 - 연차보고 2018 년 ( 예상 ) - 현재까지시스템없었으나수출관련부서숙지및보고실행 - 해당부서는수출실적보고시스템구축 9/35
약가관리 내용일정영향 / 대응 실거래가인하 - 2 년주기인하 - 혁신형 30% 감면 - 주사제 30% 감면 사용량연동 - 청구액 60% 증가품목 or 청구액 10% 증가 & 50 억이상증가 - 최대 10% 인하 - 전함량매출합산기준 시행중 시행중 자료 : 16.07.01 ~ 17.06.30 청구내역인하 : 18.1 월 사용범위확대사전인하최대 5% 인하 시행중 해당없음 퇴장방지의약품약가퇴장방지의약품의상한가의 91% 미만으로판매할경우행정처분 2017.01. 10/35
CP 및기타 내용일정영향 / 대응 리베이트처벌강화 2 년이하징역또는 3 천만원이하벌금 3 년이하징역또는 3 천만원이하벌금 경제적이익지출내역서작성 시행 시행 -CP 조직 - 첫시행 - 의사약사에게경제적이익제공시에리스트마련 - 정부요청시제출 -5 년간보관 의약품부작용피해구제지급범위확대지급범위진료비까지확대적용 시행 - 산정범위확대 - 검토및납부 비교용출액수출용선택 의약품등수입자현장실사 2016.12. - 기존 : 물, ph1.2, 4.0, 6.8 변경 : 물, ph1.2, 4.0 or 4.5, 6.8 ( 해외의요구사항다를경우추가설정 - 수출용제품 -DMF 원료직접수입 - 수입업자허가취득 -3 년주기 - 생산 X, 보관, QC 해당 11/35
의약품안전에관한사례들 약물의안전성에대한판단을왜해외기관에의존하냐? 는비판 Sibutramine (Reductil/Abbott) 항비만제 -Serotonin, noradrenaline 의 re-uptake 억제 식욕억제 ( 포만감유도 ) 에너지소비증가 ( 갈색지방연소 ) 1 일 1 회복용 심근경색, 뇌경색등 CV 질환발생증가 12/35
2010.2. sibutramine 의부작용문제 EU EMA 판매중지 KFDA 허가사항준수권고사용조건강화판매유지 2010.10. US FDA 시장철수권고 ( 유효성이안전성의위해를상쇄하지못함 ) KFDA 시장철수권고 독자판단이미흡하다는비판 근본적으로는국내개발이아니므로사용경험이적고 PSUR(periodic safety update report) 정기적안전성보고체계미구축 13/35
식약처로부터허가받은약도안전하지않는가? 하는혼란 Phenylpropanolamine(PPA) 혈관수축작용비충혈제거에높은효과로콧물감기약으로사용 PPA 함유감기약의복용에의한출혈성뇌졸증가능성을배제할수없고장기복용환자나출혈성소인을가진환자의위험성을증가시킨다. 후생성 Takeda < 벤자블럭 > 생산중지조치 중외 < 화콜 > 사용중지 2004 식약처 Phenylpropanolamine (PPA) 함유감기약 75 개회사 167 개체품사용중지유통중제품은신속히수거폐기조치 유한 < 콘택 600> 사용중지 14/35
국민의입장 - 정부당국으로부터정식으로허가받아많이팔리던약이위험하다고? - 그럼왜애초부터허가를내줬나? - 그동안쭉복용해왔는데나의건강에는괜찮은가? 15/35
의약품의 Life cycle 에따른정보의확대 글로벌화 범용화 - 낮은확률의 risk 가능성정보 -ethnic factor - 정기적안전성정보조사 - 재평가 ( 문헌 / 생동 / 임상 ) -Global NME 에대한국내기업의경험없음 - 인종차가있는약물인가? - 확대된사용으로인한정보수집 - 나라마다다른 renewal 제도, 방법 -global 을지향하는회사는국가별시스템에적응해야 Marketing -PMS 미생산미청구시약가삭제 ( 폐지 ) 허가단계 - 안전성. 유효성검토 - 사전 GMP - 임상의 N 수한정적 -current 한과학지견의범위 글로벌화 범용화 marketi ng 허가 16/35
기존의재평가의난점 - 년 600 ~1100 품목의평가와긴주기 1차재평가 2차재평가 허가갱신제도입 년도 1975-1991 1992-2012 2013-현재 소요기간 16년 20년 5년주기재평가 평가품목수 약10,000품목 약23,000품목 17/35
평가대상약품수 13000 17000 12000 21500 4200 3100 18/35
Safety 허가단계에서안전성유효성심사철저 사후관리 -generic 취합한해외정보, 문헌자료의존 -NME, IMD PMS,4 상, 안전성정보조사리베이트또다른마케팅수단이라는색안경으로확대힘든사회분위기 Quality Efficay 품목별 GMP 사전사후관리 정기 / 부정기실사 19/35
안전관리약사의할일 - 품목허가갱신제와허가변경 경과 2003- 의약품재심사. 재평가개선방안연구 (KFDA 용역 ) 2004 의약품품목갱신제도시행방안연구 2006 제약산업육성을위한제도개선방안 (KPMA) 2011 < 의약품재평가제도개선실무협의체 > 운영 2011 KFDA 의약품관리과의약품품목갱신제도세부추진방안에따른의견수렴 2012.5.14 약사법개정 ( 품목허가갱신, 의약품재분류 ) 2013.1.1 품목허가갱신제시행의약품안전관리원설립 20/35
약사법개정 < 신설제 31 조의 5> ( 의약품품목허가등의갱신 ) 1 제 31 조제 2 항및제 3 항에따른의약품의품목허가및품목신고의유효기간은 5 년으로한다. 다만, 다음각호의어느하나에해당하는의약품은유효기간을적용하지아니한다. 1. 원료의약품 2. 수출만을목적으로생산하는수출용의약품 3. 그밖에제 1 호및제 2 호에준하는의약품으로서보건복지부령으로정하는의약품 2 제 1 항에도불구하고제 32 조에따른재심사대상의약품에대한품목허가의유효기간은해당의약품에대한재심사기간이끝난후부터적용한다. 3 품목허가를받은자는제 1 항및제 2 항에따른유효기간이끝난후에계속하여해당의약품을판매하려면그유효기간이끝나기전에식품의약품안전청장에게품목허가를갱신받거나품목신고를갱신하여야한다. 4 식품의약품안전청장은의약품의안전성또는유효성에중대한문제가있다고인정하는경우, 제 3 항에따른갱신에필요한자료를제출하지아니한경우등에는해당의약품에대한품목허가또는품목신고를갱신하지아니할수있다. 5 품목허가를받은자는제 1 항에따른유효기간동안제조되지아니한의약품에대하여는제 3 항에따라품목허가를갱신받거나품목신고를갱신할수없다. 다만, 보건복지부령으로정하는부득이한사유로제조되지못한의약품의경우에는그러하지아니하다. 6 제 1 항및제 2 항에따른유효기간의산정방법과제 3 항및제 4 항에따른품목허가및품목신고갱신의기준, 방법및절차등에관하여필요한사항은보건복지부령으로정한다. 21/35
품목허가갱신제의배경 - 의약품재평가주기장기화 ( 문헌재평가 : 16~20 년 ) 에따른적기평가의문제를해소하고효율적인의약품품목허가후사후관리를위해의약품품목갱신제도도입 - 미생산품목까지도재평가결과에따른통일조정등으로행정행위와후속조치대상이되어행정력낭비가발생돼이를방지하기위함 22/35
품목허가갱신제의적용 2013 년허가 ( 신고 ) 기준 - 2013.1.1 이전허가 ( 신고 ) 된의약품 : 분류번호별로유효기간지정 (2018.09.30~2023.06.30) - 2013.1.1 이후허가 ( 신고 ) 된의약품 : 5 년마다갱신, 최신안전성 / 유효성정보에따라평가 23/35
24/35 품목허가갱신의자료 1) 의약품안전에관한정보의종합평가서 ( 품질평가포함 ) 안전관리책임자의종합적인안전성평가의견서 평가에따른후속조치필요시안전관리관련조치계획서제출 2) 외국의사용현황및안전성조치에관한자료 판매국및판매개시일 - 허가, 갱신, 적응증제한, 특정환자군, 허가신청반려등조치포함 원개발국, 미국, EU, 일본등주요국가의품목안전성관련조치 - 허가취소, 갱신실패, 판매제한, 임상시험정지, 허가사항변경등 외국의약품집등외국사용현황 3) 품질에관한자료 제품관련 GMP 법적의무사항 ( 밸리데이션, 연간품질평가등 ) 이행준수에대한이력 제조관리자의제품품질평가에대한종합의견서 4) 비임상 임상시험자료 정보수집기간내축적된새로운비임상 임상자료및관련신규정보 비임상 임상자료에따른제품의유익성 / 위험성평가의견서 5) 시판후조사자료 자체연구 : 4 상임상시험, 안전성조사등회사자체실시정보 신규정보 : 국내 외논문등신규정보 시판후조사에따른제품의유익성 / 위험성평가의견서 6) 유해사례등에관한자료 정보수집기간내수집된유해사례 유해사례에대한분석 평가등종합검토의견서 7) 변경하고자하는허가사항 ( 안 ) 및그근거자료 회사가직접작성한효능 효과, 용법 용량및사용상의주의사항변경 ( 안 ) 및그근거자료 8) 의약품의용기나포장또는첨부문서 라벨, 설명서, 바코드, 낱알식별표시 (PDF 파일 ) 9) 지난 5 년기간중시판하였음을입증할수있는자료 시판내역에대한입증자료및회사요약서 ( 요약서는공급내역, 생산 수입실적등식약처가직접확인할수있는경우제출 ) 미시판기간 5 년산정시특허, 보험약가등재등정당한사유로인하여시판하지않은기간은제외
품목허가갱신의예외, 불가대상, 행정처분 예외대상 1. 원료의약품 ( 한약재포함 ) 2. 수출용의약품 3. 희귀의약품, 퇴장방지의약품, 생물학적제제의약품등 ) 4. 재심사중이거나재심종료 5년이내품목, 식약청장인정품목등 갱신불가 1. 안전성 / 유효성에중대한문제가있다고인정되는경우 2. 유효기간동안제조되지아니한의약품 ( 특허, 보험약가등재등정당한사유로인해시판하지않은기간은제외 ) 품목허가취소 행정처분 1. 갱신 6 개월전까지갱신신청하지않을때 1 차 - 1 개월, 2 차 - 3 개월 2. 갱신일까지신청하지않는경우 품목허가취소 3. 자료보완요구를이행하지않는경우 1,2,3 차 - 각각 1,3,6 개월 4 차 - 품목허가취소 25/35
제약업계의대응 전술한행정적, 사회적배경으로큰틀에서찬성 의견수렴을통해이미시행된제도로제도정착, 안전확보평가체계확립등효율적인제도로발전되도록정부와제약업계의숙제 당사자인제약의의견, 시행상애로등을활발히밝히고대안을찾을필요 - 비용 - 인력 - 방법 - 예상문제에대한회피 26/35
품목허가갱신에의한재평가대상품목수 정부학계제약 - 억제효과 - 행정력낭비감소 - 허가갱신제도도입용역연구 선택과집중인력소요와비용증가에따라대상품목의적정수관리가필요해짐 관리품목허가갱신제도도입전에는미생산미청구로인한약가삭제, 재평가대상지정의약품의관리로비교적수월했으나 숫자부담이되면비용효율적이지않은허가는포기 시장이크지않고비용효율적이지않은약물의허가는직접생산과 / 수입의구별이없는현재에서국내사보다글로벌생산을하는곳이독과점할우려 27/35
품목허가갱신비용 정부학계제약 -? 금액 -? 현재의비용면허세 (License hold fee) 는지방세로매년회사가속한지방자치단체에납부품목별수천원-수만원으로비용부담적음 -미국FDA의경우외국제약사의 API 의 DMF등록의경우 FY당 40000 USD FP의 ANDA의경우 FY당 200000 USD의 user fee부담으로고도의품목허가선택과집중이요구됨 적정한 License hold fee 의설정 - 산업이위축되지않을범위 - 비용효율이떨어지는허가를국내사가포기함으로서글로벌생산을하는회사의독과점구조형성의우려 (methotrexate, azathioprine) 비용의효율성미국은 FDA 징수, 지방세만증가 28/35
29/35 US FDA 744B(a)(4)(A)I 의거 Facility fee 부과
정기적안전성정보체계 PSUR (Periodic Safety Update Report) 정부학계제약 재평가제도를허가갱신으로대체함에따라 PSUR 형태로전환 허가갱신제의근간은정기적보고체게 원개발자의안전성정보현황과국내에서체게적으로수집되는안전성자료도업데이트해서완성 제너릭도 PSUR 찬크게보면찬성 반외국제도의껍데기보다는전반적인안전성정보시스템을구축 전문가 ( 의사, 약사, 간호사 ) 와소비자의자발적부작용보고분위기 대상신약의의미있는부작용정보는필요하나제너릭까지확대는무리 EU 도실효성있는가? 30/35
제도정착을위한인력 정부학계제약 안전관리책임자신설 안전관리책임자가약물안전성정보담당 - 정확한업무의 scope 을명확할필요 - 생산관리책임자나품질관리책임자는오랫동안정착되어 job description 과책임과권한의한계가명확 - 관리약사연수교육을통한지속적인정보 update 팀단위허가갱신제로품목마다막대한자료작성을위해서는팀단위의인력필요. 검토및유용한정보화작업 -MFDS 도별도의검토팀구성 ( 제약의비용이지방세보다식약처의효율화에소요되는게바람직 ) 31/35
허가갱신제도에따른약물재분류 정부학계제약 허가갱신제도도입과함께약물재분류도도입 이해에따라복잡다단 제도가정착되면안전성평가에따라재분류가원활화되고다양화 힘보다는과학적사실에근거하여분류 32/35
2012.6.7. 재분류결과 일반 전문 어린이용스코폴라민패취제 ( 어린이키미테 패취 ) 에티닐에스트라디올함유복합정제 ( 사전피임제 ) 우르소데옥시콜산 200 밀리그람정제 ( 우루사 정 200 밀리그람등 ) 클린다마이신외용액제 ( 여드름치료제 ), 역가가높은스테로이드외용제 전문 일반 33/35 라니티딘 75 밀리그람정제 ( 잔탁 정 75 밀리그람등 ) 레보노르게스트렐정제 ( 긴급피임제 ) 아모롤핀염산염외용제 ( 무좀치료제 ) 동시분류 히알루론산나트륨점안제 ( 전문 : 각결막상피장애 / 일반 : 눈의습윤 ), 파모티딘 10 밀리그람정제 ( 전문 : 위 십이지장궤양 / 일반 : 속쓰림 ) 락툴로오즈, 락티톨산제 시럽제 ( 전문 : 간성혼수 / 일반 : 변비 )
현황과대응 품목수관리 낱알식별, 약가등재유지, 미생산미청구, 생산실적보고, 유통보고, 수출입보고, 마약류보고, 생동재평가, 문헌재평가, 약가재평가등 허가후관리업무폭증 선택과집중 ( 경영도움되는품목의유지관리 ) 사람운용 인원숙련도 34/35
21 세기들어오면서사회의변화와기술의발전속도가빨라져지금까지의방법이순식간에진부해지는시대가되었다. 이런시대에선토론과예측도진부하다새로운방법은해보지않고는알수가없다. 어떻게해야하는지는빠르게시행착오해서결정하는시대가온것이다. 경청해주셔서감사합니다. - 三谷広治 < 경영전략논쟁사 > 중에서 35/35