DOI: 10.4046/trd.2009.66.2.83 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2009;66:83-92 CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 수면호흡장애의병인론및임상양상 인제대학교의과대학상계백병원호흡기내과 최수전 Pathogenesis and Clinical Features of Sleep Breathing Disorder Soo Jeon Choi, M.D. Division of Respirology, Department of Medicine, Inje University Sanggye Paik Hospital, Seoul, Korea 수면호흡장애의병인론 폐쇄성수면무호흡증후군을일으키는주요기전은환자마다같지않고다양한것으로보이며, 이에따라임상유형을영구적인상기도협착이있는해부학적유형 (the anatomic type with permanent upper airway obstruc tion) 과수면시상기도확장근의보상적조절이잘안되는유형 (the pharyngeal dilator muscle control asleep type), 각성역치 (the arousal threshold type) 가낮은유형, 루프이득유형 (the loop gain type) 으로나눌수있다는주장이제기되기도하였으나 1 아직까지확고한임상유형의구분은정립되어있지않은상태이다. 1. 폐쇄성수면무호흡의발생원인에대한진화론적고찰 포유류동물의후두의해부학적구조를보면후두가두개저 (skull base) 에가까이위치하고있으며생리학적으로호흡기도와소화기도 ( 식도 ) 가분리되어있다. 그럼으로인해상부기도는상기도근육의긴장도와상관없이아주안정된상태에있어상기도의허탈이일어나지않게된다. 그런데인류의경우, 약 4만년전에서 20만년전사이에큰변화가일어나, 언어유전자인 FOXP2 유전자의진화와함께상부기도의해부학적구조의변화로언어구사능력 Address for correspondence: Soo Jeon Choi, M.D. Division of Respirology, Department of Medicine, Inje University Sanggye Paik Hospital, 761-1, Sanggye 7-dong, Nowon-gu, Seoul 139-707, Korea Phone: 82-2-950-1008, Fax: 82-2-950-1954 E-mail: choisj@paik.ac.kr Received: Jan. 29, 2009 Accepted: Jan. 30, 2009 을획득하는인류역사상대도약 ( great leap forward ) 이발생하였다. 그결과언어를구사할수있는능력을획득하였으나, 상부기도는해부학적으로허탈하기쉬운구조로변화되었고, 이후폐쇄성수면무호흡의발생이그대가 (trade off) 로따라오게되었다. 상부기도가언어를발성하기위해허탈되기쉬운구조로바뀌는과정에서일어난해부학적구조의변화는 1) 두개골이측면에서보았을때단축되는양상 (klinorynchy: 그결과뇌가안면부위의상부로이동하였다 ), 2) 후두의하방이동 (laryngeal descent), 3) 머리바닥 ( 두개저 ) 의구부러짐 (craniobase angulation), 4) 후두상부발성기도 (supralaryngeal vocal tract) 의수평수직비의변화등이다 2. 이러한변화는성인인간과침판지를비교하면왜침판지를비롯한유인원이언어를구사하지못하는지알수있다. 또한갓난아기의해부학적구조를보면상부기도가보호되어있어성인과다름을알수있고자라나면서성인의해부학적구조로변하는것을볼때 개체발생은종족발생을되풀이한다 (Ontogeny recapitulates phylogeny) 는헤켈의계통발생설을증명하는하나의예가된다 3. 이렇게인류의진화과정에서인후상부발성구조 (supralaryngeal vocal tract) 의변화가발생하여인류는언어를발성하고구사할수있게된반면에, 상기도의폐쇄가올수있는구조가된결과, 포유류중에서오직인류만이 ( 자연계에서일어나는자연선택이아닌인공선택의결과로나타난불독을제외하고 ) 수면무호흡증후군이생길수있는소인이있게된것이다. 2. 해부학적병인론폐쇄성수면무호흡증후군환자는정상인이나단순코골이가있는사람보다상기도가좁은경향을보이며인두의측벽의지방분포가더많은소견을보인다. 또어떤 83
SJ Choi: Pathogenesis and clinical features of sleep breathing disorder 수면무호흡증후군환자에서는안면골에서악골 ( 특히하악 ) 이작은소견을볼수있다. 폐쇄성수면무호흡증후군환자는상기도의음압에대한반응이감소또는지연되어있어수면중에인두기도에서적절한정도의기도의개방을유지하지못한다. 그리하여잠이들면인두기도가좁아지면서호흡음이거칠어지고흡기기류의제한이일어나다가코골이가시작되고마침내아주닫히며무호흡이있게된다. 폐쇄성수면무호흡증후군환자에서수면기간중에일어나는상기도의변화는폐쇄성수면무호흡이없는사람들에비해많이다르다. 폐쇄성수면무호흡이없는경우, 자연스러운수면중의호흡에따른인두면적의변화는별로없는편이다. 그러나폐쇄성수면무호흡증후군환자의경우인두면적이호기초기부터증가하다가호기후반부에이르면기류의제한과기도의허탈이시작된다. 완전한폐쇄가일어나거나기도폐쇄가임계치에이르면흡기음압이걸리고베르누이힘 (Bernoulli forces) 이작동하고표면점착성 (surface adhesive forces) 이작용하여다음의흡기사이클에들어가서도기도폐쇄가지속된다. 그리하여무호흡이나타나게된다. 실제로폐쇄성수면무호흡증후군환자의수면시인두면적은호기말과흡기초가가장작은편이다. 따라서폐쇄성수면무호흡증후군환자의수면시무호흡과정을살펴보면호기시의기도폐쇄는정태적 (static) 인반면에흡기시의기도폐쇄는동태적 (dynamic) 인양상을보인다. 사실상기도의해부학적인모양 (shape) 과크기 (size) 그리고순응도 (compliance) 등이다중요하지만어느한특정형태가모든것을설명해주지는않는다. 상기도의해부학적구조에영향을미치는세가지요인은골격구조형태 (skeletal morphology), 비만그리고연조직 (soft tissue) 이다 4. 그리고인종 (ethnicity) 이나성별 (gender), 연령 (age) 이영향을더한다. 물론아동의폐쇄성수면무호흡에영향을미치는가장중요한원인은아데노이드편도의비대이다. 그래서아동의폐쇄성수면무호흡은수술로쉽게치유된다. 그러나어른의경우비만은폐쇄성수면무호흡과불가분하게연관되어있어목이나상기도주변의지방의침착은결정적으로상기도를압박하는데이미상기도의골격구조가취약한선천성질환의경우 (Treacher Collins syndrome 등 ) 나긴얼굴 (long face) 형안면구조의경우는더쉽게폐쇄성수면무호흡이발생한다. 물론비만은상기도주변에침착하여물리적으로상기도를폐쇄하게하는영향뿐만아니라대사에영향을준다든가 ( 예를 들면대사중후군 ), 환기조절에영향을미치든가폐용적의저하 (FRC의저하등 ) 등여러경로를통하여폐쇄성수면무호흡의발생에중요한인자가된다. 위스콘신코호트조사에따르면코호트의 2/3에해당하는사람에게무호흡저호흡지수 (AHI) 에영향을미치는것은안면구조와비만이었다. 비만이아닌경우에는안면구조가가장중요한인자였다고한다. 측면두개계측법 (lateral cephalometry) 을통해본다면해부학적인변화는설골 (hyoid bone) 의하방위치, 연조직의길이증가, 혀의크기증가및혀와구개의접근, 상악골과하악골의돌출저하 (decr eased projection of maxilla and mandible) 를볼수있다. 부수적으로비강의폐쇄도폐쇄성수면무호흡의발생에부분적으로기여한다. 비강폐쇄는상기도확장근의긴장도를유지하게하는비강의구심성반사를약화시키고, 입을벌리고숨쉬는 (mouth opening) 경향으로인해하부인두부의안정을저하시킨다. 또한습윤화를감소시키고점막점도를높여표면장력을증가시키며, 상류기도저항을증가시켜하류기도폐쇄를결과하는데영향을미친다. 폐쇄성수면무호흡의위험인자로서상기도의특성을상부기도의연조직과경조직의차원에서살펴보면, 하악골같은경조직이작은경우상기도의크기가제한되므로폐쇄성수면무호흡이발생할위험이애초부터큰경우에속한다. 그러나경조직이정상적인경우비만등으로인해연조직의부피가증가하면기도내경이줄어들면서허탈되기쉬운구조가된다. 이런연유로인해해부학적으로취약한사람의경우비만도가증가할경우더빨리폐쇄성수면무호흡이발생하며정상의경조직을가진경우상대적으로더늦게폐쇄성수면무호흡이발생한다. 한국인과일본인을비롯한아시아인의경우서구인과비교하여볼때같은중증도의 AHI를가진경우 BMI가더낮으며, 또한더낮은 BMI 에서폐쇄성수면무호흡이오는경우를볼수있다. 한국인과일본인은서구인들에비해유전적으로해부학적구조가폐쇄성수면무호흡에더취약하다는점이지적되어왔다. 특히일본에서는수면다원검사를시행하여폐쇄성수면무호흡증후군으로진단받은환자중 AHI 20 이상환자의 30% 가 BMI 25 미만이었다는점은비만이동반되지않은폐쇄성수면무호흡증후군이상당히많다는것을의미하며, 안면축 (facial axis) 이작은, 소위긴얼굴형이많다는점으로도뒷받침된다. 유전적으로비슷한일본인에서볼수있는결과는마찬가지로한국인에서도적용될수있을가능성이많다. 상기도의해부학적구조의취약성에대하여 CT, MRI, 인후초음파 (acoustic 84
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 2, Feb. 2009 reflection), 두개골측면사진, 비강인두내시경 (fiberoptic nasopharyngoscopy) 등으로측정하면확실히작은경향을보이지만, 이렇게측정한상기도소견으로폐쇄성수면무호흡의중증도를예견하기는쉽지않다. 그러나상기도의폐쇄부위를찾아이비인후과적으로적합한수술부위를찾기위한노력은계속되고있다. 최근 MRI 소견에유체역학을가미하여기류폐쇄부위를시뮬레이션하는시도도있다 5. 3. 생리학적병인론폐쇄성수면무호흡에관계되는생리학적기전으로는상기도확장근의활성화, 호기말폐용적 (EELV), 중추성환기조절, 각성역치등이있다. 폐쇄성수면무호흡의발병에관여하는요인은단일하지않으며복잡한편이다. 그러나기본적인사항은상기도의취약한해부학적구조와환기조절의불안정성과수면시상기도확장근의방어적활성화의약화가상호작용한결과인것이다. 과거상기도의폐쇄가능동적인근육수축의결과라는논리가있었으나, 이제는상기도의폐쇄과정이수동적인것이정설이되었다 6. 상기도의폐쇄에관하여정상인과코골이그리고폐쇄성수면무호흡환자의세군에서비교하여보면현저한차이가보인다. 코골이가없는정상인의경우각성시와비렘 (NREM) 수면시에상기도의단면적이줄어들지않으며호흡기류가정상적으로유지된다. 그리고상기도확장근의근전도상활성화가별로없는소견을보인다. 그러나코골이가있는사람의경우상기도확장근의근전도활성화가관찰되며아마도폐쇄성수면무호흡을방지하는보호역할을하는것으로보인다. 그렇지만폐쇄성수면무호흡환자의경우비렘수면시이러한상기도확장근의근전도활성화가사라져상기도폐쇄를결과한다. 원래이설근 (genioglossus muscle) 을포함한상기도확장근은수면조절뉴런 (neurons regulating sleep) 과음압반사신경회로 (negative pressure reflex circuit) 와호흡조절뉴런 (neurons regulating breathing) 으로부터설하신경핵 (hypoglossal motor nucleus, HMN) 을통해지배를받는다. 그런데시상하부내복측핵 (VLPO) 을경유하여설하신경핵에입력되는수면조절뉴런체계는수면시약화되는경향을보이고, 이에더하여상기도의해부학적구조의결함이있다면상기도폐쇄로이어진다. 그리고수년내지수십년간의코골이를통한신경학적손상이목젖과인후주변의신경에일어난다면음압반사신경회로를경 유하여설하신경핵에미치는영향은더더욱감소하여이설근의상기도확장능력에중대한결함을일으켜폐쇄성수면무호흡을유발하는기전이된다 7. 그러나이러한상기도확장근의활성화소실만이폐쇄성수면무호흡의유일한원인은아니다. 여기에덧붙여혀가크다든가 (large tongue), 상기도내음압증가등이영향을미쳐상기도의폐쇄가일어난다. 이렇게상기도의해부학적인취약성과환기조절부전의상승작용으로인해결과적으로폐쇄성수면무호흡이발생한다. 1) 상기도안팎의압력균형 : 상기도의관 (tube) 모델에서관벽의안팎에서벌어지는힘의균형은상기도의개방성을유지하는데중요하다. 상기도의관을확장시키는힘은상기도의근육긴장도, 상기도자체의기계적인힘, 상기도의관내양압이며상기도를폐쇄시키는힘은상기도주위의조직덩어리, 표면점착성 (surface adhesive force) 및상기도의관내음압이다 6. 상기도벽에서안팎으로작용하는압력의관계는 통벽압 = 외향압 내향압 으로정리할수있다. 외향압 (Pout) 은상기도확장근의결과이며, 내향압 (Pin) 은상기도를폐쇄시키는압력의합이다. 그리고통벽압 (Ptm) 은조직압 (Ptissue) 에서관내압 (Pluminal) 을배제한압력이다. 여기서조직압은연조직덩어리의압력, 연조직의탄성도, 표면장력, 신경근육계의확장및폐쇄력을다합한것이다. 관내압은상기도분절의압력 (Pairway) 와기류압 (Pflow) 을합한것이다. Ptm=Ptissue Pluminal, Pluminal=Pairway+Pflow 여기서상기도를폐쇄시킬인두부기도의압력은임계압력 (Pcrit) 이라하는데, 이럴경우상기도폐쇄가일어나고 Ptm=Pcrit 이라할수있다 6. 상기도폐쇄가일어난다면 Pflow 는 0이므로 Pluminal=Pairway+0 이라할수있다. 신경근육계의긴장도는대개일정하다고볼수있으므로조직압은일정하다고볼수있다. 즉, Ptm=Pairway k. 폐쇄성수면무호흡환자에게 CPAP 을걸어주면서변화를관찰하면상기도의폐쇄상태에서열리는순간의압력을포착할수있는데이를임계압이라하며이러한과정을통해임계압을측정할수있다 8,9. 2) Starling 저항자 (Starling resister) 모델 : 폐쇄성수면무호흡의발생을이해하는좋은모델로서 Starling 저항자를들수있다. Starling 저항자는원래영국의공학자였던 Starling 이제안하였던관내유체의흐름에관한모델인데폐쇄성수면무호흡을설명하는데유용한면이있다. 폐쇄성수면무호흡의경우관내를흐르는유체의흐름과기도단면적을결정하는것은기도관벽의특성이다. Starling 저 85
SJ Choi: Pathogenesis and clinical features of sleep breathing disorder 항자의개념은 Poiseille 의법칙에근거하는데 Poiseille 의법칙에서관내저항은유체의관의길이 L과점성도 η에비례하고관의반경 (r) 의 4승에반비례한다 (R=8ηL/πr 4 ). 폐쇄성수면무호흡에유사한 단순한허탈가능한관 (simple collapsible tune) 모델을상정하면, 이를테면딱딱한관의사이에얇은벽을가진고무관이끼어있는모습과유사하다. 이러한관내를흐르는유체의상태는방해받지않는흐름 (unimpeded flow), 펄떡거림 (flutter), 폐쇄 (obstruction) 로나눌수있고, 이들의상태는각각정상호흡, 코골이, 그리고기류폐쇄에해당한다고볼수있다 6. 실제로폐쇄성수면무호흡환자의흡기시상기도에서일어나는현상을보면, 성문상부인두 (supraglottic pharynx) 는허탈가능한관 (collapsible tube) 이며, 기관의하류압 (Pds) 은음압이며, 비강의상류압 (Pus) 은주위공기압이다. 각성시흡기시관내압은낮은음압 (5 cmh 2 O) 과넓은상기도단면적으로인해방해받지않는기류를보인다. 정상인의수면시이러한상기도의관안팎의압력은평형을이루어기류폐쇄나코골이가없이구조적으로크고안정된열린상기도를구현한다. 즉, 임계압 (Pcrit) 이관벽압 (Ptm) 보다낮은상태이므로상기도의허탈이일어나지않는다. 다시말하자면 Ptm>Pus>Pds인상태가되어상기도는딱딱한관 (rigid tube) 의양상을보인다. 폐쇄성수면무호흡환자의경우상기도관구조가더작고상기도가보다불안정한상태이어서결과적으로수면시관벽압이상류압이나하류압보다낮은상태에빠진다 (Pus >Pds>Ptm). 그래서흡기시관벽압이기도폐쇄압보다낮아져서기도허탈이일어난다. 따라서기류의추동력 (driving force) 과상관없이기류의폐쇄가나타난다. 코골이의경우양자의중간정도되는상태가일어난다. 즉, 상류압 ( 주위공기압 ) 이관벽압보다높고, 관벽압은하류압보다높아진다 (Pus>Ptm>Pds). 그래서음압의관벽압 ( 하류압 ) 과양압의관벽압 ( 상류압 ) 에교대로노출된결과기도의질식점 (choking point) 에의해펄떡거림 (flutter) 이일어난다. 기도가열리면음압의하류압에노출되어기도가허탈되고, 질식점이닫히면더이상하류의음압에연결되지는않게된다. 그리하면더높은양압의상류압에노출되고그결과로기도가열리게되어다시또음압의하류압에노출되게되어된다. 그리하여이러한사이클이반복되어질식점에서펄떡거림이일어나고그것이바로코골이인것이다 6. 3) 상기도의정태적및동태적허탈 : 상기도를개념화할때흔히정태적으로보기쉽지만, 사실은상기도의크 기는고정되어있지않고흡기와호기에따라가변적이며상기도의허탈은동태적으로일어나는것이다. 상기도의허탈과저항의증가는흡기때뿐만이아니라호기시에도일어난다. 실제로상기도의단면적은호기말에이르면가장작아져허탈이쉽게일어날수있다 6. 코골이를하는사람의경우, 호기시기도폐쇄와기류제한이일어난다. 이러한호기시기도폐쇄는호흡일 (work of breathing) 을증가시킨다. 이러한호흡에따른상기도의단면적의변화는폐쇄성수면무호흡환자의경우뚜렷하지만정상인에서는나타나지않는다. 폐쇄성수면무호흡에서상기도의점증하는협착과흡기음압그리고동반되는베르누이효과와표면장력으로인해상기도의허탈이일어나고, 상기도허탈직전의흡기시상기도저항의증가가상기도의허탈에선행하여나타난다 6. 4) 상기도협착에미치는혈관과표면장력의영향 : 머리와목의혈액양의증가는상기도의크기에영향을미친다. 다리를높이거나하지에압박을가하면인두측벽 (lateral pharyngeal wall) 의연조직의부피가증가하여상기도를압박하는효과가나타난다 10. 상기도의표면장력이증가하면상기도가허탈되기쉬워지며윤활제는기도허탈을막아주는효과가있다. 5) 폐용적 : 폐용적이증가하면인두크기가증가하고폐용적이작아지면인두허탈이쉽게온다. 흉곽의견인 (thoracic traction) 은흔히기관견인 (tracheal tug) 이라하는데종격동과흉곽내압그리고기관을통해상기도를견인하여인두의크기와개방성에영향을미친다. 이는신경근육활성도나상기도근육지지와는다른것이다 6. 6) 환기조절기전 : 중추성환기조절은의식수준, CAP (cyclic alternating potential), 저산소증, 고이산화탄소증에따라불안정화된다. 각성에서비렘수면, 다시렘수면으로진행되면저환기 (hypoventilation) 가심해진다. 정상인에서저산소증에따른환기유인은각성시, 비렘수면, 렘수면순으로약해진다. 비렘수면의환기는일차적으로이산화탄소와화학적조절에의해연수의호흡중추를통해직접적으로그리고경동맥체 (carotid body) 에의해간접적으로이루어진다. 수면시상기도가작아지면호흡저항이증가하고이산화탄소가증가하게된다. 이후각성이일어나면상기도확장근이활성화, 안정화되고과호흡이일어난후이산화탄소가감소하면서호흡유인이감소하여중추성무호흡이일어날수있다. 이과정에서중요한것은이산화탄소를매개로하여중추성호흡조절이 86
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 2, Feb. 2009 일어나고이산화탄소증을해소하는것이다. 이를공장의생산과정과비교하여루프이득이라고한다. 그리고호흡조절에관여하는고이산화탄소증과저산소증에대한화학적반응민감도를제어기이득 (controller gain) 이라한다. 제어기이득이높아지면고이산화탄소증에대한반응이더신속하게일어난다. 환기를통해이산화탄소를제거하는효과성 (effectiveness) 은플랜트이득 (plant gain) 이라한다. 높은플랜트이득을가져오는요인에는환기용적변화, 폐포동맥 CO 2 비, 낮은 FRC, 작은사강률, 낮은대사율, 낮은심박출량과높은동맥혈이산화탄소분압등이있다. 루프이득이높으면지나친환기가일어나중추성무호흡, 중추성저호흡, 주기성호흡 (periodic breathing) 과상기도근육의진동 (oscillation) 이일어난다. 이설근 (genioglossus muscle) 같은상기도확장근은횡격막과는달리중추성호흡운동뉴런에밀접하게연결되어있지않아호흡유인의감소시횡격막은별로영향을안받는것에비해상기도확장근은쉽게영향을받아상기도의크기가감소하고기도저항이높아지면서뚜렷한기도폐쇄에이르게된다 6,7. 최근의연구를보면폐쇄성수면무호흡의발생에루프이득이연관될경우상기도가적당히허탈가능하여야한다는전제가필요함을보여준다. 만일상기도가너무쉽게허탈되면루프이득이별로관여하지않는다 11,12. 7) 말초신경영향 : 정상인과는달리폐쇄성수면무호흡환자의상기도에있는기계적수용체연관반사 (mechanorceptor-mediated relfexes) 는상기도허탈에대항하는보상성반응에중요하다. 상기도에서감지되는음압에대해상기도확장근의반사는 CPAP 치료를시행하거나인두에대해국소마취를하는경우감소하거나아예없어진다. 폐쇄성수면무호흡환자의경우각성시 CPAP 치료를하면이설근의 EMG 활동이현저히감소하는데비해정상인에서는감소가일어나지않는다. 이러한결과는폐쇄성수면무호흡환자의이설근의경우이미상당한보상성반응을하고있었던것을시사하는소견이다. 그런데이러한구심성기전에손상이있으면폐쇄성수면무호흡이악화된다. 실제로도폐쇄성수면무호흡환자의상기도에서인두신경손상의소견이많이발견된다 6. 4. 신경학적병인론폐쇄성수면무호흡의병인에대한최근의경향은해부학적이상에기인한경우는약 1/3이며, 나머지는신경학 적병인에의한다는주장이힘을얻어가고있다 13,14. 또한폐쇄성수면무호흡증후군에서발견되는상기도의상행성감각신경전달의이상은 5년이상비강양압호흡을실시하더라도여전히남아있는점이확인된다 15. 이런연유로폐쇄성수면무호흡증후군은폐쇄성수면무호흡을일으키는상기도의신경이상에의한질환이며폐쇄성수면무호흡증후군으로진단받을당시에는그전까지이미누적된신경손상이비가역적손상으로발전한상태이므로비강양압호흡을실시하여더이상의신경손상을예방하더라도가역적으로회복되지않음을보여준다. 폐쇄성수면무호흡증후군에서보이는상기도신경의손상은직업상저주파진동을발생시키는기계를손으로잡고조작하는사람들에서발견되는진동유발수부신경손상 (vibration induced white finger syndrome) 과유사한점이많다. 심한코골이를할때, 마찬가지로저주파의진동이발생하며이러한진동손상은상기도의구강인후및후두부위의신경손상을일으킨다는사실은 1992년이후지속적으로보고되어왔다. 또한코골이와진동, 외인성수축, 피로등으로인해상기도의염증과외상이가해지면인두기도가음압을감지해내는감각기전의저하가발생하여인두확장근의신경지배제거상태 (denervation) 나근육자체의손상이생긴다. 그리하여상기도의신경손상이일어나면상기도저항증후군 (UARS) 에서보이는것처럼보다빠르게각성이일어난다. 따라서향후의폐쇄성수면무호흡증후군환자에대한치료적접근은먼저신경손상이일어나기전단계에서예방하는데초점이맞추어져야할것이다. 따라서종전에 단순코골이 (simple snoring) 라고말하여왔던것에대해단순코골이가아니라상부기도특히인후부위의신경손상이진행되는 병적인코골이 (pathologic snoring) 라고불러야한다는의견도대두된다. 왜냐하면폐쇄성수면무호흡증후군으로진단받은상태라면이미신경손상이비가역적으로진행된상태이기때문이다. 그러나모든페쇄성수면무호흡환자에서신경손상이문제되는것은아닌것으로보이며인후부의감각신경손상과 AHI 의상관관계를보면정의상관관계를보이는환자군과관계가없는환자군이있는것으로보아 16, 특정환자군에서신경손상이주병인이되는것으로볼수있다. 5. 비만과폐쇄성수면무호흡의인과론적관계비만특히복부내장지방에의한비만이일으키는피곤, 졸림증등의증상과폐쇄성수면무호흡의동반에대해어 87
SJ Choi: Pathogenesis and clinical features of sleep breathing disorder 느것이원인이며어느것이결과인가하는문제 ( The chicken or the egg ) 에관해최근격론이벌어지고있다 17. 왜냐하면비만환자의 30% 이상에서폐쇄성수면무호흡이있으며, 폐쇄성수면무호흡환자의 60 90% 에서과체중 / 비만이있기때문이다. 상기도에지방조직이침착하여인두공간을줄이며, 상기도확장근내에도지방조직이침착하여근육기능을저하시키며, 복부비만으로인하여흉곽을압박하여기관견인 (tracheal traction) 을감소시켜이차적으로상기도의협착을불러온다는점에서비만이원인으로볼수있는면이있다. 그러나폐쇄성수면무호흡으로인해수면박탈이일어나며, 주간졸림증, 대사이상, 교감신경계흥분, 수면분절, 수면효율감소, 인슐린저항성증가등이일어나비만을악화시킨다는점을고려한다면비만과폐쇄성수면무호흡은상호작용하여악순환을만들어가므로분리하여생각하기가쉽지않다 17. 폐쇄성수면무호흡이비만을동반한심혈관계위험인자의집합체인 대사증후군 을현저하게높게발생시키는위험인자로알려진것과같이 폐쇄성수면무호흡 인슐린저항성증가 대사증후군 심혈관계합병증 을뒷받침하는많은보고들이있다. 또한동시에 비만 인슐린저항성증가 폐쇄성수면무호흡증후군 을반증하는증거들도많이있다. 이러한대립되는관점들에대해아직어느한쪽으로결론을내기에는이르다고본다. 상기도폐쇄를유발하는전신상태의변화에대한 Vgontzas 18 와 Trakada 등 19 의주장을살펴본다면, 첫째인슐린의존성당뇨병이환기조절기전을전반적으로저하시키며, 비만환자에서렙틴결핍이나저항성이역시호흡저하를일으킨다는점이다. 두번째는강력한호흡자극인시상하부 CRH의활동성저하가환기저하와상기도폐쇄를일으킨다는점이다. 세번째는비만인사람에서상기도의염증소견을볼수있다는점이다. 네번째는비만 / 인슐린저항성이성장인자를분비하여경부의연부조직부종을유발한다는점이다. 다섯번째는남성형비만 ( 중심성비만 ) 이여성형비만 ( 말초형비만 ) 에비해상기도에더많은영향을미친다는점이다. 이러한소견을종합하여보면비만으로인해시상하부 CRH 저활성, 고사이토카인혈증, 고렙틴혈증, 고인슐린혈증 / 내장비만등의기전이작동하여수면중상기도의폐쇄를일으키게된다. 실제로폐쇄성수면무호흡환자의수면검사결과 AHI가졸림증, 심혈관계합병증, 염증과대사장애에대해일부만설명할수있다는것을상기한다면오히려상기도폐쇄와무관하게내장비만-인슐린저항성증가등으로설명할 수있다는견해도나름대로설득력이있다고보아야한다. 폐쇄성수면무호흡이있으면신체활동이떨어지고인슐린저항성이증가하며그렐린 (Ghrelin) 이증가하여비만을악화시킨다. 그리하여비만과폐쇄성수면무호흡은서로를악화시키는역할을하여악순환의고리를이룬다 20. 남성인경우일반인구에서 2배이상위험도가높은데수면클리닉내원환자의경우 5 10배정도더높게보인다. 아마도테스토스테론이관여하며또남성에서중심성비만이많아여성보다경부에지방이축적되는것이더많다는것과연관될것이다. 그러나여성의경우에도폐경기가지나면 2.5 3.5 배증가하는경향을보여여성호르몬이폐쇄성수면무호흡증후군의발생으로부터보호하는경향을추론할수있다. 체중이 10% 증가함에따라중등도이상의폐쇄성수면무호흡의위험도가 6배이상증가한다 21. 중심성비만의결과로써경부비만즉목둘레의증가는극명하게폐쇄성수면무호흡증후군의발생위험을높인다. 목둘레가 43 48 cm가되면 4 8배증가하며, 48 cm 이상이되면무려 20배나증가한다 22. 그런데체중증가와감소에따른 AHI 의변화는같지않다. 체중 20% 의증가는 70% 의 AHI 증가를결과하지만체중 20% 감소는 48% 의 AHI 감소를유발하였다는연구 21 가있다. 폐쇄성수면무호흡의병태생리상기도를안정적으로유지하기위해여러가지기전이작동한다. 물론해부학적구조가중요하며, 다음으로상기도확장근의긴장도, 환기조절기전, 의식수준 ( 수면이나각성효과 ), 상기도의신경반사 (upper airway reflexes), 말초신경기전, 안면두개골과연부조직, 체위, 혈관의긴장도, 표면장력, 폐용적, 호기시의기도허탈여부등이관여한다. 무호흡이지속되면이산화탄소분압이증가하고산소분압이감소한다. 특히이산화탄소분압의증가가중추성환기조절중추에더강력하게작용하여흡기노력을일으키게되고횡격막을비롯한흡기근육의흡기노력이강력해지면서대뇌피질각성이일어나각성에이르게되고, 각성이일어나면상기도의근육의긴장도가회복되면서기도개방이일어난다. 이후과호흡이동반되어이산화탄소분압이감소하고산소분압이증가하면서수면호흡이정상화된다. 그러나폐쇄성수면무호흡증후군환자는원래부터가지고있던해부학적구조의취약성이나기도 88
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 2, Feb. 2009 확장근의보상이충분하지않은등여러가지문제로인해, 수면호흡이회복되자마자다시수면중의기류제한과상기도의폐쇄가일어나무호흡에빠지는악순환이이어진다. 폐쇄성수면무호흡의호흡사건에따라일어나는병태생리사건의연결은 Figure 1과같다. 잦은각성 (frequent arousal) 이있다. 2. 진찰소견폐쇄성수면무호흡증후군환자의진찰시관심을갖고살펴보면여러가지다른점들을많이발견할수있다. 폐쇄성수면무호흡의임상증상, 진찰소견및진단 1. 주요임상증상폐쇄성수면무호흡증후군의임상증상중에서환자본인이호소하는증상은졸림증, 정신집중장애, 장거리운전곤란, ' 아침에일어나도머리가개운하지않다 (unrefreshing sleep)', ' 아침에축늘어진다 ', ' 수면과연관되어목이메인다 ', 야뇨증, 성욕감소등이있으며배우자의보고로는간헐적코골이 (intermittent snoring), 무호흡, ' 잠자리가사납다 ' 등이다. 그래서수면무호흡증후군환자가주로호소하는것은낮에졸립다는것과자고나도개운하지않다는것이주증상이다 (Table 1). 이런증상의근저에는수면중 Table 1. Clinical manifestations of OSAS Loud snoring 95% Daytime sleepiness 90% Unrefreshing sleep 40% Restless sleep 40% Morning headache 30% Nocturnal gasping 30% Reduced libido/impotence 20% Ankle swelling 5% Enuresis 2% Cited from Douglas NJ. The sleep apnea/hypopnoea syndrome and snoring. In: Shapiro CM. ABC of sleep disorders. London: BMJ Pub.; 1993. p. 19. Figure 1. Pathophysiologic events in obstructive sleep apnea. Cited from Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 2005;142:187-97. 1: EEG wave slowing; 2: Reduction in minute volume; 3: Diminution of air flow/uao collapse; 4: O 2 desaturation; 5: Stimulation of carotid body; 6: Chemoreflex stimulation thru CNS; 7: Increase SNA; 8: Increase BP; 9: Cortical arousal; 10: Cascades of events from arousal; 11: During resumption of air flow. 89
SJ Choi: Pathogenesis and clinical features of sleep breathing disorder 특히중심성또는남성형비만 ( 복부경부비만 ) 이눈에띄며, 하악이덜발달되어있고, 구강내를들여다보면입천장이좁고 (high arched palate), 치아가모여있으며 (teeth crowding), 목젖이부어있고흐늘거리며, 심한경우낮에깨어있는상태에서도목소리가콧소리가나는경우를볼수있다 (Table 2). 3. 폐쇄성수면무호흡증후군의진단 수면무호흡증후군의진단적접근은먼저병력상환자본인이나배우자로부터코골이나주간졸림증상및목격된무호흡 (witnessed apneas) 등을확인한후, 주간졸림증상의주관적척도인엡워스기면도 (Epworth sleepiness scale, ESS) 가 10 이상을보이는경우이를확인하기위한정밀검사인수면검사를시행하게되는것이일반적인진단적접근이다 (Table 2, 3). 그리고수면검사에앞서베를린설문지 (Berlin questionaire) 등이폐쇄성수면무호흡의고위험환자를선별하는데도움이된다. Table 2. Features to look for when examining a patient with suspected OSA Obesity Nose Teeth Palate & uvula Pharynx Tongue Neck Voice Other diseases Alcohol Sleepiness Respiratory failure Cor pulmonale Hypertension Height & weight (BMI) Patency & site of any obstruction Crowding? Several extractions? Significant overjet? Size Appearance; swollen or edematous Size Appearance; swollen, edematous, wrinkled with redundant folds Size Circumference at level of cricothyr oidmembrane Inspiratory snore, or snort even whenawake Hypothyroidism, acromegaly, diffuse airway obstruction Spider nevi Alcohol on breath Patient asleep in waiting room Cyanosis (or SaO2 by oximetry) Polycythemia Asterixis Ankle swelling Raised jugular venous pressure Resting BP Cited from Stradling JR. Handbook of sleep-related breathing disorders. 1st ed. Oxford: Oxford University Press; 1995. p. 83. 임상에서수면무호흡증후군이기저질환으로있을가능성을검토해야하는경우는고혈압, 비만, 심근경색, 뇌졸중, 졸음으로인한교통사고경력, 수술전수술위험에대한협진시등이다. 수면검사는전통적인수면다원검사가표준 (gold standard) 이다. 통상적인수면다원검사는 EEG, EOG (electroophthalmography), chin-emg, 호흡기류 (oronasal airflow), 산소포화도 (SaO2), 흉복부호흡노력 (rib cage/abdomen movement), 하지 EMG (leg EMG), 코골이포착 (snoring) 등을포함한다. 이렇게다양하게얻어지는신호들을분석하여비정상적인수면분절을결과하는수면호흡질환을진단할수있다 (Table 4). 4. 수면검사의핵심요소 Table 3. Epworth sleepiness scale (ESS) 0=would never doze 1=slight chance of dozing 2=moderate chance of dozing 3=high chance of dozing Sitting and reading ( ) Watching TV ( ) Sitting, inactive, in a public place (e.g. a theater or a meeting) ( ) As a passenger in a car for an hour without a break ( ) Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit ( ) Sitting and talking to someone ( ) Sitting quietly after a lunch without alcohol ( ) In a car, while stopped for a few minutes in traffic ( ) Cited from Jones MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14:540. Table 4. Diagnostic criteria of OSAS (ICSD 2005) (A,B,D) or (C,D) A. One of the followings - Unintentional sleep episodes during wakefulness, daytime sleepiness, unrefreshing sleep, fatigue, or insomnia - Awakening with breath holding, gasping, or choking - Bed partner : loud snoring, breathing interruptions B. PSG finding - Respiratory events >5/hr (apnea, hypopnea, or RERA) - Evidence of respiratory effort during respiratory event C. PSG finding - Respiratory events >15/hr (apnea, hypopnea, or RERA) - Evidence of respiratory effort during respiratory event D. Not better explained by another current sleep disorders etc 90
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 2, Feb. 2009 초기에수면검사를시행하면서폐쇄성수면무호흡과중추성수면무호흡을계수하며폐쇄성은상기도의폐쇄에의한것이며중추성은흡기추진이없는것으로구분하였다. 그러나겉보기에중추성으로보이는무호흡이라하여도폐쇄성무호흡에이차적으로따라오는것이많으며비강양압호흡에따라호전되는경우가많다. 중추성수면무호흡은환자의임상양상자체가뇌간같은환기중추의이상이있는질환이거나신경근육계의질환인경우또는심부전인경우가대부분이어서처음부터폐쇄성수면무호흡환자와뚜렷이구분된다. 폐쇄성수면무호흡증후군의병인론의핵심은각성에따른수면분절이기때문에수면분절을포착하는것이수면검사의첫번째핵심요소이다 (Table 5). 그리고각성을유발하는가장중요한요소인흡기노력을계측하는것이두번째핵심요소이며, 그다음으로수면중의저산소혈증을확인하는것이세번째수면검사의핵심요소가된다. 그러나수면무호흡의중증도를평가하는데실제로통용되는변수는 AHI와호흡사건관련각성 (respiratory event related arousal, RERA), 그리고산소포화도 (oxygen desaturation index, ODI) 감소 (3% 또는 4%) 뿐이다. 물론수면검사가포착하는수면이상의객관적지표화가힘들고증상이나치료결과와의연관성이만족스럽지못한면이있다고하지만실제로현재상황에서유용하게쓸수있는변수는이렇게제한되어있는실정이다. 최근미국의대규모코호트연구인수면심장질환연구 (Sleep Heart Health Study) 결과분석에서도 AHI의중요한부분인저호흡의경우 4% 미만의산소포화도감소나각성과연관된저호흡은심장혈관질환과의관련성이없으며, 4% 이상 Table 5. Measurement techniques for assessing or implying sleep fragmentation Physiological variable Cerebral activation Body movement Apnea/hypopneas Hypoxic dips Abrupt reversal of inspiratory flow limitation Heart rate rises Blood pressure rises Technique EEG Actigraphy/Video Oronasal airflow Oximetry Oronasal airflow EKG/Oximetry Finapress/PTT Cited from Stradling JR. Sleep-disordered breathing. In: Hughes JM, Pride NB, editors. Lung function tests. 1st ed. London: W.B. Saunders; 1999. p. 159. 의산소포화도감소를동반한저호흡이심장혈관질환과의연관성이있다는보고 23 를고려한다면지금까지써왔던진단기준상의 AHI 에서 4% 미만의산소포화도감소나각성이동반된저호흡을제외하고계수하는수정보완을고려하여야할필요가있다고할수있다. 폐쇄성수면무호흡과중추성수면무호흡의연관성 일반적으로폐쇄성수면무호흡은상기도의폐쇄에의한무호흡으로상기도만폐쇄되어있을뿐횡격막은정상적으로움직여흉곽과복부에서흡기노력을포착할수있는것이고, 중추성무호흡은이러한횡격막을통한흡기노력이없으며기저원인으로불안정한호흡조절이있는것으로알려져있다. 그러나폐쇄성및중추성무호흡이흔히동반되어나타나는심부전의경우폐쇄성및중추성무호흡의비율이밤마다달라지며서로변화되어나타날수있다는점과 CPAP 치료후폐쇄성수면무호흡이없어지면서중추성무호흡으로바뀌는소위복잡성수면무호흡 (complex sleep apnea) 등의경우가제기되었다. 그리하여폐쇄성수면무호흡과중추성수면무호흡이어느정도상호연관되어존재하는면이있음이드러나게되었다 24. 이런관점에서보면상기도폐쇄 (collapsible upper airway) 가우세하게나타나는것이폐쇄성수면무호흡이며불안정한호흡조절 (unstable respiratory control) 이우세하게나타나는경우가중추성수면무호흡이라할수있으며, 양극단사이에각성역치, 폐용적, 상기도확장근활성도, 화학감수성, 심혈관계기능, 무호흡역치, 수면단계등의여러요인이관계하여수면무호흡환자한사람의하룻밤수면중에도상호변환할수있을것으로볼수있다 24. 물론다수의수면무호흡환자에서두가지형태의무호흡이다나타날수있지만폐쇄성과중추성수면무호흡의양극단의형태가한사람의하룻밤의수면중에서도상호변환이자주일어나는경우는혈행지연 (circulatory delay) 이심한심부전등의환자에서특징적일수있다 25. 중추성수면무호흡이라하여도 CPAP 치료시효과를나타내는경우 (responders of CPAP treatment) 가많은것도이러한이론을뒷받침하는증거라고할수있을것이다. 참고문헌 1. Netzer NC. 100 years ATS-30 years respiratory sleep 91
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