대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 증례 이차성무월경이동반된태아알코올증후군 1 예 대구가톨릭대학교의과대학내과학교실 조윤영 오효진 한석재 성상훈 배규환 손호상 윤현대 A Case of Fetal Alcohol Syndrome with Secondary Amenorrhea Yoon Young Cho, Hyo Jin Oh, Seok Jae Han, Sang Hun Sung, Gyu Hwan Bae, Ho Sang Shon, Hyun Dae Yoon Department of Internal Medicine, School of Medicine, Catholic University of Daegu ABSTRACT Alcohol ingestion during pregnancy can be damaging to embryonic and fetal development. A specific pattern of malformation, identified as Fetal alcohol syndrome, has been documented in 1~2 of every 1,000 live infant births Fetal alcohol syndrome is characterized by growth deficiency, facial abnormalities, cardiac defects, minor joint and limb abnormalities, as well as central nervous system dysfunction, including microcephaly, mental retardation and abnormal neurobehavioral development. However, there are few reports of fetal alcohol syndrome associated with hormonal abnormality or amenorrhea. Recently, a case of secondary amenorrhea, which developed in a 19-year-old woman with fetal alcohol syndrome, was experienced at our institute, but the exact cause of the amenorrhea was difficulty to find. Herein, this case is reported, with a review of the literature (J Kor Soc Endocrinol 20:524~530, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Fetal alcohol syndrome, Amenorrhea, Hormone 12) 서론 증 례 임신중의알코올섭취는배아나태아발달에손상을줄수있다. 산모의알코올섭취로인해발생하는태아의기형인태아알코올증후군은 1000명의정상태아중 1~2명에서발생하는것으로알려져있으며 [1], 임신중알코올섭취력이있는산모에서태어난태아에서성장장애, 안면기형, 신경발달장애등의복합적인증상을가지는경우태아알코올증후군으로진단할수있다 (Table 1)[2]. 태아알코올증후군환자는일반적으로무월경증과같은내분비계의이상은잘동반하지않는것으로알려져있는데 [3,4], 최근저자들은이차성무월경증을주소로내원한환자에서태아알코올증후군을진단하였으나무월경증의원인감별이어려웠던예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 접수일자 : 2005 년 8 월 20 일통과일자 : 2005 년 10 월 11 일책임저자 : 윤현대, 대구가톨릭의대내분비내과 환자 : 노 숙, 19세여자주소 : 3년간의무월경증현병력 : 환자는 12세에초경이있었으며비록생리주기가수개월에한번정도로불규칙하였지만 15세경까지 4~5 일정도의기간동안소량 (1패드/ 일 ) 의생리가지속되었다고하였다. 그러나 16세부터는생리가완전히소실되었고당시약 1년동안비록 2~3개월에한번씩간헐적이긴하지만자발적인유즙분비가동반되었다고하였다. 당시본원산부인과를방문하여시행한혈액검사상프롤락틴 (prolactin) 치가 40 ng/ml ( 참고치 1.9~25.9 ng/ml) 으로증가된소견을보였으며무월경증원인감별을위해시행한프로게스테론 200 mg 근주후소퇴성출혈은관찰되지않았으나에스트로겐 (premarin 0.625 mg) 및프로게스테론 (cyclin 5 mg) 복용후에는소퇴성출혈이관찰되었다. 그러나이후환자는더이상외래방문을하지않고특별한치료없이 - 524 -
- 조윤영외 6인 : 이차성무월경증이동반된태아알코올증후군 1예 - Table 1. Diagnostic Criteria for Fetal Alcohol Syndrome and Alcohol-related Effects 1. Fetal alcohol syndrome(fas) a. with or without confirmed maternal alcohol exposure b. characteristic pattern of facial anomalies (midface hypoplasia: short palpebral fissures; indistnct and broad philtrum; flattened nasal bridge) c. growth restriction (low birth weight for gestational age; decelerated weight gain not due to nutrition; disproportionately low weight to height) d. CNS abnormalities (decreased cranial size; structural abnormalities; age-appropriate neurological signs. e.g..neurosensory hearing loss or impaired motor developement) 2. Partial FAS a. comfirmed maternal alcohol exposure b. some components of the FAS fact Either i, ii or iii ⅰ. growth restriction(same as 1.c. above) ⅱ. CNS abnormalities(same as 1.d. above) ⅲ. complex pattern of behavioural or cognitive abnormalities not explained by developmental level, family background or environment 3. Alcohol-related neurodevelopmental disorder a. confirmed maternal alcohol exposure Evidence of CNS abnormalities, as either: ⅰ. CNS abnormalities (same as 1.d. above) ⅱ. behabioural or cognitive abnormalities (same as 2. iii. above) 4. Alcohol-related birth defects a. confirmed maternal alcohol exposure b. any one or more cardiac, skeletal, renal or other congenital malformation or dysplasia 지내던중유즙분비는저절로소실되었으나 3년간무월경증이지속되어본원내분비내과를방문하였다. 과거력 : 출생시비골, 윗입술, 잇몸결손이있어타병원에서생후 1년과 5년사이구순성형술, 연구개성형술등을세차례에걸쳐시행하였고 13세에비골재건술, 15세에치조골 (alveolar bone) 이식술을시행하였다. 또한 9세에사고로인한우측대퇴골골절로수술을시행하였다. 사회력 : 알코올복용은하지않았으며흡연이나약물복용등에도특이사항은없었다. 가족력 : 모친이알코올중독으로현재정신병원에수용중인상태이며환아임신중에도모친이알코올중독상태였음을양모를통해추후에확인할수있었다. 이학적소견 : 내원시의식은명료하였으며, 혈압은 120/ 80 mmhg, 맥박은분당 62회, 호흡수는분당 20회, 체온은 36.7 이었으며, 신장은 144 cm (1백분위), 체중은 41 kg (2 백분위 ) 였다. 인중부위에수술흔적이관찰되었고전경부에만져지는종괴나임파절은없었다. 흉부청진상호흡음은깨끗하였으며심박동은규칙적이었다. 유방발달 (tanner stage 5) 및음모의성성숙도 (SMR stage 5) 는정상이었으며생식기는정상이었다. 복부검사상압통이나간및비장종대소견은없었으며사지및신경학적검사상특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상혈색소 14.2 g/dl, 백혈구 7,200 /mm 3 ( 다핵구70.6%, 임파구 22.5%, 단핵구 4.9%), 혈소판 364,000 /mm 3 였고, 간기능및혈청전해질은정상이었다. 호르몬검사상황체호르몬 (LH) 17.8 miu/ml ( 참고치 follicular 2.0~15.4 miu/ml, luteal 0.6~19), 여포자극호르몬 (FSH) 5.6 miu/ml ( 참고치 follicular 3~20 miu/ml, luteal 1~12 miu/ml), 에스트라디올 (estradiol) 203.2 pg/ml ( 참고치 follicular 184~532 pg/ml, luteal 184~885), 프로락틴 19.9 ng/ml, DHEA-S 19.6 ng/ml ( 참고치 2.7~8.1 ng/ml), 총테스토스테론 0.29 ng/ml ( 참고치 premenopausal 0.11~ 0.79 ng/ml, postmenopausal 0.10~0.50 ng/ml) 였으며 17- hydroxyprogesterone은 0.97 mmol/l ( 참고치 follicular 0.20~ 2.6, luteal 0.28~4.0) 로정상이었다. 갑상선기능검사는갑상선자극호르몬 3.48 ng/dl, 유리티록신 (free T 4) 1.4 ng/dl ( 참고치 0.89~1.80 ng/dl), 티로닌 (T 3) 1.1 ng/dl ( 참고치 0.60~1.80 ng/dl) 로정상이었다. 오전 8시의부신피질자극호르몬 (ACTH) 과코르티솔 (cortisol) 기저치는각각 69.51 pg/ml ( 참고치 20~80 pg/ml), 29.6 μg/ml ( 참고치 7~ 25μ g/dl) 였고오후 4시에는각각 17.8 pg/ml, 16.2 μg/ml ( 참고치 2~9 μg/dl) 였으며 24시간소변채집하여측정한유리코르티솔은 48 μg/day ( 참고치 20~90 μg) 로정상이었다. 복합뇌하수체자극검사 (combined pituitary function test) 상성 - 525 -
- 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 - Table 2. The Results of Combined Pituitary Stimulation Test glucose (mg/dl) GH (μg/l) ACTH (pg/ml) cortisol (μg/ml) LH (miu/ml) FSH (miu/ml) PRL (ng/ml) TSH (ng/dl) E2 (pg/ml) 8:00 8:30 9:00 9:30 10:00 85 2.46 36.52 26.4 6.1 7.6 18.5 3.82 77 47 57.08 24.39 22.7 46.4 11.9 30.6 19.53 71.8 206 24.83 25.8 23.6 38.4 13.4 19 14.32 64.8 178 12.75 28.91 19.3 32.5 12 12.6 9.64 72.8 181 8.48 17.61 16.9 30.6 12.6 10.1 7.73 77.4 Fig. 1. Chromosomal analysis shows normal karyotype (46XX). Fig. 2. Abdominopelvic CT shows that uterus and ovaries are unremarkable. 선자극호르몬분비호르몬 (GnRH) 자극후황체호르몬은정상적인증가소견을보여주었으나여포자극호르몬은다소저하된반응을보여주였다. 코르티솔의기저치는정상보다 약간증가되어있었으나자극후의증가는보이지않았으며, 부신피질자극호르몬은기저치는정상이었고자극후증가도보이지않았다. 다른뇌하수체호르몬의반응은정상이었다 (Table 2). 염색체검사는 46XX로정상이었다 (Fig. 1). 방사선및기타소견 : 방사선학적검사소견상단순흉부촬영소견은정상이었고방사선검사상골연령은 180개월초과 192개월미만으로환자의나이에비해 2년정도지연된것으로관찰되었다. 골반초음파검사상자궁크기는정상이었고난소에도특이소견없었고자궁내막은증식기소견을보였다. 복부및골반전산화단층촬영상에도자궁, 난소및부신의이상소견은관찰되지않았다 (Fig. 2). 뇌의자기공명영상촬영상 colpocephaly를동반한뇌량 (corpus callosum) 의저형성소견과뇌하수체줄기 (pituitary stalk) 의신경뇌하수체전위 (ectopic neurohypophysis) 소견이보였다 (Fig. 3). 후각검사 (KVSS: Korean Version of Sniff Sticks) 상이상소견은없었다. 치료및경과 : 환자는퇴원후여성호르몬보충요법을 - 526 -
- 조윤영외 6인 : 이차성무월경증이동반된태아알코올증후군 1예 - Fig. 3. Brain MRI Shows hypogenesis of the corpus callosum with colpocephaly (A) and ectopic neurohypophysis at the pituitary stalk (B). 시행하였으며현재추적이되지않고있는상태이다. 고찰임신중알코올섭취력이있는산모에서태어난태아에서성장장애, 안면기형, 신경발달장애등의복합적인증상을가지는경우태아알코올증후군으로진단하게되는데 (Table 1)[2,7], 일반적으로태아알코올증후군에동반되는증상으로는첫째, 출생전에발생하여지속되는신장, 체중, 두위의성장장애, 둘째, 안검열, 인중, 눈구석주름등의부재, 편평하거나짧은코, 평형하지않은귀, 그리고중간얼굴발달지연 (midline defect) 등의안면기형, 셋째, 소뇌증, 다양한정도의정신지체, 뇌량생성부전, 경련, 유수화이상을포함하는중추신경계이상을특징으로한다. 그외에도주로중격결손으로표현되는심장기형및소관절과사지의기형과손금의변화같은증상도나타날수있다. 본예에서는산모가여환수태시알코올섭취의과거력이있었고여환의체중과신장이각각 1백분위와 2백분위로명확한성장장애가있었으며출생시동반된안면기형및자기공명영상에서뇌량의저형성등의신경학적이상이동반되어있어태아알코올증후군을진단하기에충분하다고사료된다. 알코올에노출된신생아들의주산기사망률은 8배정도높은것으로보고되고있는데 [5], 태아알코올증후군을가진신생아 6명중한명은사망하게되며살아남은나머지중절반정도는평생동안신체적, 정신적장애로고통을받게된다 [5,7]. 태아알코올증후군의원인은정확히알려져있지않으나알코올또는알코올대사산물의태아에대한직접적인독성뿐만아니라알코올이모체의생식호르몬에영향을미쳐서발생할수있는것으로알려져있다 [5,8]. 모체의호르몬이상을통한기전으로는두가지가설이제시되고있는데그중하나는임신중외인성에스트로겐인 diethylstilbestrol의복용이자연유산이나태아기형을일으킬수있는것처럼알코올로인한에스트라디올의증가가태아이상의원인이될수있을것으로생각되며, 또다른이유로는알코올로인한부신피질기능의활성화가코르티솔의증가를유발하고또한, 알코올자체가스트레스와마찬가지로부신피질자극호르몬유리인자 (CRF) 분비를자극함으로써성선자극호르몬분비를억제하여태아의성장장애및선천적기형을유발할것이라는것이다 [13]. 임신중알코올과태아이상은알코올의용량과노출시기둘다와연관성이있는것으로알려져있는데, 과음의정도가심한산모에게서태어난태아의 32%, 산모가 social drinker인경우는 14% 에서기형이동반되는것으로알려져있다 [7,9]. 또한 Clarren 등은 macaque monkey를대상으로한연구에서임신첫주부터알코올을투여한군에서 5 주째부터투여한군보다더심한인지기능이상및성장장애가관찰됨을보고하고섭취한알코올의양보다는노출시기가더중요한것으로분석하였다 [12]. 태아알코올증후군환아에게서일반적으로호르몬이상이나생리이상과의관련성은잘알려져있지않다. Root 등 [4] 은태아알코올증후군환아의성장지연의원인으로호르몬의효과를밝히기위한연구에서, 시상하부 -뇌하수체의기능과성장지연과는관련이없는것으로보고하였으며 Hannigan 등 [3] 은모체의음주와태아의갑상선기능사이에도연관성이없는것으로보고하고있다. 태아알코올증후군과무월경증에대한관련성도현재까지는보고된바가없다. 그러나알코올중독여성에서무월경이나무배란, 황체기 - 527 -
- 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 - 이상및조기폐경과같은생식기능의이상에대해서는많이보고되고있는데, 이러한생식기의이상은알코올의직접적인효과뿐만아니라알코올중독환자에서동반되는간장애, 췌장염, 영양실조및감염성질환들도일부원인으로관여하는것으로알려져있다 [6]. 알코올중독여성에서알코올의직접적인효과로인한생식기능이상의병리기전은명확히알려진바는없으나여러기전들이복합적으로작용하는것으로생각되며몇가지가능성있는병리기전들이제시되고있다. 첫째, 알코올로인한시상하부에서의황체호르몬분비호르몬 (LHRH) 의분비억제가성선자극호르몬분비를감소시켜무월경증을일으킬수있을것이라는가능성이제시되고있는데, Mello 등은 macaque monkey를이용한연구에서알코올을만성적으로섭취한경우알코올을섭취하지않은군보다무월경증기간동안황체호르몬수치가유의하게낮았다고보고하고있어이러한가설을뒷받침해주고있다 [13]. 그러나성선자극호르몬의감소가알코올의황체호르몬분비호르몬에대한직접적인효과인지뒤에서언급할다른기전, 즉프롤락틴의증가또는부신피질자극호르몬자극인자 (CRF) 의증가로인한것인지에대해서는확실치않다. 둘째, 알코올은고프롤락틴증을유발해무월경증을유발할수있는것으로알려져있는데 social drinker인여성들의경우에도혈중프롤락틴수치가 25 ng/ml 이상을보이는고프롤락틴혈증이나타날수있는것으로알려져있으며혈중프롤락틴수치는금주후에도지속적으로증가해있는것으로알려져있다 [6]. Mello 등은 macaque monkey를이용한연구에서지속적인고용량의알코올을섭취한후, 한마리의원숭이에서프롤락틴수치가 16.5에서 63 ng/ml로증가되었고뇌하수체전엽에서프롤락틴생성세포의과증식을볼수있었다고보고하였다. 그러나다른네마리에서는프롤락틴수치가간헐적으로 20 ng/ml이상증가되는소견을보여주긴했으나, 무월경동안의프롤락틴평균수치가알코올을섭취하지않을때와비교해서유의한차이가없어알코올섭취로인한고프롤락틴혈증이무월경증의주된원인은아닌것으로보고하였다 [14]. 셋째, 알코올은다른스트레스와마찬가지로부신피질자극호르몬분비인자, 부신피질자극호르몬, 부신피질호르몬의분비를자극하여성선자극호르몬분비를억제하므로무월경증이유발될가능성이있다. 실제로난소를제거한 rhesus monkey에서합성부신피질자극호르몬분비인자를투여하면여포자극호르몬및황체호르몬의박동성분비가억제되는것으로보고되고있다 [15]. 본예의환자에서는프로게스테론근주시 (progesterone challenge test) 소퇴성출혈은없었으나프로게스테론과에스트로겐을투여시에는 (estrogen challenge test) 소퇴성출혈이있고여포자극호르몬수치가정상의하한선에있어시 상하부또는뇌하수체기능부전으로인한무월경으로생각되어졌으며, 성선자극호르몬분비호르몬자극시험 (GnRH stimulation test) 상정상반응을보여시상하부이상또는뇌하수체성선자극호르몬분비를억제할수있는원인에의한이차성저성선증 (hypogonadotropic hypogonadism) 으로생각된다. 성선자극호르몬분비감소를일으킬수있는원인으로네가지정도를생각해볼수있다. 먼저, 알코올의시상하부에대한직접적인독성으로인한황체호르몬분비호르몬의분비이상이무월경증의원인이되었을가능성을생각해볼수있다. 하지만본예에서황체호르몬수치가정상의상한으로다소증가되어있어알코올이단순히황체호르몬분비호르몬의분비감소를일으켜서무월경증이발생한것으로보기에는다소무리가있다. 또한, 출생시중간얼굴형성장애 (midline defect) 가있어이차성저성선증의중요한원인인칼만증후군을의심하였으나무후각증은없어전형적인칼만증후군으로진단하기는어려우나향후유전자검사등추가검사가필요할것으로생각된다 [10]. 둘째로, 간헐적인증가로인해지속적인무월경증을설명하기엔충분치않지만프롤락틴증가가성선자극호르몬분비감소에일부관여했을가능성이다. 환자는프롤락틴을증가시킬수있는약제의복용력이없었고간기능, 신기능, 갑상선기능의이상은없었다. 프로락틴의증가의원인으로는뇌하수체줄기에위치한신경뇌하수체의위치이상이일부관여했을가능성이있겠고앞에서언급한것처럼태생기시알코올노출로인한태아프롤락틴생성세포의과발달이관여했을가능성도생각해볼수있다. 하지만여러번측정한환자의프롤락틴수치가한번을제외하고는모두정상범위여서고프롤락틴혈증만으로지속적인무월경증을설명하기에는다소무리가있을것으로생각된다. 셋째, 기저코르티솔수치가환자에게서증가되어있어부신축의항진이관여했을가능성이있다. 뇌하수체자극후증가는보이지않았으나, 그것은아마도부신기능자체가조금항진되어있는것이뇌하수체자극검사에서는오히려코르티솔이증가되지않는한가지원인이되지않았을까추정해볼수있다. 하지만부신기능이항진될만한다른특별한원인은없으나태아시기의알코올노출효과가이러한이상의원인이될수있을지에대해서는현재로선설명하기어렵다. 넷째, 본예에서황체호르몬수치가정상의상한으로다소증가되어있어무월경증의원인감별이매우혼란스러운데, 아마도무월경증의원인이단순한기전이아닌훨씬더복잡한기전에의해발생하였을것으로생각된다. 황체호르몬이증가되는무월경증의대표적인원인인다낭성난소증후군의가능성도고려하였는데환자가비만하지않고혈중총테스토스테론치의증가, 다모증및남성화의증거도없었 - 528 -
- 조윤영외 6인 : 이차성무월경증이동반된태아알코올증후군 1예 - 으며난소초음파및전산화단층사진상난소의낭성변화같은특이소견이발견되지않아다낭성난소증후군은배제할수있을것으로생각된다. 그리고환자에게서혈중인슐린수치측정이나경구당부하혈당검사는하지않았으나환자의공복시나무작위혈당측정시당뇨나당불내성소견이보이지않았고흑색극세포증 (acanthosis nigricans) 이나남성호르몬과다증같은소견은없어인슐린저항성은없는것으로생각된다. 알코올중독여성의경우, 알코올투여기간에따라호르몬분비가억제되지않고오히려항진되기도하는것으로보고되고있는데, Mello 등은알코올을투여한 rhesus monkey에서황체호르몬분비호르몬자극에대한황체호르몬분비가오히려현저히증가하는것으로보고하고있으며, 반대로황체호르몬분비호르몬자극에대한여포호르몬의분비는억제되는것을보고하였다 [16]. 또한 Mello 등은난소를절제한 rhesus monkey에서알코올을투여한뒤황체호르몬분비호르몬으로자극한경우에는여포호르몬의분비가억제되지않는것으로보고하면서난소에서분비되는인자가알코올투여시여포호르몬의분비억제에관여할것으로제시하였다 [17]. 난소에서분비되는펩타이드인인히빈 (inhibin) 은황체호르몬의분비에영향을주지않고여포호르몬의분비를억제시키는것으로알려져있어 [18] 알코올섭취시나타나는생리이상의원인은난소의인히빈자극을통한여포자극호르몬의분비억제로인해발생하게되고정상또는항진된황체호르몬분비가동반되는것으로추정되고있다. 그러나이러한기전이태아알코올증후군에서도무월경증의기전에관여될수있을지에대해서는향후더많은연구가필요할것으로생각된다. 현재까지태아알코올증후군에대한특별한치료는존재하지않으며수태후에는금주하여예방하는것이최선의방법이다. 요약태아알코올증후군은임신중알코올섭취의과거력이있는산모에게서태어난태아가성장장애, 안면기형, 신경발달장애등의복합적인증상을가지는경우진단할수있다. 그러나태아알코올증후군과내분비계의이상또는생리이상과의관련성은잘알려져있지않다. 저자들은이차성무월경및간헐적인유즙분비를주소로내원한여자에서태아알코올증후군을진단하고, 무월경증의정확한원인감별이어려웠던예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Day NL, Richardson GA: Prenatal Alcohol Exposure: A continuum of Effects. Semin Perinatol 15;4:271-279, 1991 2. Sampson PD, Streissguth AP, Bookstein FL, Little RE, Clarren SK, Dehaene P Hanson JW: Incidence of Fetal Alcohol Syndrome and Prevalence of Alcohol- Related Neurodevelopmental Disorder. Teratology 56: 317-326, 1997 3. Hannigan JH, Martier SS, Naber JM: Incidence Association among?maternal Alcohol Consumption and Infant Thyroxine Levels and Pregnancy Outcome. Alcohol Clin Exp Res 19:135-141, 1995 4. Root AW, Reiter EO, Duckett G, BS: Hypothalamicpituitary function in the fetal alcohol syndrome. J Pediatrics 87:585-587, 1975 5. Beagle WS: Fetal alcohol syndrome. A review. J American Dietetic Association 79:274-277, 1981 6. Mello NK, Mendelson JH, Teoh SK: Neuroendocrine Consquences of Alcohol Abuse in Woman. Ann N Y Acad Sci 562:211-240. 1989 7. Hannigan JH, Amant DR: Alcohol in pregnancy and neonatal outcome. Semin Neonatol 5:243-254, 2000 8. Chaudhuri JD: Alcohol and the deveoloping fetus- a review. Med Sci Monit 6:1031-1041, 2000 9. Roman PM: Biological Features of Woman's Alcohol Use: a Review. Public Health Reports 103:628-637, 1988 10. Rugarli EI: Kallmann Syndrome and the Link between Olfactory and Reproductive Development. Am J Hum Genet 65:943-948, 1999 11. Clarren SK, Astley SJ, Bowden DM: Physical anomalies and developmental delays in nonhuman primate infants exposed to weekly doses of ethanol during gestation. Teratology 37:561-569, 1988 12. Beeley L: Adverse effects of drugs in the first trimester of pregnancy. Clinics Obstet Gynecol 13:177-195, 1988 13. Mello NK, Mendelson NW, King MP, Bree A, Skupny & Ellingboe J: Alcohol self-administration by female macaque monkey: A model for study of alcohol dependence, hyperprolactinemia and amenorrhea. J Stud Alcohol 49:551-560, 1988 14. Olster DH, Ferin M: Corticotropin-releasing hormone on gonadotropin secretion in the ovariectomized rhesus monkey. J Clin Endocrinol Metab 65:262-267, 1987 15. Mello NK, Menderson JH, Bree MP, Skupny A: Alcohol effects on LHRH stimulated LH and FSH in - 529 -
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