심포지엄 소아감염 : 제 10 권제 1 호 003 년 41 소아에서의 Quinolone 계항생제사용의가능성 신경미 김동수 연세대학교의과대학소아과학교실 Quinolone은여타항생제들과달리자연에서추출한것이아닌화학적으로합성한약제로써, 60년대초에말라리아치료제인 chloroquine을정제하는과정에서우연히 1,8-naphthyridine 구조를지닌 nalidixic acid가발견되어그역사가시작되었다. 이후 oxolinic acid, cinoxacin 등이개발되었으나작용범위가일부그람음성군에만국한되고심장독성등의부작용, 신속한내성발현등의단점들이많았기때문에비뇨기계감염증정도에만일부사용되었을뿐, 70년대말까지는거의잊혀져가는항생제였는데, 80년대들어이약제들의구조에 fluorine (F) 기와 piperazine 기를붙임으로써새로운전기를맞이하게되었다. F기를부착함으로써그람음성군에서양성군까지작용범위를넓히고 piperazine기를붙임으로써 Pseudomonas 에대해서도항균작용을가지게되었으며, 구세대의 quinolone에비해체내흡수율이향상되고부작용도줄어들어오늘날적지않은비중으로쓰임새가많아졌다 1). 그러나 1977년 Ingham ) 등이 immature dog에서 cartilage toxicity를보고한이후연골독성등의우려때문에소아영역에서의 Quinolone의사용은제한되어왔는데, 한편으로는흔히쓰이는항생제에모두내성을보이는균주에의한감염이거나일차항생제치료에실패했을경우등한정적인상황에서 fluoroquinolone 제재가쓰여왔던것이사실이다. 우리나라에서도각종항생제에대한내성이높아지고있는만큼보 다효과적인감염질환의치료를위해소아에서의 quinolone계항생제사용의가능성을알아보고자한다. 1. Quinolone의구조및성상 Quinolone은 4-quinolone nucleus라는이중고리구조를기본으로하여 1번위치에 nitrogen, 4번에 carbonyl group, 3번탄소에 carboxyl group이결합하고있다 (Fig. 1). 이런이중고리구조에는여러종류가있는데 8 번지점에탄소가자리잡은 quinoline, 질소가차지하고있는 naphthyridine, 1번과 번에질소가있는 cinnoline, 1, 6, 8번에질소가있는 pyridopyrimidine 등이있다. 이런기본구조에 F(Fluoride) 를 6번탄소에결합시키고, 7번탄소에 piperazine 기를붙임으로써항생제의적용범위를넓힌것이 fluoroquinolone(fq) 제재들의공통적인구조이다 1) (Fig. ). 특히 7번지점에붙는화학물에따라그람음성균에대한작용이강해지는데, norfloxacin, enoxcin, ciprofloxacin은 7번지점에 piperazinyl 기가붙어있고, methyl-piperazinyl 기가부착된구조는 pefloxacin, ofloxacin, amifloxacin 등이있다. 또한 sparfloxacin 이나 ciprofloxacin은 1번위치에 cyclopropyl 기가 Fig. 1. Quinolone 의기본구조. Fig.. Fluoroquinolone(FQ) 의구조에따른기능.
4 소아감염 : 제 10 권제 1 호 003 년 Table 1. Widely Used Fluoroquinolones Grouped According to the PEGa Classification 3) Class 특징예 I II III IV Mainly active against G(-) pathogens, almost exclusively used for urinary tract infection Broad indications for systemic use, but moderate activity against Gram(+) pathogens Improved activity against G(+) and atypical' pathogens, infections of the respiratory tract and others Improved activity against G(+) and atypical' pathogens, as well as anaerobes, infections of the respiratory tract and others * PEG : Paul-Ehrlich-Society of Chemotherapy Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin 붙어있어, 이구조도항균작용을증강시키는데기여한다. Levofloxacin은 ofloxacine에서 l-isomer로변형시킨것으로기존의 ofloxacin보다약 배정도강한항균력을나타낸다. 1990년대말까지 levofloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, trovafloxacin 등새로운 fluoroquinolone들이많이개발되었는데, 이중일부는현재까지널리쓰이고있으나 (Table 1), 일부는여러가지문제점으로인해사용이중지된상태이다 (Table ) 3).. 작용기전 Quinolone은 DNA gyrase (topoisomerase II) 의효소작용을저해함으로써 DNA가파괴되는과정을일으키게한다. DNA gyrase는두쌍의단위효소로구성되어있는데각각 gyrase A 및 B라고부르며이효소는두가닥의 DNA를살짝끊어주면서꼬이게함으로써 DNA 합성과정이시작되는여건을조성해준다. 또합성이완료되면기존 DNA 고리에끼어있는새로만들어진 DNA 고리가빠져나오도록하고나서, 기존 DNA 고리내의끊어진틈새를다시메워주는역할을한다. Quinolone은 gyrase에직접결합하여억제하는것은아니고 DNA와 gyrase의복합체에결합하여작용을나타내는데, 즉 DNA 사슬이끊어진직후 gyrase와 DNA 복합체가형성되고다시 DNA 가닥이이어지기전까지의과정을억제하여꾾어진 DNA 가닥이다시이어지지못하기때문에궁극적으로세포의괴사를초래하는것이다. 이와같은기전은주로그람음성균의억제에관여하는기전이다. 또한가지밝혀진중요한기전은 topoisomerase IV의억제인데이는그람양성균에서의주된공격 Table. Twelve Fluoroquinolones which are No Longer Used or Have Limited Significance due to Their Specific Toxicities 3) * Major reason for limited Fluoroquinolone Year significance or withdrawal Enoxacin Pefloxacin Fleroxacin Sitafloxacin Temafloxacin Lomefloxacin BAYγ3118 Sparfloxacin Tosufloxacin Trovafloxacin Grepafloxacin Clinafloxacin 1985 1985 1990 1991 199 1993 1993 1994 1996 1999 1999 1999 Inhibition of cytochrome p450 Tendopathies, phototoxicity, etc. Phototoxicity, CNS effect Phototoxicity Hemolytic uremic syndrome Phototoxicity Phototoxicity Phototoxicity, QT prolongation Thrombocytopenia, nephritis Hepatotoxicity, CNS effects QT prolongation, arrhythmia, nausea Phototoxicity, hypoglycemia, inhibition of cytochrome p450 * Year of launch or year of decision (stop of development or market withdrawal) as far as known. Development discontinued or taken off the market shortly after launch. 목표이다. 그러나이러한 topoisomerase 억제에의한 DNA 증식의저해이외에도규명되어야할작용기전이더있는것으로생각되고있다. 3. 내성기전 세균의 quinolone 에대한내성은염색체내에있
신경미 김동수 : 소아에서의 Quinolone 계항생제사용의가능성 43 는특정유전자가자발적으로변이를일으켜 topoisomerase를변이시키거나혹은세포막을통한항생제의투과를저하시킴으로써발현되는것으로알려져있다. β-lactamase처럼항생제를직접불활성화시키는효소를사용하는내성기전은아직까지알려진바없다. 4. 임상적응증성인에서의적응증은매우다양한데, 호흡기질환을비롯하여비뇨기계감염증, 성매개성질환중임균성질환, 소화기및복강내감염증, 골및관절감염증, 피부및연조직감염증등이있고, 결핵및나병에서이차병용약제로도쓰이고있다. 5. 부작용및약물상호작용 Fluoroquinolone의구조를이루는각부위들은이약제가나타내는부작용들과직접적인관련을가진다. 1번과 7번에결합하는구조는주로 theophylline 과상호작용을하며 5번, 8번지점은광과민성피 부발진과연관을가진다. 7번은 theophylline 이외에 NSAID, GABA와의상호작용과도관계가있으며, 유전자독성은 1, 5, 7, 8번이관여한다. 번은주로금속과잘결합하기때문에제산제나우유, 철분제재를동시투여하면 quinolone의흡수가저하된다 (Fig. 3). 부작용의빈도는보고자마다다르지만 3~15% 까지다양하게나타나는데그중복용을중지해야하는정도의부작용은 1~% 정도이다 4). 가장흔한것은소화기계부작용이고, 다음으로경미한신경계부작용, 알레르기성피부발진순이며 (Table 3), 드물지만좀더심한부작용으로는간질발작, 신장독성, 아나필락시스등이있으나대개약물복용을중지하면회복되는가역적변화이다. 사실성인에서 quinolone 제재는거의부작용이생기지않는안전한약제로, 복용하는데별문제가없으며부작용때문에복용을중지해야하는경우는매우드물다. 소아에서주로생기는관절부작용에대해서는뒤에서언급하기로한다. 소아에서의 Quinolone 제재의사용 Fig. 3. Fluoroquinolone의 구조부위별 부작용 및 독성과의관계. 위에서살펴본바와같이 1980년대이후개발된새로운 quinolone, 즉 fluoroquinolone 제재들은신속한항균효과를나타내고 pseudomonas, Gram-positive cocci, intracellular pathogen 등을포함한넓은항균범위를가지고있다. 또한소화기계에서의흡수나여러조직으로의침투력이나세포내확산의우수성등등여러가지약물동력학적인면에서도장점을가지고있다 4). 그러나동물실험결과대부분의 juvenile animal에서 arthropathy의부작용이나타났기때문에소아에서의사용은제한되고있는데, Table 3. Quinolone 의부작용 1) 장기별 소화기계중추신경계피부간담도신장근골격계심혈관계기타 부작용 오심, 구토, 복통, 설사, 식욕부진두통, 현훈, 수면장애, 정서변화, 정신이상, 경련, 간질발진, 소양감, 광독성, 출혈성수포간효소의일시적상승, 담도울혈성황달, 간염, 간부전요독증, 혈뇨, 간질성신염, 신부전관절질환, 건초염, 건초파열저혈압, 빈맥, QT 간격의연장 drug fever, 과민반응, 아나필락시스양반응, 혈관염, 백혈구감소, 호산구증가
44 소아감염 : 제 10 권제 1 호 003 년 미국 FDA(Food and Drug Administration) 는 1987년성인에서의 ciprofloxacin의사용은승인하였지만 18 세미만소아에서 quinolone 제재의사용을금하여왔으며임산부와수유중인산모에게도금기로되어있는상태이다. 그러나미국이외의국가, 특히 영국 5) 등유럽에서그장점때문에혹은 multi drug resistance로인하여다른감수성있는항생제가없을때등몇몇제한된경우에꾸준히 quinolone 제재가사용되어왔다. 1. 안전성 Quinolone 제재사용시 articular cartilage나 epiphyseal growth plate에영향을주는 chondrotoxicity (quinolone induced arthropathy) 가나타날수있는데동물실험결과에서는 rat(5%), rabbit, beagle puppy(5%) 등현재까지개발된거의모든 quinolone 제재에서발생하는것으로알려져있다 3). 그러나이후실제소아에서 quinolone을사용하고나서초음파와 MRI를이용하여연골독성에대하여조사한바에의하면근골격계부작용에있어다른종류의항생제를쓴군과큰차이가없었다 6). 또한 Burkhardt 7) 등이소아에서 fluoroquinolone 제재를사용한 31개의논문을분석하여 7,000명이상의환자 data를분석한결과에따르면, 단 1례를제외하고는근골격계부작용의빈도자체가매우낮을뿐아니라부작용이나타난경우에도가역적인관절통 (arthralgia) 정도만생겼을뿐 arthritis의증거는없었고, quinolone 복용을중단한후에는후유증없이좋아진다는사실을보여주었다. Arthritis가생긴 1 례 8) 에서도일차변화가생겼을당시방사선검사를시행하지않아 pefloxacin 치료이외의다른원인을완전히배제하지못하였다. 이런결과들을종합해볼때실제사람에서사용할때는 immature animal에서만큼연골독성의부작용이많이생긴다고보기는힘들지만, 한가지잊지말아야할사실은이러한연골독성이각각의 quinolone 제재마다다르게나타난다는점이다 (class effect) 3). 예를들어 ciprofloxacin의경우생체이용률이낮고반감기가짧아전신적인효과가적은반면 pefloxacin은이보다 5~10배높은전신적인영향을끼치므로이것이높은연골독성과연관되어있을것으로생각되 며 9), 따라서한가지제재에서의임상결과를모든 quinolone제재에적용시키기는힘들다 10).. 약물동력학및용량 대부분의 fluoroquinolone은소화기에서빠르게흡수되기때문에정맥뿐아니라경구용으로도투여할수있다는점이큰장점이다. 생체이용률은 norfloxacin이 10~30% 인반면 ofloxacin은 80~90% 정도로차이가크며 7) norfloxacin을제외한모든 new quinolone 제재들은치료용량에서 CSF를포함한조직과 cell 내로의침투능력이매우우수하다. Quinolone 제재의소아에서약물동력학에대한연구는많이이루어져있지못하지만 cystic fibrosis 에서의경험을보면어린소아에는청소년기나성인보다 clearance가더증가하는것으로보인다. 따라서 14~8 kg 정도몸무게가나가더라도소아환자에서는더많은용량을필요로할수도있다. 배설은주로소변으로이루어지나일부는담즙을통해배설되고장간순환을하기도한다. 현재추천되는소아에서의사용량은다음과같다 4) (Table 4). 3. 적응증 Raeburn 11) 등이 cystic fibrosis 환자에서사용하여효과를보고한이후 multi drug resistant pseudomonas에 의한, 임상적으로매우심하거나급격히악화된폐렴환자에서 quinolone 제재를사용하여효 6, 1). 과를보고한바있다 Cystic fibrosis와함께많이연구된것이 neutropenic cancer 환자에서발열이있을때예방적항생 Table 4. Current Dosage Recommendations 4) Drug Route Dose No. of Max. daily (mg/kg) doses/day dose(mg) Ciprofloxacin Ofloxacina Norfloxacin PO IV PO IV PO 15~0 10~15 7.5 5 10~15 1,500 800 800 600 800 * Majority of peidatric experience in patients with cystic fibrosis Majority of peidatric experience in urinary tract infection PO, by mouth; IV, intravenously
신경미 김동수 : 소아에서의 Quinolone 계항생제사용의가능성 45 제로사용한경우이다 13, 14). 호중구감소증이있을때는장내그람음성균이혈류로침입하여균혈증내지패혈증으로진행하는경우가있어장내혐기성세균은보존하면서그람음성균만선택적으로살균하는 gut decontamination을예방적으로시행하게되는데 quinolone제재는그람음성균에대한항균력은강한반면혐기성균에대한살균력이낮아그조건을잘충족시킨다고할수있다 1). Fleifeld 등 14) 은 Low risk febrile neutropenic cancer 환자에서 oral ciprofloxacin 등 fluoroquinolone을경험적항생제로외래에서사용한결과, 입원하여정맥항생제를사용하였을때와비슷한예후를보임을보고하였다. 그러나이경우반드시 low risk group을선택하여야하는데그기준은 neutropenia의예상기간이 10일이내이면서안정적인 hemodynamic 상태일때, 임상적으로폐렴이있거나소화기계증상등이동반되지않은상태일때등이다. 미개발국가에서의세균성장염이나장티푸스 (Typhoid fever) 에서도 quinolone이쓰이고있으며 15, 16) Leibovits 등 17) 은 salmonella, shigella 등 bacteria에의한 diarrhea 환자에서 ceftriaxone IM과경구용 ciprofloxacin을비교하여효과및부작용면에서차이가없음을보고한바있다. 또한 complicated 요로감염과 18) 만성중이염 19) 에서도효과적인사용이보고되어있는상태이다. 한편미국에서는소아에서의 quinolone 제재사용이 FDA 승인을받지못하고있지만 9.11 사태이후탄저병의발생과함께생물학적테러의위험성이증가함에따라탄저병의예방과치료에한해서는 ciprofloxacin 10~15 mg/kg을매 1시간마다 ( 최대 1.0 g/d) 로 60일간 (IV 또는경구 ) 투여하는것이일차선택약제로추천되고있다 0, 1). 4. 앞으로사용가능한적응증앞으로의 quinolone 제재의발전에관한연구는 1 더강력한약효를가지면서 내성을줄이고 3 CSF 혹은 CNS로의침투를증가시키며 4 환자의 tolerability는향상시키는방향으로진행되고있다. 이러한 new quinolone 중효과적인 CSF 침투력과함께 3개월이상소아에 bacterial meningitis를일으키는흔한균주인 β-lactam resistant S. pneumonia에대하여우수한항균력을보이는제재들이 소아영역에서의주된관심분야라고할수있겠다 4). 또한새로운 fluoroquinolone 제재들은 MRSA (Methicillin resistant S. aureus) 를포함한 staphylococci 와 multidrug resistant pneumococci를포함한 streptococci, 그리고 mycoplasma와 chlamydia 등에대한항균력까지도가지고있는것으로되어있어앞으로이러한균주들에의한감염에서도사용을고려해볼수있을것이다. 현재개발된새로운 quinolone 제재중 garenoxacin(bms-84756) 이동물실험결과연골독성을매우적게일으키는것으로나타나앞으로소아영역에서의사용가능성을밝게해주고있다, 3). 결론현재까지연구결과를토대로볼때 fluoroquinolone 제재는안전성과효능두가지면에서모두뛰어나소아영역에서도적응증이되는환자에서는치료제로고려되어야하겠지만, 동물실험에서나타난연골독성의부작용때문에몇몇경우에한해제한적으로사용되어야겠고, 만일더안전하고효과적인대체약물이있다면 quinolone을일차선택약제로사용해서는안될것으로생각된다. 현재적용가능하다고생각되는적응증으로는 1 cystic fibrosis 환자에서 bronchopulmonary exacerbation 호중구감소증 ( 면역결핍 ) 을동반한종양환자 3 complicated 요로감염 4 세균성장염 5 탄저병의예방과치료등이다 4). 참고문헌 1) 대한감염학회. 항생제의길잡이. 판. 광문출판사. 000:160-75. ) Ingham B, Brentnall DW, Dale EA, McFadzean JA. Arthropathy induced by antibacterial fused N-alkyl-4-pyridone 3-carboxylic acids. Toxicol Lett. 1977;1:1-6. 3) Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology letters 00;17: 69-77. 4) Schaad UB. Pediatric use of quinolones. Pediatr Infect Dis J 1999;18(5):469-70.
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