Korean J Biol Psychiatry 2014;21(2):65-73 기능의저하는내재형질의가장가능성있는후보이다. 6) 내재형질이란어떠한질환이나장애의유전적인감수성의존재를확인시키는특징들로유전형과표현형사이의다양한생물학적변수들을매개한다. Gottesman과 Gould 1

online ML Comm ORIGINAL ARTICLE ISSN 1225-8709 / eissn 2005-7571 Korean J Biol Psychiatry 2014;21(2):65-73 경북대학교의과대학정신건강의학교실 김도훈 김지우 황선영 김병수 원승희 Neurocognitive Deficits in Patients with Schizophrenia and Unaffected First-Degree Relatives Do Hoon Kim, MD, Jiwoo Kim, MD, Sunyoung Hwang, MD, Byungsoo Kim, MD, Seunghee Won, MD Department of Psychiatry, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea ObjectivesZZThis study aimed to identify the differences and the profiles of cognitive deficits in remitted patients with schizophrenia and first-degree relatives of schizophrenic probands. MethodsZZA total of 26 remitted states of schizophrenia patients were included in the study and the same number of unaffected firstdegree relatives of schizophrenic probands and healthy controls were matched for age, sex, years of education. Cognitive function of all participants was measured by using the Digit span test, the Continuous performance test, the Rey auditory & visual learning test, the Complex figure test, the Verbal fluency test, the Wisconsin card sorting test and the Finger tapping test. The effects of subsyndromal symptomatology and general intelligence score were controlled. ResultsZZSchizophrenia patients group showed more significant impairment than other groups in verbal memory (learning, immediate recall, delayed recall), visual memory (copy, immediate recall, delayed recall) and cognitive flexibility domains. The family group and the patient group commonly performed significantly worse than healthy controls in working memory and verbal fluency (category) tests. There were no differences in sustained attention, psychomotor performance. ConclusionsZZOur research shows that the deficit in working memory and verbal fluency could be strong candidates of endophenotypic marker in schizophrenia. Key WordsZZSchizophrenia ㆍ Neurocognitive function ㆍ First-degree relatives ㆍ Endophenotype. Received: April 4, 2014 / Revised: April 21, 2014 / Accepted: April 24, 2014 Address for correspondence: Seunghee Won, MD Department of Psychiatry, Kyungpook National University Hospital, 130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea Tel: +82-53-200-5747, Fax: +82-53-426-5361, E-mail: wonsh864@knu.ac.kr 조현병은매우다양한증상과징후를보이는심각한정신질환으로망상, 환청, 사고장애와같은양성증상과무감동, 빈곤한언어, 사회생활의철수와같은음성증상이대표적이다. 그외에도조현병환자에게서보이는만성적인인지기능의저하는조현병의핵심증상중하나로서과거에조현병을 조발성치매 라고표현하였다. 1) 인지기능의저하는예후에많은영향을미치고, 1) 정신병적증상의발병이전부터존재하며, 2) 정신병적증상과는독립적으로유병기간내내안정적으로관찰된다. 3) 거의모든인지영역에서결함이관찰되는데, 특히언어기억, 실행 기능, 주의력의결함이저명하고지각기능이나언어능력의저하는비교적덜하다고알려져있으며, 4) 양극성장애와우울증과같은다른정신질환과비교하더라도좀더넓은인지영역에서심한수준의저하를보인다. 5) 인지기능이조현병에서주목을받는또다른이유는인지기능의저하가조현병의병태생리와도연관이있기때문이다. 6) 조현병은높은유전성 ( 일란성쌍생아의경우 50%) 7) 에도불구하고임상증상의복잡함과다양함으로인해조현병에특이적인표현형이불분명하여유전연구에어려움이많다. 8)9) 이러한연구의한계를극복하기위하여조현병의내재형질 (endophenotype) 을찾으려는수많은시도들이있었고, 이중인지 Copyright 2014 Korean Society of Biological Psychiatry 65

Korean J Biol Psychiatry 2014;21(2):65-73 기능의저하는내재형질의가장가능성있는후보이다. 6) 내재형질이란어떠한질환이나장애의유전적인감수성의존재를확인시키는특징들로유전형과표현형사이의다양한생물학적변수들을매개한다. Gottesman과 Gould 10) 가제시한내재형질의충족기준에따르면첫째, 질환과연관성이일반인구에서도입증되어야하고둘째, 유전성이있어야하며셋째, 질병상태에독립적이어야하고넷째, 질병이가족내에동반유전되어야하며, 마지막으로질환에이환되지않은가족에서일반인구보다더높은비율로나타나야한다. 이러한맥락에서조현병환자와발병하지않은가족을대상으로많은인지기능연구가수행되어왔으며, 조현병의내재형질로서의가능성이확인되었다. 6)11)12) 국내에서는조현병환자를대상으로인지기능연구가시행되었고, 13)14) 최근들어조현병내재형질로서인지기능에대한관심이증가하면서조현병고위험군 15) 과조현병가족 16)17) 을대상으로몇몇연구들이시도되었지만, 직접비교할만한환자군이포함되지않았다거나 15) 다양한인지영역을평가하지못한 16)17) 한계들이있었다. 이에본연구는국내에서표준화되어임상적으로널리쓰이고있는신경인지기능검사들을사용하여관해기에있는조현병환자및일차친족에서인지기능의결함과그양상을살펴봄으로써, 외국의결과와비교하고인지기능의저하가조현병의내재형질로서의가능성이있는지를확인하고자시도되었다. 대상 본연구는 2011년 7월부터 2013년 3월까지대구에소재한경북대학교병원정신건강의학과에내원한환자를대상으로, 18세부터 50세이하의조현병환자와그들의발병하지않은일차친족, 그리고광고를통해자발적으로참여한건강대조군을대상으로하였다. 조현병의진단은정신장애진단통계편람제4판 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, 이하 DSM-IV) 18) 에따라정신과전문의 2 인의진단이일치하는경우로하였다. 대상환자는관해기간 3개월이상으로, 한국형몽고메리 -아스버그우울증상평가척도 (Korean version of the Montgomery-A sberg Depression Rating Scale, 이하 K-MADRS) 19) 8점이하, 양성및음성증후군척도 (Positive and Negative Syndrome Scale, 이하 PAN- SS) 20) 총점 60점이하, Brief Psychiatric Rating Scale( 이하 BPRS) 20) 총점 30점이하가확인된경우에만참가하였으며, 일차친족군과건강대조군도 PANSS를제외한환자군과동일한방식으로정신병리를평가하여, 인지기능에영향을줄수있는수준의정신병리가없는경우에만연구에참여하였다. 모든대 상자는뇌손상이나뇌질환의기왕력이있는경우, 지능이 80 이하인경우, 심각한내과적질환이있는경우, 지난 1년이내에알코올혹은약물남용의진단을받은경우는제외하였다. 일차친족군은혈연관계에있는가족내 1명이상이조현병으로확진된경우로, 검사시점까지정신과치료병력이없는경우에만연구에참가하였는데, 최종대상자는 26명 ( 환자의부모 3명, 자녀 2명, 형제자매 21명 ) 이었다. 건강대조군은검사시점까지정신과치료병력이없고, 4촌이내혈연관계중심각한기분장애및정신병의병력이없는경우에연구참가가가능했다. 일차친족군과건강대조군모두 DSM-IV 의제1축장애의구조화된임상적면담 (Korean version of Structured Clinical Interview Schedule for DSM-IV Axis I Disorder, 이하 SCID-I) 21) 을이용한면담결과기분장애및정신병적장애가확인되지않은경우에만포함되었다. 인지기능에영향을미칠수있는연령, 성비, 교육연한을일차친족군에균형을이루도록대상자를표집하여, 환자군과건강대조군각각 26명이모집되었다. 본연구는경북대학교병원임상시험윤리위원회의승인을받았으며, 검사시에모든대상자들에게연구의목적과과정등을설명하였고, 이에대한서면동의를취득한이후에연구가진행되었다. 측정도구한국판웩슬러성인용지능검사 (Korean-Wechsler Adult Intelligence Scale, 이하 K-WAIS) 22) Korean-Wechsler Adult Intelligence Scale( 이하 K-WAIS) 은한국의실정에맞게표준화한성인용지능검사로서 11개의소검사로구성되어있다. 본연구에서는피험자들의지능수준을어휘력 (vocabulary) 소검사와토막짜기 (block design) 소검사만을측정하여추정하였다. 23) 연속수행검사 (Continous Performance Test, 이하 CPT) Continous Performance Test( 이하 CPT) 는시각과청각주의력유지 (sustained attention) 정도를측정하기위한검사로서, Nuechterlein 과 Asarnow 24) 가개발한 Degraded Stimulus Continuous Performance Test Program for IBM-compatible Microcomputers version 8.12를사용하였다. 본연구에서는누락오류 (omission error) 와오경보오류 (commission error) 를분석에사용하였다. 숫자폭검사 (Digit Span Test, 이하 DST) Digit Span Test( 이하 DST) 는바로따라하기 (forward) 7문 66

Neurocognitive Deficits in Schizophrenic Patients and Relatives Kim DH, et al 항과, 거꾸로따라하기 (backward) 7문항으로구성되어있다. 즉각적인숫자회상능력의정도를측정하는검사로서, 바로따라하기는주의력의효율성에민감하고거꾸로따라하기는주의력보다는작업기억 (working memory) 을보다잘반영한다. 본연구에서는 K-WAIS 에포함된숫자폭검사를사용하였으며원점수 (total score) 와자릿수 (total span) 를측정하였다. 언어기억검사 (Korean Auditory Verbal Learning Test, 이하 K-AVLT) 본연구에서는원도구 (Rey Auditory & Verbal Learning Test) 를 Kim 25) 이변형한한국판청각언어성학습검사 (Korean Version Auditory Verbal Learning Test, 이하 K-AVLT) 를사용하여언어성기억과학습정도를평가하였다. 연구참가자는 15개의단어목록학습을 5회시행하여가능한많은수의단어를회상하도록지시받는다. 여기서학습 (learning) 은첫번째시행부터다섯번째시행까지대답한단어수를모두합한단어수이고, 즉시회상 (immediate recall) 은첫번째시행에서기억해내는단어수이며, 지연회상 (delayed recall) 은 20분이지난후이전에불러주었던단어들중에서기억을해내는단어수이다. 위스콘신카드분류검사 (Wisconsin Card Sorting Test, 이하 WCST) 26) Wisconsin Card Sorting Test( 이하 WCST) 는 3가지범주의특성에따라카드를분류하여연구참가자의실행기능 (executive function) 을평가하는데특히, 인지적유연성 (cognitive flexibility) 을평가하는데많이사용한다. 본연구에서는완성한범주 (completed category) 의수와보속오류 (preseverative error) 의수가분석에사용되었다. 언어유창성검사 (Verbal Fluency Test, 이하 VFT) 27) Verbal Fluency Test( 이하 VFT) 는언어산출능력검사로서범주 (category) 와철자 (lexical) 유창성검사로나누어실시하고, 각항목당 1분동안말한단어의개수를채점하여특정범주에속하는단어들이나특정글자로시작하는단어들을제한시간내에자발적으로얼마나많이생성해낼수있는지를평가한다. 시각기억검사 (Korean-Complex Figure Test, 이하 K-CFT) Korean-Complex Figure Test( 이하 K-CFT) 는지각, 운동, 비언어적기억력, 문제해결을위한전략수립과이에관련된실 행능력을평가하고, 연령규준에맞추어 18개항목별로채점하여환산점수를산출한다. 검사는모사 (copy) 단계, 즉시회상단계, 지연회상단계로실시되며, 본연구에서는기존의검사를 Kim 25) 이국내실정에맞게번안하여표준화한것을사용하였다. 수지력검사 (Finger Tapping Test, 이하 FTT) 연구참가자는검지를이용하여 10초동안최대한빨리두드리도록지시를받고, 이를연속적으로 5회에걸쳐실시한다. 다른쪽손에서도같은방법으로실시한뒤, 각손에서실시한검사결과들의평균을내어운동속도를측정한다. 본연구에서는 Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery 28) 의방법을이용하였다. 정신과적증상평가를위한임상척도환자군은관해기임을확인하기위하여 PANSS 와 BPRS를시행하였고, 인지기능에영향을미칠수있는기분증상을평가하기위하여 K-MADRS 를시행하였다. 일차친족군과건강대조군에서는병력상기분장애를비롯한정신과적장애의진단적평가를위하여 SCID-I를실시하였으며, 위의병력이확인되지않은연구참가자들에한하여 BPRS와 K-MADRS 를실시하여관련증상에대한평가를시행하였다. 통계분석모든통계학적분석은 Statistical Package for the Social Sciences( 이하 SPSS) 18.0 for Windows software(spss Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을이용하였으며, p < 0.05인경우통계적으로유의한것으로판단하였다. 인구학적특성으로성별은카이제곱검정 (χ 2 -test) 을시행하였고, 연령, 교육기간, BPRS와 K-MADRS 결과는일원배치분산분석 (one-way ANOVA) 으로비교하였다. 신경심리검사의비교는일원배치분산분석을실시한뒤, Tukey 사후검정 (post hoc) 을시행하여세군간차이를확인하였다. 인구학적및임상적변수에서유의한차이가있는경우, 이들을공변량으로하여공분산분석 (ANCOVA) 을실시하였다. 인구학적및임상적특성 세군의인구학적및임상적특성을 Table 1에제시하였다. 평균연령은환자군이 29.5 ± 7.0 세, 일차친족군이 31.3 ± 10.3 세, 건강대조군이 31.4 ± 8.7세였으며, 세군사이에성별, 연령, 교육연한의유의한차이는보이지않았다. BPRS 점수는 journal.biolpsychiatry.or.kr 67

Korean J Biol Psychiatry 2014;21(2):65-73 Table 1. Demographic data and clinical characteristics of schizophrenia patients (SPR), unaffected first-degree relatives (FR) and the healthy controls without family history (HC) Variable Group Statistics SPR (n = 26) FR (n = 26) HC (n = 26) F p Post-hoc* Sex, female (%) 14 (53) 16 (61) 14 (53) 0.812 Age, year 29.5 ± 7.0 31.3 ± 10.3 31.4 ± 8.7 0.372 0.691 Education, year 14.1 ± 2.2 14.0 ± 1.6 14.8 ± 1.5 1.520 0.225 BPRS 21.8 ± 5.0 15.4 ± 2.5 14.5 ± 1.0 37.956 0.000 K-MADRS 4.9 ± 2.9 3.0 ± 2.9 1.7 ± 2.4 8.624 0.000 SPR > HC, FR Total IQ (estimate) 105.5 ± 14.3 109.6 ± 13.8 116.2 ± 12.1 4.181 0.019 SPR > HC Vocabulary 11.0 ± 2.0 12.2 ± 2.2 13.2 ± 2.2 7.160 0.001 HC > SPR Block design 11.0 ± 2.8 11.2 ± 2.5 12.1 ± 2.2 1.037 0.277 HC > SPR PANSS Total scale 48.8 ± 10.5 Positive scale 10.6 ± 3.3 Negative scale 13.9 ± 4.3 General psychopathology scale 24.2 ± 5.5 Age of onset, year 23.9 ± 6.8 Duration of illness, year 5.5 ± 4.5 Duration of antipsychotics, year 3.8 ± 3.7 Duration of current remission, month 15.1 ± 15.3 Number of admission 1.0 ± 1.1 Duration of untreated psychosis, month 16.3 ± 17.6 Type of usage of antipsychotics, number (%) AAP monotherapy 24 (92) AAP combined 2 ( 8) Type of atypical antipsychotics, number (%) Risperidone 7 (25.5) Olanzapine 8 (28.5) Paliperidone 4 (14.2) Aripiprazole 4 (14.2) Quetiapine 1 ( 3.5) Amisulpride 1 ( 3.5) Blonanserin 2 ( 7.1) Molindone 1 ( 3.5) Dosage of atypical antipsychotics, mg 587.1 ± 338 ANOVA was used. Data are mean ± SD unless otherwise indicated. * : by Tukey test, : by chi-square test, : by atypical antipsychotics, : dosage equivalents of chlorpromazine. BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale, YMRS-K : Young Mania Rating Scale- Korean version, K-MADRS : Korean version Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, IQ : intelligence quotient, PANSS : Positive and Negative Syndrome 세군모두참가기준인 30점이하를만족하였으나, 환자군 (21.8 ± 5.0점 ) 이일차친족군 (15.4 ± 2.5점 ) 과건강대조군 (14.5 ± 1.0점 ) 에비해유의하게높은점수를보였다. 우울증정도를나타내는 K-MADRS 점수는환자군 (4.9 ± 2.9점 ) 과일차친족군 (3.0 ± 2.9점 ) 사이에는유의한차이가없었던반면, 건강대조군 (1.7 ± 2.4점 ) 과는유의하게높은결과를보였다. 하지만세군모두참가기준인 8점이하를만족했다. 환자군의 PANSS 점수는 48.8 ± 10.5점으로본연구의참가기준을만족하였다. 추정된전체지능은환자군 (105.5 ± 14.3) 이건강대조군 (116.2 ± 12.1) 에비해유의하게낮은결과를보였다. 환자군은연구에참가한전원이항정신병약물을복용하고있었고 ( 올란자핀 8명, 리스페리돈 7명, 팔리페리돈 4명, 아리피프라졸 4명, 블로나세린 2명, 쿠에티아핀 1명, 아미설프라이드 1명, 몰린돈 1명 ), 대부분의환자들 (24명) 은단일요법으로항정신병약물을복용하고있었다. 환자들의발병나이는 23.9 ± 6.8세였고, 평균입원횟수는 1.0 ± 1.1회였으며, 유병기간은 5.5 ± 4.5년, 정신병발병이후치료받기까지의기간 (Duration of Untreated Psychosis, 이하 DUP) 은 16.3 ± 17.6 개월이었다. 68

Neurocognitive Deficits in Schizophrenic Patients and Relatives Kim DH, et al Table 2. Group differences in neuropsychological tests of schizophrenia patients (SPR), unaffected first-degree relatives (FR) and healthy controls without family history (HC) Variable SPR (n = 26) FR (n = 26) HC (n = 26) F p Post-hoc* ANCOVA Digit span test (forward) Total score 10.2 ± 2.3 10.0 ± 2.3 11.1 ± 2.3 1.918 0.154 0.227 Total span 7.5 ± 1.1 7.5 ± 1.6 7.8 ± 1.2 0.587 0.558 0.849 Digit span test (backward) Total score 6.2 ± 2.1 6.8 ± 1.9 9.0 ± 2.8 10.170 0.000 HC > SPR, FR 0.030 Total span 4.5 ± 1.3 5.0 ± 1.2 6.1 ± 1.6 8.036 0.001 HC > SPR, FR 0.097 K-AVLT Learning (trial1-5) 38.3 ± 10.1 49.7 ± 7.5 54.0 ± 7.1 24.544 0.000 HC, FR > SPR 0.000 Immediate recall 7.7 ± 2.7 11.3 ± 2.7 11.5 ± 2.8 15.350 0.000 HC, FR > SPR 0.003 Delayed recognition 8.4 ± 3.3 11.4 ± 1.9 10.5 ± 2.2 9.541 0.000 HC, FR > SPR 0.014 K-CFT Copy 11.6 ± 2.2 11.7 ± 2.4 13.2 ± 2.3 3.854 0.026 HC > SPR 0.048 Immediate recall 7.7 ± 3.3 10.3 ± 3.1 11.7 ± 3.0 10.418 0.000 HC > SPR 0.002 Delayed recall 7.7 ± 3.7 10.3 ± 3.4 12.0 ± 2.9 10.781 0.000 HC > SPR 0.002 Verbal fluency Categorical 29.7 ± 6.4 35.4 ± 7.6 43.2 ± 10.9 16.346 0.000 HC > SPR, FR 0.000 Lexical 29.6 ± 9.7 37.5 ± 12.4 41.2 ± 12.2 6.893 0.002 HC, FR > SPR 0.204 Visual CPT Omission error 58.8 ± 18.7 65.7 ± 14.7 66.8 ± 15.9 1.773 0.177 0.956 Commission error 60.7 ± 20.1 65.0 ± 15.5 64.2 ± 17.9 0.426 0.655 0.932 Auditory CPT Omission error 44.6 ± 14.6 55.7 ± 16.2 56.3 ± 15.3 4.765 0.011 HC, FR > SPR 0.707 Commission error 42.7 ± 14.4 50.6 ± 16.7 54.6 ± 13.9 4.144 0.020 HC > SPR 0.469 WCST Categories completed 5.6 ± 0.9 5.7 ± 1.04 5.8 ± 0.5 0.614 0.544 0.803 Perseverative errror 50.3 ± 6.5 54.9 ± 8.4 57.8 ± 8.8 5.861 0.004 HC > SPR 0.027 Finger tapping test Dominant hand 60.5 ± 14.0 68.5 ± 8.5 64.8 ± 12.3 2.599 0.082 0.163 Non-dominant hand 61.1 ± 12.8 65.4 ± 11.9 65.7 ± 14.0 0.903 0.410 0.849 ANCOVA (Brief Psychiatric Rating Scale, Korean version Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, intelligence quotient score as covariates) was used. Data are mean ± SD. * : by Tukey test. K-AVLT : Korean version of Auditory Verbal Learning Test, K-CFT : Korean version of Complex Figure Test, CPT : Continuous Performance Test, WCST : Wisconsin Card Sorting Test 신경심리검사결과세군의일원배치분산분석과사후분석, 그리고공분산분석결과를 Table 2에제시하였다. 일원배치분산분석결과환자군과일차친족군모두가건강대조군에비해유의하게낮은소견을보인것은거꾸로따라하기 DST에서원점수 (p < 0.01), 자릿수 (p < 0.01) 항목, VFT의범주영역 (p < 0.01) 항목이었다. 일차친족군과건강대조군모두에비해환자군에서만유의하게낮은것은 K-AVLT 에서학습 (p < 0.01), 즉시회상 (p < 0.01), 지연회상 (p < 0.01) 항목, VFT에서철자영역 (p < 0.01) 항목, 청각 CPT에서는누락오류 (p < 0.05) 항목이었다. 환자군이일차가족군과건강대조군에비해저하된소견을보인것은 K-CFT 에서모사 (p < 0.05), 즉시회상 (p < 0.01), 지연회상 (p < 0.01) 항목, 청각 CPT에서오경보오류 (p < 0.05) 항목, WCST의보속오류 (p < 0.01) 항목이었다. 공분산분석에서도유의성이유지된것은거꾸로따라하기 DST에서원점수 (p < 0.05) 항목, K-AVLT 에서학습 (p < 0.01), 즉시회상 (p < 0.05), 지연회상 (p < 0.05) 항목, K-CFT 에서모사 (p < 0.05), 즉시회상 (p < 0.01), 지연회상 (p < 0.01) 항목, VFT에서범주 (p < 0.01) 항목, WCST 에서보속오류 (p < 0.05) 항목들이었다. 본연구는한국인조현병에서인지기능의저하및그유형을확인하고, 인지기능저하가조현병의내재형질로서그가능성을알아보기위하여환자군, 일차친족군, 건강대조군을대 journal.biolpsychiatry.or.kr 69

Korean J Biol Psychiatry 2014;21(2):65-73 상으로신경인지기능검사를시행하였다. 본연구에서연령, 성별, 나이, 학력수준은세군간에차이가없었으나, 지능은환자군이건강대조군에비해유의하게낮은결과를보였다. 본연구에서는학력수준을비롯한다른요인에서세군간의차이를보이지않았으므로, 환자군이보인지능저하는환경적인영향보다질병자체의특성에연관되어있을가능성이높다. 기존의연구들에서도지능의저하는발병이전부터존재하고, 29) 발병의위험인자로작용하며, 30) 발병이후에도질병경과에따라지속된다 31) 고알려져있다. 지능의저하는조현병이신경발달장애임을시사하는대표적인특성으로, 본연구에참여한환자군의경우 DUP나유병기간이길지않고관해상태가잘유지되고있어, 지능의저하가질병의경과보다는발병이전부터있었을가능성도있다. K-MADRS 와 BPRS의경우에비록본연구에서설정한관해기준의범위안에속하는수준이였으나, 세군간유의미한차이가검사결과에영향을미칠수있으므로공분산분석으로이러한변수들을최대한통제하였다. 환자군은 PANSS 총점수가 50.4 ± 12.6점으로경도수준 25) 에있는환자들이많이참여하였고, 발병나이는 23.9 ± 6.8세, 유병기간은 5.5 ± 4.5 년, DUP는 16.3 ± 17.6 개월로이전에시행된선행연구들 11)12)32) 에비해상대적으로증상이심하지않고, 만성화가덜된환자들이본연구에참여하였음을알수있다. 신경심리검사결과를인지영역별로살펴보면다음과같다. 거꾸로따라하기 DST에서환자군과일차친족군모두건강대조군에비해저하된결과를보였다. 바로따라하기 DST는즉각적인회상능력의평가를통해주의력을측정하는반면, 거꾸로따라하기 DST는전두엽 (frontal cortex) 의작업기억측정에예민하다. 작업기억은과제의완수를위해짧은시간동안집중하고목표에맞게정보를변형하는능력을말하는것으로, 환자들의일상기능정도와상관관계가높다고알려져있다. 1) 기존의조현병인지기능연구들 33)34) 에서도공통적으로작업기억의저하를보고하고있다. 언어기억 (K-AVLT) 과시각기억 (K-CFT) 의경우, 환자군에서모든항목의기억력검사에서유의미한저하를보였다. 이는조현병환자가정보의종류에상관없이정보의저장 (encoding), 유지 (retention), 인출 (retrieval) 에장애가있고, 이를효과적으로조직화하고분류하는데문제가있음을시사한다. 언어기억의장애는조현병에서대표적인인지기능장애의영역으로정신병적증상의변화나약물의효과와상관없이존재하고이는측두엽의기능적구조적이상과관련이있다고알려져있다. 35) 언어기능은 VFT로측정하였다. 범주언어유창성은환자군과일차친족군모두가건강대조군에비해유의하게저하된결 과를보였고, 철자언어유창성은일원배치분산분석에서환자군이다른두군에비해저조한결과를보였지만공분산분석에서는유의성이사라졌다. VFT는의미기억에저장된정보의언어적인출과회상과정에서효과적인조직화, 자기- 관찰 (self-monitoring), 효율적인자기- 동기화 (self-initiation), 억제와같은상위정보처리과정을필요로한다. 범주언어유창성은상위개념으로부터의미적확장과개념들사이의의미적통합을요구하는과제이기때문에, 범주언어유창성의결함은철자언어유창성보다의미기억의손상을더잘반영하고, 30) 측두엽의기능적구조적손상과관련이있다고알려져있다. 36) 와해된언어는조현병의대표증상중하나이며, 이미기존연구들 4)32)37)38) 에서환자군의 VFT 저하가꾸준히보고되고있다. 어떤기전으로인하여언어유창성의저하가일어나는지는아직확실하지않다. 이마아래이랑 (inferior frontal gyrus) 의 pars triangularis( 이하 PT) 구조적이상과기능의편재화 (lateralization) 와연관이있다는주장 39) 과조현병환자들이사용하는단어의네트워크안에서단어들간의부적절하고이완된연결에의한것 40) 이라는주장들이있다. WCST를이용하여측정한실행기능에서환자군이건강대조군에비해보속오류에유의하게저하된결과를보였다. 보속오류란올바른정보가주어졌음에도같은실수를반복하는경향을말하는것으로조현병환자의인지적유연성의저하와자기- 관찰및억제조절 (inhibitory control) 의저하 41) 에기인한다. 실행기능의저하는음성증상, 41) 부정적인치료결과, 42) 병식 43) 과도연관이있어임상적으로중요하며, 조현병환자의 WC- ST 결과는시간이지나도개선되지않는다는보고 44) 도있다. 실행기능은전전두엽의기능과관련이높아조현병환자들의전전두엽기능의저하를시사하는소견으로작업기억과함께자주언급되는인지영역이다. 45) 환자군의인지기능연구결과를정리하면작업기억, 언어기억, 시각기억, 언어유창성, 실행기능 ( 인지적유연성 ) 에서저하를보였고, 그외의영역에서는저하를보이지않았다. 이를국내외선행연구들과비교를하면다음과같다. 조현병인지기능연구들을메타분석한연구들 3)4) 에따르면언어기억, 비언어기억, 운동기능 ( 단측성, 양측성 ), 집중력 ( 시각, 청각 ), 작업기억, 실행기능, 지능이중간효과크기이상의저하를보이고있어대체로본연구의결과를지지하고있다. 국내의경우 Lee 등 13) 이조현병환자에서기억력 ( 시각및청각 ), 인지적유연성, 주의력 ( 시각및청각 ) 의저하를보고하였고, Jung 등 14) 은언어유창성, 언어청각학습, 주의력의저하를보고하였는데, 국내연구역시사용된검사에따라조금씩차이는있지만대체로본연구를지지하고있다. 본연구에서일차친족군은건강대조군에비해범주언어유 70

Neurocognitive Deficits in Schizophrenic Patients and Relatives Kim DH, et al 창성과작업기억이저하되었다. Bhojraj 등 46) 은조현병환자의일차친족에서 PT 회질, 우측하셀이랑 (Heschl s gyrus), 좌측모서리위이랑 (supramarginal gyrus), 우측모이랑 (angular gyrus) 의부피감소를발견하였고, 이러한소견들이 VFT의저하와연관이있음을주장하였다. 조현병에이환되지않은일차친족에서도전두엽과측두엽의결함을시사하는인지기능의저하를관찰할수있고, 이러한특징들이질병의병태생리와연관된조현병의유전적감수성을잘나타낸다고볼수있다. 본연구를통해서작업기억과범주언어유창성을조현병의내재형질후보로생각할수있다. 일차친족에관한연구는결과가일정하지않은데, 이는연구에따라참여한가족의특성, 유전부하정도, 검사도구가다양하기때문이다. Sitskoorn 등 11) 이시행한일차친족에관한메타분석은언어기억회상 (verbal memory recall) 과실행기능 (executive functioning) 의효과크기가가장컸었고, 주의집중력 (attentional functioning) 은중간수준의효과크기를보여주었다. Snitz 등 12) 의메타분석에서는언어능력, 공간능력, 실행기능, 집중력, 작업기억이유의하게저하됨을보고하여본연구를지지한다. 조현병가족에대한국내연구들을살펴보면다음과같다. Lee 등 15) 은조현병으로진단받은환자가 2명이상인가계내친척들의인지기능을측정한결과실행기능 ( 간섭억제 ) 과시각적회상기억력에서유의한저하가관찰되었지만, 주의력, 작업기억, 실행기능 ( 인지적유연성 ), 언어적기억력, 언어능력은정상대조군과차이가없음을보고하였다. Kim 등 16) 은조현병환자의자녀들을대상으로 WCST를시행한결과정상대조군과차이가없음을보고하였는데, 이는본연구와같은소견이다. Hwang 등 17) 이환자, 일차친족군, 건강대조군을상대로전두엽관리기능을조사한연구에서는일차친족군에서실행기능 ( 간섭억제 ) 과언어유창성, 그림유창성이건강대조군에비해유의하게낮은결과를보였다. 일차친족또는고위험군을대상으로인지기능을측정한국내연구는그수가많지않고아직은소견이명확하지않은데, 이는연구참여자의특성과측정방법이다양하기때문으로생각된다. 향후인지기능에영향을미칠수있는변수를보다잘통제하고다양한인지영역을평가하는후속연구가필요하다. 본연구의제한점은다음과같다. 첫째, 적은표본숫자로인하여본연구에참가한조현병환자와일차친족군이전체의인지기능특징을대표한다고생각하기에는무리가있다. 둘째, 최대한다양한인지영역을검사하려노력하였음에도불구하고, 검사현장에서의여러현실적인이유로일부영역은검사를시행하지못하였다. 다른연구에서이미많은유의미한결과들을보고하고있는스트룹색상-단어검사 (Stroop colorword test), 선잇기검사 (Trail making test A & B), 숫자부호 치환검사 (Digit symbol substitution test) 와같은검사들을 사용하지못한것은아쉬운점이다. 마지막으로, 환자들이복 용하고있는약물이인지기능에영향을미칠수있다. 비전형 항정신병약물이잠재적으로인지기능의저하를줄여준다는연 구 47) 도있지만임상현장에서는명확하지않으며, 환자들은벤 조디아제핀 (benzodiazepine) 이나, 48) 항콜린성 (anticholinergic) 약물 49) 과같이인지기능을떨어뜨리는약물들을복용하 고있었다. 약물의영향을통제하지못한것은본연구의한계 점이될수있지만, 현실적으로약물을복용하지않은환자군 을모집하는것이쉽지않고무엇보다비윤리적이다. 본연구는조현병환자와일차친족을대상으로인지기능에 영향을미치는변수들을최대한통제하고, 대상군의동질성을 높이기위해노력하였으며, 표준화된다양한검사들을실시하 여인지결함의특성을알아보고자했다는점에서중요한의 의가있다. 본연구는관해기의조현병환자와그들의발병하지않은일 차친족군, 그리고정신병의가족력이없는건강대조군을대상 으로신경인지기능검사를시행하여조현병환자의인지기능 저하의양상과내재형질로서인지기능의특성을확인하고자 시도되었다. 환자군에서는작업기억, 언어기억, 시각기억, 범주 언어유창성, 실행기능 ( 인지적유연성 ) 의저하가두드러졌고, 일 차친족군에서는작업기억과범주언어유창성에서유의한저 하를보였다. 본연구는환자군과일차친족군모두에서유의 한저하를보인작업기억과범주언어유창성이조현병의내 재형질표지자후보로생각된다. 중심단어 : 조현병 신경인지기능 일차가족 내재형질. Acknowledgments 이논문은 2012(2013, 2014) 학년도경북대학교학술연구비에의하여연구되었음. Conflicts of interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the right stuff? Schizophr Bull 2000;26:119-136. 2) Caspi A, Reichenberg A, Weiser M, Rabinowitz J, Kaplan Z, Knobler H, et al. Cognitive performance in schizophrenia patients assessed before and following the first psychotic episode. Schizophr Res 2003;65:87-94. 3) Szöke A, Trandafir A, Dupont ME, Méary A, Schürhoff F, Leboyer M. Longitudinal studies of cognition in schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2008;192:248-257. 4) Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998; 12:426-445. 5) Buchanan RW, Davis M, Goff D, Green MF, Keefe RS, Leon AC, et al. A summary of the FDA-NIMH-MATRICS workshop on clinical journal.biolpsychiatry.or.kr 71

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