Clinical Pediatric Hematology-Oncology Volume 23 ㆍ Number 1 ㆍ April 2016 REVIEW ARTICLE 유전용혈빈혈의치료및후기합병증의관리 최희원 동아대학교의과대학소아과학교실 Treatment and Management of Late Complications in Hereditary Hemolytic Anemia Hee Won Chueh, M.D. Department of Pediatrics, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Hereditary hemolytic anemia is a very heterogeneous disorder in which abnormalities of red blood cell structural protein, globin protein, or enzyme defect lead to shortened life span. There has been much progress in revealing its pathophysiology and genetic backgrounds, but the lifelong plans for caring these patients are not well established yet. All patients with hereditary hemolytic anemic have three common problems: transfusion dependency, iron overload and iron chelation therapy. Patients with hereditary spherocytosis (HS) usually manifest severe anemia in neonatal period and infancy, but transfusion requirements may decrease in adulthood. But patients with thalassemia or sickle cell disease usually transfusion-dependent throughout life. Maintaining the optimal hemoglobin (Hb) levels in these patients is crucial because correction of anemia and dilution of abnormal Hb helps prevent certain complications that frequently occur in these patients. Frequent transfusion leads to transfusion-mediated infection and hemochromatosis. Iron chelation therapy should be started early to prevent permanent organ damage. Folate therapy can be helpful in patients with hereditary spherocytosis. Regular evaluations for cholestasis should be started at age 5, and splenectomy with concurrent cholecystectomy can be considered if the patient has cholecystitis. Hydroxyurea can be used to reduce transfusion requirements and prevent complications in patients with -thalassemia and sickle cell disease. Consensus on long-term management of patients with hereditary hemolytic anemia is lacking, especially for adult patients. But further efforts to build guidelines for long-term follow-up and management of the patients with hereditary hemolytic anemia in the context of Korean society are needed. Key Words: Hereditary hemolytic anemia, Hereditary spherocytosis, Thalassemia, Sickle cell disease, Long term management guideline pissn 2233-5250 / eissn 2233-4580 http://dx.doi.org/10.15264/cpho.2016.23.1.1 Clin Pediatr Hematol Oncol 2016;23:1 7 Received on April 2, 2016 Revised on April 10, 2016 Accepted on April 14, 2016 Corresponding Author: Hee Won Chueh Department of Pediatrics, Dong-A University College of Medicine, Dong-A University Hospital, 26 Daesingongwon-ro, Seo-gu, Busan 49201, Korea Tel: +82-51-240-2648 Fax: +82-51-242-2765 E-mail: caaf80@empal.com 서론유전용혈빈혈은매우드문형태의만성빈혈질환이나, 선천빈혈중에서가장많이차지하는질환군이다. 대개신생아시기부터일찍이발견되는경우가많으며, 질환에따라반복적 인수혈이나기타치료들이필요한경우도있고별문제없이잘자라는경우도있다. 일부증상이경한환자의경우에는평생자신이그병에걸려있는지조차도모르고잘사는경우도있다. 이러한유전용혈빈혈은진단도어렵고복잡하여유전용혈빈혈이의심되는상황에서도마땅히검사를잘하지못하는경우도많았다. 그러나최근각질환의병리기전과유전 1
Hee Won Chueh 자가많이밝혀지면서새로운진단기법들이개발되었고국내에서도검사가가능해지기시작하였다 [1,2]. 또한최근신생아및영아에대한보건이강화되면서유전용혈빈혈을의심하여검사를하고진단을받는경우가늘고있다. 이러한유전용혈빈혈은크게적혈구막단백질의문제, 적혈구효소결핍, 그리고헤모글로빈이상으로나눌수있다. 우리나라에서가장흔한형태일것으로추정되는유전구상적혈구증을비롯하여유전타원형적혈구증등이적혈구막단백질의문제로분류가된다. 세계적으로가장많이차지하는것으로알려진유전용혈빈혈인낫적혈구빈혈 (Sickle cell anemia) 이나지중해빈혈 ( 탈라세미아, Thalassemia) 은헤모글로빈이상질환으로분류되며, 우리나라에서는외국인이아닌한국인에서낫적혈구빈혈은보고된바없고지중해빈혈보고율은매우낮으며대부분이 thalassemia minor이다 [3-6]. 따라서유전용혈빈혈의치료나후기합병증에대한관심이적고이제까지의대부분의연구는이러한질환의진단에초점이맞추어져있었다고할수있다. 하지만최근에는외국인환자의유입과유전학적진단방법의발달로우리나라에서진단받는유전용혈빈혈환자들이증가하고있으므로유전용혈빈혈소아청소년환자들이건강하게성인까지성장하고정상적인생활을유지하기위해서는유전용혈빈혈각질환의자연경과및후기합병증에대한관심과이해가필요하다. 이에본저자는유전용혈빈혈의치료, 후기합병증의관리및장기추적가이드라인을세워보고자한다. 공통적인문제 1) 수혈유전용혈빈혈환자들의공통적인문제중중요한것은결국수혈을얼마나해줘야하느냐와수혈에의한철분축적상태를어떻게해결할것인가이다. 진단을받은후결국수혈의존도가환자의예후와삶의질을결정하게된다. 자연경과상자라면서수혈의존도가사라지거나좋아질수도있고, 지속적인수혈을받아야만적혈구수치가생활에지장을주지않을정도로유지되는경우도있다. 이러한자연경과는질환마다, 개인마다차이가있는것으로알려졌다. 대개유전용혈빈혈이있는성장기유, 아동은헤모글로빈수치를수혈전최소 10 g/dl 이상유지해주는것이좋다고알려졌다 [7,8]. 또한낫적혈구빈혈의경우에도수혈을해서정상헤모글로빈분포를높게유지하는것이중요한합병증인급성통증과뇌출혈이나뇌경색을막을수있는것으로알려 졌다 [9]. 이러한수혈빈도는일주일에한두번이될수도있고, 한달에한두번, 또는몇달에한번이될수도있다 [10]. 수혈빈도에따라외래를얼마나자주방문하고피검사를할지가정해지게된다. 2) 비장절제술수혈빈도를줄이기위해여러보조치료들을사용할수도있다. 대표적인것이비장절제이다. 비장절제는유전용혈빈혈에서흔하게시도되는치료법이나, 질환마다그효과가다르다. 유전구상구혈구증은나이가들면서용혈이지속되면간및담도에담석이생기게되며, 급성담낭염및담도염의위험이높아진다 [11]. 따라서중증이상의유전구상적혈구증은비장절제술을고려하게되며, 대개그시기는피막세균패혈증의위험때문에최소만 6살이후에시행하는것을권고한다 [1]. 그러나급성골수부전위기나급성비장격리증과같은응급상황에서는더어린나이에서도시도될수있다 [11]. 지중해빈혈에서도수혈의존이심한경우에는비장절제술이시도될수있다 [8,10,12]. 그러나낫적혈구빈혈에서는효과있는것으로입증되지못하였으나 [13], 동종접합환자 (homozygous) 에서급성비장울혈 (acute splenic sequestration) 이반복되는경우에는선택적으로하도록권장되고있다 [9]. 여러적혈구효소이상에서도효과는없다 [14]. 비장절제의경우에는시행시기및방법에대해서는다양한시도들이이루어지고있다. 최근에는수술기법이많이발달하여소아에서도복강경을통한비장절제도큰위험없이시행할수있다 [15]. 또한담석증이심한경우복강경을이용해서담낭절제와비장절제를동시에시행할수도있다 [11]. 최근에는유전용혈빈혈으로진단받은것자체만으로비장절제술을하는것은권고하지않으며, 용혈중증도와담석증과같은합병증유무와환자의상황을고려하여결정하는것으로권고하고있다 [1]. 비장절제술에있어가장문제가되는것은결국감염의합병증이다. 비장절제후나타날수있는패혈증 (Overwhelming Post-Splenectomy Infection, OPSI) 의평생유병율은 0.1-0.5% 이며치사율이 50% 에육박한다 [17]. 이러한패혈증은수술후 20년이상지나서도보고되었으며 [18], 원인균은폐렴구균, 헤모필루스인플루엔자균 (H. influenza) 과같은피막균이었다 [17,19]. 비장절제후패혈증의빈도는수술후첫 3년이제일높은것으로알려졌으며, 6세이하소아에서감염의위험이높다 [16]. 비장절제전예방접종이나수술후예방적항생제치료는패혈증을모두막을수는없는것으로알려졌다 [16,20]. 따라서비장절제술을시행할환자는매우신중하게선택적으로결정하며, 되도록나이제한을지켜시행하 2 Vol. 23, No. 1, April 2016
Treatment of Hereditary Hemolytic Anemia 는것이좋다. 또한응급보다는계획된비장절제술이좋으며, 비장절제술전에폐렴구균, 헤모필루스인플루엔자균, 수막구균등에대한예방접종을수술 2주전에완료하도록권고한다 [16,21]. 수술후시행하는예방적항생제에대해서는아직정립된권고안이없다 [22]. 1980년대부터수술후환자들에게예방적페니실린치료를하였으나, 실제그효용성에대한연구도 2 가지정도밖에없다 [20,23]. 실제환자들의순응도도떨어지며, 계속항생제치료를유지하는것도현실적으로어려운상황이다. 언제까지예방적항생제를써야하느냐에대해서는다른나라의권고안에서도더이상언급이없으나영국에서발표된권고안에서는평생항생제치료를유지하도록권고한다 [1]. 하지만프랑스권고안에서는소아는수술후 5년, 성인은 2년까지사용하도록하고있다 [24]. 우리나라에서도아직예방적항생제의효용에대한연구가없으며, 많은임상의들이예방적항생제를언제까지유지하여야하는지에대해고민중이다. 따라서, 비장절제술이후항생제요법에대한연구가더필요하며, 학회차원의권고안을확립한필요도있다. 비장절제술후감염의위험을줄이고자부분비장절제술 (partial splenectomy) 가시도되기도하였다. 부분비장절제술은외상후비장보존술과비슷하게비장의 70-80% 정도를잘라내고나머지는비장피막을다시씌어보존하는수술법이다. 일부비장이남아있으므로면역학적인기능을일부유지할것이라는추정하에 90년대부터시도되어왔다 [24]. 예전에는부분절제술후선천용혈빈혈환자들의혈액검사결과가다시나빠진다는보고가있어꺼려왔으나최근에는낫적혈구빈혈환자외에는전비장절제술과혈액학적으로비슷한결과를유지하는것으로보고한연구들이있어외국에서는부분비장절제술도많이이루어지고있다 [25]. 그러나실제부분비장절제술후패혈증에걸릴확률은전비장절제술을한경우와거의비슷한것으로알려져패혈증예방에도움이되지는않는것으로알려졌다 [19]. 따라서비장절제술의시기와방법에대해서는환자의상황을고려하여신중하게결정할필요가있겠다. 또한유전유구적혈구증 (hereditary stomatocytosis) 의경우에는비장절제를하면혈전형성의위험이높아지기때문에금기이다 [26]. 유전유구적혈구증은진단이어렵기때문에비장절제를계획할때다시한번검사결과들을살펴보는것이필요하다. 3) 철분과잉에대한조치 ; iron-chelation therapy 유전용혈빈혈환자들은어린나이에서부터반복적으로수혈을받아야할위험이높다. 특히낫적혈구빈혈이나수혈의 존성지중해빈혈의경우평생수혈을받아야하므로수혈에의한위험성이매우높고, 철분과잉을예방하는것이필요하다. 따라서 2세가넘으면바로철분을빼는 iron chelation therapy를시작해야한다 [8]. 철분과잉에대해서는예방요법도최대한일찍시작하는것이좋고, 합병증유무에대한검사도일찍시작하는것이좋다. 철분과잉의합병증이심하게오는대표적인장기는심장, 간, 췌장이다. 특히낫적혈구빈혈이나수혈의존성지중해빈혈에서심장에철분이쌓이면나타나는확장성심근병증은다른심혈관질환도동반하여나타날수있다 [10]. 또한간에장기적으로철분이쌓이면만성간염및간경화로진행하며, 이후에는철분치료를해도되돌릴수없는것으로알려졌다 [12]. 췌장에철분이쌓이면당뇨병이올수있다 [10]. 현재까지제일많이사용되는약제는경구제인 deferasirox (Exjade R ) 이다. 2세부터사용할수있고, 지중해빈혈이나, 낫적혈구빈혈등의질환을대상으로대규모임상시험에서철분을효과적으로제거함이증명되었다 [27]. Deferiprone의경우에는부작용으로백혈구가감소하는현상과일시적인골수억제가생길수있는데, 유전용혈빈혈환자의경우매우위험할수있으므로사용하면안되며, 국내에서는시판되지않는다 [10]. 경구약에대한순응도가떨어지는경우나철분이너무높아빨리제거해야하는경우에는주사나경피주사로줄수있는 Deferoxamine을사용할수도있다 [8]. Iron chelation therapy를시작하는기준은대개만 2세이상, 수혈이 8번이상시행되고혈청 ferritin이 1,000 ug/l 이상이다 ( 건강보험기준 ). 철분축적량을평가하는데있어가장정확한방법은간의철분치를측정하는것이나, 조직검사를해야하므로매우침습적이다. 최근에는 MRI T2* ( 또는 R2*) 기술을이용한간및심장의철분축적량을평가하는것이근육및조직축적량을가장정확하게반영하는것으로알려졌다. 안전하다고생각되는철분수치는장기마다차이가있는데, 심근 T2* 값이 10 ms 이하인경우향후 1년안에심부전이생길가능성이정상인의 160배에해당된다고알려졌다. 또한 6 ms 이하인경우에는 6개월이내심부전이생길확률이 52% 라고본다. 따라서이러한환자들은적극적으로 iron chelation 치료를해야한다 [14]. 하지만, 이러한 MRI 검사기법은소아에적용하기는매우어렵고, 성인만큼명확한판단기준이없다. 그외에도 24시간소변철분량이나혈청철분수치로체내축적철분량을추정하고치료판정기준으로사용하기에는정확도가떨어지는것으로알려졌다. 따라서현재가장많이이용되는방식은혈청 ferritin으로치료효과를추적하고있다. 하지만혈청 ferritin 은급성기반응물질로감염이있을때상승 Clin Pediatr Hematol Oncol 3
Hee Won Chueh 할수있으므로해석에주의를요한다. 대개혈청 ferritin 수치가 500 g/l 이하가되면치료를중단할수있다고하나, 수혈의존도가있는경우에는떨어지기어렵다 [28]. 각질환의특수문제 1) 유전구상적혈구증유전구상적혈구증으로대변되는적혈구막단백질환은대게나이가어릴때는용혈로인한심한빈혈과황달을겪지만, 나이가들면서어느정도적혈구생성과용혈의속도가비슷해지면서수혈없이헤모글로빈수치가유지되는것이특징이다 [29]. 하지만용혈은지속되기때문에어른이되었을때담석증이걸릴위험이높아진다 [11]. 일부연구에의하면성인이될까지담석증이걸릴확률은 27-30% 정도이며, 용혈이심할수록생길확률이더높다 [30]. 유전구상적혈구증의중등도는수혈없이유지되는헤모글로빈과빌리루빈의수치로나누는데, trait는헤모글로빈이정상으로유지되고 bilirubin은 1.0 mg/dl 이하이면서망상적혈구가정상범위를유지한다. 경증 (mild) 은헤모글로빈이 11.0-15.0 mg/dl를유지하면서망상적혈구는 3-6%, 빌리루빈은 1.0-2.0 mg/dl 수준을유지하는경우이며, 헤모글로빈이 8.0-12.0 g/dl, 망상적혈구가 6% 이상, 빌리루빈이 2.0 mg/dl 이상되면중등증 (moderate) 으로분류하며, 이경우에는대개사춘기이전에담석증이생기게되며비장절제술이필요하게된다. 가장심한중증 (severe) 은헤모글로빈이 6.0-8.0 g/dl로유지가되면서망상적혈구가 10% 이상, 빌리루빈수치가 3.0 mg/dl 이상인경우로담석증의위험이매우높고대개 6세까지최대한버텨서비장절제술을일찍시행하게된다 [1,11]. 담석증에의한급성담낭염이걸리는평균나이는 10세전후이므로더어린나이부터담석증에대한검사를시행하는것이좋다. 하지만담석증이없는환자에서비장절제술을하면서예방적담낭절제술을함께하는것은권고되지않는다 [16]. 대부분의권고안에서는 5세이후면복부초음파를통해정기적인검진을하도록권고한다 [1]. 비장절제술은전통적으로출혈, 혈전등의문제로개복술로시행하였으나, 최근에는기술이발전하면서소아에서도안전하게복강경을이용한비장절제술이가능하다 [15]. 유전구상적혈구증에서중증환자나급성비장격리증, 또는급성용혈위기등의상황인경우에는비장절제술을적극적으로고려해야한다. 또한용혈빈혈로인하여수혈의존도가높거나성장장애가있는경우에는비장절제술을해주면삶의질이확실이향상되므로, 중증용혈환자는적절한연령이되었을때준비하 는것이필요하다 [24]. 중등도환자에서는대개급성담낭염이나담석증이생길때담낭절제술과함께하는것이좋다 [1]. 급성비장격리증 (acute splenic sequestration) 역시비장절제술을하게되는많은원인이된다. 급성비장격리증은낫적혈구빈혈에서흔히볼수있는합병증이나, 유전구상적혈구증에서이생길확률도 22% 정도되며, 이역시생명이위험할수있는합병증이다 [30]. 대개발생하는평균연령은 7세전후이며, 용혈이심할수록발생할확률이높아중증인경우에는 55% 에육박한다. 급성비장격리증이발생하게되면갑자기비장에혈액이차고순환되지않으면서체액순환혈액량이급격히줄게된다. 급성비장격리가생기는원인은알수없으나대개급성용혈위기와함께오면서빈혈이심해지고창백해지면서급성저혈량쇼크가오게된다. 환자는창백하고황달이심해지며배가급속히불러오고의식과혈압이쳐지게되며, 급히수혈을받지않으면생명이위험하다. 통상헤모글로빈이 3 g/dl 이상떨어지게되면비장절제술이필요하다고본다 [31]. 이러한합병증에대한증상은미리보호자에게교육을하고바로병원을찾을수있도록하는것이필요하다. 유전구상적혈구증에서많이이용되는것이엽산치료 (folate therapy) 이다 [1]. 대개엽산의정해진용량은없으나 0.5-2 mg/day로다양하게사용되고있다. 엽산은조혈을도와주고수혈횟수를줄이는데효과가있는것으로알려졌다. 또한비타민의한종류로특별한부작용도없기때문에어린나이부터부담없이사용할수있는장점이있다. 대개중등증부터엽산을복용하도록권고한다 [1]. 2) 헤모글로빈이상빈혈헤모글로빈이상빈혈에서연구가많이된질환은낫적혈구빈혈이다. 그러나, 우리나라에는낫적혈구빈혈이드물기때문에지중해빈혈을위주로논의하겠다. (1) 지중해빈혈지중해빈혈은헤모글로빈을구성하는 -글로빈 ( -globin) 과 -글로빈 ( -globin) 을만드는유전자의이상으로 -글로빈이나 -글로빈을만들지못하여완전한성인형헤모글로빈인 A2 ( 2 2) 가부족해지는유전용혈빈혈이다. 따라서남아도는유리글로빈체인 (free globin chain) 은서로붙어사합체 (tetramer) 를형성하여이동하면서각종합병증을일으키게된다. 대개 -글로빈은 -글로빈보다독성이덜한것으로알려져있어, -지중해빈혈의증상이 -지중해빈혈의증상보다경하다 [32]. 또한 -지중해빈혈의빈도가 -지중해빈혈의빈도보다훨씬높다 [32]. 4 Vol. 23, No. 1, April 2016
Treatment of Hereditary Hemolytic Anemia 지중해빈혈은수혈의존성과수혈비의존성으로중증도를나눌수있다. 낫적혈구빈혈은 -지중해빈혈과마찬가지로 - 글로빈의이상이주된병리기전이므로, 이두질병은공통적으로 hydroxyurea 치료에반응을보인다. Hydroxyurea가 - 지중해성빈혈과낫적혈구빈혈에효과가있는기전은정확하게는잘모르나, -글로빈유전자를재활성화시킴으로써 HbF 의생성을촉진하는것으로알려졌다 [33]. Hydroxyurea에의해생산된 HbF는빈혈을호전시키는효과를내고, 생성된 - 글로빈은과하게돌아다니는 -글로빈과도결합함으로써 - 글로빈의독성도줄이는결과를유도한다 [34]. 실제로수혈의존성및수혈비의존성 -지중해빈혈에서 hydroxyurea를사용하고수혈빈도를줄일수있었다는보고가많다 [34]. 또한장기적인복용에도그리큰부작용이없는것으로알려져최근낫적혈구빈혈과 -지중해빈혈의표준치료로권고된다 [8]. Hydroxyurea의용량은대개 10 mg/kg/ 일로시작하여환자의반응도에따라 20-30 mg/kg/ 일 ( 최대용량 1,000 mg/ 일 ) 까지증량한다. 매일먹는요법외에도고용량 (30-50 mg/kg/ 일 ) 으로 1주일또는 1주일에 5일간복용하는것을 15일간격으로반복하는방법도있으나고용량을사용할수록백혈구나혈소판이감소하는부작용이생길수있다. hydroxyurea 치료중주의해야하는경우는바로환자가임신하는경우이다. Hydroxyurea는동물실험에의하면강력한기형발생물질 (teratogen) 로알려졌다. 그러나, 실제낫적혈구빈혈이나 -지중해빈혈환자에서 hydroxyurea 복용중임신이되었을때일부사산등의증례도있었지만, 대부분별문제없이정상아이를분만하는것으로보고되었다 [35]. 또한, -지중해빈혈이나낫적혈구빈혈환자가임신을하게되면평소보다빈혈이나유리글로빈에의한독성이더높아지고, 혈전도생길위험이높으며, 심장에도부담이될수있다 [36]. 따라서, 약에민감한첫삼분기를제외하고는조심스럽게쓸수있다는전문가의견이있다 [35]. 하지만임신초기에는조심해야하므로평소피임과계획임신이매우중요하며, 환자교육도필요하다. 남성의경우에도 hydroxyurea를복용하는경우정자의수가줄어들고, 기형을유발할확률이높은것으로우려되기도하였다. hydroxyurea 장기복용하면절대정자수는감소하는것으로밝혀졌다. 그러나, 실제로는불임이될정도로정자수가심각하게감소하는것이아니며, 또한 hydroxyurea는 RNA 단계에서주로작용하므로기형을유발하는정자가생산될가능성도낮다고알려졌다 [35]. 하지만 hydroxyurea 치료를하는사춘기연령이상의환자들에게는난임과불임, 임신위험성등에대한설명을충분히해주는것이필요하다. 지중해빈혈에서특히장기적으로조심해야하는것은심장 문제이다. 지중해빈혈의자연경과에서유리글로빈은심장에도독성을보이며, 혈전위험을높이고, 농축된혈액과빈혈에의한과도한심박출은폐고혈압을유도하게된다. 또한, 반복된수혈에의한철과잉은심장기능을더욱나쁘게할수있다 [10]. 급성심부전이발생하였을때는급히고용량의 deferoxamine 주사치료를시행하여철분을최대한제거하는것이필요하며, 수혈의존도에따라어린나이부터심장기능에대한주기적인평가가필요하다. 특히 -지중해빈혈은나이가들면서부정맥도잘발생하는것으로알려졌으므로, 심장전문의의주기적인진료가중요하다 [8]. 그외에도지중해빈혈환자들에서중요한것이간기능장애이다. 간역시자연경과상잉여유리글로빈의독성이나타나는장기이며, 반복적인수혈에의한철과잉에의해더빨리간경화로진행할수있다. 또한, 수혈매개감염중가장중요한원인균으로알려진것이 B형및 C형간염이므로수혈을자주받는환자들은간염에대한검사도주기적으로하는것이필요하다 [12]. 결국간기능을보존하기위해서는일찍 iron chelation therapy를시작하고 hydroxyurea를꾸준히치료하면서이식결정을빨리내려주는것이필요하다. 그외에도, 각종내분비질환이생길수있다. 이역시유리글로빈과철과잉모두병리기전으로작용하는것으로알려졌다. 특히흔한것은골대사이상으로인한골다공증과갑상선기능저하증이다. 그외에도사춘기발현저하, 성선기능부전등이생길수있으므로 [8], 사춘기연령이상의환자들은내분비전문가의진료를정기적으로받는것이좋다. 현재로는지중해빈혈을완치할수있는유일한치료는동종조혈모세포이식이다. 최근이식성적이많이향상되면서 HLA 가일치하는형제는전생존률 95%, 무병생존율 90% 로알려졌고 [37], HLA 일치타인이나 [37] 제대혈이식의경우에도 88% 성적이보고되었다 [38]. 그러나성인기에이식을하면 66% 및 62% 로성적이낮게보고되고있다 [37]. 따라서, 조혈모세포이식은지중해빈혈환자들의장기기능에아직손상이없고철과잉이심하지않는사춘기이전나이에결정하여시행하는것이좋다고알려졌으며, 대개 9세이전으로권고하고있다 [8]. (2) 낫적혈구빈혈낫적혈구빈혈은지중해빈혈보다훨씬더장기합병증이심하다. 이중가장문제가되는합병증은급성비장격리로인한감염, 급성통증, 그리고혈전으로이한뇌경색이다 [9,13]. 이러한문제는결국낫적혈구에의한혈액의점도가오르고그럼으로써원활히혈액순환이안되는것이원인으로발생한다. 따라서낫적혈구의농도를낮추기위한수혈이중요하게되 Clin Pediatr Hematol Oncol 5
Hee Won Chueh 고, 수혈에의한철과잉으로인하여각종간, 심장및내분비기능이상이동반되게되는데중증도에따라지중해빈혈보다심하게나타난다. 낫적혈구빈혈증의경우임신시합병증도매우심하게나타날수있어지중해빈혈증과마찬가지로계획임신을하거나아예임신을피하는것을권유하기도한다 [36]. 낫적혈구빈혈의후기삶의질을좌우하는것은뇌경색으로, 청소년기와같은매우어린나이에도발생할수있고예방이무엇보다도중요하다. 이러한합병증을낮추는데있어 hydroxyurea가매우효과적인것으로밝혀졌다 [9,39]. 장기복용방법과원칙은 -지중해빈혈과같다. 3) 적혈구효소이상우리나라에서는보고된적혈구효소이상질환이거의없다 [3]. 하지만세계적으로는 G6PD 결핍증이가장흔한것으로알려졌다 [40]. G6PD 결핍은 X 염색체열성유전으로 G6PD는각종산화스트레스 (oxidative stress) 로부터세포를보호할 thiol을생성하는 pentose phosphate 경로에관여하는효소이다. G6PD 결핍환자에서는이러한효소가부족하여산화스트레스에취약하게되며, 특히적혈구가이러한산화스트레스에취약하므로용혈빈혈로이어지게된다 [40]. 대개평소는증상이없다가자극인자가있을때용혈이급격히진행하게되는데, 대표적인자극인자가특정약물, 식품또는감염이다. 특히약물의경우에는 sulfa계열항생제가유명하나실제로는용혈을일으킬수있는약물이굉장히많다. 식품의경우대표적인예가파비즘 (favism) 이다. 이는 G6PD 결핍환자가파바콩을섭취했을때급격한용혈이생기는현상을일컫는다. G6PD 결핍환자가조심해야하는식품및약물의리스트는 http://www.g6pd.org에들어가면정보를얻을수있으며, 수시로새로운식품및약물에대한정보를업데이트할수있다. G6PD 결핍의경우에는피해야할식품과약물만조심하면용혈이심하지않고정상적으로지낼수있으므로, 전국어느이나약국에가든정보가공유될수있는국가적인차원에서의등록및관리가필수적이며, 스크린검사를시행하는것도필요하다. 결론앞에서각종유전용혈빈혈환자들이자라면서겪을수있는여러문제들에대하여간단하게알아보았다. 유전용혈빈혈은그빈도가낮기때문에각질환별로체계적인추적관리가이드라인이잘세워진경우가드물다. 낫적혈구빈혈과지중해빈혈의경우에는연구가많이되어있기때문에체계적인가이드 가책으로도편찬되어있으나, 우리나라에비교적흔한유전구상적혈구증의경우에는아직논란이있는부분도있고나라마다다른내용도있다. 우리나라에서도독자적인유병률및후기삶의질에관한연구가더필요하며, 실제적으로임상의들이현장에서바로적용할수있는근거기반장기추적프로그램및권고안의확립이필요하다. References 1. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ. General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis-2011 update. Br J Haematol 2012;156:37-49. 2. King MJ, Garçon L, Hoyer JD, et al. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membrane disorders. Int J Lab Hematol 2015;37:304-25. 3. Cho HS, Hah JO, Kang IJ, et al. Hereditary hemolytic anemia in Korea: a retrospective study from 1997 to 2006. Korean J Hematol 2007;42:197-205. 4. Park ES, Jung HL, Kim HJ, et al. Hereditary hemolytic anemia in Korea from 2007 to 2011: A study by the Korean Hereditary Hemolytic Anemia Working Party of the Korean Society of Hematology. Blood Res 2013;48:211-6. 5. Hong CR, Kang HJ, Lee JW, et al. Clinical characteristics of pediatric thalassemia in Korea: a single institute experience. J Korean Med Sci 2013;28:1645-9. 6. Kang EY, Lee HJ, Choi SI, Park EH, Kim SY, Hwang PH. Three cases of -thalassemia in children with HBB gene mutation. Clin Pediatr Hematol Oncol 2007;14:192-7. 7. Bolton-Maggs PH. Hereditary spherocytosis; new guidelines. Arch Dis Child 2004;89:809-12. 8. Capellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia. 3rd ed. Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2014. 9. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidencebased report by expert panel members. JAMA 2014;312: 1033-48. 10. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis 2010;5:11. 11. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372:1411-26. 12. Karimi M, Cohan N, De Sanctis V, Mallat NS, Taher A. Guidelines for diagnosis and management of Beta-thalassemia intermedia. Pediatr Hematol Oncol 2014;31:583-96. 13. Kassim AA, Galadanci NA, Pruthi S, DeBaun MR. How I treat and manage strokes in sickle cell disease. Blood 2015;125: 3401-10. 6 Vol. 23, No. 1, April 2016
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