KISEP Original Article 대한정신약물학회지 : 제 18 권제 3 호 2007 급성기조증환자에서 Quetiapine 단독투여가수면및주간의졸림에미치는주관적효과 ABSTRACT 윤보현 1 박원명 2 민경준 3 이정구 4 원승희 5 이상열 6 변태웅 1 우영섭 2 전덕인 7 국립나주병원, 1 가톨릭대학교의과대학정신과학교실, 2 중앙대학교의과대학신경정신과학교실, 3 마산동서병원, 4 대구가톨릭대학교의과대학정신과학교실, 5 원광대학교의과대학정신과학교실, 6 한림대학교의과대학정신과학교실 7 The Subjective Effect of Quetiapine Monotherapy on Sleep and Daytime Sleepiness in Acute Manic Patients Bo-Hyun Yoon, MD, 1 Won-Myong Bahk, MD, 2 Kyung-Joon Min, MD, 3 Jung-Goo Lee, MD, 4 Seung-Hee Won, MD, 5 Sang-Yol Lee, MD, 6 Tae-Woong Byun, MD, 1 Young-Sup Woo, MD 2 and Duk-In Jon, MD 7 1 Naju National Hospital, Naju, 2 Department of Psychiatry, College of Medicine, The Catholic of University of Korea, Seoul, 3 Department of Neuropsychiatry, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, 4 Dong Suh Mental Hospital, Masan, 5 Department of Psychiatry, College of Medicine, Catholic University of Daegu, Daegu, 6 Department of Neuropsychiatry, College of Medicine, WonKwang University, Iksan, 7 Department of Psychiatry, College of Medicine, Hallym University, Anyang, Korea Objective:It is well known that treatment with quetiapine can easily cause somnolence and daytime sleepiness in patients with bipolar disorder. Such sedation may be the discomfort to the drug in terms of patient s perspectives and results in drug noncompliance. This study was aimed to investigate the effect of 6-week quetiapine monotherapy on subjective aspects of sleep in patients with acute bipolar disorder. Methods:In a Korean multi-center, open-label, 6-week study, patients with a DSM-IV diagnosis of bipolar I disorder (manic or mixed episodes) were included to treatment with quetiapine. The dose of quetiapine initially started at 200 mg/day and rapid titrated up to 800 mg/day within day 7 according to the clinical judgements. Clinical improvement was evaluated using Young Mania Rating Scale (YMRS) and Clinical Global Impression-Bipolar version (CGI-BP). Extrapyramidal side effects were measured by Simpson-Angus Rating Scale (SARS) and Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). The overall subjectively reported adverse events were gathered during the study period. Subjective sleep questionnaire modified from Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) was used to assess the subjective measures of sleep, which included the aspects covering the ease of getting to sleep (GTS), quality of sleep (QOS) and hangover behavior next day (HOV). All assessments were done at baseline and days 7, 14, 21 and 42 after treatment with quetiapine. Analyses 접수일자 :2007 년 1 월 31 일 / 심사완료 :2007 년 4 월 26 일교신저자 : 박원명, 150-713 서울영등포구여의도동 62 가톨릭대학교의과대학정신과학교실전화 :(02) 3779-1250, 1051 전송 :(02) 780-6577 E-mail:wmbahk@catholic.ac.kr 152
윤보현등 were focused to compare the differences between pre-drug baseline and post-treatment with quetiapine. Results: Total 78 (male=30, female=48) patients were included and most of them were inpatients (N=59, 74.7%). Fifty-nine (75.9%) patients were completed the study. Mean changes of YMRS from baseline were significant at days 7, 14, 21 and 42. There were no significant differences from baseline in SARS and BARS at any assessment points. The common subjectively reported adverse events were somnolence, dizziness and dry mouth. While mean changes of 5 items measuring nighttime sleep (GTS and QOS) from baseline were significantly improved at days 7, 14, 21 and 42, those of HOV were not differed between baseline and post-treatment assessments. Conclusion:Data showed that quetiapine monotherapy had favorable effect on acute manic symptoms and well tolerated. Also this result suggests that quetiapine monotherapy may improve the self-perceived quality of sleep without any daytime impairment following sleep in acute manic patients. (Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):152-162) KEY WORDS:Acute mania Quetiapine Sleep Daytime sleepiness Subjective effects. 서론 양극성장애는특징적인조증과우울증삽화가반복적으로나타나거나, 경조증또는혼재성삽화가나타나는등다양한임상양상이반복되며, 쉽게재발하고만성적인경과를보이는정신질환이다. 잦은재발과함께만성적인정신사회적인장애는양극성장애환자에서흔히나타나는데전세계적으로 15세에서 44세사이의인구를대상으로할때, 상위 6번째의의학적장애 (medical disability) 에해당되는질환으로관절염, 당뇨, 천식보다더심각한질환이다. 1) 급성기양극성장애에 1차적으로사용되는기분조절제 (mood stabilizer) 로는 lithium, divalproex이며, 과거에는전형항정신병약물 (typical antipsychotics) 이병합투여시에흔히사용되었다. 2-4) 또한전형항정신병약물은급성기뿐아니라양극성장애의유지치료에서도비교적흔하게사용되었다. 4-6) 그러나전형항정신병약물은근긴장곤란증 (dystonia), 약물유발파킨슨증후군 (drug-induced Parkinsonian syndrome), 좌불안석증 (akathisia) 과같은추체외로계부작용 (extrapyramidal side effects: 이하 EPS) 을흔하게야기하며, 양극성우울증에는효과가없거나장기간사용시에우울증을유발할수있으며순환을악화시킬수있다. 6-8) 이러한약물학적부작용은환자로하여금약물복용을중단하게하는등의비순응을증가시키고, 이로인해서재발이되는악순환을야기하게된다. 6) 비정형항정신병약물 (atypical antipsychotics) 은양극 성장애에서항조증효과가우수하고 EPS 를포함한약물로인한부작용이적게나타나는것으로알려지면서최근에양극성장애에서그사용이증가하고있다. 2,6,9,10) 지금까지양극성장애에사용이허가된비정형항정신병약물로는 olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone 및 aripiprazole 등이있으며, 이들약물은기존의기분조절제와병합및항정신병약물단독요법에대한효과와안전성이여러연구에서입증되고있다. 1-3,11-20) Quetiapine 은 serotonin, dopamine, histamine 및 adrenaline 수용체에길항하는 dibenzothiazepin계열의항정신병약물이다. 21) Quetiapine 의작용기전은 D 2 수용체보다는 5-HT 2A 수용체에대한높은친화력과관련이있는데, 이때문에전형항정신병약물과다른비정형항정신병약물에비해 EPS 와지연성운동장애가치료용량내에서는잘나타나지않는것으로알려지고있다. 21) Quetiapine 은비정형항정신병약물가운데진정효과가비교적강한약물에속하는데, 22-24) 이러한진정효과는급성기조증상태에서보이는행동학적인증상을조절하는데효과적일수있으나, 과도한진정은주간의활동을방해하고, 환자로하여금주관적인거부감을유발하게되어순응을저해할수있는또다른요인이될수있으며, 궁극적으로주관적인삶의질에부정적인효과를유발할가능성이있다. 6,22-24) 따라서본연구는급성기조증환자를대상으로 quetiapine 단독요법을시행하는가운데환자에게서나타날수있는약물로인한진정이야간의수면및주간의졸림에미치는주관적인효과를파악하고자시도되었다. 153
급성기조증에서 Quetiapine 의주관적수면효과 연구대상및방법 1. 연구대상본연구의대상은급성기조증에서 quetiapine 단독요법의효과와안전성을보기위해시행된연구에서선별된연구대상과동일하다. 25) 본연구는국내의대학병원및정신과전문병원을포함한 10개병원에서시행한다기관연구로 2005년 8월 1 일부터 2005년 12월 31일까지진행되었다. 연구대상은 18 세이상의남녀환자로서 DSM-Ⅳ 26) 의진단기준상제 I형양극성장애로현재조증삽화 (manic episode) 혹은혼재성삽화 (mixed episode) 가있으며, 연구참여이전에 1회이상의조증혹은혼재성삽화에대한병력을가지고있는환자였다. 이들중본연구를위한선별검사에서 Young Mania Rating Scale(YMRS) 27) 의점수가 20 점이상이면서, 4개의 YMRS 8점항목 (irritability, speech, content, disruptive/aggressive behavior) 가운데 2개이상의항목에서최소한 4점이상인경우를대상으로하였다. 제외기준으로는임신혹은수유중인여자환자, 본연구시작이전 1개월이내에 clozapine 으로치료받은경우, 신체적질환혹은물질로유발된조증삽화인경우, 본연구에포함되기전에이미 3주이상을입원한경우, 급속순환형 (rapid cycling) 인경우, 과거력상 quetiapine, clozapine 에반응이불충분하거나혹은약물사용이부적합한경우등은제외하였다. 또한다음과같은약물을사용중인경우도역시제외하였다. 즉, 항고혈압제를복용하면서최근 1개월이내에용량이안정화되지않은경우, 최근 2주이내에항우울제를사용한경우, 최근 1개월이내에 lorazepam 혹은등가량으로일일 4 mg을초과하여지속적으로사용한경우, cytochrome P450 3A4 억제제를최근 2주이내에사용한경우, 그리고최근 2주이내에장기지속형항정신병약물주사제를사용한경우이다. 본연구는해당연구자가속한임상시험위원회 (Institutional Review Board) 의승인을받았으며, 환자들에게임상연구에대한과정을설명한후동의서를받은경우에한해연구에참여하도록하였다. 154 2. 연구방법 1) 약물의투여본연구에사용된 quetiapine 의투여절차는다음과같다. 연구시작 1일째에는 100 mg/day, 2일째는 200 mg/ day, 3일째는 300 mg/day, 4일째는 400 mg/day 를투여한후에제 5일째부터는환자의상태에따라 600 mg/ day 로증량이가능하여, 제 7일째부터는 800 mg/day 까지투여가가능하도록정하였으나, 부득이한경우에는임상상태에따라용량의조절이가능하도록하였다. 20-22) 배제기준에열거한약물의사용은연구기간동안금지되었다. 신체적혹은비정신과적질환의치료를위해안정된상태로용량의변화가없이지속적으로투여받고있는약물은연구기간중사용이허용되었다. 수면의유도를위해 zolpidem 10 mg이필요에따라 1일 1회허용되었으나평가일전날에는허용하지않았다. 흥분상태의조절을위해 lorazepam 의사용이필요에따라허용되었는데, 연구시작 1일부터 4일까지는 6 mg/day, 5일부터 7일까지는 4 mg/day, 8일부터 10일까지는 2 mg/day, 11일부터 14일까지는 1 mg/day 가허용되었으며, 이후부터는사용을금하였다. Lorazepam 은정신과적인평가전 6시간이내에는사용을금하였다. 항콜린성약물은 EPS 가발생하는경우에한하여사용하도록하였다. 2) 임상효과및안전성의평가임상효과의평가는 YMRS 27) 를사용하였다. Clinical Global Impression-Bipolar( 이하 CGI-BP) 척도 28) 가 YMRS 의임상적인변화에대한근거로서동시에측정되었다. 임상상태의심각도와정신병리의평가를위해다른임상평가척도로서 Brief Psychiatric Rating Scale ( 이하 BPRS) 29) 과 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale( 이하 MADRS) 30) 이사용되었다. 전반적인기능에대한평가는 Global Assessment Scale( 이하 GAS) 31) 을사용하였다. 안전성에대한평가로활력징후 (vital sign) 및체중에대한측정이이루어졌으며, EPS에대한평가를위해 Simpson-Angus Rating Scale( 이하 SARS) 32) 과 Barnes Akathisia Rating Scale( 이하 BARS) 33) 을사용하였다. 임상효과및안정성에대한평가는이미다양한임상연구에서이들척도에익숙한연구자들에의해평가되었다. Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):152-162
윤보현등 GAS 를제외한모든평가는약물투여전과약물투여후 7, 14, 21, 42일에시행하였으며, GAS 의평가는약물투여전과약물투여후 28, 42일에시행하였다. 3) 수면및졸림에대한평가 Quetiapine 투여후환자에게서보이는수면및주간의졸림에대한주관적인평가는 Leeds Sleep Evaluation Questionnaire( 이하 LSEQ) 34) 를변형하여만든수면설문지를이용하였다. LSEQ 는임상및연구에서약물로인한주관적인수면의변화를평가하는데널리사용하는도구로서환자에게현재의수면상태를약물투여이전의수면상태와비교하도록설문하여평가한다. 원래의 LSEQ 는 10문항으로구성되었으며각각의문항에대한환자의주관적인평가의정도를 100 mm의선분위의해당된다고느끼는지점에표시하도록하는시각적아날로그평가척도이다. 원래의 LSEQ 는주관적인수면 (perceived sleep) 의 4가지영역을평가하는데, 즉잠들기쉬움 (ease of getting to sleep: 이하 GTS) 의정도를평가하는 3개문항, 수면의질 (quality of sleep; 이하 QOS) 을평가하는 2개문항, 잠에서깨어나기쉬움 (ease of wakening from sleep; 이하 AFS) 을평가하는 2개문항, 그리고각성후행동의일치 (coordination of behavior following waking; 이하 BFW) 을평가하는 3개문항으로구성되어있다. 34,35) 그러나최근의연구에서 LSEQ 는 GTS, QOS 그리고다음날의숙취 (hangover) 와관련된행동 (any hangover behavior next day: 이하 HOV) 을주관적으로평가하는데유용한도구로보고되고있다. 36,37) 이에따라본연구에서사용한수면설문지는 LSEQ 의문항중에서 GTS, QOS 및 HOV 가적절하게포함되도록변형하여재구성하였는데, 야간의수면에대한항목으로 밤에잠이쉽게들었습니까?, 밤에잠을깨지않고잘잤습니까?, 밤에잠을푹잤습니까?, 아침에일어날때의기분은어떠했습니까?, 전체적으로잠에대한만족도는어떠했습니까? 와같이 5개문항, 주간의상태에대한질문으로 낮에피곤의정도는어떠했습니까?, 낮에졸음의정도는어떠했습니까? 와같이 2개문항으로구성하였다. 설문에대한응답은 Likert 5점척도로하였으며 1점은매우좋은상태를, 5점은매우나쁜상태를측 정하도록하였다 ( 부록 ). 수면설문지는 quetiapine 투여전과투여후 7, 14, 21, 42일에평가하도록하였다. 주관적인수면에대한분석은야간수면의정도와주간의졸림에대한평가로구분하였으며, 점수가높을수록야간의수면및주간의졸림이좋지않음을의미한다. 이와함께, 수면을평가하는 YMRS 의 4번문항과 MA- DRS 의 4번문항을따로구분하여, 임상가가평가한객관적인수면의양상을동시에비교하도록하였다. 4) 자료의분석약물투여전기저치에대한평가가완료된환자들중에 quetiapine 을 1회이상복용하였으며, 최소한 1회의약물투여후평가를시행한환자의자료는 intent-to-treatment(itt) 대상군에포함시켰다. 자료는 last observation carried forward(locf) 방법에의해분석되었다. 통계적인방법은반복측정변량분석 (repeated measures of ANOVA) 을이용하였다. 한편으로주관적수면설문지의신뢰도에대한검증으로서내적일치성은 Cronbach s alpha coefficient 를구하였다. 수면설문지의동질성에대한분석은총점과각문항과의상관성을통해서분석하였다. 주관적수면설문지의요인분석에는주성분분석법 (principal component analysis) 을적용하였고, 직교회전 (varimax rotation) 방식을채택하였다. 모든통계적인유의성은 <0.05 로하였다. 결과 1. 인구통계학및임상적특성총 78명의환자가연구에포함되었다. 이들가운데남자는 30명, 여자는 48명이었으며, 평균연령은 37.4± 12.0 세였다. 연구자들의임상적진단에따라분류한결과경조증삽화 5명 (6.4%), 조증삽화 68명 (87.2%), 혼재성삽화 5명 (6.4%) 이었으나, YMRS 와 MADRS 점수를기준으로하는 McIntyre 등 38) 의분류에의해구분한결과, 조증삽화 50명 (44.9%), 혼재성삽화 28명 (35.9%) 로구분되었다. 대상환자의인구통계학적특성과임상적특성은표 1에요약하였다. 155
급성기조증에서 Quetiapine 의주관적수면효과 6주간의연구를종료한환자는 59명 (75.6%) 이었으며, 19명이중도탈락되었다. 중도탈락은약물투여후 7일에는없었으나, 14일에는 9명 (47.4%) 으로가장많았으며, 21일에는 4명 (21.1%), 그리고 42일에는 6명 (31.6%) 이었다. Table 1. Summary of baseline demographic data and clinical characteristics (ITT, LOCF) Gender, N (%) Male Female Characteristics N=78 30 (38.5) 48 (61.5) Age (year) 37.4±12.0 Weight (kg) 63.2±11.7 BMI, mean (kg/m 2 ) 23.4±03.5 Bipolar I disorder, subtype, N (%) a Manic 50 (64.1) Mixed 28 (35.9) Associated psychotic features, N (%) Yes No 35 (44.9) 43 (55.1) YMRS score 35.3±07.6 CGI-BP Severity of illness score 04.8±01.0 MADRS score 10.5±09.5 BPRS score 45.3±13.7 ITT:intent-to-treat, LOCF:last observation carried forward, BMI:body mass index, YMRS:Young Mania Rating Scale, CGI-BP:Clinical Global Impression of severity- Bipolar Version, MADRS:Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, BPRS:Brief Psychiatric Rating Scale, a Subtypes are divided by the scores of YMRS and MADRS (McIntyre et al. 2005) 34) 2. 약물의투여 Quetiapine 평균투여용량은약물투여후 1일에 268.0 ±223.2 mg/day, 7일에는 584.0±230.1 mg/day 이었으며, 14일에는 623.0±218.1 mg/day, 21일에는 624.1± 235.0 mg/day, 그리고 42 일에는 585.3±244.5 mg/day 이었다. 병용투여약물로는 benzodiazepine이약물투여후 7일에 32 명에게투여되었으며, 42 일에는 15 명에게투여되었다. 3. 임상효과및안전성에대한평가 Quetiapine 투여전과투여후에평가한 YMRS 총점을반복측정변량분석을이용하여비교한결과, 통계적으로유의하게감소되었으며 (p<0.001), 이를사후분석한결과약물투여후, 7일, 14일, 21일및 42일시점모두에서기저치에비해통계적으로유의하게감소되었다 ( 각각 p<0.001). 또한 CGI-BP 에의한질병의심각도를약물투여전후비교한결과, 통계적으로유의한차이를보였고 (p<0.001), 사후분석한결과, 기저치에비해약물투여후 7일, 14일, 21일및 42일에통계적으로유의한감소를보였다 (p<0.001)( 표 2). BPRS 및 MADRS 의총점또한약물투여후통계적으로유의한감소를보였으며 ( 각각 p<0.001), 사후분석한결과, 약물투여후 7일, 14일, 21일및 42일모두에서통계적으로유의한감소를보였다 ( 각각 p<0.001)( 표 2). 약물투여후 21일과 42일에평가한 GAS 를약물투여전과비교한결과역시통계적으로유의한감소를보였으며 (p<0.001), 사후분석에서도약물투여후 21일과 42 Table 2. Changes of YMRS, MADRS, BPRS, GAS, SARS, and BARS over time (ITT, LOCF) Baseline Day 7 Day 14 Day 21 Day 42 p YMRS 35.3±07.6 27.7±09.0 20.0±09.8 15.4±09.7 12.4±10.0 <.001 CGI-BP 04.8±01.0 04.2±01.1 03.3±01.2 02.8±01.1 02.2±01.1 <.001 MADRS 10.5±09.5 08.4±08.5 06.1±06.9 04.8±06.2 04.7±06.0 <.001 BPRS 45.3±13.7 39.0±14.3 34.0±13.1 30.6±11.9 28.6±11.4 <.001 GAS 33.7±13.0 51.1±16.7 57.2±17.6 <.001 SARS 00.6±02.4 00.8±02.1 00.5±01.4 00.4±01.0 00.5±01.7 N.S. BARS 00.4±01.3 00.4±01.0 00.3±00.9 00.3±01.0 00.2±00.7 N.S. :Repeated measures of ANOVA were done to examine to treatment effect over time, :indicates statistically significant changes from baseline on post-hoc analysis (p<.001). ITT:Intent-to-treat, LOCF:last observation carried forward, YMRS:Young Mania Rating Scale, CGI-BP:Clinical Global Impression of severity-bipolar Version, MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, BPRS:Brief Psychiatric Rating Scale, GAS:Global Assessment Scale, SARS:Simpson-Angus Rating Scale, BARS:Barnes Akathisia Rating Scale, N.S.:statistically not significant 156 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):152-162
윤보현등 일모두에서유의한호전을보였다 ( 각각 p<0.001)( 표 2). SARS 를이용하여 EPS 를평가한결과, 약물투여전후의점수는통계적으로유의한차이가없었으며, BARS 를이용하여좌불안석증의정도를평가한결과, 약물투여전후에통계적으로유의한차이가없었다 ( 표 2). 4. 수면설문지의신뢰도및요인분석 수면설문지의내적일치도를알아보기위해시행한신뢰도검사에서 Cronbach s alpha 계수는 0.78 이었으며, 수면설문지의총점과각문항간의상관성을조사한결과, 7개항목의총점에대한상관계수는문항 1(0.75), 문항 2(0.75), 문항 3(0.83), 문항 4(0.73), 문항 5(0.81), 문항 6(0.66), 문항 7(0.51) 로모두통계적으로유의하였다 ( 각각 p<.001). 요인분석을시행한결과두개의요인이나타났으며전체변량의 77.9% 를설명하였다. 첫번째요인은야간수면의효율과질에관한요인으로고유값이 3.4 이었고전체변량의 48.6% 를설명하였으며 1번항목에서 5번항목이이에포함되었다. 두번째요인은주간의숙취효과에대한요인으로고유값이 2.1 이었고전체변량의 29.3% 를설명하였으며 6번과 7번항목이이에포함되었다 ( 표 3). 5. 야간의수면및주간의졸림의평가 수면설문지를이용하여주간의수면을평가한결과, 밤에잠이쉽게들었습니까?, 밤에잠을깨지않고잘잤습니까?, 밤에잠을푹잤습니까?, 아침에일어날때의기분은어떠했습니까?, 전체적으로잠에대한만족도는어떠했습니까? 등의 5개항목모두에서약물투여후 Table 3. Factor loadings of subjective sleep questionnaire in acute manic patients (N=78) Items Factor 1 Factor 2 3. Restfulness 0.89 1. Ease of getting to sleep 0.85 5. Global satisfaction of sleep 0.84 2. Wakefulness 0.83 4. Awakening from sleep 0.70 0.34 7. Daytime sleepiness 0.97 6. Daytime fatigue 0.96 Principal component analysis with varimax rotation was done in total patients. Factor loading lower than 0.3 were omitted. Factor 1:ease of getting to sleep and sleep quality, factor 2:behavioral hangover next day 유의하게감소되었으며 ( 각각 p<0.001), 이를사후분석한결과약물투여후 7일, 14 일, 21 일및 42 일모두에서통계적으로유의한호전을보였다 ( 각각 p<0.001)( 그림 1). 또한주간의상태를묻는문항인 낮에피곤의정도는 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Baseline Day 7 Day 14 Day 21 Day 42 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Figure 1. Mean changes of perceived sleep (item 1-5), daytime fatigue and sleepiness (item 6 and 7) on subjective sleep questionnaire. Repeated measures of ANOVA were done to examine to treatment effect over time. : indicates statistically significant changes from baseline on post-hoc analysis (p<.001). Item 1:ease of getting to sleep, item 2:wakefulness, item 3:restfulness, item 4: awakening from sleep, item 5:global satisfaction of sleep, item 6:daytime fatigue, item 7:daytime sleepiness. 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 YMRS_4 MADRS_4 Baseline Day 7 Day 14 Day 21 Day 42 Figure 2. Mean changes of objective sleep on sleep items of YMRS and MADRS. Repeated measures of ANOVA were done to examine to treatment effect over time. :indicates statistically significant changes from baseline on post-hoc analysis (p<.001). YMRS_4:sleep item of Young Mania Rating Scale (item 4), MADRS_4:sleep item of Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (item 4). 157
급성기조증에서 Quetiapine 의주관적수면효과 어떠했습니까?, 낮에졸음의정도는어떠했습니까? 의 2개문항은약물투여전과투여후의어떤시점에서도통계적으로유의한차이가없었다 ( 그림 1). 한편, YMRS 에서수면을묻는 4번문항과 MADRS 에서수면을묻는 4번문항의점수를 quetiapine 투여전후를비교한결과, YMRS 및 MADRS 의수면문항모두통계적으로유의한차이를보였다 (p<.001). 이를사후분석한결과약물투여후 7일, 14일, 21일및 42일모두에서통계적으로유의한호전을보였다 ( 각각 p<.001) ( 그림 2). 고찰급성기조증은흥분상태및충동조절의어려움으로인해환자자신또는타인에위험을줄가능성이높아, 대개의경우입원치료가고려되며, 증상의신속한조절을위해기분조절제와함께항정신병약물을흔히사용한다. 2-6) 또한최근에는비정형항정신병약물단독요법이급성기조증에서현저한항조증효과와함께전형항정신병약물에비해우수한내약성이입증되고있다. 9-20) 양극성조증의치료에어떤비정형항정신병약물을사용할것인지는환자의개인적요인을고려해야함과동시에약물의입증된효과및안전성에근거를두어야한다. Quetiapine 은이미여러연구를통해항조증효과가입증되었으며약물자체의진정효과가약물로인한부작용으로이미보고되어있는상태이지만, 9,15-17) 진정작용이치료효과의측면에서연구된바는없는실정이다. 이에따라본연구는국내의급성기조증환자를대상으로 quetiapine 투여후에나타나는진정작용이환자의수면과주간의졸림에미치는주관적인효과를평가해보고자하였다. Quetiapine 의항조증효과는약물투여후 7일부터통계적으로유의하게나타났으며, 치료후 42일까지지속적으로유지되었다. 비록본연구는양극성장애의우울증상에대한효과를평가하도록고안되지않았지만, MADRS 의점수로평가한결과 quetiapine 단독요법이우울증상의호전에지속적이고유의한효과가있음을확인하였으며, 이는이전의연구결과와도일치하였다. 15-17) 또한전반적인기능을평가한 GAS 에서도약물투여후 21일및 158 42일모두에서투여전에비해유의한호전을보였는데, 이또한이전의연구결과와유사하였다. 15-17) 항정신병약물의부작용중 EPS 는특히약물의순응에커다란영향을미친다. 비록비정형항정신병약물이 EPS 를유발할가능성이적다고하지만이는약물에따라차이가있다. 21) 본연구에서 SARS와 BARS를이용하여확인한바와같이 quetiapine 은 EPS를유발할가능성이매우적은것으로나타났다. 15-17,21) 수면및수면욕구의감소는급성기조증에서특징적인증상중하나이며, 이러한수면의장애는양극성장애의증상을악화시키기도하며, 양극성장애의생물학적표식자중의하나로해석하는경향이있다. 39,40) 따라서급성기조증에서수면장애및이와관련된행동학적인증상을조절하는것이매우중요한데, 이를위해서통상 benzodiazepine 계열의약물을사용하거나진정작용이강한항정신병약물을사용하는것이치료의일반적인경향이었다. 10) 그러나약물로인한진정효과는급성기조증에서치료적으로활용될수있지만, 과도한진정은환자의각성상태를심하게저하시켜주간의활동을방해하고삶의질을떨어뜨리며이로인해장기적으로순응을저하시키는요인이될수있다. 따라서급성기조증의치료시에약물로인한진정효과의정도를파악하고수면및주간의각성에미치는효과를평가하는것이중요하다. 특히수면및진정에대한주관적인효과에대한평가는장기적인치료의관점에서매우중요하다. 본연구의결과로볼때, quetiapine 단독투여후야간의수면에서 GTS 와 QOS 가증가한양상을보였는데, 이는야간수면의질과효율이증가되었음을보여주고있다. 35-37) 또한주간의졸림과피곤함을측정한설문 (HOV) 에서약물투여전후에통계적으로유의한차이가없었는데, 이는야간의수면에대한효과가주간의각성상태에는영향을주지않고있음을의미하며, 35-37) quetiapine 이환자에게영향을주는주관적인숙취효과 (hangover effect) 에는영향을주지않는것으로해석할수있다. 이와함께연구자들이평가한 YMRS 와 MADRS 의수면항목을비교한결과, quetiapine 투여후에통계적으로유의한호전이있었는데, 이는 quetiapine 단독투여가수면에긍정적인효과가있음을의미하며, 수면설문지를통한주관적인수면에대한평가의타당성을일부입증한 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):152-162
윤보현등 것으로볼수있다. 실제로양극성장애에서약물치료가수면에미치는효과에대한연구는많지않으며, 41,42) 그나마연구도구로서뇌파혹은수면다원검사 (polysomnography) 를이용한연구이고, 그외의연구에서는약물로인한부작용의측면에서진정혹은졸림을보고하는경우가대부분이다. 11-25) 이때문에양극성장애그자체혹은치료의과정이수면에미치는주관적효과를평가하는도구가없는실정이다. 본연구에서사용한수면설문지는향정신성약물 (psychotrophic drug) 이수면의여러단계에미치는주관적인효과를가장광범위하게평가하는것으로알려진 LSEQ 를기초로하여만들어졌다. 34-37) 주관적수면설문지의내적일치도를보기위해시행한 Cronbach s alpha 계수는 0.78 이었으며, 총점과각문항간의상관성은 0.51 에서 0.83 으로전반적인신뢰도가우수한편이었다. 또한요인분석을시행한결과, 저자들의의도와같이 QTS 와 QOS 를포함한야간의수면의질과효율에대한요인과주간의숙취효과 (HOV) 를나타내는요인으로구분되었다. 이는비록잘통제된연구에서시행된수면설문지에대한심리측정적 (psychometric) 특성을보는연구는아니었지만, 본연구에서사용한수면설문지가비교적내적타당도와신뢰도가있는것으로해석할수있다. LSEQ 를이용한향정신성약물의수면효과에대한연구에서볼때, 많은경우에약물로인한수면의질과효율이증가하는경우에는반대로수면후의각성 (AFS) 과 HOV에상대적인저하를보이는것으로나타났다. 34-37) 급성기조증에서수면에미치는이상적인약물의효과는야간의수면의질과효율을증가시키면서주간의각성상태에는영향을미치지않아야한다. 따라서본연구결과를환자의주관적인관점에서해석해볼때, quetiapine 단독투여는수면장애를포함한행동학적인증상에대한치료적인효과를유지하면서주간의각성상태에는영향을미치지않는긍정적인효과를동시에가지고있음을시사한다. 그러나본연구는다음과같은제한점이있기때문에결과를해석할때주의를요한다. 첫째, 비록본연구는 quetiapine 단독투여가수면및진정에미치는주관적인효과를평가한첫번째연구이지만, 대조군을포함하지않은개방형연구설계에의한단일약물의효과를평가한연구이기때문에그한계가있다. 둘째, 약물이수면에미 치는효과를평가하기위해객관적인검사도구인뇌파, 수면다원검사혹은수면-각성활동검사 (actigraphy) 를동시에평가하지않았기때문에약물의진정한수면및진정효과를평가하는데또다른한계가있다. 그러나환자의약물에대한주관적인평가는객관적인평가와는다른차원이기때문에그자체로서도의의가있다고할수있다. 향후의연구에서는약물이수면및진정에미치는효과를주관적및객관적인측면에서동시에시행하여그상관성을파악하는연구와함께장기적인추적연구를통해서급성기의효과와관계를비교해보는연구가시행되어야할것으로생각된다. 요약 본연구는급성기조증환자에서비정형항정신병약물인 quetiapine의 6주간단독요법이야간의수면및주간의졸음에미치는주관적인효과를평가하고자시행하였다. DSM-Ⅳ 에의해양극성조증으로진단된남녀환자를대상으로다기관개방성전향적연구설계로진행하였다. 환자들은 6주간임상적판단에따라결정된용량의 quetiapine을복용하였다. 임상적인호전은 YMRS 로평가하였다. 추체외로계부작용에대한평가는 SARS 와 BARS 를이용하였다. 수면에미치는주관적인효과는각문항이 5점척도로구성된 7개문항의수면설문지를이용하여평가하였다. 수면설문지는야간의수면을평가하는 5 개문항과주간의피곤및졸음의정도를평가하는 2개문항으로구성되어있다. 모든평가는약물투여전과약물투여후 7, 14, 21, 42일에평가하였다. 총 78 명 ( 남자 30 명, 여자 48 명 ) 의양극성조증환자가등록되었으나, 이들가운데모든평가가완료된환자는 59 명이었다. YMRS 로평가한임상적인호전은 quetiapine 투여후 7, 14, 21, 42일에서투여전에비해통계적으로유의하였다. SARS 와 BARS 를이용한부작용의평가에서약물투여전과투여후의비교에서통계적으로유의한차이가없었다. 수면설문지를이용하여평가한결과, 야간의수면을평가하는 5개항목, 즉 밤에잠들기쉬움, 밤에깨지않고잘잠, 밤에잠을푹잠, 아침에일어날때의기분, 잠에대한전반적인만족도 159
급성기조증에서 Quetiapine 의주관적수면효과 에서약물투여전에비해약물후 7, 14, 21, 42일에서통계적으로유의한호전을보였다. 한편, 주간의피곤정도 와 주간의졸음정도 를평가한 2개문항에서는약물투여전과약물투여후통계적으로유의한차이가없었다. 본연구의결과, 급성기조증환자에서 quetiapine 단독요법은수면에대한주관적인평가의측면에서살펴볼때, 야간의수면을증가시키면서주간에약물로인한진정작용에는영향을미치지않는것으로나타났다. 중심단어 : 급성기조증 Quetiapine 수면 주간의졸림 주관적효과. 160 참고문헌 1) Sajatovic M. Bipolar disorder: disease burden. Am J Manag Care 2005;11(3 suppl):s80-s84. 2) American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002; 159:1-50. 3) Kane JM. The role of neuroleptics in manic-depressive illness. J Clin Psychiatry 1988;49:12-13. 4) Sernyak MJ, Woods SW. Chronic neuroleptic use in manic-depressive illness. Psychopharmacol Bull 1993;2:375-381. 5) Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM, Balistreri TM, Kizer DI, West SA. Factors associated with maintenance antipsychotic treatment of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996;57:147-151. 6) Yatham LN. 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급성기조증에서 Quetiapine 의주관적수면효과 부 록 수면설문지 다음은지난일주일간을기준으로귀하의야간수면및주간의졸림에대한질문입니다. 다음의각문항에대해서가장알맞다고생각되는번호에표시하여주십시오. 1. 밤에잠이쉽게들었습니까? 2. 밤에잠을깨지않고잘잤습니까? 3. 밤에잠을푹잤습니까? 4. 아침에일어날때의기분 은어떠했습니까? 5. 전체적으로 잠에대한만족도 는어떠했습니까? < 야간의수면 > < 낮의상태 > 1) 매우쉬웠다 2) 약간쉬었다 4) 약간어려웠다 5) 매우어려웠다 1) 전혀깨지않았다 2) 거의깨지않았다 3) 보통이였다 4) 약간자주깨었다 5) 매우자주깨었다 1) 매우푹잤다 2) 약간푹잤다 4) 약간잠을설쳤다 5) 매우잠을설쳤다 1) 매우상쾌했다 2) 약간상쾌했다 4) 약간불쾌했다 5) 매우불쾌했다 1) 매우만족했다 2) 약간만족했다 4) 약간불만족했다 5) 매우불만족했다 6. 낮에피곤의정도는어떠했습니까? 7. 낮에졸음의정도는어떠했습니까? 1) 전혀피곤하지않았다 2) 약간피곤하지않았다 4) 약간피곤했다 5) 매우피곤했다 1) 전혀졸리지않았다 2) 약간졸리지않았다 4) 약간졸렸다 5) 매우졸렸다 162 Korean J Psychopharmacol 2007;18(3):152-162