유럽의약품기구 인체용의약품평가 런던, 2003 년 2 월 20 일 EMEA/CPMP/BWP/2289/01 의약품평가위원회 (CPMP) 약독화생백신개발에대한고려사항 BWP/EWP에서의논의 CPMP로전달열람을위한공개의견제출마감 BWP/EWP/VEG에서의논의 CPMP로전달 CPMP의채택시행날짜 2000년 1월, 6월및 11월, 2001년 6월및 7월 2001년 7월 2001년 9월 2002년 3월 2002년 9월 - 2003년 1월 2003년 2월 2003년 2월 2003년 8월 7 Westferry Circus. Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax(44-20) 74 18 85 45 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int/ cemea 2003 이문서의복제및 / 또는배포는 EMEA에통보한경우에만비상업용으로허가됨 1
약독화생백신개발에대한고려사항 목차 1. 서론 3 2. 범위 3 3. 품질문제 3 3.1. 약독화모균주 4 3.1.1 개발경위 5 3.1.2 특성규명 5 3.1.3 시드로트 5 3.2 야생형인플루엔자 HA & NA 공여주 6 3.2.1 분리및계대 6 3.2.2 시드트 6 3.2.3 시드로트시험 6 3.3 약독화재조합바이러스의준비 6 3.3.1 약독화재조합바이러스에서시트로트생성및개발 7 3.3.2 마스터및제조용바이러스시드로트의특성규명 7 3.4 생산 7 3.4.1 생산에사용된계란기질 7 3.4.2 바이러스부유액 7 3.4.3 1가원액백신 8 3.4.4 3가최종원액백신 8 4. 임상시험문제 8 4.1 약독화생백신에대한일반문제 8 2
4.2. 약리학 / 면역 10 4.3 유효성 11 4.4 비임상및임상안전성문제 14 5. 참고문헌 16 3
1. 서론 불활화인플루엔자백신 1,2,3,4 에대한현재요건과지침에서는약독화생백신에대한요건을다루지않는다. 본문서는저온적응형인플루엔자바이러스마스터주 (master strain) 를바탕으로유정란에서약독화재조합백신을생성하기위해작성되었다. 대체적약독화표현형을갖춘마스터주 (master strain) 도사용할수있다. 유정란에서배양된황열병백신 5 과다른생바이러스백신에대한유럽약전규격은생인플루엔자백신에대한사례로활용할수있다. 이와같이, 외래성인 자 6 및무균성 7 에대한일반적인유럽약전규격도관련이있다. 그러나계절별 생산, 안전성관리, 공식적인권고안만의사용, 다양한표적집단의유효성결정및장기적방어유효성을다루는약독화생백신특이적문제는위에언급한규격에서다루지않았다. 2. 범위 인플루엔자백신 1 에대한 CPMP 지침에서는계란에서생성된불활화인플루엔자백신의백신주연간변화와관련된안전성및유효성문제뿐만아니라품질문제도다룬다. 이문서는계란에서생성된약독화생백신과관련된품질과안전성및유효성문제를다룬다. 몇가지측면은세포배양에서생산된약독화생백신에해당될수있다. 세포배양인플루엔자백신 ( 불활화됨 ) 의특정요건의경우, 인플루엔자백신에대한 CPMP 지침 ( 세포배양불활화인플루엔자백신 18 에대한지침 ) 의부속서를참고한다. 3. 품질문제 약독화생백신은약독화마스터주 (master strain) 의표현형특성으로정의된적절한조건에따라부화란 (fertilised hens egg) 에서생성된다. 정제된현재사용가능한불활화인플루엔자백신과는달리, 생백신에대해서는매우제한된다운스트림 (downstream) 공정을적용할수있다. 따라서인체용백신제조와관련된규정을준수하려면완제품백신에영향을줄수있는잠재적인오염원을제거하기위해제조하는동안시험되고확인된고품질의출발물질만사용해야한다. 특히이러한문제는계란기질, 약독화모균주, 적혈구응집소 (HA) 및뉴라미니다아제 (NA) 의공여주, 약독화재조합체와관련되어있다. 인플루엔자백신은새로운인플루엔자균주를포함하기위해정기적으로업데이트된다. 이경우, 품질시험 4
을위한시간이상당히제약을받는다. 3.1. 약독화모균주 3.1.1 개발경위 사용된생물학적인자 ( 예 : 바이러스와세포 ) 의내력, 준비방법및약독화모균주 구성에사용된출발물질의전체목록에대해세부문서가필요하다. 3.1.2 특성규명약독화모균주의표현형및유전적특성은집중적인조사가필요하고핵심서류 (core dossier) 에자세하게기록해야한다. 표현형특성규명에는야생형바이러스가있는재조합주또는야생형에대한돌연변이를검출할수있는조건하에생체내 (in vivo) 및 / 또는시험관내 (in vitro) 에서수행된약독화지표 (marker) 에대한연구가포함된다 ( 예 : 저온적응형 (ca) 또는온도민감성 (ts) 표현형 ). 약독화모균주가신경계에질환을유발할수없음을증명해야한다. 이연구는적절한동물모델로수행해야하고이차감염으로인한잠재적인간접신경세포감염또는백신바이러스주자체로인해유발되거나잠재적인직접신경세포감염으로인해제기된문제를다루어야한다. 관련지침 8 을적용하도록한다. 신경세포감염시험에대해소동물종의적합성을살펴보아야한다. 17 약독화모균주의유전적특성분석에는 (i) 완전한바이러스게놈의뉴클레오티드서열결정, (ii) 약독화표현형의분자기초분석보고및 (iii) 다양한계대수에서바이러스성게놈의뉴클레오티드서열을비교하고약독화모균주의유전적안정성증명등이포함된다. 특히외래성인자의시험에주의를기울여야한다. 이시험은바이러스주 (viral seeds) 의외래성인자 6, 세포기질 9,10,11,12,13 무균시험 7 및마이코플라스마시험 14 과관련된요건및지침에따라실시한다. 3.1.3 시드로트약독화생백신제조의경우특정병원체부재 (SPF) 닭의계란을사용하여약독화모균주에대한시드로트시스템을설정해야한다. 15 준비방법을자세히설명하고전염성, 유전적안정성및무균성과관련하여시트로트보관조건을검증해야한다. 유전적안정성매개변수 (parameter) 는 3.1.2 아래에설명된요건에따라입증된 5
바와같이시드로트제조시정의된표현형특성및유전적구조유지의증명으 로이루어진다. 위와같이바이러스주 (viral seeds) 6 의외래성인자, 무균시험 7 및마이코플라즈마시험에대한유럽약전규격에따라약독화모균주의시드로트에대해외래성인자시험을실시해야한다 (3.12 참조 ). 3.2 야생형인플루엔자 HA & NA 공여주 3.2.1 분리및계대내력 인플루엔자 HA & NA 공여바이러스의항원동일성은 WHO 의계절별권고안을 준수해야하고공여주의출처와내력을기록해야한다. 3.2.2 시드로트공여주시드로트는통제및확인된세포기질또는계란에서의증식을통해일차분리균주에서확보해야한다. 공여주증식에사용된계란은특정병원체부재 (SPF) 15 가입증된닭으로부터확보해야한다. 3.2.3 시드로트시험다음시험은약독화인플루엔자모균주를재조합하기위해사용할인플루엔자 HA & NA 공여주의최종시드로트에서실시해야한다. 허가당국에서동의한경우이시험은재조합제조용바이러스시드수준에서실시할수있다. 시험을통해현재유럽약전규격 6,7 에따라공여주시드로트에서외래성인자의부재를증명해야한다. 계란에서복제가능한호흡기질환물질에대해특정선별검사를실시해야한다. 관련지침에서이미설명한시험외에시드제조에사용된계란기질에서복제할수있는호흡기질환인자치료제의게놈을검출하기위해검증된다중 PCR을개발할수있다. 미생물오염원제거또는불활화가약독화생백신의제조공정에서발생할가능성이없으므로약독화모균주및공여주의시드로트에미생물물질의존재가허용되지않는다. 3.3 약독화재조합바이러스의준비 감염성인자가없는것으로확인된생물학적물질 ( 예 : 항혈청, 효소등 ) 으로기존 방법또는역유전학방법론을사용하여약독화모균주와인플루엔자 HA & NA 6
공여주의재조합을수행해야한다. 역유전학방법론을사용하는경우유전자전달의약품 19 에대한지침원칙과권고사항을준수해야한다. 인플루엔자공여주에서유래된유효한 HA 및 NA가존재함을증명해야한다. 이는특정항혈청과인증된대조물질및 / 또는다른방법으로수행할수있다. 3.3.1 약독화재조합바이러스에서시트로트생성및개발약독화재조합바이러스의클론은특정병원체부재 (SPF) 유정란에서증식용으로사용된다. 마스터바이러스시드로트와마스터시드로트에서유래된제조용바이러스시드로트를설정해야한다. 3.3.2 마스터및제조용바이러스시드로트의특성분석약독화재조합바이러스시드의특성분석과식별에적용된대조군에는 3.1.2에설명된것이포함된다. HA 및 NA의동일성뿐만아니라약독화와연관된유전자는유전자가존재함을증명해야한다. 약독화재조합바이러스에대해신경세포감염이없음을증명해야한다. 시험을수행하지않거나다른시험으로대체하는경우타당한이유를제시해야한다. 3.4 생산일반적으로외래성인자로인한생산시스템의오염을방지하기위해무균생산조건에특히유의해야한다. 단일바이러스부유액에서외래성인자시험을수행하기는어려울수있으므로비접종대조군계란은제조계란과병행하여배양하고외래성인자의부재에대해시험한다. 인플루엔자적혈구응집소중화항체가존재하는경우적절한세포기질에서외래성인자에대해단일바이러스부유액 (single virus harvest) 을시험할수있다. 3.4.1 생산에사용된계란기질계란생산에이용한닭은일정한시간간격으로 SPF 상태가존재하고유지되도록엄격하게통제해야한다. 이러한닭의통제된계란만약독화생백신의생산에사용해야한다. 3.4.2 바이러스부유액 (virus harvest) 생바이러스백신에대해서는, 치메로살 (thiomersal) 과같은보존제의첨가를금지한다. 허용가능한품질기준의미생물감염값범위내에있고 HA 동일성시험을준수하는바이러스부유액만증식에사용해야한다. 허가당국에서동의한경우 7
단일바이러스부유액의다운스트림 (downstream) 공정후적절한단계에서무균시험과마이코플라즈마시험을실시할수있다. 요막강액 (chorio-allantoic fluid) 의 ml당약독화바이러스의계란감염량 (EID50) 을결정하는등역가를위해기준을제공해야한다. 3.4.3 1 가원액백신 1 가원액백신에대한시험에는 3.1.2 아래에설명된약독화바이러스의표현형 과유전적지표유지에대한시험이포함된다. 3.4.4 3가, 최종원액백신 3가원액은역가에대한기준내에포함되어야한다. (EID50 또는 TCID50( 조직배양감염량 )). 역가결정을위해각아형에적절한대조물질을적용한방법을사용해야한다. 역가, 난백알부민 (ovalbmin) 함량및엔도톡신농도가엄격한기준내에포함되어야한다. 비강투여후 3가약독화생백신의발열원성 (pyrogenicity) 부재는제한된수의최종원액에서적절한동물종으로증명하도록한다. 실시간안정성시험과상승한온도로수행한연구에서완제품백신의내열성을적절하게기록해야한다. 유통기한기준의종료시점을정의하고이를실증해야한다. 4. 임상시험문제약독화생백신은새로운백신이므로새로운백신의임상평가를위한 CPMP 지침원칙을적용한다. 16 인플루엔자백신은혼합백신이다. 이는혼합백신의안전성뿐만아니라모든성분의유효성을규명해야함을의미한다. 특히백신에존재하는인플루엔자균주간간섭을다루어야한다. 실제로불충분한임상자료가얻어질수있는균주의방어에대해서면역학적지표의충분한증거가제공되어야하거나현장연구로부터방어에대한임상적확증이필요하다는것을의미한다. 4.1 약독화생백신특이적인일반문제새로운백신 16 의임상평가에대한 CPMP 지침원칙외에 ( 약독화 ) 생백신과관련된문제가몇가지있다. 여기에는, 예컨대방어의지속성과항원대변이 (antigenic drift) 와연관된재접종일정그리고항원소변이원 (a source of antigenic shift) 로써재조합의위험성을포함한다. 8
요구되는임상시험의범위, 선택한연구설계및관련임상적평가변수는백신에대해예상한전략으로정의한다. 생약독화백신을이용한노출전중재에대한전략은다른데예를들어위험집단에초점을맞출때와 ( 불활화인플루엔자백신에대하여 ) 지역중재즉건강한성인모집단과건강한아동들에대하여초점을둘때의전략은다르다. 첫번째전략은백신접종자의직접예방만을대상으로하고연간유효성자료에만초점을맞출수있다. 두번째전략은추가적으로장기간지속되는중재에의한간접적방어에의존하며모집단의더많은비율에유익하다. 즉, LAIV에대해백신이 ( 예방접종을하지않은 ) 모집단의질병부담을줄인다고주장할수있고이종방어를보여줄수있다. 시험프로그램을노출전시험으로시작할가능성이있는데, 지역사회예방에대한광범위한효능의경우임상시험프로그램시작시이에대한의도를밝히도록한다. 연구설계, 임상적평가변수, 추적관찰기간및모집단관련감염위험사이의차이점이노출전시험에서지역사회시험까지의자료외삽작업을방해할수있음을고려해야한다. 동일한사항이건강한개인에서위험군모집단까지의외삽에도적용될수있다. 어떤경우에는백신을안전하고효과적으로사용하기위해적절한표준이개발될때까지약독화생백신사용을제한해야한다. - 임상유효성은현재인플루엔자백신권고안의범위내에서국가정책으로정의된불활화인플루엔자백신의연간백신접종을위해일반위험군모집단의노출전시험에서연구할수있다. 선택한임상적평가변수에는이차이환율또는이환율뿐만아니라인플루엔자감염을예방하기위한임상적으로적절한조건이포함되어야한다. 유효성은금년도의불활화인플루엔자백신또는위약에대한무작위시험에서측정한다. 차후년도의재접종권고안에따라시험에대한추적관찰을 1년간할수있다. 약독화생백신의반복투여후금년도와이전및 / 또는차후년도의백신주방어지속성을결정하기위해몇년에걸친추적관찰이필요하다. 이종방어효능에대해서는적어도 2년간의장기적인활성대조군비교연구가필요하다 ( 상이한항원균주기록 ). 비백신주에대한이종방어수준과방어지속성을결정하기위해장기추적관찰이필요하다. 결과는연간재접종을위해 LAIV 유용성을정의하는것및 / 또는재접종간격을재정의하는것과관련되어있다. - LAIV 의노출전사용을연장하는광범위한요청에대하여, 건강한아동들 과같이인플루엔자백신접종이현재특별한권고사항이아닌모집단이연구될 9
만하다. 이러한연구에착수하기전개인위험과위험군에대한 ( 감염원 ) 적합성측면에서이모집단의질병부담을정의해야한다. 선택한임상적평가변수는바이러스확산의감소뿐만아니라인플루엔자유사질병과인플루엔자감염등예방할임상조건을반영해야한다. 그러나이차이환율모수는시험한표적모집단용으로미리정의해야한다. 유효성은무작위위약대조군시험에서측정해야한다. 접종일정과추적관찰은제안된접종적응증에기반을두어야한다. 표준접종프로그램으로통합하는것을구상하고있는경우특히일차접종일정과재접종전략을고려해야한다. 이종방어효능에대해서는장기추적관찰이필요하고추가접종또는재접종간격을정의한다. 약독화생백신에대한두번째로중요한문제는비활화백신에비해면역프로필이다양하다는점이다. 불활화백신에대해예상되는면역반응은주로체액성 (IgG 반응 ) 인반면, 약독화생백신은체액성 ((IgA 및 IgG) 및세포성면역반응을유도하는것으로예상된다. 또한투여방법과관련하여중요한차이점이존재한다 ( 약독화생백신의경우구강또는비강, 불활화백신은근육내또는피하 ). 약독화생백신의면역프로필과방어연관성을정의하고검증해야한다. 또한필요한경우노출전접종 ( 현재인플루엔자접종권고안 ) 의연간업데이트를평가하는방법등의문제를처리해야한다. 4.2. 약리학 / 면역학백신의면역특성을규명하고임상적방어연관성을정의및검증하기위해약력학연구가필요하다. 체액성면역은혈청항헤마글루티닌반응뿐만아니라국소점막면역글로불린항체생성 (IgA) 에초점을맞추어야한다. 필요한경우연간업데이트를위한권고안을정의하고검증해야한다. 검증공정에는백신실패에대한자세한평가가포함될수있다. 또한백신에의해표현된구조및비구조인플루엔자단백질의면역원성을시험해야한다. 이성분에대한강력하고지속적인면역반응은반복접종의유효성에영향을미칠수있다. 이종방어효능은임상현장에서다년간연구해야한다. 이는이종방어와관련하여기억반응 (memory response), 세포성면역의발달및정성및정량적특성규명을연구하는것을의미한다. 관련된시험관내 (in vitro) 시험법및비임상동물모델에서교차방어시험을통해이종방어에대한임상시험프로그램을지원해야한다. 합리적인재접종전략을정의하기위해이러한연구가필요하다. 방어유효성에필요한단일또는반복적용 일차접종일정에서유효량과적용횟수를정의하려면약력학연구가필요하다. 10
인플루엔자아형사이의간섭증거가능하면, 면역학적연관성을측정할수있는적절한동물모델에서바이러스성분간에일어날수있는간섭을연구해야한다. 방어연관성이존재하지않는경우, 면역화된동물에대한투여시험이필요하다. 절대적으로필요하고윤리적으로타당하다고생각되는경우인체투여시험을고 려할수있다. 다른백신간섭미리정의된단기간내에동시투여또는별도투여를하는경우 ( 예 : 아동기예방접종또는폐렴쌍구균예방접종 ) 다른백신간에일어날수있는간섭을연구해야한다. 점막으로전달될수있는다른백신간에일어날수있는간섭에특히주의를기울여야한다. 4.3 유효성 목표모집단 선택한목표모집단은제안된접종적응증에따라달라진다 ( 일반문제참조 ). 예 상된접종적응증의선택에따라다음사항이결정된다. 1 연구설계 2. 대조군선택 : 위약또는활성대조군 ( 불활화인플루엔자백신 ) 3. 임상적평가변수 : 바이러스확산감소와질병발병, 이차합병증및이환율감소와질병발병 4. 일차접종일정및일차접종연령 5. 추적관찰기간 ( 연간업데이트또는재접종전략, 아래참조 ) 기존고위험범주에서임상적응증이발견된경우임상프로그램에는특정위험 군을대표하는충분한수의환자가포함되어야한다. 소아연구에는미리정의된연령의특정위험범주를대표하는적절한수의환자 가포함되어야한다. 특정모집단에서약독화생백신의안전성과유효성에대한 11
합리적인결론을도출하기위해치료군을특정위험범주별로계층화해야한다. 새로운백신 16 의임상평가지침에따라백신에포함된균주에대한접종전방어 상태설명등연구모집단의접종전특성규명을적절히정의해야한다. 연구설계및대조군선택 임상적평가변수를사용한시험은전향적무작위대조군연구로설계해야한다. 이차접촉연구는방어유효성에적절한입증자료를제공할수있다. 대조군이없는연구는피하도록한다. 실행가능하고타당한경우활성대조군연구를고려할수있으나지역사회연구는위약대조군연구로설계해야한다. 무작위배정은개인또는클러스터를기반으로이루질수있다. 노출전연구는대조군으로금년도의불활화인플루엔자백신을사용하여활성대조군연구로설계할수있다. 그러나위약대조연구는완벽한백신효능에대한최적의추정치를제공하므로특정현장 ( 예 : 건강한모집단연구 ) 에서선호될수있다. 그러나활성대조군연구는우위성평가시험으로설계해야한다. 불활화백신에대한면역학적지표는약독화생백신에대한검증된대조약이아니다. 약독화생백신의방어연관성과면역반응은불활화인플루엔자백신과는다르다. 또한불활화인플루엔자백신의정의된혈청보호수준은명백한연관성이있다. 대부분의표적집단의방어연관성은정의되지않았다 ( 예 : 위험집단및아동 ). 불활화인플루엔자백신에대한면역반응을강화할수있는기존불활화생백신을사용하여이중또는순차접종요법전략을탐색하는경우이를별도임상프로그램에서수행한다. 이러한연구는약독화생백신의유효성을입증하는자료로사용될수있다. 임상적평가변수 인플루엔자백신시험에서 1차평가변수는시험목적과목표모집단에의해결정된다. 대부분의경우 1차평가변수는임상형질병 ( 인플루엔자또는감기같은질병 ) 의방어로나타난다. 그러나특정효능 ( 예 : 합병증위험감소 ) 에대해또는특정환자모집단의임상적유익성을평가하기위해 1차평가변수는인플루엔자관련이환율과사망위험이증가한대상자와노령자의이차합병증및 / 또는사망률의감소와유아와아동및 / 또는건강한성인의이차합병증 ( 예 : 중이염, 폐렴 ) 뿐만아니라바이러스확산의감소등을반영해야한다. 12
일상생활양식 ( 결근율, 보건의료자원사용, 비용 ) 과관련된평가변수는백신의유효성을규명하기위한타당한 1차평가변수가아니다. 이결과는특정모집단간섭에대한유효성평가의일환으로고려할수있다. 연간업데이트에대해임상결과변수를정의할수없다. 이사례의유효성연구는방어연관성에대한정의에따라달라진다 ( 아래참고 ). 일차접종일정및추적관찰기간 ( 공동 ) 1 차평가변수에대해이연구에서는목표모집단의적합성및일차접종 후방어지속성과관련하여신뢰할수있는결론을도출하기위해장기추적관 찰을수행해야한다. 연간업데이트 인플루엔자백신 1 요건을준수하기위한 CPMP 지침이해당되지않을수있으므로연간업데이트평가에서는위에서정의한모수를사용하도록한다. 연간업데이트를위한기간이매우제한적이기때문에방어연관성을정의하는것은상당히중요하다. 이러한연관성의경우상대적으로작은규모이며단기간의면역원성연구를고려한다. 연간업데이트를위한검체크기를방어연관성으로정의하고안전성프로필을규명한다. 계절별업데이트를위한안전성정보는의도한표적집단과관련된것이어야한다. 이종방어및재접종백신에존재하지않는인플루엔자균주에대한교차방어요구는일차접종을실시한일차계절이후최소한다음 2번의계절동안장기추적관찰이필요하다. 그러나실제로필요한계절수는매년유행병의특징과후속항원소변이에따라달라진다. 미리정의된임상적평가변수는추적관찰자료를바탕으로기록해야한다. 반복투여후약독화생백신의유효성과음성혈청반응대양성혈청반응및이전에인플루엔자백신을접종하지않은개인대인플루엔자백신을접종한개인의유용성은이비교임상시험에서다루어야한다. 연구한모집단은계층화해야한다. 적절한포함및배제기준 ( 연령범주, 혈청상태, 인플루엔자백신내력, 동반질환, 병용요법 ) 과미리정의된임상적평가변수는임상시험계획서에서설명해야한다. 이연구는추가접종간격또는재접종에대한전략을다루어야한다. 13
4.4 비임상및임상시험안전성문제새로운백신으로서, 서류 (dossier) 에는안전성평가를위한표적범주의백신이충분히포함되어야한다. 새로운백신 16 의임상평가에대한지침권고안에따라안전성프로필을평가해야한다. 여기에는흡입하거나비강내로투여된의약품에대한평가가포함된다. 임상시험동안모니터링할안전성문제는다음과같다. a 접종하지않은개인에게유출된백신바이러스전파상황에서분리된균주의 유전자형및표현형특성을분석한백신구조의유전적안정성연구가모니터링 에포함되어야한다. b 신경독성의임상징후및증상 c 코점막에대한국소유해효과 : 콧물, 인후염, 부비강염및세균중복감염의발병. 코막힘과같은코점막에대한유해효과는호흡곤란으로이어질수있으므로유아및매우어린아동의경우이러한사항이특히중요할수있다. 호흡기능장애 ( 예 : COPD, BPD) 가이미있는대상자에게특히주의를기울여야한다. d 천식모집단의천식악화와호흡기능저하 e 난백알부민 (ovalbumin) 알레르기 : 생백신에는난백알부민 (ovalbumin) 그리 고 / 또는다른계란단백질이포함되어있다. 백신이연간재접종용으로제조된 경우계란단백질에대한감작및알레르기반응은안전성문제가될수있다. 기타문제는다음과같다. - 헤모필루스인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 또는황색포도상구균 (Staphylococcous aureus) 등의미생물중복감염또는백신바이러스, 첨가제에의해유도된코점막에대한유해한효과 - 잠재적또는신종유행성인플루엔자바이러스의새로운 HA 및 NA를포함한약독화생백신을사용하는경우유행성인플루엔자에대해특히주의해야한다. 인간모집단은이바이러스에대한면역력이없다. 이러한백신을 WHO 권장사항에따라사용하여유행병발생전순환하는야생형인플루엔자바이러스로항원이불필요하게전달되지않도록한다. 14
- 일반적으로야생형과백신바이러스로이중감염되는동안재조합체로발 생하는성향을동물모델에서시험해야한다. 새로운인플루엔자아형발현가능 성을시험해야한다. - 약독화마스터주 (master strain) 및연간업데이트에대해사람숙주가 아닌경우의유해성은배제해야한다. - 연간업데이트뿐만아니라약독화마스터주 (master strain) 의면역원성은 미리정의된모수를사용하여적절한동물모델에서시험해야한다. - 방출의현실적문제점들 ; 예를들어고의가아닌눈으로의분사는적절한 동물모델을사용하여전임상연구에서다뤄져야한다. - 동물모델과임상시험을위해선택된표적집단으로부터얻어진접종백 신바이러스의역가가측정되어야한다. - 접종하지않은개인에게접종백신바이러스가전파될수있음을조사해 야한다. - 백신의혈행성확산을살펴보아야한다. - 면역력이약화된개인에게백신바이러스가전파될수있는 위험에대해 특별한주의를기울여야한다. - 어린아이들과인플루엔자일차및이차이환율의높아진위험성에서동 반질환이있는개인들과같은특정모집단에서유익성과위해성에특별한주의 를기울이는시판후장기추적연구를이행해야한다. 15
5. 참고문헌 1 Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines (CPMP/BWP/214/96). 2 European Pharmacopoeia Commission 1997. Influenza Vaccine (Split Virion, Inactivated) Monograph 0158. 3 European Pharmacopoeia Commission 1997. Influenza Vaccine (Surface Antigen, Inactivated), Monograph 0869. 4 European Pharmacopoeia Commission 1997. Influenza Vaccine (Whole Virion, Inactivated), Monograph 0159. 5 European Pharmacopoeia Commission 1997. Yellow Fever Vaccine (Live) Monograph 0537. 6 European Pharmacopoeia Commission 1999. Tests for extraneous agents in viral vaccines for human use (General method N 2.6.16.) European Pharmacopoiea 3rd edition Supplement, 69-71. 7 European Pharmacopoeia Commission 1999. Sterility (General method N 2.6.1.) European Pharmacopoiea 3rd edition Supplement, 45-49. 8 European Pharmacopoeia Commission 1997. Tests for neurovirulence of live virus vaccines (General method N 2.6.18.) European Pharmacopoiea 3rd edition, 99. 9 European Pharmacopoeia Commission 2001. Cell substrates for the Production of Vaccines for human use (General texts on vaccines N 5.2.3) European Pharmacopoeia 3rd edition, 298-299). 10 CPMP Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates used for the Production of Biotechnological/Biological Products (CPMP/ICH/294/95). 11 WHO Expert Committee on Biological Standardisation 1998. Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals (Requirements for Biological Substances N 50.WHO Technical Report Series 878: 19-56. 12 European Commission, DG III, 1999. Table of Extraneous Agents to be Tested for in Relation to the General and Species Specific Guidelines on 16
Production and Control of Mammalian Veterinary Vaccines. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 7B: Guidelines/ Veterinary medicinal Products/Immunologicals, quality, p.99. 13 CPMP Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnological Products derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (CPMP/ICH/259/95) & Committee for Proprietary Medicinal Products. 14 European Pharmacopoeia Commission 1999. Mycoplasmas (General method N 2.6.7.) European Pharmacopoiea 3rd eaition Supplement; 49-52. 15 European Pharmacopoeia Commission 1997. Chicken flocks free from specified pathogens for the production and quality control of vaccines (General texts on vaccines 5.2.2.) European Pharmacopoiea 3rd edition; 289-291. 16 CPMP Note for Guidance Evaluation of New Vaccines (CPMP/EWP/463/97). 17 War, A. C. Neurovirulence of influenza A virus. Journal of Neurovirology 1996, 2: 139 151. 18 CPMP/BWP/2490/00 Note for Guidance on Cell Culture Inactivated Influenza Vaccines - Annex to Note for Guidance on Harmonisation of requirements for Influenza Vaccines CPMP/BWP/214/96 - (revision released for consultation January 2001). 19 Note for Guidance on the Quality, Preclinical and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal Products (CPMP/BWP/3088/99). 17